ES2218869T3

ES2218869T3 - Cristales polimorficos de donepezil y un proceso para produccion de dichos cristales.

Info

Publication number: ES2218869T3
Application number: ES98956013T
Authority: ES
Inventors: Akio Imai; Toshiyuki Ichinohe; Takashi Endo; Tomio Tsurugi; Makoto Uemura
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1997-12-05
Filing date: 1998-12-01
Publication date: 2004-11-16
Anticipated expiration: 2018-12-01
Also published as: EP1048653A4; ATE260896T1; WO1999029668A1; EP1048653B1; PT1048653E; DK1048653T3; DE69822218T2; EP1048653A1; US6245911B1; DE69822218D1

Abstract

Un cristal polimórfico (A) de donepezil representado por la siguiente fórmula: **(Fórmula)**. Encontraron que los nuevos cristales polimórficos (A) a (C) de donepezil descritos más adelante son sumamente secos, se pueden purificar sin usar la cromatografía de columna y tienen un contenido extremadamente bajo de solvente residual y, por lo tanto, estos cristales son una materia prima mucho más apropiada para un medicamento y, actuando en consecuencia, llevaron a cabo la presente invención. O sea que la presente invención provee de tres tipos de nuevos cristales polimórficos, (A) a (C), de donepezil a los que es posible purificar sin hacer uso de la cromatografía de columna, que son secos y por lo tanto resultan excelentes en cuanto a propiedades de manipulación, y que tienen un contenido extremadamente bajo de solvente residual, y aporta a su vez un proceso industrial para la producción de dichos cristales.

Description

Cristales polimórficos de donepezil y un proceso para producción de dichos cristales.

Campo de aplicación de la invención

La presente invención está relacionada con los nuevos cristales polimórficos, (A) a (C), de donepezil (1-bencil-4-[(5,6-dimetoxi-1-indanona)-2-iI]metilpiperidina, compuesto libre), como precursores para la producción de hidrocloruro de donepezil (nombre químico: 1-bencil-4-[(5,6-dimetoxi-1-indanona)-2-iI]metilpiperidina, hidrocloruro), compuesto que, según desvela el Ejemplo 4 de la JP-A 64-79151 (EP-A 296560, US-4895841), tiene una excelente acción como fármaco, concretamente en la profilaxis y el tratamiento de la demencia senil, y en especial en la profilaxis y tratamiento de la enfermedad de Alzheimer; y con un proceso industrial para la producción de dichos cristales.

En lo sucesivo, se hará referencia a los cristales polimórficos (A) a (C) como tipos (A) a (C), respectivamente.

Estado de la técnica anterior a la presentación

El hidrocloruro de donepezil es un agente terapéutico que ejerce una acción inhibidora sobre la acetilcolinesterasa que se usa en el tratamiento de diversas formas de demencia senil, es especialmente útil por su acción profiláctica, terapéutica y su capacidad de mejorar la demencia senil del tipo Alzheimer y está en el mercado o en proceso de desarrollo en todos los países del mundo.

El hidrocloruro de donepezil se fabrica produciendo en primer lugar donepezil, que es un compuesto libre, y transformándolo luego en un hidrocloruro. Si bien el donepezil es en sí mismo un excelente fármaco, también se usa como precursor en la producción del hidrocloruro de donepezil.

De acuerdo con esta invención, el donepezil tiene una serie de propiedades físicas que le permitirían encontrarse en forma de cristales que tuviesen una limitada viscosidad y, al mismo tiempo, la suficiente sequedad como para poseer unas excelentes cualidades que facilitasen el filtrado después de la cristalización, así como también la recuperación de la torta de su masa filtrante por medio de un simple raspado. Sin embargo, no se conoce hasta el momento la existencia de estos cristales de donezepil, que resultarían ideales en cuanto a sus cualidades de manipulación. Es más, no se conoce de la existencia de cristales polimórficos de donepezil.

En un método descrito en el Ejemplo 4 de la JP-A 64-79151, se purificó un producto de donezepil en bruto por medio de una cromatografía de columna y los residuos obtenidos, por medio de la concentración de las fracciones deseadas, se convirtieron inmediatamente en un hidrocloruro. Por consiguiente, no se ha podido obtener el donepezil en forma de cristales.

Sin embargo, resta decir que el donepezil en forma de cristales, sin una excesiva viscosidad, pero sí con una suficiente sequedad, sería un producto más que deseable debido a que ofrecería unas las excelentes propiedades para el filtrado, fácil raspado y manipulación.

Es más, en el estado de la técnica anterior a la presentación se purificaba el compuesto buscado por medio de cromatografía de columna (sistema del cloruro de metileno), pero la purificación por medio de cromatografía de columna requiere de una gran cantidad de solvente y, una vez utilizada, hay que desechar la columna, algo que no resulta muy ventajoso desde el punto de vista de los costes de producción. Además, el solvente usado se evapora en grandes cantidades, pasando a la atmósfera, por lo tanto y dentro de lo posible, no es muy recomendable el uso de la cromatografía de columna desde la óptica de protección del entorno laboral y medioambiental.

Además, dado que según la presente invención el donepezil es la materia prima para un medicamento, se deberá lograr que el residuo de solvente sea tan bajo como sea posible y que, al mismo tiempo, el solvente resulte inocuo para el organismo humano, a fin de evitar los posibles efectos adversos.

Descripción de la invención

Los actuales inventores han estudiado de forma exhaustiva la manera de superar los problemas antes descritos. Como resultado de este estudio, encontraron que los nuevos cristales polimórficos (A) a (C) de donepezil descritos más adelante son sumamente secos, se pueden purificar sin usar la cromatografía de columna y tienen un contenido extremadamente bajo de solvente residual y, por lo tanto, estos cristales son una materia prima mucho más apropiada para un medicamento y, actuando en consecuencia, llevaron a cabo la presente invención.

O sea que la presente invención provee de tres tipos de nuevos cristales polimórficos, (A) a (C), de donepezil a los que es posible purificar sin hacer uso de la cromatografía de columna, que son secos y por lo tanto resultan excelentes en cuanto a propiedades de manipulación, y que tienen un contenido extremadamente bajo de solvente residual, y aporta a su vez un proceso industrial para la producción de dichos cristales.

Esta invención está relacionada, en concreto, con los nuevos cristales polimórficos, (A) a (C), de donepezil representados por la siguiente fórmula:

1

y que están caracterizados por un polvo con un determinado patrón de difracción de los rayos X y/o picos de absorción de los IR en bromuro de potasio.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 muestra un patrón de difracción de los rayos X del polvo de cristales de donepezil de tipo A.

La Figura 2 muestra un patrón de difracción de los rayos X del polvo de cristales de donepezil de tipo B.

La Figura 3 muestra un patrón de difracción de los rayos X del polvo de cristales de donepezil de tipo C.

La Figura 4 muestra el resultado de la calorimetría diferencial por barrido (DSC) de los cristales de donepezil de tipo A.

La Figura 5 muestra el resultado de la calorimetría diferencial por barrido (DSC) de los cristales de donepezil de tipo B.

La Figura 6 muestra el resultado de la calorimetría diferencial por barrido (DSC) de los cristales de donepezil de tipo C.

La Figura 7 muestra el espectro de absorción de los infrarrojos de los cristales de donepezil de tipo A.

La Figura 8 muestra el espectro de absorción de los infrarrojos de los cristales de donepezil de tipo B.

La Figura 9 muestra el espectro de absorción de los infrarrojos de los cristales de donepezil de tipo C.

La Figura 10 muestra el patrón de difracción de los rayos X del polvo de los cristales de donepezil de tipo A.

La Figura 11 muestra el patrón de difracción de los rayos X del polvo de los cristales de donepezil de tipo B.

La Figura 12 muestra el patrón de difracción de los rayos X del polvo de los cristales de donepezil de tipo C.

Método y condiciones de medición para obtener el patrón de difracción de los rayos X del polvo (1) Método de medición

Se midieron alrededor de 100 mg de muestra para obtener su patrón de difracción de los rayos X en las siguientes condiciones.

(2) Condiciones de medición

Diana: Cu

Filtro: monocromo

Voltaje: 40 KV

Corriente: 20 mA

Hendidura óptica: DS 1, RS 0.15, SS 1

Velocidad de barrido: 2 deg/min

Rango: 5-30º

Longitud de onda: 1.5406 A

Ancho de la muestra: 0,020 deg

Método de medición y condiciones para obtener el espectro de absorción de los infrarrojos

Medido por medio de FT-IR (SCAN: 4 escáneres, 4,0 cm^{-1}, abex), conforme a la Farmacopea Japonesa, métodos generales de análisis, espectro de absorción de los infrarrojos, método del comprimido de bromuro de potasio.

(1) Cristales de Tipo A

Picos en el patrón de difracción de los rayos X del polvo (ver Figura 1):

Ángulo de difracción (2\thetaº)	Intensidad (I/I_{O})
7,68	8
8,52	4
8,80	7
10,20	8
10,64	8
11.60	5
12,86	16
14,80	12
15,34	30
15,82	8
16,34	10
16,96	22
17,66	100
19,26	24
20,08	29
20,46	17
20,82	35
21,46	17
21,76	17
22,14	21
22,60	21
23,38	20
24,28	14
24,66	19
25,78	16

Picos en el espectro de absorción de los infrarrojos en bromuro de potasio (ver Figura 7):

Longitud de onda: 561.3, 699.8, 743.1, 803.1, 841.3, 858.4, 893.8, 972.5, 1035.7, 1074.7, 1122.9, 1191.8, 1220.3, 1262.4, 1311.8, 1365.6, 1420.6, 1456.6, 1501.3, 1589.0, 1690.1, 2799.6, 2919.1 cm^{-1}.

