ES2218869T3 - Cristales polimorficos de donepezil y un proceso para produccion de dichos cristales. - Google Patents
Cristales polimorficos de donepezil y un proceso para produccion de dichos cristales.Info
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Abstract
Un cristal polimórfico (A) de donepezil representado por la siguiente fórmula: **(Fórmula)**. Encontraron que los nuevos cristales polimórficos (A) a (C) de donepezil descritos más adelante son sumamente secos, se pueden purificar sin usar la cromatografía de columna y tienen un contenido extremadamente bajo de solvente residual y, por lo tanto, estos cristales son una materia prima mucho más apropiada para un medicamento y, actuando en consecuencia, llevaron a cabo la presente invención. O sea que la presente invención provee de tres tipos de nuevos cristales polimórficos, (A) a (C), de donepezil a los que es posible purificar sin hacer uso de la cromatografía de columna, que son secos y por lo tanto resultan excelentes en cuanto a propiedades de manipulación, y que tienen un contenido extremadamente bajo de solvente residual, y aporta a su vez un proceso industrial para la producción de dichos cristales.
Description
Cristales polimórficos de donepezil y un proceso
para producción de dichos cristales.
La presente invención está relacionada con los
nuevos cristales polimórficos, (A) a (C), de donepezil
(1-bencil-4-[(5,6-dimetoxi-1-indanona)-2-iI]metilpiperidina,
compuesto libre), como precursores para la producción de
hidrocloruro de donepezil (nombre químico:
1-bencil-4-[(5,6-dimetoxi-1-indanona)-2-iI]metilpiperidina,
hidrocloruro), compuesto que, según desvela el Ejemplo 4 de la
JP-A 64-79151 (EP-A
296560, US-4895841), tiene una excelente acción
como fármaco, concretamente en la profilaxis y el tratamiento de la
demencia senil, y en especial en la profilaxis y tratamiento de la
enfermedad de Alzheimer; y con un proceso industrial para la
producción de dichos cristales.
En lo sucesivo, se hará referencia a los
cristales polimórficos (A) a (C) como tipos (A) a (C),
respectivamente.
El hidrocloruro de donepezil es un agente
terapéutico que ejerce una acción inhibidora sobre la
acetilcolinesterasa que se usa en el tratamiento de diversas formas
de demencia senil, es especialmente útil por su acción
profiláctica, terapéutica y su capacidad de mejorar la demencia
senil del tipo Alzheimer y está en el mercado o en proceso de
desarrollo en todos los países del mundo.
El hidrocloruro de donepezil se fabrica
produciendo en primer lugar donepezil, que es un compuesto libre, y
transformándolo luego en un hidrocloruro. Si bien el donepezil es
en sí mismo un excelente fármaco, también se usa como precursor en
la producción del hidrocloruro de donepezil.
De acuerdo con esta invención, el donepezil tiene
una serie de propiedades físicas que le permitirían encontrarse en
forma de cristales que tuviesen una limitada viscosidad y, al mismo
tiempo, la suficiente sequedad como para poseer unas excelentes
cualidades que facilitasen el filtrado después de la
cristalización, así como también la recuperación de la torta de su
masa filtrante por medio de un simple raspado. Sin embargo, no se
conoce hasta el momento la existencia de estos cristales de
donezepil, que resultarían ideales en cuanto a sus cualidades de
manipulación. Es más, no se conoce de la existencia de cristales
polimórficos de donepezil.
En un método descrito en el Ejemplo 4 de la
JP-A 64-79151, se purificó un
producto de donezepil en bruto por medio de una cromatografía de
columna y los residuos obtenidos, por medio de la concentración de
las fracciones deseadas, se convirtieron inmediatamente en un
hidrocloruro. Por consiguiente, no se ha podido obtener el donepezil
en forma de cristales.
Sin embargo, resta decir que el donepezil en
forma de cristales, sin una excesiva viscosidad, pero sí con una
suficiente sequedad, sería un producto más que deseable debido a
que ofrecería unas las excelentes propiedades para el filtrado,
fácil raspado y manipulación.
Es más, en el estado de la técnica anterior a la
presentación se purificaba el compuesto buscado por medio de
cromatografía de columna (sistema del cloruro de metileno), pero la
purificación por medio de cromatografía de columna requiere de una
gran cantidad de solvente y, una vez utilizada, hay que desechar la
columna, algo que no resulta muy ventajoso desde el punto de vista
de los costes de producción. Además, el solvente usado se evapora
en grandes cantidades, pasando a la atmósfera, por lo tanto y
dentro de lo posible, no es muy recomendable el uso de la
cromatografía de columna desde la óptica de protección del entorno
laboral y medioambiental.
Además, dado que según la presente invención el
donepezil es la materia prima para un medicamento, se deberá lograr
que el residuo de solvente sea tan bajo como sea posible y que, al
mismo tiempo, el solvente resulte inocuo para el organismo humano, a
fin de evitar los posibles efectos adversos.
Los actuales inventores han estudiado de forma
exhaustiva la manera de superar los problemas antes descritos. Como
resultado de este estudio, encontraron que los nuevos cristales
polimórficos (A) a (C) de donepezil descritos más adelante son
sumamente secos, se pueden purificar sin usar la cromatografía de
columna y tienen un contenido extremadamente bajo de solvente
residual y, por lo tanto, estos cristales son una materia prima
mucho más apropiada para un medicamento y, actuando en consecuencia,
llevaron a cabo la presente invención.
O sea que la presente invención provee de tres
tipos de nuevos cristales polimórficos, (A) a (C), de donepezil a
los que es posible purificar sin hacer uso de la cromatografía de
columna, que son secos y por lo tanto resultan excelentes en cuanto
a propiedades de manipulación, y que tienen un contenido
extremadamente bajo de solvente residual, y aporta a su vez un
proceso industrial para la producción de dichos cristales.
Esta invención está relacionada, en concreto, con
los nuevos cristales polimórficos, (A) a (C), de donepezil
representados por la siguiente fórmula:
y que están caracterizados por un polvo con un
determinado patrón de difracción de los rayos X y/o picos de
absorción de los IR en bromuro de
potasio.
La Figura 1 muestra un patrón de difracción de
los rayos X del polvo de cristales de donepezil de tipo A.
La Figura 2 muestra un patrón de difracción de
los rayos X del polvo de cristales de donepezil de tipo B.
La Figura 3 muestra un patrón de difracción de
los rayos X del polvo de cristales de donepezil de tipo C.
La Figura 4 muestra el resultado de la
calorimetría diferencial por barrido (DSC) de los cristales de
donepezil de tipo A.
La Figura 5 muestra el resultado de la
calorimetría diferencial por barrido (DSC) de los cristales de
donepezil de tipo B.
La Figura 6 muestra el resultado de la
calorimetría diferencial por barrido (DSC) de los cristales de
donepezil de tipo C.
La Figura 7 muestra el espectro de absorción de
los infrarrojos de los cristales de donepezil de tipo A.
La Figura 8 muestra el espectro de absorción de
los infrarrojos de los cristales de donepezil de tipo B.
La Figura 9 muestra el espectro de absorción de
los infrarrojos de los cristales de donepezil de tipo C.
La Figura 10 muestra el patrón de difracción de
los rayos X del polvo de los cristales de donepezil de tipo A.
La Figura 11 muestra el patrón de difracción de
los rayos X del polvo de los cristales de donepezil de tipo B.
La Figura 12 muestra el patrón de difracción de
los rayos X del polvo de los cristales de donepezil de tipo C.
Se midieron alrededor de 100 mg de muestra para
obtener su patrón de difracción de los rayos X en las siguientes
condiciones.
