ES2253674T3 - Procedimiento de preparacion de la forma amorfa de una sal de atorvastatina calcica. - Google Patents
Procedimiento de preparacion de la forma amorfa de una sal de atorvastatina calcica.Info
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Abstract
Procedimiento para preparar sal de atorvastatina cálcica en forma amorfa, comprendiendo el procedimiento a) la disolución de la sal de atorvastatina cálcica en un solvente orgánico miscible con agua, b) la adición gradual de dicha solución a agua bajo agitación, c) el filtrado y secado al vacío de la materia sólida obtenida.
Description
Procedimiento de preparación de la forma amorfa
de una sal de atorvastatina cálcica.
La presente invención se refiere a un
procedimiento reproducible de preparación de la forma amorfa de una
sal de atorvastatina cálcica, permitiendo el procedimiento filtrar
fácilmente dicha sal y obtenerla con una pureza superior a la que
presentaba en la forma cristalina inicial.
La atorvastatina es un principio activo bien
conocido que se utiliza de forma generalizada para el tratamiento de
enfermedades provocadas por la hipercolesterolemia. Los documentos
US 4.681.893, US 5.273.995, US 6.121.461 y US 5.969.156 se refieren
a la preparación de dicho producto tanto en su forma amorfa como en
la cristalina. Si bien la producción de una composición con forma
cristalina bien definida puede resultar en muchos casos ventajosa
por lo que respecta a la estabilidad y a las dosis del principio
activo en las formulaciones farmacéuticas, en algunos casos puede
dar lugar a diferencias en la solubilidad en agua y
biodisponibilidad. Esto ocurre con la atorvastatina, cuando presenta
en la forma amorfa unas características superiores de solubilidad
en agua y de biodisponibilidad que en la forma cristalina. Por otra
parte, los procedimientos conocidos de producción de atorvastatina
en forma amorfa presentan problemas debidos a la reproducibilidad
reducida de la producción y/o elaborabilidad reducida del producto,
o por ser unos procedimientos inapropiados para la producción a
nivel industrial.
Por ejemplo, en los documentos US 6.087.511 y US
6.274.740 se describe la preparación de la forma amorfa de una sal
de atorvastatina cálcica a partir de su forma cristalina (I)
mediante la evaporación de la solución del producto en solventes
orgánicos, como el tetrahidrofurano o el
tetrahidrofurano-tolueno, hasta obtener un residuo
espumoso de materia sólida. Este procedimiento adolece de bastantes
inconvenientes en lo que se refiere a su aplicación a nivel
industrial. Por lo que respecta a la elaborabilidad del producto, al
final de la preparación se obtiene una espuma frágil, que debe
fragmentarse en el reactor y descargarse del reactor en forma de un
só-
lido.
lido.
El documento W0007116 describe la producción de
atorvastatina en forma amorfa a partir de una solución del producto
en un solvente no hidroxílico. En este caso, se requieren grandes
cantidades de hidrocarburos para obtener el producto deseado.
El documento W00128999 describe la preparación de
atorvastatina amorfa por medio de la precipitación del producto
utilizando soluciones de sal de atorvastatina cálcica en alcanoles
inferiores. En este caso, se requieren unas cantidades enormes de
alcoholes para obtener el producto deseado.
Se consideró por consiguiente que era necesario
proporcionar un procedimiento de producción de atorvastatina en
forma amorfa que fuese ventajoso desde el punto de vista económico y
a la vez utilizable a nivel industrial.
El solicitante encontró inesperadamente que la
sal de atorvastatina cálcica puede obtenerse en forma amorfa
mediante un procedimiento que no adolece de los inconvenientes de la
técnica anterior.
En particular, el procedimiento de la presente
invención comprende:
a) la disolución de sal de atorvastatina cálcica
en un solvente orgánico miscible con agua,
b) la adición gradual de dicha solución a agua
bajo agitación,
c) el filtrado y el secado al vacío de la materia
sólida obtenida.
La figura 1 ilustra el espectro de difracción de
rayos X que proporciona la atorvastatina amorfa preparada según el
ejemplo 1.
Las medidas se realizaron a las longitudes de
onda \kappa\alpha1 y \kappa\alpha2 utilizando 5.000º para el
ángulo 2\theta y 35.000º para el ángulo final. En dicha figura, se
indica en ordenadas el número de impulsos registrados por segundo y
en abscisas, el valor del ángulo 2\theta.
La atorvastatina utilizada como material de
partida puede ser cristalina o amorfa. Por consiguiente, la
atorvastatina utilizada en la etapa (a) del procedimiento de la
presente invención puede ser atorvastatina en las formas
cristalinas (I), (II) y (IV) descritas en el documento US 5.969.156,
en la forma cristalina (III) descrita en el documento US 6.121.461,
o en la forma amorfa obtenida a partir de la reacción descrita en el
documento US 5.273.995.