(2) Cristales de tipo B

Picos en el patrón de difracción de los rayos X del polvo (ver Figura 2):

Ángulo de difracción (2\thetaº)	Intensidad (I/I_{O})
5,82	79
11,28	8
11,46	26
11,58	60
11,86	5
12,04	10
12,30	36
13,02	17
13,30	38
13,66	7
13,88	11
14,40	6
15,34	8
15,46	10

(Continuación)

Ángulo de difracción (2\thetaº)	Intensidad (I/I_{O})
16,46	9
16,60	14
16,74	13
18,00	11
18,30	8
18,56	9
19,34	12
19,48	26
19,70	42
20,24	9
20,76	15
21,34	14
21,58	24
21,72	33
21,90	100
22,76	13
22,90	16
23,22	26
23,48	35
23,82	14
24,04	17
24,22	38
24,52	8
24,66	12
25,60	20
28,04	7

Picos en el espectro de absorción de los infrarrojos en bromuro de potasio (ver Figura 8):

Longitud de onda: 561.7, 697.5, 738.0, 770.0, 809.6, 861.9, 976.0, 1037.8, 1073.8, 1119.7, 1221.4, 1266.3, 1308.4, 1365.0, 1420.4, 1453.9, 1468.9, 1500.0, 1591.7, 1685.7, 2761.3, 2922.2, 3029.5, 3067.7 cm^{-1}.

(3) Cristales de tipo C

Picos en el patrón de difracción de los rayos X del polvo (ver Figura 3):

Ángulo de difracción (2\thetaº)	Intensidad (I/I_{O})
7,42	3
7,56	4
9,60	4
9,74	10
9,82	15
9,94	23
11,46	4
11,58	6
11,68	9
13,78	8
13,90	17
14,08	29
14,78	14
14,94	25

(Continuación)

Ángulo de difracción (2\thetaº)	Intensidad (I/I_{O})
17,00	100
17,18	46
18,12	10
18,22	10
18,44	8
18,60	12
18,84	19
18,98	17
19,12	17
19,76	17
20,30	9
20,86	13
21,00	18
21,14	25
21,50	48
23,44	26
23,92	17
24,20	10
26,22	13
26,54	25
27,74	7
28,80	7

Picos del espectro de absorción de los infrarrojos en bromuro de potasio (ver Figura 9):

Longitud de onda: 559.8, 648.4, 698.7, 733.5, 746.2, 768.1, 787.2, 818.8, 863.7, 974.0, 1036.4, 1073.0, 1122.1, 1221.3, 1263.0, 1310.3, 1342.3; 1367.5, 1438.1, 1459.1, 1498.6, 1591.9, 1688.1, 2909.3 cm^{-1}.

Los nuevos cristales (A) a (C) de donepezil, según la presente invención, también dan resultados diferentes en la calorimetría diferencial por barrido (DSC), en las siguientes condiciones y tienen formas de cristal totalmente diferentes la una de la otra (ver Figuras 4 a 6).

Método y condiciones de medición para la calorimetría diferencial por barrido (DSC)

Se pesaron, aproximadamente, entre 3 y 6 mg de muestra. La cantidad exacta de la muestra fue de 2,0820 mg del tipo A, 5,660 mg del tipo B y 4,540 mg del tipo C, respectivamente. El análisis térmico se llevó a cabo en las siguientes condiciones:

Referencia: vacío

Velocidad de barrido: 10ºC/min

Muestreo: 1,0 seg.

Límite superior: 130ºC

Límite inferior: Temperatura ambiente

Termopar: PL

A continuación, se describe de forma concreta un proceso para producir estos nuevos cristales de donepezil.

En esta invención, donepezil hace referencia al compuesto libre de hidrocloruro de doneprezil que se describe en el Ejemplo 4 de la JP-A 64-79151, o sea, al 1-bencil-4-[5,6-dimetoxi-1-indanona)-2-il] metilpiperidina.

Los nuevos cristales (A) a (C) de donepezil, de acuerdo con esta invención, se pueden obtener por medio de los procedimientos convencionales de cristalización, pero para garantizar la obtención de cualquiera de los cristales, será preferible agregar cristales simiente de la forma deseada para la cristalización. En este documento, cristales simiente quiere decir cantidades sumamente pequeñas de cristales con forma de cristalina conocida.

(1) Cristales de tipo A

1-1): Se cristaliza una solución de donepezil / metanol - etanol desnaturalizado a una temperatura de 10ºC, o inferior, durante 20 horas (ver Ejemplo 1).

1-2): Se agregan cristales simiente de tipo A a la solución de donepezil, la cual entonces se cristalizará a una temperatura de 20ºC, o inferior, durante 1 hora (ver Ejemplo 2).

1-3): Se disuelve el donepezil en metanol - etanol desnaturalizado, y se agregan luego los cristales simiente del tipo A para proceder a la cristalización por enfriamiento (ver Ejemplo 17).

(2) Cristales de tipo B

2-1): Se concentra una solución de donepezil / THF (ver Ejemplo 3).

2-2): Se cristaliza una solución de donepezil / metanol - etanol desnaturalizado a una temperatura de 10ºC, o inferior, como mínimo durante 20 horas (ver Ejemplo 4).

2-3): Se agregan cristales simiente de tipo B a una solución de donepezil que se enfría posteriormente a 15ºC, o menos, y se cristaliza a entre 20 y 30ºC durante 2 horas (ver Ejemplo 5).

2-4): Se agregan cristales simiente de tipo B a una solución de donepezil que se cristaliza posteriormente a 15ºC, o menos, durante 1 hora (ver Ejemplo 6).

2-5): Se disuelve donepezil en metanol - etanol desnaturalizado, y se agregan luego cristales simiente de tipo B para cristalizar por enfriamiento (ver Ejemplo 18).

(3) Cristales de tipo C

3-1): Se enfría una solución de donepezil / metanol - etanol desnaturalizado a 10ºC, o a una temperatura inferior, y después de la precipitación de los cristales se calienta a 20ºC, o más, y posteriormente se la enfría a 10ºC, o a una temperatura inferior, para que cristalice (ver Ejemplo 7).

3-2): Se enfría gradualmente una solución de donepezil /metanol - etanol desnaturalizado (ver Ejemplo 8).

3-3): Se enfría gradualmente una solución de donepezil / metanol - etanol desnaturalizado (ver Ejemplo 9).

3-4): Se agregan cristales simiente de tipo C a una solución de donepezil y se enfría la mezcla resultante a 15ºC, o menos, luego se cristaliza a entre 25 y 35ºC como mínimo durante 2 horas, y posteriormente se cristaliza a 15ºC, o menos (ver Ejemplos 10 a 13).

3-5): Se suspenden en un solvente el donepezil y los cristales simiente de tipo C, una temperatura de entre 20 y 40ºC (ver Ejemplos 14 a 16).

3-6): Se disuelve donepezil en metanol - etanol desnaturalizado, y luego se agregan los cristales simiente de tipo C para cristalizarlos en un baño de agua templada (ver Ejemplo 19).

3-7): Se disuelve donepezil en metanol, y se agregan luego cristales simiente de tipo C para cristalizar en un baño de agua templada (ver Ejemplo 20).

3-8): Se disuelve donepezil en etanol, y luego se agregan cristales simiente de tipo C para cristalizar en un baño de agua templada (ver Ejemplo 21).

3-9): Se disuelve donepezil en isopropanol, y luego se agregan cristales de tipo C para cristalizar en un baño de agua templada (ver Ejemplo 22).

3-10): Se disuelve donepezil en acetona, y luego se agregan cristales simiente de tipo C para cristalizar a temperatura ambiente (ver Ejemplo 24).

3-11): Se disuelve donepezil en metil etil cetona, y luego se agregan cristales simiente de tipo C para cristalizar a temperatura ambiente (ver Ejemplo 24).

3-12): Se disuelve donepezil en metil isobutil cetona, y luego se agregan cristales simiente de tipo C para cristalizar a temperatura ambiente (ver Ejemplo 25).

3-13): Se disuelve donepezil en tolueno - etanol desnaturalizado, y luego se agregan cristales simiente de tipo C para cristalizar en un baño de agua templada (ver Ejemplos 26 y 27).

3-14): Se disuelve donepezil en 2-etoxietanol, y luego se agregan cristales simiente de tipo C para cristalizar en un baño de agua templada (ver Ejemplo 28).

3-15): Se disuelve donepezil en THF, y luego se agregan cristales de tipo C para cristalizar por enfriamiento (ver Ejemplo 29).

3-16): Se disuelve donepezil en 1,4-dioxano, y luego se agregan cristales simiente de tipo C para cristalizar a temperatura ambiente (ver Ejemplo 30).

1-17): Se disuelve donepezil en 1,3-dioxolano, y luego se agregan cristales simiente de tipo C para cristalizar por enfriamiento (ver Ejemplo 31).

3-18): Se disuelve donepezil en 1,2-dimetoxietano, y luego se agregan cristales simiente de tipo C para cristalizar por enfriamiento (ver Ejemplo 32).

3-19): Se disuelve donepezil en metil acetato, y luego se agregan cristales simiente de tipo C para cristalizar por enfriamiento (ver Ejemplo 33).

3-20): Se disuelve donepezil en etil acetato, y luego se agregan cristales simiente de tipo C para cristalizar en un baño de agua templada (ver Ejemplos 34 y 35).

3-21): Se disuelve donepezil en isopropil acetato, y luego se agregan cristales simiente de tipo C para cristalizar en un baño de agua templada (ver Ejemplo 36).

3-22): Se disuelve donepezil en acetonitrilo, y luego se agregan cristales simiente de tipo C para cristalizar por enfriamiento (ver Ejemplo 37).

3-23): Se disuelve donepezil en etil benceno, y luego se agregan cristales simiente de tipo C para cristalizar a temperatura ambiente (ver Ejemplo 38).