Diana: Cu |
Filtro: monocromo |
Voltaje: 40 KV |
Corriente: 20 mA |
Hendidura óptica: DS 1, RS 0.15, SS 1 |
Velocidad de barrido: 2 deg/min |
Rango: 5-30º |
Longitud de onda: 1.5406 A |
Ancho de la muestra: 0,020 deg |
Medido por medio de FT-IR (SCAN:
4 escáneres, 4,0 cm^{-1}, abex), conforme a la Farmacopea
Japonesa, métodos generales de análisis, espectro de absorción de
los infrarrojos, método del comprimido de bromuro de potasio.
Picos en el patrón de difracción de los rayos X
del polvo (ver Figura 1):
Ángulo de difracción (2\thetaº) | Intensidad (I/I_{O}) |
7,68 | 8 |
8,52 | 4 |
8,80 | 7 |
10,20 | 8 |
10,64 | 8 |
11.60 | 5 |
12,86 | 16 |
14,80 | 12 |
15,34 | 30 |
15,82 | 8 |
16,34 | 10 |
16,96 | 22 |
17,66 | 100 |
19,26 | 24 |
20,08 | 29 |
20,46 | 17 |
20,82 | 35 |
21,46 | 17 |
21,76 | 17 |
22,14 | 21 |
22,60 | 21 |
23,38 | 20 |
24,28 | 14 |
24,66 | 19 |
25,78 | 16 |
Picos en el espectro de absorción de los
infrarrojos en bromuro de potasio (ver Figura 7):
Longitud de onda: 561.3, 699.8, 743.1, 803.1,
841.3, 858.4, 893.8, 972.5, 1035.7, 1074.7, 1122.9, 1191.8, 1220.3,
1262.4, 1311.8, 1365.6, 1420.6, 1456.6, 1501.3, 1589.0, 1690.1,
2799.6, 2919.1 cm^{-1}.
Picos en el patrón de difracción de los rayos X
del polvo (ver Figura 2):
Ángulo de difracción (2\thetaº) | Intensidad (I/I_{O}) |
5,82 | 79 |
11,28 | 8 |
11,46 | 26 |
11,58 | 60 |
11,86 | 5 |
12,04 | 10 |
12,30 | 36 |
13,02 | 17 |
13,30 | 38 |
13,66 | 7 |
13,88 | 11 |
14,40 | 6 |
15,34 | 8 |
15,46 | 10 |
(Continuación)
Ángulo de difracción (2\thetaº) | Intensidad (I/I_{O}) |
16,46 | 9 |
16,60 | 14 |
16,74 | 13 |
18,00 | 11 |
18,30 | 8 |
18,56 | 9 |
19,34 | 12 |
19,48 | 26 |
19,70 | 42 |
20,24 | 9 |
20,76 | 15 |
21,34 | 14 |
21,58 | 24 |
21,72 | 33 |
21,90 | 100 |
22,76 | 13 |
22,90 | 16 |
23,22 | 26 |
23,48 | 35 |
23,82 | 14 |
24,04 | 17 |
24,22 | 38 |
24,52 | 8 |
24,66 | 12 |
25,60 | 20 |
28,04 | 7 |
Picos en el espectro de absorción de los
infrarrojos en bromuro de potasio (ver Figura 8):
Longitud de onda: 561.7, 697.5, 738.0, 770.0,
809.6, 861.9, 976.0, 1037.8, 1073.8, 1119.7, 1221.4, 1266.3,
1308.4, 1365.0, 1420.4, 1453.9, 1468.9, 1500.0, 1591.7, 1685.7,
2761.3, 2922.2, 3029.5, 3067.7 cm^{-1}.
Picos en el patrón de difracción de los rayos X
del polvo (ver Figura 3):
Ángulo de difracción (2\thetaº) | Intensidad (I/I_{O}) |
7,42 | 3 |
7,56 | 4 |
9,60 | 4 |
9,74 | 10 |
9,82 | 15 |
9,94 | 23 |
11,46 | 4 |
11,58 | 6 |
11,68 | 9 |
13,78 | 8 |
13,90 | 17 |
14,08 | 29 |
14,78 | 14 |
14,94 | 25 |
(Continuación)
Ángulo de difracción (2\thetaº) | Intensidad (I/I_{O}) |
17,00 | 100 |
17,18 | 46 |
18,12 | 10 |
18,22 | 10 |
18,44 | 8 |
18,60 | 12 |
18,84 | 19 |
18,98 | 17 |
19,12 | 17 |
19,76 | 17 |
20,30 | 9 |
20,86 | 13 |
21,00 | 18 |
21,14 | 25 |
21,50 | 48 |
23,44 | 26 |
23,92 | 17 |
24,20 | 10 |
26,22 | 13 |
26,54 | 25 |
27,74 | 7 |
28,80 | 7 |
Picos del espectro de absorción de los
infrarrojos en bromuro de potasio (ver Figura 9):
Longitud de onda: 559.8, 648.4, 698.7, 733.5,
746.2, 768.1, 787.2, 818.8, 863.7, 974.0, 1036.4, 1073.0, 1122.1,
1221.3, 1263.0, 1310.3, 1342.3; 1367.5, 1438.1, 1459.1, 1498.6,
1591.9, 1688.1, 2909.3 cm^{-1}.
Los nuevos cristales (A) a (C) de donepezil,
según la presente invención, también dan resultados diferentes en
la calorimetría diferencial por barrido (DSC), en las siguientes
condiciones y tienen formas de cristal totalmente diferentes la una
de la otra (ver Figuras 4 a 6).
Se pesaron, aproximadamente, entre 3 y 6 mg de
muestra. La cantidad exacta de la muestra fue de 2,0820 mg del tipo
A, 5,660 mg del tipo B y 4,540 mg del tipo C, respectivamente. El
análisis térmico se llevó a cabo en las siguientes condiciones:
Referencia: vacío |
Velocidad de barrido: 10ºC/min |
Muestreo: 1,0 seg. |
Límite superior: 130ºC |
Límite inferior: Temperatura ambiente |
Termopar: PL |
A continuación, se describe de forma concreta un
proceso para producir estos nuevos cristales de donepezil.
En esta invención, donepezil hace referencia al
compuesto libre de hidrocloruro de doneprezil que se describe en el
Ejemplo 4 de la JP-A 64-79151, o
sea, al
1-bencil-4-[5,6-dimetoxi-1-indanona)-2-il]
metilpiperidina.
Los nuevos cristales (A) a (C) de donepezil, de
acuerdo con esta invención, se pueden obtener por medio de los
procedimientos convencionales de cristalización, pero para
garantizar la obtención de cualquiera de los cristales, será
preferible agregar cristales simiente de la forma deseada para la
cristalización. En este documento, cristales simiente quiere decir
cantidades sumamente pequeñas de cristales con forma de cristalina
conocida.
- 1-1)
- Se cristaliza una solución de donepezil / metanol - etanol desnaturalizado a una temperatura de 10ºC, o inferior, durante 20 horas (ver Ejemplo 1).
- 1-2)
- Se agregan cristales simiente de tipo A a la solución de donepezil, la cual entonces se cristalizará a una temperatura de 20ºC, o inferior, durante 1 hora (ver Ejemplo 2).
- 1-3)
- Se disuelve el donepezil en metanol - etanol desnaturalizado, y se agregan luego los cristales simiente del tipo A para proceder a la cristalización por enfriamiento (ver Ejemplo 17).
- 2-1)
- Se concentra una solución de donepezil / THF (ver Ejemplo 3).
- 2-2)
- Se cristaliza una solución de donepezil / metanol - etanol desnaturalizado a una temperatura de 10ºC, o inferior, como mínimo durante 20 horas (ver Ejemplo 4).
- 2-3)
- Se agregan cristales simiente de tipo B a una solución de donepezil que se enfría posteriormente a 15ºC, o menos, y se cristaliza a entre 20 y 30ºC durante 2 horas (ver Ejemplo 5).