Se utiliza preferentemente este último tipo de
atorvastatina.
El solvente miscible con agua se escoge
preferentemente de entre tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido,
dimetilacetamida, dimetilformamida,
N-metilpirrolidona y sulfolano. Una ventaja
adicional de este procedimiento es que el producto obtenido, cuyo
carácter amorfo se confirma mediante su espectro relativo de
difracción de rayos X, es más puro que el producto de partida.
La sal de atorvastatina cálcica se disuelve en
una cantidad de solvente orgánico comprendida preferentemente entre
0,5 y 20 ml/gramo, más preferentemente entre 1 y 10 ml/gramo y
todavía más preferentemente entre 1 y 5 ml/gramo de sal de
atorvastatina cálcica en forma cristalina. La cantidad de agua, a la
que se agrega lentamente la atorvastatina disuelta en el solvente
orgánico, está comprendida preferentemente entre 5 y 100 ml/gramo,
con más preferencia entre 10 y 50 ml/gramo, y con mayor preferencia
entre 10 y 30 ml/gramo de sal de atorvastatina cálcica en forma
cristalina. La temperatura del agua, que se agita constantemente,
está comprendida entre 5 y 40ºC y con más preferencia entre 10 y
30ºC. El solvente orgánico soluble en agua es preferentemente
tetrahidrofurano. Cuando la solución de sal de atorvastatina
cálcica en solvente orgánico se vierte gota a gota en el agua bajo
agitación, puede observarse la formación de un sólido que se hace
cada vez más consistente a medida que avanza el proceso de adición
de dicha solución. Una vez agregada toda la solución, se agita la
mezcla durante un período de tiempo comprendido entre 0,5 y 5
horas, preferentemente entre 1 y 3 horas y todavía más
preferentemente entre 2 y 3 horas, y a una temperatura comprendida
entre 5 y 40ºC y con más preferencia entre 10 y 30ºC, procediéndose
tras dicho período de tiempo a filtrar la suspensión y a lavar la
materia sólida con
agua.
agua.
Otra ventaja adicional de este procedimiento es
la facilidad en filtrar el sólido obtenido, debiéndose esta
facilidad a la adición de la solución orgánica al agua. De hecho, si
se añade por contra agua a la solución orgánica, se forma una masa
gomosa que no puede filtrarse ni removerse.
A continuación, se presentan algunos ejemplos
ilustrativos del procedimiento de preparación según la presente
invención.
5 g de sal cruda de atorvastatina cálcica amorfa,
que se ha obtenido a partir de la mezcla de reacción del
procedimiento descrito en el documento US 5.273.995, se disuelven en
15 ml de THF y se vierten en un embudo cuentagotas. El embudo se
dispone encima de un frasco de ensayo de 250 ml dotado de un
agitador mecánico. Se vierten 100 ml de agua desionizada en el
reactor, manteniéndolo a 22-25ºC, y se agrega la
solución de THF al agua por medio del embudo cuentagotas, formándose
por consiguiente un sólido de color blanco. Una vez agregada toda la
solución, se enfría la suspensión a 10ºC, manteniéndose dicha
suspensión bajo agitación a dicha temperatura durante 1 hora. A
continuación, se filtra el precipitado a presión reducida y se lava
con 20 ml de agua desionizada. Se obtienen así 13,4 g de un producto
húmedo que, tras secarlo durante 12 horas a 40ºC y a presión
reducida (50 mm Hg), se convierten en 4,8 g de sal de atorvastatina
cálcica en forma amorfa (rendimiento del 95%), que presenta una
pureza superior a la de la atorvastatina cruda inicial, evaluada por
comparación mediante cromatografía de
capa fina.
capa fina.
La figura 1 ilustra el espectro de difracción de
rayos X que presenta la sal de atorvastatina cálcica en forma amorfa
así obtenida. Es un espectro que concuerda perfectamente con los que
se han dado a conocer en la literatura para dicho producto.
Se vierten 200 ml de agua desionizada en un
reactor de 500 ml dotado con un agitador mecánico y un embudo
cuentagotas, manteniendo el agua a 22-25ºC. Se
disuelven 20 g de la sal cruda de atorvastatina cálcica amorfa, que
se ha obtenido a partir de la mezcla de reacción del procedimiento
descrito en el documento US 5.273.995, en 30 ml de
N,N-dimetilacetamida y se vierte la solución en el
embudo cuentagotas. A continuación, se vierte gota a gota la
solución orgánica en el agua, formándose por tanto un sólido de
color blanco. Una vez agregada toda la solución, se agita la mezcla
durante aproximadamente 1 hora a 22-25ºC y, a
continuación, se enfría a 10ºC y se mantiene a esta temperatura
durante 1 hora. Se filtra la materia sólida, se lava dicha materia
con 50 ml de agua fría desionizada y se deseca al vacío, a 40ºC,
durante 12 horas para obtener 18,2 g de sal de atorvastatina cálcica
en forma amorfa (rendimiento del 91%), que presenta una pureza
superior a la de la atorvastatina cruda inicial, evaluada por
comparación mediante cromatografía de capa fina.