3-24): Se disuelve donepezil en ciclohexano, y luego se agregan cristales simiente de tipo C para cristalizar en un baño de agua templada (ver Ejemplo 39).

3-25): Se disuelve donepezil en dietil éter, y luego se agregan cristales simiente de tipo C para cristalizar a temperatura ambiente (ver Ejemplo 40).

3-26): Se disuelve donepezil en metanol y agua, y luego se agregan cristales simiente de tipo C para cristalizar a temperatura ambiente (ver Ejemplo 41).

3-27): Se disuelve donepezil en acetonitrilo y agua, y luego se agregan cristales simiente de tipo C para cristalizar a temperatura ambiente (ver Ejemplo 42 y 43).

3-28): Se disuelve donepezil en acetona y hexano, y luego se agregan cristales simiente de tipo C para cristalizar a temperatura ambiente (ver Ejemplo 44).

No se establecen restricciones en cuanto a los solventes utilizados en los procesos de cristalización: 1-2), 2-3), 2-4), 3-4) y 3-5) antes descritos y, por lo tanto, se podrá usar cualquier solvente en el que el donepezil sea soluble, o una mezcla de dichos solventes. Sin embargo, los ejemplos preferidos incluyen alcoholes ligeros, específicamente metanol, etanol, n-propanol, i-propanol, metanol - etanol desnaturalizado, etc.

Tampoco se fijan limitaciones en cuanto a la cantidad de solvente a usar y ésta se variará dependiendo del tipo de solvente, del tamaño del lote, etc. Por lo general, se usa en una cantidad que va de 1 a 100 ml por gramo de donepezil, aunque es preferible usar de 2 a 50 ml y es aún mejor usar de 3 a 10 ml.

Tampoco se establecen limitaciones en lo que se refiere a las condiciones de trabajo, que podrían ser distintas a las antes descritas, por ejemplo: la presencia o ausencia de agitación, ya que la cristalización se puede llevar a cabo con o sin agitación. Tampoco se establecen limitaciones en cuanto a la temperatura de cristalización, pero por lo general se obtendrán mejores resultados si la cristalización se lleva a cabo a una temperatura que puede ir de la de un baño de agua helada a la temperatura ambiente, o a la de un baño de agua templada. El agregado de cristales simiente también es algo arbitrario, si bien es cierto que al agregarlos se pueden obtener los cristales polimórficos que se desean en un menor plazo de tiempo. El tiempo necesario para la cristalización también variará dependiendo de las condiciones de trabajo, aunque normalmente puede ser de entre 30 min. a 24 horas, más, o
menos,.

Se pueden recoger los cristales precipitados mediante uno de los métodos corrientes de filtración, como por ejemplo: filtrado por gravedad, filtrado por succión (a presión reducida), centrifugación, etc. Los nuevos cristales polimórficos (A) a (C) obtenidos según la presente invención son secos y pueden, por lo tanto, ser recogidos fácilmente y en un corto período de tiempo, mostrando, por consiguiente, excelentes propiedades físicas en cuanto a idoneidad para la manipulación y a su producción.

Los cristales así recogidos por filtrado pueden quedar totalmente libres de solvente residual, de una forma fiable y fácil, utilizando los métodos habituales de secado, como ser: secado espontáneo, secado a presión reducida (al vacío), secado por calor, secado por calor a presión reducida, etc.

El resultado de la presente invención es la obtención de unos cristales de donepezil con mejores y excelentes propiedades para la manipulación, ya que no son demasiado viscosos pero sí lo suficientemente secos, excelentes en cuanto a la facilidad del filtrado después de la cristalización y que posibilitan una fácil recuperación de su torta de masa filtrante por medio de raspado.

A pesar de que todos los nuevos cristales (A) a (C) de donepezil producidos según esta invención presentan excelentes propiedades en cuanto a manipulación, el tipo C es especialmente bueno en cuanto a ellas, el tipo A y el tipo B le siguen por este orden.

Es más, si se los compara con un producto obtenido según el estado de la técnica anterior a la presentación de esta invención (purificación a través de cromatografía de columna), los nuevos cristales (A) a (C) de donepezil, producidos según la presente invención, tienen un contenido significativamente bajo de solvente residual y están libres de cloruro de metileno, compuesto altamente tóxico, y son, por lo tanto, mucho más adecuados como materia prima para medicamentos.

A continuación, se describe con más detalle la presente invención haciendo referencia a los Ejemplos y a los Ejemplos Comparativos, sin que al citarlos se pretenda que limiten la presente invención.

Ejemplos

Ejemplos 1, 2 y 17: Producción de Cristales Polimórficos (A) de Donepezil

Ejemplos 3 a 6 y 18: Producción de Cristales Polimórficos (B) de Donepezil

Ejemplos 7 a 16 y 19 a 44: Producción de Cristales Polimórficos (C) de Donepezil

Ejemplos Comparativos 1 a 3: Producción de Donepezil

(Purificación por medio de Cromatografía de Columna)

El donepezil usado en los Ejemplos se produjo según el Ejemplo 4 de la JP-A 64-79151.

^{1} H-NMR (400 MHz, CD_{3}OD, 30ºC); \delta(ppm), 1.33 (3H, m), 1.55 (1, m), 1.72 (1H, m),, 1.83 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.72 (2H, m), 2.94 (2H, m), 3.27 (1H, dd, J=18.8 Hz), 3.54 /2H, s), 3.86 (3H, s), 3.95 (3H, s), 7.04 (1H, s), 7.14 (1H, s), 7.30 (1H, m), 7.35 (4H, m).

Ejemplo 1 Producción de polimorfismo cristalino en donepezil (Tipo A)

2

Se concentró una solución de donepezil en bruto en THF, obtenida tratando 1-bencil-4-[5,6-dimetoxi-1-indanona)-2-ilidenil]metilpiperidina (92.7 g), obtenido según el Ejemplo 3 de JP-A 64-79151, de la misma forma en que se concentraba en el Ejemplo 4 de dicha publicación. Se agregó metanol - etanol desnaturalizado (649 ml) al residuo resultante y se disolvió el residuo por agitación. Se agitó la solución durante 17 horas a una temperatura global del sistema de 10ºC, o inferior, en un baño de agua fría (8ºC). Se recogieron los cristales precipitados por filtrado y se lavaron con metanol - etanol desnaturalizado (40 ml). Los cristales resultantes se secaron (50ºC) para dar 69,7 g del compuesto título (rendimiento: 74,8%).

Se confirmó que el producto era del tipo A por medio del análisis del polvo con rayos X.

Ejemplo 2 Producción de polimorfismo cristalino en Donepezil (Tipo A)

Se pesaron 200 g de donepezil y se colocaron en un matraz de 2 l, de fondo redondo, con cuatro bocas, se le agregaron 1.200 ml de metanol - etanol desnaturalizado. Luego, para disolverla se calentó con agitación la mezcla resultante, en un baño de agua caliente a 50ºC. Una vez lograda la disolución (46ºC), se heló la solución y se le agregaron cristales simiente de tipo A (1 g), a una temperatura global del sistema de 30ºC. Posteriormente, la mezcla fue agitada a una temperatura global del sistema de 20ºC, o inferior, durante 30 minutos, se filtraron los cristales precipitados y se lavaron con 120 ml de metanol - etanol desnaturalizado. Los cristales resultantes se secaron durante 3 horas con un secador de aire a 50ºC para obtener 147.8 g de compuesto título (rendimiento: 73,9 %).

Se confirmó que el producto era del tipo A por medio del análisis del polvo a los rayos X.

Ejemplo 3 Producción de polimorfismo cristalino en donepezil (tipo B)

Se concentró una solución de donepezil en bruto en THF, obtenida tratando 1-bencil-4-[5,6-dimetoxi-1-indanona)-2-ilidenil]metilpiperidina (91.8 g) de la misma forma que se concentró en el Ejemplo 4 de la antes mencionada publicación, para obtener 73.7 g de compuesto título (rendimiento: 79.9%).

Se confirmó que el producto era del tipo B por medio del análisis del polvo con rayos X.

Ejemplo 4 Producción de polimorfismo cristalino en donepezil (tipo B)

Se evaporó para producir residuos una solución de donepezil en bruto en THF, obtenida tratando 1-bencil-4-[5,6-dimetoxi-1-indanona)-2-ilidenil]metilpiperidina (2.5 kg) de la misma forma que se evaporaba en la antes mencionada publicación. Cuando se hubo eliminado el solvente por completo, se devolvió el sistema a la presión corriente con nitrógeno, se le agregó a éste metanol - etanol desnaturalizado (120 l), y luego se agitó la mezcla resultante hasta su disolución. Se agitó la solución resultante en un baño de agua fría (8ºC) durante 21 horas, a una temperatura global del sistema de 10ºC, o inferior. Los cristales precipitados fueron filtrados y lavados con metanol - etanol desnaturalizado (6,8 l). Los cristales obtenidos se secaron (50ºC) para obtener 12,7 kg de compuesto título.

Se confirmó que el producto era de tipo B por medio del análisis del polvo con rayos X.

Ejemplo 5 Producción de polimorfismo cristalino en donepezil (tipo B)

Se pesaron 150 g de donepezil y se colocaron en un matraz de 2 l, de fondo redondo, con cuatro bocas, y se agregaron 900 ml de etanol desnaturalizado. Luego, se disolvió la muestra por calentamiento con agitación en un baño de agua caliente a 50ºC. Una vez lograda la solución (44ºC), se la heló y se le agregaron cristales simiente de tipo B (1,5g) a una temperatura global del sistema de 30ºC. Cuando la temperatura global del sistema disminuyó hasta 10ºC, se transfirió a un baño de agua a 25ºC y se agitó durante 2 horas. Posteriormente, se heló y se filtraron los cristales precipitados. Los cristales obtenidos se secaron durante 2 horas con un secador de aire a 50ºC para obtener 123 g de compuesto título (rendimiento: 82%).