- 2-4)
- Se agregan cristales simiente de tipo B a una solución de donepezil que se cristaliza posteriormente a 15ºC, o menos, durante 1 hora (ver Ejemplo 6).
- 2-5)
- Se disuelve donepezil en metanol - etanol desnaturalizado, y se agregan luego cristales simiente de tipo B para cristalizar por enfriamiento (ver Ejemplo 18).
- 3-1)
- Se enfría una solución de donepezil / metanol - etanol desnaturalizado a 10ºC, o a una temperatura inferior, y después de la precipitación de los cristales se calienta a 20ºC, o más, y posteriormente se la enfría a 10ºC, o a una temperatura inferior, para que cristalice (ver Ejemplo 7).
- 3-2)
- Se enfría gradualmente una solución de donepezil /metanol - etanol desnaturalizado (ver Ejemplo 8).
- 3-3)
- Se enfría gradualmente una solución de donepezil / metanol - etanol desnaturalizado (ver Ejemplo 9).
- 3-4)
- Se agregan cristales simiente de tipo C a una solución de donepezil y se enfría la mezcla resultante a 15ºC, o menos, luego se cristaliza a entre 25 y 35ºC como mínimo durante 2 horas, y posteriormente se cristaliza a 15ºC, o menos (ver Ejemplos 10 a 13).
- 3-5)
- Se suspenden en un solvente el donepezil y los cristales simiente de tipo C, una temperatura de entre 20 y 40ºC (ver Ejemplos 14 a 16).
- 3-6)
- Se disuelve donepezil en metanol - etanol desnaturalizado, y luego se agregan los cristales simiente de tipo C para cristalizarlos en un baño de agua templada (ver Ejemplo 19).
- 3-7)
- Se disuelve donepezil en metanol, y se agregan luego cristales simiente de tipo C para cristalizar en un baño de agua templada (ver Ejemplo 20).
- 3-8)
- Se disuelve donepezil en etanol, y luego se agregan cristales simiente de tipo C para cristalizar en un baño de agua templada (ver Ejemplo 21).
- 3-9)
- Se disuelve donepezil en isopropanol, y luego se agregan cristales de tipo C para cristalizar en un baño de agua templada (ver Ejemplo 22).
- 3-10)
- Se disuelve donepezil en acetona, y luego se agregan cristales simiente de tipo C para cristalizar a temperatura ambiente (ver Ejemplo 24).
- 3-11)
- Se disuelve donepezil en metil etil cetona, y luego se agregan cristales simiente de tipo C para cristalizar a temperatura ambiente (ver Ejemplo 24).
- 3-12)
- Se disuelve donepezil en metil isobutil cetona, y luego se agregan cristales simiente de tipo C para cristalizar a temperatura ambiente (ver Ejemplo 25).
- 3-13)
- Se disuelve donepezil en tolueno - etanol desnaturalizado, y luego se agregan cristales simiente de tipo C para cristalizar en un baño de agua templada (ver Ejemplos 26 y 27).
- 3-14)
- Se disuelve donepezil en 2-etoxietanol, y luego se agregan cristales simiente de tipo C para cristalizar en un baño de agua templada (ver Ejemplo 28).
- 3-15)
- Se disuelve donepezil en THF, y luego se agregan cristales de tipo C para cristalizar por enfriamiento (ver Ejemplo 29).
- 3-16)
- Se disuelve donepezil en 1,4-dioxano, y luego se agregan cristales simiente de tipo C para cristalizar a temperatura ambiente (ver Ejemplo 30).
- 1-17)
- Se disuelve donepezil en 1,3-dioxolano, y luego se agregan cristales simiente de tipo C para cristalizar por enfriamiento (ver Ejemplo 31).
- 3-18)
- Se disuelve donepezil en 1,2-dimetoxietano, y luego se agregan cristales simiente de tipo C para cristalizar por enfriamiento (ver Ejemplo 32).
- 3-19)
- Se disuelve donepezil en metil acetato, y luego se agregan cristales simiente de tipo C para cristalizar por enfriamiento (ver Ejemplo 33).
- 3-20)
- Se disuelve donepezil en etil acetato, y luego se agregan cristales simiente de tipo C para cristalizar en un baño de agua templada (ver Ejemplos 34 y 35).
- 3-21)
- Se disuelve donepezil en isopropil acetato, y luego se agregan cristales simiente de tipo C para cristalizar en un baño de agua templada (ver Ejemplo 36).
- 3-22)
- Se disuelve donepezil en acetonitrilo, y luego se agregan cristales simiente de tipo C para cristalizar por enfriamiento (ver Ejemplo 37).
- 3-23)
- Se disuelve donepezil en etil benceno, y luego se agregan cristales simiente de tipo C para cristalizar a temperatura ambiente (ver Ejemplo 38).
- 3-24)
- Se disuelve donepezil en ciclohexano, y luego se agregan cristales simiente de tipo C para cristalizar en un baño de agua templada (ver Ejemplo 39).
- 3-25)
- Se disuelve donepezil en dietil éter, y luego se agregan cristales simiente de tipo C para cristalizar a temperatura ambiente (ver Ejemplo 40).
- 3-26)
- Se disuelve donepezil en metanol y agua, y luego se agregan cristales simiente de tipo C para cristalizar a temperatura ambiente (ver Ejemplo 41).
- 3-27)
- Se disuelve donepezil en acetonitrilo y agua, y luego se agregan cristales simiente de tipo C para cristalizar a temperatura ambiente (ver Ejemplo 42 y 43).
- 3-28)
- Se disuelve donepezil en acetona y hexano, y luego se agregan cristales simiente de tipo C para cristalizar a temperatura ambiente (ver Ejemplo 44).
No se establecen restricciones en cuanto a los
solventes utilizados en los procesos de cristalización:
1-2), 2-3), 2-4),
3-4) y 3-5) antes descritos y, por
lo tanto, se podrá usar cualquier solvente en el que el donepezil
sea soluble, o una mezcla de dichos solventes. Sin embargo, los
ejemplos preferidos incluyen alcoholes ligeros, específicamente
metanol, etanol, n-propanol,
i-propanol, metanol - etanol desnaturalizado,
etc.
Tampoco se fijan limitaciones en cuanto a la
cantidad de solvente a usar y ésta se variará dependiendo del tipo
de solvente, del tamaño del lote, etc. Por lo general, se usa en
una cantidad que va de 1 a 100 ml por gramo de donepezil, aunque es
preferible usar de 2 a 50 ml y es aún mejor usar de 3 a 10 ml.
Tampoco se establecen limitaciones en lo que se
refiere a las condiciones de trabajo, que podrían ser distintas a
las antes descritas, por ejemplo: la presencia o ausencia de
agitación, ya que la cristalización se puede llevar a cabo con o sin
agitación. Tampoco se establecen limitaciones en cuanto a la
temperatura de cristalización, pero por lo general se obtendrán
mejores resultados si la cristalización se lleva a cabo a una
temperatura que puede ir de la de un baño de agua helada a la
temperatura ambiente, o a la de un baño de agua templada. El
agregado de cristales simiente también es algo arbitrario, si bien
es cierto que al agregarlos se pueden obtener los cristales
polimórficos que se desean en un menor plazo de tiempo. El tiempo
necesario para la cristalización también variará dependiendo de las
condiciones de trabajo, aunque normalmente puede ser de entre 30
min. a 24 horas, más, o
menos,.
menos,.
Se pueden recoger los cristales precipitados
mediante uno de los métodos corrientes de filtración, como por
ejemplo: filtrado por gravedad, filtrado por succión (a presión
reducida), centrifugación, etc. Los nuevos cristales polimórficos
(A) a (C) obtenidos según la presente invención son secos y pueden,
por lo tanto, ser recogidos fácilmente y en un corto período de
tiempo, mostrando, por consiguiente, excelentes propiedades físicas
en cuanto a idoneidad para la manipulación y a su producción.
