DE2327648A1 - Verfahren zur herstellung von thiamphenicol-glycinat - Google Patents

Description

DR. ING. B. HOFFMANN · DIPL·. ING. W. EITjLE · DR. RER. NAT. K. HOFFMANN

PATENTAKWiLTE D-8000 MÖNCHEN 81 · ARABELLASTRASSE 4 · TELEFON (0811) 911087 O O O *7 C L Q

23' 974

EISAI CO., LTD., Tokyo/ JAPAN

Verfahren zur Herstellung von Thiamphenicol-

Glycinat

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Thiamphenicolglycinat in Form seiner pharmazeutisch anwendbaren Salze mit der Formel

NHCOCHCl₂ .

~\- CH-CH- CH₀ - OCO - CHoNH₉ (i) / ι d. έ d.

OH

Diese Verbindung ist als ein synthetisches Antibiotikum mit breitem Wirkungsspektrum bekannt.

Es sind bereits verschiedene Methoden zur Synthese von Thiampheni colgly cinat bekannt. Beispielsweise wird in der bekannt-

- 2 309850/1224 -

gemachten japanischen Patentanmeldung 27I02/1968 ein Verfahren beschrieben, bei welchem wie folgt verfahren wird:

NHCOCHCIo

CH₃SO₂- /

- CH-CH- CH₀OH

, 2

OH

(1)

(2)

(mit einem starken Entwässerungsmittel)

NHCOCHCl,

-CH-CH-CH₂-O-COCH₂-Nh-COOCH₂-OH

(mit Pd-Kohlenstoff)

NHCOCHCl₀ I ^ - CH - CH„ -

O - COCH₂NH₂

(D

Bei diesem bekannten Verfahren wird Thiamphenicol der Formel (1) zunächst mit N-Carbobenzyloxyglycin der Formel (2) in Gegenwart eines starken Entwässerungsmittels, z.B. von Dicyclohexyl-carbodiimid und dergleichen umgesetzt, wodurch N-Carbobenzyloxy-thiamphenicolglycinat mit der Formel (3) erhalten wird. Diese Verbindung wird sodann einer Decarbobenzyl-Oxylierung durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladium-Kohlenstoff oder dergleichen unterworfen, wodurch Thiamphenicolglycinat der Formel (I) als das angestrebte Endprodukt erhalten wird.

3098507122*

Es wurde jedoch festgestellt, daß dieses bekannte Verfahren einige unvermeidbare Nachteile aufweist.

(1) Die erste Stufe zur Herstellung von N-Carbobenzyloxythiamphenicolglycinat der Formel (3), bei welcher Thiamphenicol mit Carbobenzyloxyglycin kondensiert wird, schreitet nämlich mit einer niedrigen Ausbeute fort, wodurch eine schlechte Gesamtausbeute von lo%- oder weniger an dem angestrebten Thiamphenicolglycinat erhalten wird und

(2) Es ist notwendig, eine zweite Stufe zur Decarboxy-Benzylierung durchzuführen, um zu der angestrebten Verbindung (I) zu kommen. Dies bedingt die Durchführung einer gefährlichen katalytischen Hydrierung in Gegenwart eines ziemlich aktiven Katalysators.

Demgegenüber ist es Ziel der Erfindung, ein neues Verfahren ' zur Herstellung von Thiamphenicolglycinat der Formel (I) zur Verfugung zu stellen. Das Verfahren der vorliegenden Erfindung bringt gegenüber den bislang bekannten Verfahren, insbesondere dem vorbeschriebenen Verfahren Vorteile hinsichtlich der Gesamtausbeute des angestrebten Produktes „mit sich. Weitere Vorteile ergeben sich daraus, daß keine Unfallgefahren im Verlauf der Hydrierung in Gegenwart des aktiven Katalysators vorhanden sind. '

Das Verfahren der Erfindung kann schematisch wie folgt dargestellt werden:

NHCOCHCl₀ I ^d

- CH - CH - CHpOH (1)

I
OH

CH - COOK

■ - C -"NH- CH₂COOH (2)

(zusammen mit einem starken Entwässerungsmittel )

309850/Ί224

NHCOCHCl

CH-COOR '

-CH-CH-CH₂-O-CO-CH₂-Nh-C-CH₃ . OH

+ HpO (zusammen mit einem sauren Hydrolysierungsmittel)

NHCOCHCl,

CH - CH₂O - CO

(I)

In der obigen Formel bedeutet R eine niedrige Alkylgruppe.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird gemäß obigem Schema Thiamphenicol der Formel (1) zunächst mit einem Niedrigalkyl-acetoacetat-enaminoglycin, d.h. einem Niedrigalkylester von ß-(N-Hydroxycarbonyl-methylamino)crotonsäure der Formel (2) in Gegenwart eines starken Entwässerungsmittels wie Dicyclohexyl-carbodiimid,eines aromatischen Sulfonchlorids und dergleichen und gegebenenfalls, wenn es erforderlich ist, in einem organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dirnethylacetamid, Tetrahydrofuran, oder Pyridin oder einem Gemisch von solchen Lösungsmitteln umgesetzt, wodurch ein Thiamphenicol-Niedrigalkyl-acetoacetatenaminoglycinester der obigen Formel (^) erhalten wird.