Ejemplo 6 Producción de polimorfismo cristalino en donepezil (tipo B)

Se disolvieron 200 g de donepezil y se los colocó en un matraz de 2 l, de fondo redondo, con cuatro bocas, y se agregaron 1200 ml de metanol - etanol desnaturalizado. Luego, se disolvió la muestra por calentamiento con agitación en un baño de agua a 50ºC. Una vez disuelta la muestra (49ºC), se heló la solución, y se le agregaron cristales simiente de tipo B a una temperatura global del sistema de 28ºC. Posteriormente, se agitó la mezcla a una temperatura global del sistema de entre 3 y 10ºC durante 30 minutos, se recogieron los cristales precipitados por filtración. Los cristales resultantes se secaron durante 2 horas con un secador de aire a 50ºC para obtener 174 g de compuesto título (rendimiento: 87%).

Ejemplo 7 Producción de polimorfismo cristalino en donepezil (tipo C)

Se pesaron 5,0 g de donepezil y se los colocó en un matraz de 50 ml, de fondo redondo, con cuatro bocas, y se agregaron 35 ml de metanol - etanol desnaturalizado. Luego, se disolvió la muestra por medio de calentamiento con agitación en un baño de agua a 50ºC. Una vez confirmada la disolución de la muestra (46ºC), se heló la solución. Se precipitaron los cristales a una temperatura global del sistema de 3ºC y posteriormente se transfirió la mezcla a un baño de agua a 25ºC y se la agitó durante 8 horas. Posteriormente, se la heló otra vez y se recogieron los cristales precipitados por filtración y se los secó para obtener el compuesto título.

Se confirmó que el producto era del tipo C por medio del análisis del polvo con rayos X.

Ejemplo 8 Producción de polimorfismo cristalino en donepezil (tipo C)

Se pesaron 10 g de donepezil y se los colocó en un matraz de 200 ml, de fondo redondo, con tres bocas, y se agregaron 60 ml de metanol - etanol desnaturalizado. Luego, se disolvió la muestra por calentamiento con agitación en un baño de agua a 50ºC. Una vez confirmada la disolución de la muestra (41ºC), se enfrió la solución. Se precipitaron los cristales a una temperatura global del sistema de 25ºC y posteriormente se transfirió la mezcla a un baño de agua a 20ºC y se agitó durante 2 horas. Se recogieron los cristales precipitados por filtración y se secaron para obtener el compuesto título.

Ejemplo 9 Producción de polimorfismo cristalino en donepezil (tipo C)

Se pesaron 10 g de donepezil y se colocaron en un matraz de 100 ml, de fondo redondo, con dos bocas, y se agregaron 30 ml de metanol - etanol desnaturalizado. Luego, se disolvió la mezcla por calentamiento con agitación en un baño de agua a 50ºC. Cuando se confirmó la disolución de la muestra (43ºC), se enfrió la solución gradualmente. Se iniciaron los cristales para su precipitación a una temperatura global del sistema de 22ºC. Se recogieron los cristales precipitados por filtración y se secaron para obtener el compuesto título.

Ejemplo 10 Producción de polimorfismo cristalino en donepezil (tipo C)

Se introdujeron 76,8 g de donepezil y 460 ml de metanol - etanol desnaturalizado en un matraz de 1 l, de fondo redondo, con cuatro bocas, y se disolvió la muestra por calentamiento a 50ºC. Después de confirmar la disolución de la muestra (45,9ºC), se enfrió la solución en un baño de agua fría y se le agregaron cristales simiente de tipo C (0,4 g) a una temperatura global del sistema de 30ºC. Se precipitaron los cristales a una temperatura global del sistema de 18ºC, posteriormente se transfirió la mezcla a un baño de agua templada (29ºC) y se agitó durante 15 horas. A continuación, se transfirió la mezcla a un baño de agua fría y se agitó durante 2 horas. Los cristales precipitados se recogieron por filtración y se lavaron con 60 ml de metanol - etanol desnaturalizado. Los cristales resultantes se secaron para obtener 66,2 g del compuesto título (rendimiento: 86,2%).

Se confirmó que el producto era de tipo C por medio del análisis del polvo con rayos X.

Ejemplo 11 Producción de polimorfismo cristalino en donepezil (tipo C)

Se pesaron 20 g de donepezil y se los colocó en un matraz de 200 ml, de fondo redondo, con cuatro bocas, y se agregaron 120 ml de metanol - etanol desnaturalizado. Luego, se disolvió la muestra por calentamiento con agitación en un baño de agua a 50ºC. Cuando la muestra estuvo disuelta (45ºC), se le agregaron cristales simiente de tipo C (100 mg), a una temperatura global del sistema de 30ºC. Posteriormente, la mezcla se agitó a una temperatura global del sistema de entre 9 y 11ºC durante 10 minutos, se calentó hasta una temperatura global del sistema de 29ºC y se agitó durante 5 horas. Posteriormente, se heló nuevamente la mezcla, y después de agitarla a una temperatura global del sistema de 9ºC durante 1 hora, se recogieron los cristales precipitados por filtración y se lavaron con 12 ml de metanol - etanol desnaturalizado. Los cristales resultantes se secaron durante 2 horas con un secador de aire a 50ºC para obtener 16,7 g del compuesto título (rendimiento: 83,5%).

Ejemplo 12 Producción de polimorfismo cristalino en donepezil (tipo C)

Se pesaron 20 g de donepezil y se colocaron en un matraz de 200 ml, de fondo redondo, con cuatro bocas, y se agregaron 120 ml de metanol - etanol desnaturalizado. Posteriormente, se disolvió la muestra por calentamiento con agitación en un baño de agua a 50ºC. Una vez disuelta la muestra (44ºC), se heló la solución. Se le agregaron cristales simiente de tipo C (100 mg) a una temperatura global del sistema de 30ºC. Después que se precipitaran los cristales (a una temperatura global del sistema de 6,5ºC), la temperatura global del sistema se elevó a 20ºC, y se agitó la mezcla durante 22 horas. Posteriormente se la heló nuevamente, y luego se la agitó a una temperatura global del sistema de 8ºC durante 1 hora, se recogieron los cristales precipitados por filtración y se lavaron con 12 ml de metanol - etanol desnaturalizado. Los cristales resultantes se secaron durante 2 horas con un secador de aire a 50ºC para obtener 16,2 g de compuesto título (rendimiento: 81%).

Ejemplo 13 Producción de polimorfismo cristalino en donepezil (tipo C)

Se pesaron 100 g de donepezil y se los colocó en un matraz de 1000 ml, de fondo redondo, con cuatro bocas, y se agregaron 600 ml de metanol - etanol desnaturalizado. Luego, se disolvió la muestra por medio de calentamiento con agitación en un baño de agua a 50ºC. Una vez disuelta la muestra (45ºC), se heló la solución. Se le agregaron cristales simiente de tipo C (500 mg) a una temperatura global del sistema de 30ºC. Cuando se precipitaron los cristales (a una temperatura global del sistema de 10ºC), se elevó la temperatura global del sistema a 25ºC, y se agitó la muestra durante 22 horas. Posteriormente, se heló una vez más, y luego se la agitó a una temperatura global del sistema de 8ºC durante 1 hora, se recogieron por filtración los cristales precipitados y se lavaron con 60 ml de metanol -etanol desnaturalizado. Los cristales resultantes se secaron durante 2 horas con un secador de aire a 50ºC para obtener 88,5 g de compuesto título (rendimiento: 88,5%).

Ejemplo 14 Producción de polimorfismo cristalino en donepezil (tipo C)

Se pesaron 10 g de donepezil y se los colocó en un matraz de 100 ml, de fondo redondo, con cuatro bocas, y se agregaron 60 ml de metanol -etanol desnaturalizado y cristales simiente de tipo C (50 mg) y se agitó (en estado de suspensión) durante 8 horas con calentamiento a 25ºC en un baño de agua. Posteriormente, se heló durante 1 hora, y luego se recogieron los cristales precipitados por filtración y se lavaron con 6 ml de metanol - etanol desnaturalizado. Los cristales resultantes se secaron durante 3 horas con un secador de aire a 50ºC para obtener el compuesto título.

Ejemplo 15 Producción de polimorfismo cristalino en donepezil (tipo C)

Se pesaron 10 g de donepezil y se colocaron en un matraz de 100 ml, de fondo redondo, con cuatro bocas, se agregaron 60 ml de metanol - etanol desnaturalizado y cristales simiente de tipo C (50 mg) y se calentó la mezcla con agitación (en estado de suspensión) durante 24 horas a 30ºC en un baño de agua. Posteriormente, se heló durante 1 hora, y luego se recogieron los cristales precipitados por filtración y se lavaron con 6 ml de metanol - etanol desnaturalizado. Los cristales resultantes se secaron durante 3 horas con un secador de aire a 50ºC para obtener 7,0 g del compuesto título (rendimiento: 70%).

Ejemplo 16 Producción de polimorfismo cristalino en donepezil (tipo C)

Se pesaron 10 g de donepezil de tipo B y se los colocó en un matraz de 100 ml, de fondo redondo, con cuatro bocas, y se agregaron 60 ml de metanol - etanol desnaturalizado y cristales simiente de tipo C (50 mg) y se calentó con agitación (en estado de suspensión) durante 24 horas a 35ºC en un baño de agua. Posteriormente, se heló durante 1 hora, y luego se recogieron los cristales precipitados por filtración y se lavaron con 6 ml de metanol - etanol desnaturalizado. Los cristales resultantes se secaron con un secador de aire a 50ºC para obtener el compuesto título.