Los cristales así recogidos por filtrado pueden
quedar totalmente libres de solvente residual, de una forma fiable
y fácil, utilizando los métodos habituales de secado, como ser:
secado espontáneo, secado a presión reducida (al vacío), secado por
calor, secado por calor a presión reducida, etc.
El resultado de la presente invención es la
obtención de unos cristales de donepezil con mejores y excelentes
propiedades para la manipulación, ya que no son demasiado viscosos
pero sí lo suficientemente secos, excelentes en cuanto a la
facilidad del filtrado después de la cristalización y que
posibilitan una fácil recuperación de su torta de masa filtrante
por medio de raspado.
A pesar de que todos los nuevos cristales (A) a
(C) de donepezil producidos según esta invención presentan
excelentes propiedades en cuanto a manipulación, el tipo C es
especialmente bueno en cuanto a ellas, el tipo A y el tipo B le
siguen por este orden.
Es más, si se los compara con un producto
obtenido según el estado de la técnica anterior a la presentación
de esta invención (purificación a través de cromatografía de
columna), los nuevos cristales (A) a (C) de donepezil, producidos
según la presente invención, tienen un contenido significativamente
bajo de solvente residual y están libres de cloruro de metileno,
compuesto altamente tóxico, y son, por lo tanto, mucho más adecuados
como materia prima para medicamentos.
A continuación, se describe con más detalle la
presente invención haciendo referencia a los Ejemplos y a los
Ejemplos Comparativos, sin que al citarlos se pretenda que limiten
la presente invención.
Ejemplos 1, 2 y 17: Producción de Cristales
Polimórficos (A) de Donepezil
Ejemplos 3 a 6 y 18: Producción de Cristales
Polimórficos (B) de Donepezil
Ejemplos 7 a 16 y 19 a 44: Producción de
Cristales Polimórficos (C) de Donepezil
Ejemplos Comparativos 1 a 3: Producción de
Donepezil
(Purificación por medio de Cromatografía de
Columna)
El donepezil usado en los Ejemplos se produjo
según el Ejemplo 4 de la JP-A
64-79151.
^{1} H-NMR (400 MHz,
CD_{3}OD, 30ºC); \delta(ppm), 1.33 (3H, m), 1.55 (1, m),
1.72 (1H, m),, 1.83 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.72 (2H, m), 2.94 (2H,
m), 3.27 (1H, dd, J=18.8 Hz), 3.54 /2H, s), 3.86 (3H, s), 3.95 (3H,
s), 7.04 (1H, s), 7.14 (1H, s), 7.30 (1H, m), 7.35 (4H, m).
Se concentró una solución de donepezil en bruto
en THF, obtenida tratando
1-bencil-4-[5,6-dimetoxi-1-indanona)-2-ilidenil]metilpiperidina
(92.7 g), obtenido según el Ejemplo 3 de JP-A
64-79151, de la misma forma en que se concentraba en
el Ejemplo 4 de dicha publicación. Se agregó metanol - etanol
desnaturalizado (649 ml) al residuo resultante y se disolvió el
residuo por agitación. Se agitó la solución durante 17 horas a una
temperatura global del sistema de 10ºC, o inferior, en un baño de
agua fría (8ºC). Se recogieron los cristales precipitados por
filtrado y se lavaron con metanol - etanol desnaturalizado (40 ml).
Los cristales resultantes se secaron (50ºC) para dar 69,7 g del
compuesto título (rendimiento: 74,8%).
Se confirmó que el producto era del tipo A por
medio del análisis del polvo con rayos X.
Se pesaron 200 g de donepezil y se colocaron en
un matraz de 2 l, de fondo redondo, con cuatro bocas, se le
agregaron 1.200 ml de metanol - etanol desnaturalizado. Luego, para
disolverla se calentó con agitación la mezcla resultante, en un baño
de agua caliente a 50ºC. Una vez lograda la disolución (46ºC), se
heló la solución y se le agregaron cristales simiente de tipo A (1
g), a una temperatura global del sistema de 30ºC. Posteriormente,
la mezcla fue agitada a una temperatura global del sistema de 20ºC,
o inferior, durante 30 minutos, se filtraron los cristales
precipitados y se lavaron con 120 ml de metanol - etanol
desnaturalizado. Los cristales resultantes se secaron durante 3
horas con un secador de aire a 50ºC para obtener 147.8 g de
compuesto título (rendimiento: 73,9 %).
Se confirmó que el producto era del tipo A por
medio del análisis del polvo a los rayos X.
Se concentró una solución de donepezil en bruto
en THF, obtenida tratando
1-bencil-4-[5,6-dimetoxi-1-indanona)-2-ilidenil]metilpiperidina
(91.8 g) de la misma forma que se concentró en el Ejemplo 4 de la
antes mencionada publicación, para obtener 73.7 g de compuesto
título (rendimiento: 79.9%).
Se confirmó que el producto era del tipo B por
medio del análisis del polvo con rayos X.
Se evaporó para producir residuos una solución de
donepezil en bruto en THF, obtenida tratando
1-bencil-4-[5,6-dimetoxi-1-indanona)-2-ilidenil]metilpiperidina
(2.5 kg) de la misma forma que se evaporaba en la antes mencionada
publicación. Cuando se hubo eliminado el solvente por completo, se
devolvió el sistema a la presión corriente con nitrógeno, se le
agregó a éste metanol - etanol desnaturalizado (120 l), y luego se
agitó la mezcla resultante hasta su disolución. Se agitó la
solución resultante en un baño de agua fría (8ºC) durante 21 horas,
a una temperatura global del sistema de 10ºC, o inferior. Los
cristales precipitados fueron filtrados y lavados con metanol -
etanol desnaturalizado (6,8 l). Los cristales obtenidos se secaron
(50ºC) para obtener 12,7 kg de compuesto título.
Se confirmó que el producto era de tipo B por
medio del análisis del polvo con rayos X.
Se pesaron 150 g de donepezil y se colocaron en
un matraz de 2 l, de fondo redondo, con cuatro bocas, y se
agregaron 900 ml de etanol desnaturalizado. Luego, se disolvió la
muestra por calentamiento con agitación en un baño de agua caliente
a 50ºC. Una vez lograda la solución (44ºC), se la heló y se le
agregaron cristales simiente de tipo B (1,5g) a una temperatura
global del sistema de 30ºC. Cuando la temperatura global del sistema
disminuyó hasta 10ºC, se transfirió a un baño de agua a 25ºC y se
agitó durante 2 horas. Posteriormente, se heló y se filtraron los
cristales precipitados. Los cristales obtenidos se secaron durante
2 horas con un secador de aire a 50ºC para obtener 123 g de
compuesto título (rendimiento: 82%).
Se confirmó que el producto era del tipo B por
medio del análisis del polvo con rayos X.
Se disolvieron 200 g de donepezil y se los colocó
en un matraz de 2 l, de fondo redondo, con cuatro bocas, y se
agregaron 1200 ml de metanol - etanol desnaturalizado. Luego, se
disolvió la muestra por calentamiento con agitación en un baño de
agua a 50ºC. Una vez disuelta la muestra (49ºC), se heló la
solución, y se le agregaron cristales simiente de tipo B a una
temperatura global del sistema de 28ºC. Posteriormente, se agitó la
mezcla a una temperatura global del sistema de entre 3 y 10ºC
durante 30 minutos, se recogieron los cristales precipitados por
filtración. Los cristales resultantes se secaron durante 2 horas
con un secador de aire a 50ºC para obtener 174 g de compuesto título
(rendimiento: 87%).