La reacción se realiza partiendo de 20 g de sal
de atorvastatina cálcica y se utilizan las mismas condiciones que en
el ejemplo 2, salvo que se utiliza dimetilsulfóxido como solvente
orgánico miscible en agua. Tras el secado, se obtienen 17,5 g de sal
de atorvastatina cálcica en forma amorfa (rendimiento del 87,5%),
que presenta una pureza superior a la de la atorvastatina cruda
inicial, evaluada por comparación mediante cromatografía de capa
fina.
Claims (14)
1. Procedimiento para preparar sal de
atorvastatina cálcica en forma amorfa, comprendiendo el
procedimiento
a) la disolución de la sal de atorvastatina
cálcica en un solvente orgánico miscible con agua,
b) la adición gradual de dicha solución a agua
bajo agitación,
c) el filtrado y secado al vacío de la materia
sólida obtenida.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque la atorvastatina utilizada en la etapa
(a) es atorvastatina amorfa.
3. Procedimiento según las reivindicaciones 1 ó
2, caracterizado porque el solvente miscible con agua se
escoge de entre tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido,
dimetilacetamida, dimetilformamida,
N-metilpirrolidona, sulfolano.
4. Procedimiento según la reivindicación 3, en el
que dicho solvente orgánico miscible con agua es
tetrahidrofurano.
5. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1-4, caracterizado porque,
en la etapa (a), la sal de atorvastatina cálcica se disuelve en una
cantidad de solvente orgánico miscible con agua que está comprendida
entre 0,5 y 20 ml/gramo de sal de atorvastatina cálcica en forma
cristalina.
6. Procedimiento según la reivindicación 5,
caracterizado porque dicha cantidad de solvente orgánico está
comprendida entre 1 y 10 ml/gramo de sal de atorvastatina cálcica en
forma cristalina.
7. Procedimiento según la reivindicación 6,
caracterizado porque dicha cantidad de solvente orgánico está
comprendida entre 1 y 5 ml/gramo de sal de atorvastatina cálcica en
forma cristalina.
8. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1-7, caracterizado porque,
en la etapa (a), la cantidad de agua, a la que se añade la solución
de atorvastatina en solvente orgánico, está comprendida ente 5 y 100
ml/gramo de sal de atorvastatina cálcica en forma cristalina.
9. Procedimiento según la reivindicación 8,
caracterizado porque dicha cantidad de agua está comprendida
entre 10 y 50 ml/gramo de sal de atorvastatina cálcica en forma
cristalina.
10. Procedimiento según la reivindicación 9,
caracterizado porque dicha cantidad de agua está comprendida
entre 10 y 30 ml/gramo de sal de atorvastatina cálcica en forma
cristalina.
11. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1-10, caracterizado porque
la temperatura del agua en la etapa (a) está comprendida entre
5
y 40ºC.
y 40ºC.
12. Procedimiento según la reivindicación 11,
caracterizado porque dicha temperatura está comprendida entre
10 y 30ºC.
13. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1-10, caracterizado porque,
una vez finalizada la etapa (a), la mezcla obtenida se deja bajo
agitación a una temperatura comprendida entre 5 y 40ºC durante un
período de tiempo comprendido entre 0,5 y 5 horas.
14. Procedimiento según la reivindicación 13,
caracterizado porque, una vez finalizada la etapa (a), la
mezcla obtenida se deja bajo agitación a una temperatura comprendida
entre 10 y 30ºC durante un período de tiempo comprendido entre 1 y 3
horas.
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Families Citing this family (8)
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Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4681893A (en) * | 1986-05-30 | 1987-07-21 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| FI94339C (fi) * | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| HRP960312B1 (en) * | 1995-07-17 | 2001-10-31 | Warner Lambert Co | NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1) |
| HRP960313B1 (en) * | 1995-07-17 | 2002-08-31 | Warner Lambert Co | Form iii crystalline (r- (r*, r*)-2- (4-fluorophenyl) -beta-delta-hydroxy-5-(1-methylethyl) -3-phenyl-4- ((phenylamino) carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) |
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| HU226640B1 (en) * | 1999-10-18 | 2009-05-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Process for producing amorphous atorvastatin calcium salt |
| SI20425A (sl) * | 1999-12-10 | 2001-06-30 | LEK tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov d.d. | Priprava amorfnega atorvastatina |
| SI20814A (sl) * | 2001-01-23 | 2002-08-31 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Priprava amorfnega atorvastatina |
| CA2456095C (en) * | 2001-08-31 | 2010-05-11 | Morepen Laboratories Ltd. | An improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt (2:1) |
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