Más adelante se continúa con los ejemplos.

Se determinó la pureza de cada uno de los productos obtenidos a partir de los ejemplos por medio de HPLC, llevada a cabo en las siguientes condiciones.

Condiciones de la HPLC

Fase sólida: Inertsil ODS-2, 4,6\phi \times 15 cm

Fase móvil: agua: acetonitrilo: 70% ácido perclórico = 700:300:1

Rango de flujo: 0,8 ml/min.

Temperatura de la columna: 35ºC.

Volumen de inyección: 5\mul

Detector: UV 271 nm.

Ejemplo 17: Producción de polimorfismo cristalino en donepezil (tipo A)

Se colocaron 10 g concentrado de donepezil en bruto concentrado, obtenido según los Ejemplos 3 y 4 de la JP-A 64-79151, en un matraz de 100 ml, de fondo redondo, de cuatro bocas, y se agregaron 60 ml de metanol - etanol desnaturazilado, y se disolvió la muestra por calor a 50ºC. Una vez confirmada la disolución de la muestra, se enfrió la solución en un baño de agua helada, y se recogieron los cristales precipitados secos por filtración y se lavaron con 5 ml de metanol - etanol desnaturalizado. Los cristales resultantes se secaron a 50ºC para obtener 6,5 g del compuesto título (rendimiento: 65%).

Se confirmó que el producto era de tipo A por medio del análisis del polvo con rayos X.

Pureza por HPLC (método del área relativa): 99,87%.

Ejemplo 18 Producción de polimorfismo cristalino en donepezil (tipo B)

Se colocaron 10g de donepezil en bruto concentrado en un matraz de 100 ml, de fondo redondo, con cuatro bocas, y se agregaron 60 ml de metanol - etanol desnaturalizado, y se disolvió la muestra calentándola a 50ºC. Una vez confirmada la disolución de la muestra, se enfrió la solución en un baño de agua helada, y cuando la temperatura global del sistema fue de 30ºC, se le agregaron cristales simiente de tipo B. La mezcla se siguió enfriando por el mismo método, y se recogieron los cristales secos precipitados por filtración y se lavaron con 5 ml de metanol - etanol desnaturalizado. Los cristales resultantes se secaron a 50ºC para obtener 7.2 g del compuesto título (rendimiento: 72,0%).

Pureza por HPLC (método del área relativa): 99,83%.

Ejemplo 19 Producción de polimorfismo cristalino en donepzil (tipo C)

Se colocaron 10 g de donepezil en bruto concentrado en un matraz de 100 ml, de fondo redondo, con cuatro bocas, y se agregaron 60 ml de metanol - etanol desnaturalizado, y se disolvió la muestra calentándola a 50ºC. Una vez que se confirmó la disolución de la muestra, se enfrió la solución en un baño de agua helada, y cuando la temperatura global del sistema fue de 27ºC, se le agregaron cristales simiente de tipo C. La mezcla se agitó durante cuatro horas en las mismas condiciones en que estaba en un baño de agua templada. Los cristales precipitados, muy secos, se recogieron por filtración y se lavaron con 5 ml de metanol - etanol desnaturalizado. Los cristales resultantes se secaron a 50ºC para obtener 7,4 g del compuesto título (rendimiento: 74,0 %).

Pureza por HPLC (método del área relativa): 99,91%.

Ejemplo 20 Producción de polimorfismo cristalino en donepezil (tipo C)

Se colocaron 10 g de donepezil en bruto concentrado en un matraz de 200 ml, de fondo redondo, con cuatro bocas, y se agregaron 60 ml de metanol, y se disolvió la muestra al calor, a una temperatura de 50ºC. Una vez que se confirmó la disolución de la muestra, se enfrió la solución en un baño de agua helada, y cuando la temperatura global del sistema alcanzó los 30ºC, se le agregaron cristales simiente de tipo C. Se agitó la muestra durante 4 horas, tal y como estaba, en agua templada (29ºC) y luego se la enfrió en un baño de agua helada. Los cristales precipitados se recogieron por filtración y se lavaron con 5 ml de metanol. Los cristales resultantes se secaron a 50ºC para obtener 6,65 g de compuesto título (rendimiento: 66,5%).

Ejemplo 21 Producción de polimorfismo cristalino en donepezil (tipo C)

Se colocaron 10 g de donepezil en bruto, concentrado, en un matraz de 200 ml, de fondo redondo, con cuatro bocas, y se agregaron 60 ml de etanol, y se disolvió la muestra al calor, a una temperatura de 50ºC. Una vez que se confirmó la disolución de la muestra, se enfrió la solución en un baño de agua helada, y cuando la temperatura global del sistema alcanzó los 30ºC, se le agregaron cristales simiente de tipo C. Se agitó la mezcla durante 5 horas, tal y como estaba, en agua templada (29ºC), y posteriormente se la enfrió en un baño de agua helada. Los cristales precipitados se recogieron por filtración y se lavaron con 5 ml de metanol. Se secaron los cristales resultantes a 50ºC para obtener 8,32 g de compuesto título (rendimiento: 83,2%).

Ejemplo 22 Producción de polimorfismo cristalino en donepzil (tipo C)

Se colocaron 10 g de concentrado de donepezil en un matraz de 100 ml, de fondo redondo, con cuatro bocas, se agregaron 100 ml de alcohol isopropílico (IPA), y se disolvió la muestra al calor, a 60ºC. Una vez confirmada la disolución de la muestra, se enfrió la solución en un baño de agua helada, y cuando la temperatura global del sistema alcanzó los 37ºC, se le agregaron cristales simiente de tipo C. Se agitó la mezcla durante 5 horas, tal y como estaba, a una temperatura constante (de 30 a 35ºC). Luego, se la enfrió en un baño de agua helada y se recogieron los cristales precipitados por filtración y se lavaron con 5 ml de IPA. Los cristales resultantes se secaron a 50ºC para obtener 8,31 g de compuesto título (rendimiento: 83,1%).

Ejemplo 23 Producción de polimorfismo cristalino en donepezil (tipo C)

Se colocaron 10 g de donepezil en bruto, concentrado, en un matraz de 50 ml, de fondo redondo, con cuatro bocas, y se agregaron 30 ml de acetona, y se disolvió la muestra al calor, a una temperatura de 50ºC. Una vez confirmada la disolución de la muestra, se enfrió la solución en un baño de agua helada, y cuando la temperatura global del sistema alcanzó los 21ºC, se le agregaron cristales simiente de tipo C. Se agitó la mezcla tal y como estaba, durante 0,5 horas a una temperatura constante (de entre 24 y 25ºC). Posteriormente, se enfrió en un baño de agua helada, y se recogieron los cristales precipitados por filtración y se lavaron con 5 ml de acetona fría. Los cristales resultantes se secaron a 50ºC para obtener 6,03 g de compuesto título (rendimiento: 60,3%).

Ejemplo 24 Producción de polimorfismo cristalino en donepzil (tipo C)

Se colocaron 10 g de donepezil en bruto, concentrado, en un matraz de 50 ml, de fondo redondo, con cuatro bocas, se agregaron 30 ml de etil cetona (MEK), y se disolvió la muestra al calor, a una temperatura de 50ºC. Una vez confirmada la disolución de la muestra, se enfrió la solución en un baño de agua helada, y cuando la temperatura global del sistema alcanzó los 15ºC, se le agregaron cristales simiente de tipo C. Se agitó la mezcla tal y como estaba durante 3 horas a una temperatura constante (de entre 15 y 20ºC). Posteriormente, se enfrió en un baño de agua helada y se recogieron los cristales precipitados por filtración y se lavaron con 5 ml de MEK. Los cristales resultantes se secaron a 50ºC para obtener 4,4 g de compuesto título (rendimiento: 44,0%).

Ejemplo 25 Producción de polimorfismo cristalino en donepezil (tipo C)

Se colocaron 10 g de donepezil en bruto, concentrado, en un matraz de 50 ml, de fondo redondo, con cuatro bocas, y se agregaron 30 ml de metil isobutil cetona (MIBK), y se disolvió la muestra al calor, a una temperatura de 50ºC. Una vez que se confirmó la disolución de la muestra, se enfrió la solución en un baño de agua helada, y cuando la temperatura global del sistema alcanzó los 30ºC, se le agregaron cristales simiente de tipo C. Se agitó la mezcla tal y como estaba durante 1,5 horas a una temperatura constante (de 22 a 30ºC). Posteriormente, se enfrió en un baño de agua helada, y se recogieron los cristales precipitados por filtración y se lavaron con 5 ml de MIBK. Los cristales resultantes se secaron a 50ºC para obtener 6,0 g de compuesto título (rendimiento: 60,0%).

Ejemplo 26 Producción de polimorfismo cristalino en donepezil (tipo C)

Se colocaron 10 g de donepezil en bruto, concentrado, en un matraz de 200 ml, de fondo redondo, con cuatro bocas, y se agregaron 30 ml de tolueno - etanol desnaturalizado, y se disolvió la muestra por calentamiento a 50ºC. Una vez que se confirmó la disolución de la muestra, se enfrió la solución en un baño de agua helada, y cuando la temperatura global del sistema alcanzó los 30ºC, se le agregaron cristales simiente de tipo C. Se agitó la mezcla tal y como estaba durante 5 horas en agua caliente (29ºC). Posteriormente, se enfrió en un baño de agua helada, y se recogieron los cristales precipitados por filtración y se lavaron con 5 ml de tolueno - etanol desnaturalizado. Los cristales resultantes se secaron a 50ºC para obtener 7,88 g de compuesto título (rendimiento: 78,8%).