Se confirmó que el producto era del tipo B por
medio del análisis del polvo con rayos X.
Se pesaron 5,0 g de donepezil y se los colocó en
un matraz de 50 ml, de fondo redondo, con cuatro bocas, y se
agregaron 35 ml de metanol - etanol desnaturalizado. Luego, se
disolvió la muestra por medio de calentamiento con agitación en un
baño de agua a 50ºC. Una vez confirmada la disolución de la muestra
(46ºC), se heló la solución. Se precipitaron los cristales a una
temperatura global del sistema de 3ºC y posteriormente se
transfirió la mezcla a un baño de agua a 25ºC y se la agitó durante
8 horas. Posteriormente, se la heló otra vez y se recogieron los
cristales precipitados por filtración y se los secó para obtener el
compuesto título.
Se confirmó que el producto era del tipo C por
medio del análisis del polvo con rayos X.
Se pesaron 10 g de donepezil y se los colocó en
un matraz de 200 ml, de fondo redondo, con tres bocas, y se
agregaron 60 ml de metanol - etanol desnaturalizado. Luego, se
disolvió la muestra por calentamiento con agitación en un baño de
agua a 50ºC. Una vez confirmada la disolución de la muestra (41ºC),
se enfrió la solución. Se precipitaron los cristales a una
temperatura global del sistema de 25ºC y posteriormente se
transfirió la mezcla a un baño de agua a 20ºC y se agitó durante 2
horas. Se recogieron los cristales precipitados por filtración y se
secaron para obtener el compuesto título.
Se confirmó que el producto era del tipo C por
medio del análisis del polvo con rayos X.
Se pesaron 10 g de donepezil y se colocaron en un
matraz de 100 ml, de fondo redondo, con dos bocas, y se agregaron
30 ml de metanol - etanol desnaturalizado. Luego, se disolvió la
mezcla por calentamiento con agitación en un baño de agua a 50ºC.
Cuando se confirmó la disolución de la muestra (43ºC), se enfrió la
solución gradualmente. Se iniciaron los cristales para su
precipitación a una temperatura global del sistema de 22ºC. Se
recogieron los cristales precipitados por filtración y se secaron
para obtener el compuesto título.
Se confirmó que el producto era del tipo C por
medio del análisis del polvo con rayos X.
Se introdujeron 76,8 g de donepezil y 460 ml de
metanol - etanol desnaturalizado en un matraz de 1 l, de fondo
redondo, con cuatro bocas, y se disolvió la muestra por
calentamiento a 50ºC. Después de confirmar la disolución de la
muestra (45,9ºC), se enfrió la solución en un baño de agua fría y
se le agregaron cristales simiente de tipo C (0,4 g) a una
temperatura global del sistema de 30ºC. Se precipitaron los
cristales a una temperatura global del sistema de 18ºC,
posteriormente se transfirió la mezcla a un baño de agua templada
(29ºC) y se agitó durante 15 horas. A continuación, se transfirió la
mezcla a un baño de agua fría y se agitó durante 2 horas. Los
cristales precipitados se recogieron por filtración y se lavaron
con 60 ml de metanol - etanol desnaturalizado. Los cristales
resultantes se secaron para obtener 66,2 g del compuesto título
(rendimiento: 86,2%).
Se confirmó que el producto era de tipo C por
medio del análisis del polvo con rayos X.
Se pesaron 20 g de donepezil y se los colocó en
un matraz de 200 ml, de fondo redondo, con cuatro bocas, y se
agregaron 120 ml de metanol - etanol desnaturalizado. Luego, se
disolvió la muestra por calentamiento con agitación en un baño de
agua a 50ºC. Cuando la muestra estuvo disuelta (45ºC), se le
agregaron cristales simiente de tipo C (100 mg), a una temperatura
global del sistema de 30ºC. Posteriormente, la mezcla se agitó a
una temperatura global del sistema de entre 9 y 11ºC durante 10
minutos, se calentó hasta una temperatura global del sistema de
29ºC y se agitó durante 5 horas. Posteriormente, se heló nuevamente
la mezcla, y después de agitarla a una temperatura global del
sistema de 9ºC durante 1 hora, se recogieron los cristales
precipitados por filtración y se lavaron con 12 ml de metanol -
etanol desnaturalizado. Los cristales resultantes se secaron durante
2 horas con un secador de aire a 50ºC para obtener 16,7 g del
compuesto título (rendimiento: 83,5%).
Se confirmó que el producto era de tipo C por
medio del análisis del polvo con rayos X.
Se pesaron 20 g de donepezil y se colocaron en un
matraz de 200 ml, de fondo redondo, con cuatro bocas, y se
agregaron 120 ml de metanol - etanol desnaturalizado.
Posteriormente, se disolvió la muestra por calentamiento con
agitación en un baño de agua a 50ºC. Una vez disuelta la muestra
(44ºC), se heló la solución. Se le agregaron cristales simiente de
tipo C (100 mg) a una temperatura global del sistema de 30ºC.
Después que se precipitaran los cristales (a una temperatura global
del sistema de 6,5ºC), la temperatura global del sistema se elevó a
20ºC, y se agitó la mezcla durante 22 horas. Posteriormente se la
heló nuevamente, y luego se la agitó a una temperatura global del
sistema de 8ºC durante 1 hora, se recogieron los cristales
precipitados por filtración y se lavaron con 12 ml de metanol -
etanol desnaturalizado. Los cristales resultantes se secaron durante
2 horas con un secador de aire a 50ºC para obtener 16,2 g de
compuesto título (rendimiento: 81%).
Se confirmó que el producto era de tipo C por
medio del análisis del polvo con rayos X.
Se pesaron 100 g de donepezil y se los colocó en
un matraz de 1000 ml, de fondo redondo, con cuatro bocas, y se
agregaron 600 ml de metanol - etanol desnaturalizado. Luego, se
disolvió la muestra por medio de calentamiento con agitación en un
baño de agua a 50ºC. Una vez disuelta la muestra (45ºC), se heló la
solución. Se le agregaron cristales simiente de tipo C (500 mg) a
una temperatura global del sistema de 30ºC. Cuando se precipitaron
los cristales (a una temperatura global del sistema de 10ºC), se
elevó la temperatura global del sistema a 25ºC, y se agitó la
muestra durante 22 horas. Posteriormente, se heló una vez más, y
luego se la agitó a una temperatura global del sistema de 8ºC
durante 1 hora, se recogieron por filtración los cristales
precipitados y se lavaron con 60 ml de metanol -etanol
desnaturalizado. Los cristales resultantes se secaron durante 2
horas con un secador de aire a 50ºC para obtener 88,5 g de compuesto
título (rendimiento: 88,5%).
Se confirmó que el producto era de tipo C por
medio del análisis del polvo con rayos X.
Se pesaron 10 g de donepezil y se los colocó en
un matraz de 100 ml, de fondo redondo, con cuatro bocas, y se
agregaron 60 ml de metanol -etanol desnaturalizado y cristales
simiente de tipo C (50 mg) y se agitó (en estado de suspensión)
durante 8 horas con calentamiento a 25ºC en un baño de agua.
Posteriormente, se heló durante 1 hora, y luego se recogieron los
cristales precipitados por filtración y se lavaron con 6 ml de
metanol - etanol desnaturalizado. Los cristales resultantes se
secaron durante 3 horas con un secador de aire a 50ºC para obtener
el compuesto título.
Se confirmó que el producto era de tipo C por
medio del análisis del polvo con rayos X.
Se pesaron 10 g de donepezil y se colocaron en un
matraz de 100 ml, de fondo redondo, con cuatro bocas, se agregaron
60 ml de metanol - etanol desnaturalizado y cristales simiente de
tipo C (50 mg) y se calentó la mezcla con agitación (en estado de
suspensión) durante 24 horas a 30ºC en un baño de agua.