In der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird der Thiamphenicolester der Formel (5) hydrolysiert, indem er mit einem anorganischen oder organischen sauren Hydrolysierungsmittel" wie Salzsäure, Schwefelsäure, methanolische SaIz-

3-09850/122.4

säure, Essigsäure und dergleichen behandelt wird, wodurch das angestrebten Thiamphenicolglycinat der Formel (I) mit einer guten Ausbeute von 9o$5 oder mehr erhalten wird.

Das Niedrlgalkyl-acetoacetat-enaminoglycin als eines der Reaktionsteilnehmer in der ersten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens wird vorzugsweise in Form seines Alkalimetallsalzes eingesetzt.

Das folgende Beispiel beschreibt die Erfindung. .

Beispiel:

(a) Herstellung von Thiamphenicol-äthylacetoacetat-enaminoglycinester ;

6 g Thiamphenieol wurden in einem Gemisch aus Io ml Dimethylformamid und 6 ml Pyridin aufgelöst. Die resultierende Lö-, sung wurde mit 4,2 g des Natriumsalzes von Äthylacetoacetatenaminoglycin versetzt. Das resultierende Gemisch wurde auf eine Temperatur unterhalb O⁰C abgekühlt. Unter Rühren und Kühlen wurden 2,3 g Pyridin-hydrochlorid zugegeben. Nach beendigter Zugabe des Pyridin-hydrochlorids wurde weitere 2o Minuten bei den obigen Bedingungen gerührt. Sodann wurden hierzu 4,2 g Dicyclohexyl-carbodiimid gegeben. Bei einer Temperatur unterhalb O⁰C wurde das Ganze weitere 2 Stunden gerührt und sodann zur Vervollständigung der Reaktion 1 Stunde bei Raumtemperatur.

Der auskristallisierte Dicyclohexyl-harnstoff wurde abfiltriert und das Filtrat wurde in 5<>o ml Eiswasser gegossen. Nach 2-stündIgem Stehenlassen wurde das auskristallisierte Produkt abgetrennt, mit Wasser gewaschen und an der Luft ge-

309350/1224·

trocknet. Auf diese Weise wurden 8,26 g eines Produkts mit einem Schmelzpunkt von 99*5 bis lol,5°C erhalten, was einei Ausbeute von 93,5$ der Theorie entspricht.'

Die Elementaranalyse des Produkts und die Berechnung für ^C2o^H26^C12^N2°8^{S er}S^aben folgende Werte:

C H NS Cl

berechnet {%)-. 45,71 4,95 5,33 6,Io 13,52 gefunden {%): 45,56 4,89 5,45 6,2o 13,68

(b) Herstellung von Thiamphenicolglycinat-hydrochlorid

8,ο g des oben erhaltenen Thiamphenicol-äthylacetoacetatenaminoglycinester-hydrochlorids wurden in 4o ml Methanol aufgelöst. Zu der Lösung wurden 2o g einer 35^-igen Salzsäure gegeben und es wurde eine Weile am Rückfluß gekocht und schließlich abgekühlt. Das Hydrochlorid des Thiamphenicolglycinat kristallisierte aus und wurde durch Filtration gewonnen. Auf diese Weise wurden 6,5o g des Hydrochlorids des angestrebten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 188 bis 19o°C erhalten. Die Ausbeute betrug 95,4$ der Theorie.

Die Mischuntersuchung des Produkt mit einer Probe von Thiamphenicölglycinat-hydrochlorid, welche nach dem oben referierten Verfahren getrennt hergestellt worden war, ergab keine Schmelzpunktserniedrigung.

- Patentansprüche -

Claims (2)

1. Patentansprüche

   1 .· .· " Verfahren zur Herstellung von Thiamphenicolglycinat Formel ' .

   NHCOCHCl₂ .

   - CH - CH - CH₂ - O - CO -

   dadurch gekennze ί chne t , daß man einen Thiamphenicol-Niedrigalkyl-acetoacetat-enaminoglycinester, der sich von Thiamphenicol ableitet und der die folgende Formel aufweist . . '

   NHCOCHCl₂ - CH- COOR

   -CH - CH - CH^ - 0 - CO - CH~-NH - C - CH

   worin R 'eine niedrige Alkylgruppe bedeutet, mit einem Hydrolysierungsmittel umsetzt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e η n. r zeichnet, daß man einen Thiamphenicol-Niedrigalkylacetoacetat-enaminoglycinester verwendet, der durch Umsetzung von Thiamphenicol und einem Niedrigalkylester von ß-(N-Hydroxycarbonyl-methylamino)crotonsäure in Gegenwart eines starken Entwässerungsmittels hergestellt worden ist.

   309850/-1274