Ejemplo 27 Producción de polimorfismo cristalino en donepezil (tipo C)

Se colocaron 10 g de donepezil en bruto, concentrado, en un matraz de 100 ml, de fondo redondo, con cuatro bocas, y se agregaron 60 ml de tolueno - etanol desnaturalizado, y se disolvió la muestra al calor, a una temperatura de 50ºC. Una vez que se constató la disolución de la muestra, se enfrió la solución en un baño de agua helada, y cuando la temperatura global del sistema alcanzó los 30ºC, se le agregaron cristales simiente de tipo C. Se agitó la muestra tal y como estaba durante 4 horas en agua templada (30ºC) y luego se la enfrió en un baño de agua helada. Se recogieron los cristales precipitados por filtración y se lavaron con 5 ml de tolueno - etanol desnaturalizado. Los cristales resultantes se secaron a 50ºC para obtener 7,5 g de compuesto título (rendimiento: 75,0%).

Ejemplo 28 Producción de polimorfismo cristalino en donepezil (tipo C)

Se colocaron 10 g de donepezil en bruto, concentrado, en un matraz de 50 ml, de fondo redondo, con cuatro bocas, y se agregaron 30 ml de 2-metoxietanol, y se disolvió la muestra al calor, a una temperatura de 50ºC. Una vez que se constató la disolución de la muestra, se enfrió la solución en un baño de agua helada, y cuando la temperatura interna alcanzó los 30ºC, se le agregaron cristales simiente de tipo C. Se agitó la muestra tal y como estaba durante 5 horas en agua templada (29ºC) y luego se la enfrió en un baño de agua helada. Se recogieron los cristales precipitados por filtración y se lavaron con 5 ml de 2-metoxietanol. Se secaron los cristales resultantes a 50ºC para obtener 5,97 g del compuesto título (rendimiento: 89,7%).

Ejemplo 29 Producción de polimorfismo cristalino en donepezil (tipo C)

Se colocaron 10 g de donepezil en bruto, concentrado, en un matraz de 30 ml, de fondo redondo, con cuatro bocas, se agregaron 10 ml de THF y se disolvió la muestra al calor, a una temperatura de 50ºC. Una vez que se constató la disolución de la muestra, se enfrió la solución en un baño de agua helada, y cuando la temperatura global del sistema alcanzó los 30ºC, se le agregaron cristales simiente de tipo C. Se agitó la mezcla tal y como estaba durante 6 horas en un baño de agua helada, y se recogieron los cristales precipitados por filtración y se lavaron con 5 ml de THF. Los cristales resultantes se secaron a 50ºC para obtener 3,11 g de compuesto título (rendimiento: 31,1%).

Ejemplo 30 Producción de polimorfismo cristalino en donepezil (tipo C)

Se colocaron 10 g de donepezil en bruto, concentrado, en un matraz de 50 ml, de fondo redondo, con cuatro bocas, y se agregaron 30 ml de 1,4-dioxano, y se disolvió la muestra al calor, a una temperatura de 50ºC. Una vez que se constató la disolución de la muestra, se enfrió la solución en un baño de agua helada, y cuando la temperatura global del sistema alcanzó los 30ºC, se le agregaron cristales simiente de tipo C. Se agitó la muestra tal y como estaba durante 7 horas a una temperatura constante (entre 23 y 25ºC) y luego se la enfrió en un baño de agua helada. Los cristales precipitados se recogieron por filtración y se lavaron con 5 ml de 1,4-dioxano. Los cristales resultantes se secaron a 50ºC para obtener 6,2 g de compuesto título (rendimiento: 62,0%).

Ejemplo 31 Producción de polimorfismo cristalino en donepezil (tipo C)

Se colocaron 10 g de donepezil en bruto, concentrado, en un matraz de 30 ml, de fondo redondo, con cuatro bocas, y se agregaron 10 ml de 1,3-dioxorano, y se disolvió la muestra al calor, a una temperatura de 50ºC. Una vez que se constató la disolución de la muestra, se enfrió la solución en un baño de agua helada, y cuando temperatura global del sistema alcanzó los 10ºC, se le agregaron cristales simiente de tipo C. Se agitó la muestra tal y como estaba durante 1 hora en un baño de agua helada, y se recogieron los cristales precipitados por filtración y se lavaron con 5 ml de 1,3-dioxorano. Se secaron los cristales resultantes a 50ºC para obtener 2,92 g del compuesto título (rendimiento: 29,2%).

Ejemplo 32 Producción de polimorfismo cristalino en donepezil (tipo C)

Se colocaron 10 g de donepezil en bruto, concentrado, en un matraz de 200 ml, de fondo redondo, con cuatro bocas, se agregaron 30 ml de 1,2-dimetoxietano, y se disolvió la muestra al calor, a una temperatura de 50ºC. Una vez que se constató la disolución de la muestra, se enfrió la solución en un baño de agua helada, y cuando la temperatura global del sistema alcanzó los 30ºC, se le agregaron cristales simiente de tipo C. Se agitó la mezcla tal y como estaba durante 1,5 horas en un baño de agua helada, y se recogieron los cristales precipitados por filtración y se lavaron con 5 ml de 1,2-dimetoxietano. Los cristales resultantes se secaron a 50ºC para obtener 4,26 g de compuesto título (rendimiento: 42,6%).

Ejemplo 33 Producción de polimorfismo cristalino en donepezil (tipo C)

Se colocaron 10 g de donepezil en bruto, concentrado, en un matraz de 50 ml, de fondo redondo, con cuatro bocas, se agregaron 30 ml de metil acetato y se disolvió la muestra al calor, a una temperatura de 50ºC. Una vez que se constató la disolución de la muestra, se enfrió la solución en un baño de agua helada, y cuando la temperatura global del sistema alcanzó los 30ºC, se le agregaron cristales simiente de tipo C. Posteriormente, se agitó la mezcla durante 0,5 horas en un baño de agua helada, y se recogieron por filtración los cristales precipitados y se lavaron con 5 ml de metil acetato. Los cristales resultantes se secaron a 50ºC para obtener 4,63 g de compuesto título (rendimiento: 46,3%).

Ejemplo 34 Producción de polimorfismo cristalino en donepezil (tipo C)

Se colocaron 10 g de donepezil en bruto, concentrado, en un matraz de 200 ml, de fondo redondo, con cuatro bocas, se agregaron 60 ml de etil acetato y se disolvió la muestra al calor, a una temperatura de 50ºC. Una vez que se constató la disolución de la muestra, se enfrió la solución en un baño de agua helada, y cuando la temperatura global del sistema alcanzó los 29ºC se le agregaron cristales simiente de tipo C. Se agitaron los cristales precipitados durante 5 horas en agua templada (30ºC) y luego se enfrió en un baño de agua helada. Se recogieron los cristales precipitados por filtración y se lavaron con 5 ml de etil acetato. Los cristales resultantes se secaron a 50ºC para obtener 1,29 g de compuesto título (rendimiento: 12,9%).

Ejemplo 35 Producción de polimorfismo cristalino en donepezil (tipo C)

Se colocaron 10 g de donepezil en bruto, concentrado, en un matraz de 100 ml, de fondo redondo, con cuatro bocas, se agregaron 30 ml de etil acetato, y se disolvió la muestra al calor, a una temperatura de 50ºC. Una vez constatada la disolución de la muestra, se enfrió la solución en un baño de agua helada, y cuando la temperatura global del sistema alcanzó los 30ºC, se le agregaron cristales simiente de tipo C. Se agitó la mezcla durante 5 horas en agua templada (30ºC) y luego se la enfrió en un baño de agua helada. Se recogieron los cristales precipitados por filtración y se lavaron con 5 ml de etil acetato. Los cristales resultantes se secaron a 50ºC para obtener 6,98 g de compuesto título (rendimiento: 69,8%).

Ejemplo 36 Producción de polimorfismo cristalino en donepezil (tipo C)

Se colocaron 10 g de donepezil en bruto, concentrado, en un matraz de 50 ml, de fondo redondo, con cuatro bocas, se agregaron 30 ml de isopropil acetato y se disolvió la muestra al calor, a una temperatura de 50ºC. Una vez que se constató la disolución de la muestra, se enfrió la solución en un baño de agua helada, y cuando la temperatura global del sistema alcanzó los 30ºC, se le agregaron cristales simiente de tipo C. La mezcla se agitó tal y como estaba durante 17 horas en agua templada (29ºC) y luego se la enfrió en un baño de agua helada. Los cristales precipitados se recogieron por filtración y se lavaron con 5 ml de isopropil acetato. Los cristales resultantes se secaron a 50ºC para obtener 7,16 g del compuesto título (rendimiento: 71,6%).

Ejemplo 37 Producción de polimorfismo cristalino en donepezil (tipo C)

Se colocaron 10 g de donepezil en bruto, concentrado, en un matraz de 100 ml, de fondo redondo, con cuatro bocas, se agregaron 60 ml de acetonitrilo y se disolvió la muestra al calor, a una temperatura de 50ºC. Una vez que se constató la disolución de la muestra, se enfrió la solución en un baño de agua helada, y cuando la temperatura global del sistema alcanzó los 30ºC, se le agregaron cristales simiente de tipo C. Se agitó la mezcla tal y como estaba durante 0,5 horas en un baño de agua helada, y se recogieron los cristales precipitados por filtración y se lavaron con 5 ml de acetonitrilo. Los cristales resultantes se secaron a 50ºC para obtener 7,08 g de compuesto título (rendimiento: 70,8%).

Ejemplo 38 Producción de polimorfismo cristalino en donepezil (tipo C)

Se colocaron 10 g de donepezil en bruto, concentrado, en un matraz de 50 ml, de fondo redondo, con cuatro bocas, se agregaron 30 ml de etil benceno y se disolvió la muestra al calor, a una temperatura de 50ºC. Una vez que se constató la disolución de la muestra, se enfrió la solución en un baño de agua helada, y cuando la temperatura global del sistema alcanzó los 30ºC, se le agregaron cristales simiente de tipo C. Se agitó la muestra tal y como estaba durante 3 horas a una temperatura constante (de 18 a 24ºC). Posteriormente, se la enfrió en un baño de agua helada, los cristales precipitados se recogieron por filtración y se lavaron con 5 ml de etil benceno. Los cristales resultantes se secaron a 50ºC para obtener 3,54 g de compuesto título (rendimiento: 35,4%).