Posteriormente, se heló durante 1 hora, y luego se recogieron los
cristales precipitados por filtración y se lavaron con 6 ml de
metanol - etanol desnaturalizado. Los cristales resultantes se
secaron durante 3 horas con un secador de aire a 50ºC para obtener
7,0 g del compuesto título (rendimiento: 70%).
Se confirmó que el producto era de tipo C por
medio del análisis del polvo con rayos X.
Se pesaron 10 g de donepezil de tipo B y se los
colocó en un matraz de 100 ml, de fondo redondo, con cuatro bocas,
y se agregaron 60 ml de metanol - etanol desnaturalizado y
cristales simiente de tipo C (50 mg) y se calentó con agitación (en
estado de suspensión) durante 24 horas a 35ºC en un baño de agua.
Posteriormente, se heló durante 1 hora, y luego se recogieron los
cristales precipitados por filtración y se lavaron con 6 ml de
metanol - etanol desnaturalizado. Los cristales resultantes se
secaron con un secador de aire a 50ºC para obtener el compuesto
título.
Se confirmó que el producto era de tipo C por
medio del análisis del polvo con rayos X.
Más adelante se continúa con los ejemplos.
Se determinó la pureza de cada uno de los
productos obtenidos a partir de los ejemplos por medio de HPLC,
llevada a cabo en las siguientes condiciones.
Fase sólida: Inertsil ODS-2, 4,6\phi \times 15 cm |
Fase móvil: agua: acetonitrilo: 70% ácido perclórico = 700:300:1 |
Rango de flujo: 0,8 ml/min. |
Temperatura de la columna: 35ºC. |
Volumen de inyección: 5\mul |
Detector: UV 271 nm. |
Se colocaron 10 g concentrado de donepezil en
bruto concentrado, obtenido según los Ejemplos 3 y 4 de la
JP-A 64-79151, en un matraz de 100
ml, de fondo redondo, de cuatro bocas, y se agregaron 60 ml de
metanol - etanol desnaturazilado, y se disolvió la muestra por
calor a 50ºC. Una vez confirmada la disolución de la muestra, se
enfrió la solución en un baño de agua helada, y se recogieron los
cristales precipitados secos por filtración y se lavaron con 5 ml
de metanol - etanol desnaturalizado. Los cristales resultantes se
secaron a 50ºC para obtener 6,5 g del compuesto título (rendimiento:
65%).
Se confirmó que el producto era de tipo A por
medio del análisis del polvo con rayos X.
Pureza por HPLC (método del área relativa):
99,87%.
Se colocaron 10g de donepezil en bruto
concentrado en un matraz de 100 ml, de fondo redondo, con cuatro
bocas, y se agregaron 60 ml de metanol - etanol desnaturalizado, y
se disolvió la muestra calentándola a 50ºC. Una vez confirmada la
disolución de la muestra, se enfrió la solución en un baño de agua
helada, y cuando la temperatura global del sistema fue de 30ºC, se
le agregaron cristales simiente de tipo B. La mezcla se siguió
enfriando por el mismo método, y se recogieron los cristales secos
precipitados por filtración y se lavaron con 5 ml de metanol -
etanol desnaturalizado. Los cristales resultantes se secaron a 50ºC
para obtener 7.2 g del compuesto título (rendimiento: 72,0%).
Se confirmó que el producto era de tipo B por
medio del análisis del polvo con rayos X.
Pureza por HPLC (método del área relativa):
99,83%.
Se colocaron 10 g de donepezil en bruto
concentrado en un matraz de 100 ml, de fondo redondo, con cuatro
bocas, y se agregaron 60 ml de metanol - etanol desnaturalizado, y
se disolvió la muestra calentándola a 50ºC. Una vez que se confirmó
la disolución de la muestra, se enfrió la solución en un baño de
agua helada, y cuando la temperatura global del sistema fue de
27ºC, se le agregaron cristales simiente de tipo C. La mezcla se
agitó durante cuatro horas en las mismas condiciones en que estaba
en un baño de agua templada. Los cristales precipitados, muy secos,
se recogieron por filtración y se lavaron con 5 ml de metanol -
etanol desnaturalizado. Los cristales resultantes se secaron a 50ºC
para obtener 7,4 g del compuesto título (rendimiento: 74,0 %).
Se confirmó que el producto era de tipo C por
medio del análisis del polvo con rayos X.
Pureza por HPLC (método del área relativa):
99,91%.
Se colocaron 10 g de donepezil en bruto
concentrado en un matraz de 200 ml, de fondo redondo, con cuatro
bocas, y se agregaron 60 ml de metanol, y se disolvió la muestra al
calor, a una temperatura de 50ºC. Una vez que se confirmó la
disolución de la muestra, se enfrió la solución en un baño de agua
helada, y cuando la temperatura global del sistema alcanzó los
30ºC, se le agregaron cristales simiente de tipo C. Se agitó la
muestra durante 4 horas, tal y como estaba, en agua templada (29ºC)
y luego se la enfrió en un baño de agua helada. Los cristales
precipitados se recogieron por filtración y se lavaron con 5 ml de
metanol. Los cristales resultantes se secaron a 50ºC para obtener
6,65 g de compuesto título (rendimiento: 66,5%).
Se confirmó que el producto era de tipo C por
medio del análisis del polvo con rayos X.
Se colocaron 10 g de donepezil en bruto,
concentrado, en un matraz de 200 ml, de fondo redondo, con cuatro
bocas, y se agregaron 60 ml de etanol, y se disolvió la muestra al
calor, a una temperatura de 50ºC. Una vez que se confirmó la
disolución de la muestra, se enfrió la solución en un baño de agua
helada, y cuando la temperatura global del sistema alcanzó los
30ºC, se le agregaron cristales simiente de tipo C. Se agitó la
mezcla durante 5 horas, tal y como estaba, en agua templada (29ºC),
y posteriormente se la enfrió en un baño de agua helada. Los
cristales precipitados se recogieron por filtración y se lavaron con
5 ml de metanol. Se secaron los cristales resultantes a 50ºC para
obtener 8,32 g de compuesto título (rendimiento: 83,2%).
Se confirmó que el producto era de tipo C por
medio del análisis del polvo con rayos X.
Se colocaron 10 g de concentrado de donepezil en
un matraz de 100 ml, de fondo redondo, con cuatro bocas, se
agregaron 100 ml de alcohol isopropílico (IPA), y se disolvió la
muestra al calor, a 60ºC. Una vez confirmada la disolución de la
muestra, se enfrió la solución en un baño de agua helada, y cuando
la temperatura global del sistema alcanzó los 37ºC, se le agregaron
cristales simiente de tipo C. Se agitó la mezcla durante 5 horas,
tal y como estaba, a una temperatura constante (de 30 a 35ºC).
Luego, se la enfrió en un baño de agua helada y se recogieron los
cristales precipitados por filtración y se lavaron con 5 ml de IPA.
Los cristales resultantes se secaron a 50ºC para obtener 8,31 g de
compuesto título (rendimiento: 83,1%).
Se confirmó que el producto era del tipo C por
medio del análisis del polvo con rayos X.
Se colocaron 10 g de donepezil en bruto,
concentrado, en un matraz de 50 ml, de fondo redondo, con cuatro
bocas, y se agregaron 30 ml de acetona, y se disolvió la muestra al
calor, a una temperatura de 50ºC. Una vez confirmada la disolución
de la muestra, se enfrió la solución en un baño de agua helada, y
cuando la temperatura global del sistema alcanzó los 21ºC, se le
agregaron cristales simiente de tipo C. Se agitó la mezcla tal y
como estaba, durante 0,5 horas a una temperatura constante (de entre
24 y 25ºC). Posteriormente, se enfrió en un baño de agua helada, y
se recogieron los cristales precipitados por filtración y se
lavaron con 5 ml de acetona fría. Los cristales resultantes se
secaron a 50ºC para obtener 6,03 g de compuesto título
(rendimiento: 60,3%).