Ejemplo 39 Producción de polimorfismo cristalino en donepezil (tipo C)

Se colocaron 10 g de donepezil en bruto, concentrado, en un matraz de 300 ml, de fondo redondo, con cuatro bocas, se agregaron 200 ml de ciclohexano y se disolvió la muestra al calor, a una temperatura de 60ºC. Una vez que se constató la disolución de la muestra, se enfrió la solución en un baño de agua helada, y cuando la temperatura global del sistema alcanzó los 35ºC, se le agregaron cristales simiente de tipo C. Se agitó la mezcla tal y como estaba durante 3 horas a una temperatura constante (de 35 a 40ºC). Posteriormente, se recogieron los cristales precipitados por filtración y se lavaron con 5 ml de ciclohexano. Se secaron los cristales resultantes a 50ºC para obtener 6,43 g de compuesto título (rendimiento: 64,3%).

Ejemplo 40 Producción de polimorfismo cristalino en donepezil (tipo C)

Se colocaron 10 g de donepezil en bruto, concentrado, en un matraz de 300 ml, de fondo redondo, con cuatro bocas, se agregaron 270 ml de dietil éter y se disolvió la mezcla al calor, a una temperatura de 40ºC. Una vez que se constató la disolución de la muestra, se enfrió la solución en un baño de agua helada, y cuando la temperatura global del sistema alcanzó los 30ºC, se le agregaron cristales simiente de tipo C. Se agitó la mezcla tal y como estaba durante 3 horas a una temperatura constante (de 20 a 25ºC). Posteriormente, se la enfrió en un baño de agua helada, y se recogieron los cristales precipitados por filtración y se lavaron con 5 ml de dietil éter. Se secaron los cristales resultantes a 50ºC para obtener 4,12 g de compuesto título (rendimiento: 41,2%).

Ejemplo 41 Producción de polimorfismo cristalino en donepezil (tipo C)

Se colocaron 10 g de donepezil en bruto, concentrado, en un matraz de 200 ml, de fondo redondo, con cuatro bocas, se agregaron 80 ml de metanol y 30 ml de agua y se disolvió la muestra al calor, a una temperatura de 60ºC. Una vez que se constató la disolución de la muestra, se enfrió la solución en un baño de agua helada, y cuando la temperatura global del sistema alcanzó los 30ºC, se le agregaron cristales simiente de tipo C. Se agitó la mezcla tal y como estaba durante 6 horas a una temperatura constante (20 a 30ºC). Posteriormente, se enfrió en un baño de agua helada, y se recogieron los cristales precipitados por filtración y se lavaron con 5 ml de metanol frío. Se secaron los cristales resultantes a 50ºC para obtener 7,23g de compuesto título (rendimiento: 72,3%).

Ejemplo 42 Producción de polimorfismo cristalino en donepezil (tipo C)

Se colocaron 10 g de donepezil en bruto, concentrado, en un matraz de 100 ml, de fondo redondo, con cuatro bocas, se agregaron 50 ml de acetonitrilo y 30 ml de agua y se disolvió la muestra al calor, a 50ºC. Una vez constatada la disolución de la muestra, se enfrió la solución en un baño de agua helada, y cuando la temperatura global del sistema alcanzó los 32ºC, se le agregaron cristales simiente de tipo C. Se enfrió la mezcla tal y como estaba en un baño de agua helada, y se recogieron los cristales precipitados por filtración y se lavaron con 5 ml de acetonitrilo frío. Se secaron los cristales resultantes a 50ºC para obtener 9,1 g de compuesto título (rendimiento: 91,0%).

Ejemplo 43 Producción de polimorfismo cristalino en donepezil (tipo C)

Se colocaron 10 g de donepezil en bruto, concentrado, en un matraz de 100 ml, de fondo redondo, con cuatro bocas, se agregaron 70 ml de acetonitrilo y 50 ml de agua, y se disolvió la muestra al calor, a una temperatura de 50ºC. Una vez que se constató la disolución de la muestra, se enfrió la solución en un baño de agua helada, y cuando la temperatura global del sistema alcanzó los 28ºC, se le agregaron cristales simiente de tipo C. Se enfrió la mezcla tal y como estaba en un baño de agua helada, y se recogieron los cristales precipitados por filtración y se lavaron con 5 ml de acetonitrilo. Se secaron los cristales resultantes a 50ºC para obtener 8,5 g de compuesto título (rendimiento: 85,0%).

Ejemplo 44 Producción de polimorfismo cristalino en donepzil (tipo C)

Se colocaron 10 g de donepezil en bruto, concentrado, en un matraz de 100 ml, de fondo redondo, con cuatro bocas, se agregaron 30 ml de acetonitrilo y 30 ml de hexano, y se disolvió la muestra al calor, a una temperatura de 50ºC. Una vez que se constató la disolución de la muestra, se enfrió la solución en un baño de agua helada, y cuando la temperatura global del sistema alcanzó los 13ºC, se le agregaron cristales simiente de tipo C. Se agitó la mezcla durante 0,5 horas a una temperatura constante (de 18 a 19ºC). Posteriormente, se la enfrió en un baño de agua helada, se recogieron los cristales precipitados por filtración y se lavaron con 5 ml de una mezcla de solventes acetona : hexano (1:1). Se secaron los cristales resultantes a 50ºC para obtener 6,3 g de compuesto título (rendimiento: 63,0%).

Ejemplos comparativos 1 a 3

Fabricación de donepezil

Se produjo donepezil según los Ejemplos 3 y 4 de la JP-A 64-79151 y se purificó mediante cromatografía de columna llevada a cabo en las siguientes condiciones:

Ejemplo comparativo 1

Producción de donepezil (purificación por medio de cromatografía de columna)

La reacción de reducción se llevó a cabo según el Ejemplo 4 de JP-A 64-79151. Una vez finalizada la reacción, se concentró la solución resultante en THF para obtener 5,0 g de donepezil en bruto. Se disolvió este producto en 50 ml de cloruro de metileno y se adsorbió en una columna de cromatografía rellenada con 250 g de gel de sílice (Wako Gel C-200™) y se eluyó con 3000 ml de cloruro de metileno : metanol (50:1).

Se evaporó la elución en un baño de agua templada a 50ºC de temperatura, para obtener 4,6 g de compuesto título (rendimiento: 92%).

Pureza por HPLC (método del área relativa): 99,92%.

Ejemplo comparativo 2

Producción de donepezil (purificación por medio de Cromatografía de columna)

Se eluyó la muestra con 2000 ml de metanol / cloruro de metileno al 1% y luego con 1000 ml de metanol / cloruro de metileno al 2% de la misma forma que en el Ejemplo Comparativo 1.

Se evaporó la elución en un baño de agua templada a 50ºC para obtener 4,4 g de compuesto título (rendimiento: 88%)

Pureza por HPLC (método del área relativa): 99,90%.

Ejemplo comparativo 3

Producción de donepezil (purificación por medio de Cromatografía de columna)

Se llevó a cabo la reacción de reducción según el Ejemplo 4 de la JP-A 64-79151. Una vez finalizada la reacción, se concentró la solución resultante en THF para obtener 300 mg de donepezil en bruto. Se disolvió este producto en 3 ml de cloruro de metileno y se adsorbió en una columna de cromatografía rellena con 3 g de gel de sílice (Wako Gel C-200™) y se eluyó con 50 ml de cloruro de metileno : metanol (50:1).

Se evaporó la elución en un baño de agua templada a 50ºC para obtener 200 mg de compuesto título (rendimiento: 66,7%).

Pureza por HPLC (método del área relativa): 99,82%.

Comparación de solventes residuales

Posteriormente, se midieron los solventes residuales del donepezil en la presente invención (tipo (A) a (C) y en el donepezil fabricado según el estado de la técnica anterior a la presentación, utilizando una columna capilar conforme a la Farmacopea Japonesa, métodos generales de control, cromatografía de gas. Los resultados se muestran a continuación.

Tipo	Ejemplo	Solvente residual
Tipo (A)	17	Etanol	51 ppm
Tipo (B)	18	Etanol	222 ppm
Tipo (C)	19	Etanol	96 ppm
Estado previo de la técnica	Ejemplo comparativo 3	Cloruro de metileno	2300 ppm

Como resultado de esta nueva medición, los cristales polimórficos (A) a (C) de la presente invención son también nuevos cristales polimórficos que están caracterizados por los siguientes picos en el patrón de difracción de los rayos X del polvo.