Se confirmó que el producto era de tipo C por
medio del análisis del polvo con rayos X.
Se colocaron 10 g de donepezil en bruto,
concentrado, en un matraz de 50 ml, de fondo redondo, con cuatro
bocas, se agregaron 30 ml de etil cetona (MEK), y se disolvió la
muestra al calor, a una temperatura de 50ºC. Una vez confirmada la
disolución de la muestra, se enfrió la solución en un baño de agua
helada, y cuando la temperatura global del sistema alcanzó los
15ºC, se le agregaron cristales simiente de tipo C. Se agitó la
mezcla tal y como estaba durante 3 horas a una temperatura constante
(de entre 15 y 20ºC). Posteriormente, se enfrió en un baño de agua
helada y se recogieron los cristales precipitados por filtración y
se lavaron con 5 ml de MEK. Los cristales resultantes se secaron a
50ºC para obtener 4,4 g de compuesto título (rendimiento:
44,0%).
Se confirmó que el producto era de tipo C por
medio del análisis del polvo con rayos X.
Se colocaron 10 g de donepezil en bruto,
concentrado, en un matraz de 50 ml, de fondo redondo, con cuatro
bocas, y se agregaron 30 ml de metil isobutil cetona (MIBK), y se
disolvió la muestra al calor, a una temperatura de 50ºC. Una vez que
se confirmó la disolución de la muestra, se enfrió la solución en
un baño de agua helada, y cuando la temperatura global del sistema
alcanzó los 30ºC, se le agregaron cristales simiente de tipo C. Se
agitó la mezcla tal y como estaba durante 1,5 horas a una
temperatura constante (de 22 a 30ºC). Posteriormente, se enfrió en
un baño de agua helada, y se recogieron los cristales precipitados
por filtración y se lavaron con 5 ml de MIBK. Los cristales
resultantes se secaron a 50ºC para obtener 6,0 g de compuesto título
(rendimiento: 60,0%).
Se confirmó que el producto era de tipo C por
medio del análisis del polvo con rayos X.
Se colocaron 10 g de donepezil en bruto,
concentrado, en un matraz de 200 ml, de fondo redondo, con cuatro
bocas, y se agregaron 30 ml de tolueno - etanol desnaturalizado, y
se disolvió la muestra por calentamiento a 50ºC. Una vez que se
confirmó la disolución de la muestra, se enfrió la solución en un
baño de agua helada, y cuando la temperatura global del sistema
alcanzó los 30ºC, se le agregaron cristales simiente de tipo C. Se
agitó la mezcla tal y como estaba durante 5 horas en agua caliente
(29ºC). Posteriormente, se enfrió en un baño de agua helada, y se
recogieron los cristales precipitados por filtración y se lavaron
con 5 ml de tolueno - etanol desnaturalizado. Los cristales
resultantes se secaron a 50ºC para obtener 7,88 g de compuesto
título (rendimiento: 78,8%).
Se confirmó que el producto era de tipo C por
medio del análisis del polvo con rayos X.
Se colocaron 10 g de donepezil en bruto,
concentrado, en un matraz de 100 ml, de fondo redondo, con cuatro
bocas, y se agregaron 60 ml de tolueno - etanol desnaturalizado, y
se disolvió la muestra al calor, a una temperatura de 50ºC. Una vez
que se constató la disolución de la muestra, se enfrió la solución
en un baño de agua helada, y cuando la temperatura global del
sistema alcanzó los 30ºC, se le agregaron cristales simiente de
tipo C. Se agitó la muestra tal y como estaba durante 4 horas en
agua templada (30ºC) y luego se la enfrió en un baño de agua
helada. Se recogieron los cristales precipitados por filtración y
se lavaron con 5 ml de tolueno - etanol desnaturalizado. Los
cristales resultantes se secaron a 50ºC para obtener 7,5 g de
compuesto título (rendimiento: 75,0%).
Se confirmó que el producto era de tipo C por
medio del análisis del polvo con rayos X.
Se colocaron 10 g de donepezil en bruto,
concentrado, en un matraz de 50 ml, de fondo redondo, con cuatro
bocas, y se agregaron 30 ml de 2-metoxietanol, y se
disolvió la muestra al calor, a una temperatura de 50ºC. Una vez
que se constató la disolución de la muestra, se enfrió la solución
en un baño de agua helada, y cuando la temperatura interna alcanzó
los 30ºC, se le agregaron cristales simiente de tipo C. Se agitó la
muestra tal y como estaba durante 5 horas en agua templada (29ºC) y
luego se la enfrió en un baño de agua helada. Se recogieron los
cristales precipitados por filtración y se lavaron con 5 ml de
2-metoxietanol. Se secaron los cristales resultantes
a 50ºC para obtener 5,97 g del compuesto título (rendimiento:
89,7%).
Se confirmó que el producto era del tipo C por
medio del análisis del polvo con rayos X.
Se colocaron 10 g de donepezil en bruto,
concentrado, en un matraz de 30 ml, de fondo redondo, con cuatro
bocas, se agregaron 10 ml de THF y se disolvió la muestra al calor,
a una temperatura de 50ºC. Una vez que se constató la disolución de
la muestra, se enfrió la solución en un baño de agua helada, y
cuando la temperatura global del sistema alcanzó los 30ºC, se le
agregaron cristales simiente de tipo C. Se agitó la mezcla tal y
como estaba durante 6 horas en un baño de agua helada, y se
recogieron los cristales precipitados por filtración y se lavaron
con 5 ml de THF. Los cristales resultantes se secaron a 50ºC para
obtener 3,11 g de compuesto título (rendimiento: 31,1%).
Se confirmó que el producto era de tipo C por
medio del análisis del polvo con rayos X.
Se colocaron 10 g de donepezil en bruto,
concentrado, en un matraz de 50 ml, de fondo redondo, con cuatro
bocas, y se agregaron 30 ml de 1,4-dioxano, y se
disolvió la muestra al calor, a una temperatura de 50ºC. Una vez
que se constató la disolución de la muestra, se enfrió la solución
en un baño de agua helada, y cuando la temperatura global del
sistema alcanzó los 30ºC, se le agregaron cristales simiente de tipo
C. Se agitó la muestra tal y como estaba durante 7 horas a una
temperatura constante (entre 23 y 25ºC) y luego se la enfrió en un
baño de agua helada. Los cristales precipitados se recogieron por
filtración y se lavaron con 5 ml de 1,4-dioxano. Los
cristales resultantes se secaron a 50ºC para obtener 6,2 g de
compuesto título (rendimiento: 62,0%).
Se confirmó que el producto era de tipo C por
medio del análisis del polvo con rayos X.
Se colocaron 10 g de donepezil en bruto,
concentrado, en un matraz de 30 ml, de fondo redondo, con cuatro
bocas, y se agregaron 10 ml de 1,3-dioxorano, y se
disolvió la muestra al calor, a una temperatura de 50ºC. Una vez
que se constató la disolución de la muestra, se enfrió la solución
en un baño de agua helada, y cuando temperatura global del sistema
alcanzó los 10ºC, se le agregaron cristales simiente de tipo C. Se
agitó la muestra tal y como estaba durante 1 hora en un baño de
agua helada, y se recogieron los cristales precipitados por
filtración y se lavaron con 5 ml de 1,3-dioxorano.
Se secaron los cristales resultantes a 50ºC para obtener 2,92 g del
compuesto título (rendimiento: 29,2%).