Cristales de tipo A (Ejemplo 17)

Picos en el patrón de difracción de los rayos X del polvo (ver Figura 10):

Ángulo de difracción (2\thetaº)	Intensidad (l/l_{O})
7,64	8
8,42	2
8,74	7
10,14	7
10,58	7
11,56	3
12,30	2
12,82	15
14,74	8
15,30	27
15,78	8
16,30	8
16,90	24
17,60	100
18,36	3
18,54	3
19,22	24
20,04	23
20,40	9
20,76	33
21,42	15
21,70	14
22,10	17
22,54	15
23,32	12
24,22	9
24,62	16
25,72	11
26,32	3
26,52	3
27,34	2
27,72	5
29,12	3

(1) Cristales de tipo B (Ejemplo 18)

Picos en el patrón de difracción de los rayos X del polvo (ver Figura 11):

Ángulo de difracción (2\thetaº)	Intensidad (l/l_{O})
5,82	95
11,54	96
12,30	74
13,32	56
13,92	22
14,32	22
14,82	11
15,44	13
16,26	3
16,72	28

(Continuación)

Ángulo de difracción (2\thetaº)	Intensidad (l/l_{O})
17,34	5
18,58	8
19,70	90
20,78	22
21,64	34
21,98	100
22,88	29
23,48	85
23,80	29
24,28	61
24,68	15
25,08	4
25,58	29
26,92	2
28,12	11
28,82	17

(2) Cristales de tipo C (Ejemplo 19)

Picos en el patrón de difracción de los rayos X del polvo (ver Figura 12):

Ángulo de difracción (2\thetaº)	Intensidad (l/l_{O})
6,06	1
7,10	1
7,48	3
9,86	100
10,52	3
10,68	4
11,56	11
12,78	6
13,42	2
13,94	15
14,86	34
15,56	5
16,98	91
17,64	12
18,16	15
18,64	61
19,08	15
19,70	25
20,22	2
20,94	40
21,34	95
22,16	10
22,78	8
23,38	62
24,12	28
24,50	5
25,64	3
26,36	41

(Continuación)

Ángulo de difracción (2\thetaº)	Intensidad (l/l_{O})
27,10	4
27,36	4
27,60	6
28,56	12
29,48	3

Claims

1. Un cristal polimórfico (A) de donepezil representado por la siguiente fórmula:

3

caracterizado por tener los siguientes ángulos de difracción (2^{ \theta }) en el patrón de difracción de los rayos X de su polvo:

y/o picos en las siguientes longitudes de onda de su espectro de absorción de los infrarrojos en bromuro de potasio:

561.3, 699.8, 743.1, 803.1, 841.3, 858.4, 893,8, 972,5, 1035.7, 1074.7, 1122.9, 1191.8, 1220.3, 1262.4, 1311.8, 1365.6, 1420.5, 1456.6, 1501.3, 1589.0, 1690,1, 2799.6, 2919.1 cm^{-1}.

2. Un cristal polimórfico (B) de donepezil, caracterizado por la presencia de picos en los siguientes ángulos de difracción (2^{ \theta }) en el patrón de difracción de los rayos X de su polvo.

\newpage

Ángulo de difracción (2\thetaº) Intensidad (I/I_{O}) 5,82 79 11,28 8 11,46 26 11,58 60 11,86 5 12,04 10 12,30 36 13,02 17 13,30 38 13,66 7 13,88 11 14,40 6 15,34 8 15,46 10 16,46 9 16,60 14 16,74 13 18,00 11 18,30 8 18,56 9 19,34 12 19,48 26 19,70 42 20,24 9 20,76 15 21,34 14 21,58 24 21,72 33 21,90 100 22,76 13 22,90 16 23,22 26 23,48 35 24,04 17 24,22 38 24,52 8 24,66 12 25,60 20 28,04 7

561.7, 697.5, 738.0, 770.0, 809.6, 861.9, 976.0, 1037.8, 1073.8, 1119.7, 1221.4,, 1266.3, 1308,4, 1365.0, 1420.4, 1453,9, 1468,9, 1500.0, 1591.7, 1685.7, 2761.3, 2922.2, 3029.5, 3067.7 cm^{-1}.

3. Un cristal polimórfico (C) de donepezil, caracterizado por presentar picos en los siguientes ángulos de difracción (2^{ \theta }) en el patrón de difracción de los rayos X de su polvo:

\newpage

Ángulo de difracción (2\thetaº) Intensidad (I/I_{O}) 7,42 3 7,56 4 9,60 4 9,74 10 9,82 15 9,94 23 11,46 4 11,58 6 11,68 9 13,78 8 13,90 17 14,08 29 14,78 14 14,94 25 17,00 100 17,18 46 18,12 10 18,22 10 18,44 8 18,60 12 18,84 19 18,98 17 19,12 17 19,76 17 20,30 9 20,86 13 21,00 18 21,14 25 21,50 48 23,44 26 23,92 17 24,20 10 26,22 13 26,54 25 27,74 7 28,80 7

y/o picos en las siguientes longitudes de onda en su espectro de absorción de infrarrojos en bromuro de potasio:

559.8, 648.4, 698.7, 733.5, 746.2, 768.1, 787.2, 818.8, 863.7, 974.0, 1036.4, 1073.0, 1122.1, 1221.3, 1263.0, 1310.3, 1342.3, 1367.5, 1438.1, 1459.1, 1498.6, 1591.9, 1688.1, 2909.3 cm^{-1}.

4. Un proceso para fabricar cristales polimórficos (A) de donepezil según se especifica en la Reivindicación 1, el cual comprenda el paso de cristalizar una solución de donepezil / metanol - etanol desnaturalizado a 10ºC, o menos, durante 20 horas.

5. Un proceso para producir cristales polimórficos (B) de donepezil según se especifica en la reivindicación 2, el cual comprenda el paso de concentrar una solución de donepezil / THF.

6. Un proceso para la producción de cristales polimórficos (B) de donepezil según se especifica en la reivindicación 2, el cual comprenda el paso de cristalizar una solución de donepezil / metanol - etanol desnaturalizado a 10ºC, o menos, durante 20 horas o más.

7. Un proceso para la producción de cristales polimórficos (C) de donepezil según se especifica en la reivindicación 3, el cual comprenda los pasos de enfriar una solución de donepezil / metanol - etanol desnaturalizado a 10ºC, o menos y después de la precipitación de los cristales calentarla a 20ºC, o más, y posteriormente enfriarla a 10ºC, o menos, para cristalizar.

8. Un proceso para la producción de cristales polimórficos (C) de donepezil según se especifica en la reivindicación 3, el cual comprenda los pasos de enfriar una solución de donepezil / metanol - etanol desnaturalizado, y cristalizarla a entre 15 y 25ºC después de la precipitación de los cristales.

9. Un proceso para la producción de cristales polimórficos (C) de donepezil según se especifica en la reivindicación 3, el cual comprenda el paso de enfriamiento paulatino de donepezil / metanol - etanol desnaturalizado.

10. Un proceso para la producción de cristales polimórficos (A) de donepezil según se especifica en la reivindicación 1, el cual comprenda los pasos de agregar cristales simiente de cristal polimórfico (A) a una solución de donepezil y cristalizarla a 20ºC, o menos, durante 1 hora.

11. Un proceso para la producción de cristales polimórficos (B) de donepezil según se especifica en la reivindicación 2, el cual comprenda los pasos de agregar cristales simiente de cristal polimórfico (B) a una solución de donepezil, enfriándola a 15ºC, o menos, y luego cristalizándola a entre 20 y 30ºC durante 2 horas.

12. Un proceso para la producción de cristales polimórficos (B) de donepezil según se especifica en la reivindicación 2, el cual comprenda los pasos de agregar cristales simiente de cristal polimórfico (B) a una solución de donepezil y cristalizarla a 15ºC, o menos, durante 1 hora.

13. Un proceso para la producción de cristales polimórficos (C) de donepezil según se especifica en la reivindicación 3, el cual comprenda los pasos de agregar cristales simiente de cristal polimórfico (C) a una solución de donepezil, enfriándola a 15ºC, o menos, y luego cristalizándola a entre 25 y 35ºC durante 2 horas o más y posteriormente a 15ºC, o menos,.

14. Un proceso para la producción de cristales polimórficos (C) de donepezil según se especifica en la reivindicación 3, el cual comprenda el paso de suspender donepezil y cristales simiente de cristal polimórfico (C) en un solvente a entre 20 y 40ºC.

15. El proceso de producción de un cristal polimórfico (C) de donepezil según se especifica en la reivindicación 3 y se declara en Reivindicación 14, en el que el solvente es un alcohol ligero.

16. El proceso para la producción de cristales polimórficos (C) de donepezil según se especifica en la reivindicación 3 tal como se declara en la Reivindicación 15, en donde el alcohol ligero es al menos uno escogido del grupo que consta de: metanol, etanol, n-propanol e i-propanol.

17. El proceso para la producción de cristales polimórficos (C) de donepezil según se especifica en reivindicación 3, tal y como declara en la Reivindicación 14, en el cual el solvente es metanol - etanol desnaturalizado.

18. Un proceso para producir cristales polimórficos (A) de donepezil según se especifica en la reivindicación 1, que comprende los pasos de disolver el donepezil en metanol - etanol desnaturalizado, y luego agregar cristales simiente de tipo A para cristalizar.

19. Un proceso para la producción de cristales polimórficos (B) de donepezil según se especifica en la reivindicación 2, que comprende los pasos de disolver el donepezil en metanol - etanol desnaturalizado, y luego agregar cristales simiente de tipo B para cristalizar.

20. Un proceso para la producción de cristales polimórficos (C) de donepezil según se especifica en la reivindicación 3, que comprende los pasos de disolver donepezil en metanol - etanol desnaturalizado, y luego agregar cristales simiente de tipo C para cristalizar.

21. Un proceso para la producción de cristales polimórficos (C) de donepezil según se especifica en la reivindicación 3, que comprende los pasos de disolver donepezil en, por lo o menos, uno de los solventes escogido del grupo que consta de: metanol, etanol, isopropanol, acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, tolueno - etanol desnaturalizado, 2-etoxietanol, THF, 1,4-dioxano, 1,3-dioxolano, 1,2-dimetoxietano, metil acetato, etil acetato, isopropil acetato, acetonitrilo, etil benceno, ciclohexano, dietil éter, di-isopropil éter, una mezcla solvente metanol / agua, una mezcla solvente acetonitrilo / agua y una mezcla solvente acetona / hexano, y luego agregar cristales simiente de tipo C para cristalizar.

22. El uso de cristales polimórficos de donepezil según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3, para la producción de un medicamento que sea eficaz para el tratamiento de la demencia senil.