Se confirmó que el producto era del tipo C por
medio del análisis del polvo con rayos X.
Se colocaron 10 g de donepezil en bruto,
concentrado, en un matraz de 200 ml, de fondo redondo, con cuatro
bocas, se agregaron 30 ml de 1,2-dimetoxietano, y se
disolvió la muestra al calor, a una temperatura de 50ºC. Una vez
que se constató la disolución de la muestra, se enfrió la solución
en un baño de agua helada, y cuando la temperatura global del
sistema alcanzó los 30ºC, se le agregaron cristales simiente de tipo
C. Se agitó la mezcla tal y como estaba durante 1,5 horas en un
baño de agua helada, y se recogieron los cristales precipitados por
filtración y se lavaron con 5 ml de
1,2-dimetoxietano. Los cristales resultantes se
secaron a 50ºC para obtener 4,26 g de compuesto título (rendimiento:
42,6%).
Se confirmó que el producto era de tipo C por
medio del análisis del polvo con rayos X.
Se colocaron 10 g de donepezil en bruto,
concentrado, en un matraz de 50 ml, de fondo redondo, con cuatro
bocas, se agregaron 30 ml de metil acetato y se disolvió la muestra
al calor, a una temperatura de 50ºC. Una vez que se constató la
disolución de la muestra, se enfrió la solución en un baño de agua
helada, y cuando la temperatura global del sistema alcanzó los
30ºC, se le agregaron cristales simiente de tipo C. Posteriormente,
se agitó la mezcla durante 0,5 horas en un baño de agua helada, y se
recogieron por filtración los cristales precipitados y se lavaron
con 5 ml de metil acetato. Los cristales resultantes se secaron a
50ºC para obtener 4,63 g de compuesto título (rendimiento:
46,3%).
Se confirmó que el producto era de tipo C por
medio del análisis del polvo con rayos X.
Se colocaron 10 g de donepezil en bruto,
concentrado, en un matraz de 200 ml, de fondo redondo, con cuatro
bocas, se agregaron 60 ml de etil acetato y se disolvió la muestra
al calor, a una temperatura de 50ºC. Una vez que se constató la
disolución de la muestra, se enfrió la solución en un baño de agua
helada, y cuando la temperatura global del sistema alcanzó los 29ºC
se le agregaron cristales simiente de tipo C. Se agitaron los
cristales precipitados durante 5 horas en agua templada (30ºC) y
luego se enfrió en un baño de agua helada. Se recogieron los
cristales precipitados por filtración y se lavaron con 5 ml de etil
acetato. Los cristales resultantes se secaron a 50ºC para obtener
1,29 g de compuesto título (rendimiento: 12,9%).
Se confirmó que el producto era de tipo C por
medio del análisis del polvo con rayos X.
Se colocaron 10 g de donepezil en bruto,
concentrado, en un matraz de 100 ml, de fondo redondo, con cuatro
bocas, se agregaron 30 ml de etil acetato, y se disolvió la muestra
al calor, a una temperatura de 50ºC. Una vez constatada la
disolución de la muestra, se enfrió la solución en un baño de agua
helada, y cuando la temperatura global del sistema alcanzó los
30ºC, se le agregaron cristales simiente de tipo C. Se agitó la
mezcla durante 5 horas en agua templada (30ºC) y luego se la enfrió
en un baño de agua helada. Se recogieron los cristales precipitados
por filtración y se lavaron con 5 ml de etil acetato. Los cristales
resultantes se secaron a 50ºC para obtener 6,98 g de compuesto
título (rendimiento: 69,8%).
Se confirmó que el producto era de tipo C por
medio del análisis del polvo con rayos X.
Se colocaron 10 g de donepezil en bruto,
concentrado, en un matraz de 50 ml, de fondo redondo, con cuatro
bocas, se agregaron 30 ml de isopropil acetato y se disolvió la
muestra al calor, a una temperatura de 50ºC. Una vez que se constató
la disolución de la muestra, se enfrió la solución en un baño de
agua helada, y cuando la temperatura global del sistema alcanzó los
30ºC, se le agregaron cristales simiente de tipo C. La mezcla se
agitó tal y como estaba durante 17 horas en agua templada (29ºC) y
luego se la enfrió en un baño de agua helada. Los cristales
precipitados se recogieron por filtración y se lavaron con 5 ml de
isopropil acetato. Los cristales resultantes se secaron a 50ºC para
obtener 7,16 g del compuesto título (rendimiento: 71,6%).
Se confirmó que el producto era de tipo C por
medio del análisis del polvo con rayos X.
Se colocaron 10 g de donepezil en bruto,
concentrado, en un matraz de 100 ml, de fondo redondo, con cuatro
bocas, se agregaron 60 ml de acetonitrilo y se disolvió la muestra
al calor, a una temperatura de 50ºC. Una vez que se constató la
disolución de la muestra, se enfrió la solución en un baño de agua
helada, y cuando la temperatura global del sistema alcanzó los
30ºC, se le agregaron cristales simiente de tipo C. Se agitó la
mezcla tal y como estaba durante 0,5 horas en un baño de agua
helada, y se recogieron los cristales precipitados por filtración y
se lavaron con 5 ml de acetonitrilo. Los cristales resultantes se
secaron a 50ºC para obtener 7,08 g de compuesto título (rendimiento:
70,8%).
Se confirmó que el producto era de tipo C por
medio del análisis del polvo con rayos X.
Se colocaron 10 g de donepezil en bruto,
concentrado, en un matraz de 50 ml, de fondo redondo, con cuatro
bocas, se agregaron 30 ml de etil benceno y se disolvió la muestra
al calor, a una temperatura de 50ºC. Una vez que se constató la
disolución de la muestra, se enfrió la solución en un baño de agua
helada, y cuando la temperatura global del sistema alcanzó los
30ºC, se le agregaron cristales simiente de tipo C. Se agitó la
muestra tal y como estaba durante 3 horas a una temperatura
constante (de 18 a 24ºC). Posteriormente, se la enfrió en un baño
de agua helada, los cristales precipitados se recogieron por
filtración y se lavaron con 5 ml de etil benceno. Los cristales
resultantes se secaron a 50ºC para obtener 3,54 g de compuesto
título (rendimiento: 35,4%).
Se confirmó que el producto era de tipo C por
medio del análisis del polvo con rayos X.
Se colocaron 10 g de donepezil en bruto,
concentrado, en un matraz de 300 ml, de fondo redondo, con cuatro
bocas, se agregaron 200 ml de ciclohexano y se disolvió la muestra
al calor, a una temperatura de 60ºC. Una vez que se constató la
disolución de la muestra, se enfrió la solución en un baño de agua
helada, y cuando la temperatura global del sistema alcanzó los
35ºC, se le agregaron cristales simiente de tipo C. Se agitó la
mezcla tal y como estaba durante 3 horas a una temperatura constante
(de 35 a 40ºC). Posteriormente, se recogieron los cristales
precipitados por filtración y se lavaron con 5 ml de ciclohexano.
Se secaron los cristales resultantes a 50ºC para obtener 6,43 g de
compuesto título (rendimiento: 64,3%).
Se confirmó que el producto era de tipo C por
medio del análisis del polvo con rayos X.
Se colocaron 10 g de donepezil en bruto,
concentrado, en un matraz de 300 ml, de fondo redondo, con cuatro
bocas, se agregaron 270 ml de dietil éter y se disolvió la mezcla
al calor, a una temperatura de 40ºC. Una vez que se constató la
disolución de la muestra, se enfrió la solución en un baño de agua
helada, y cuando la temperatura global del sistema alcanzó los
30ºC, se le agregaron cristales simiente de tipo C. Se agitó la
mezcla tal y como estaba durante 3 horas a una temperatura
constante (de 20 a 25ºC). Posteriormente, se la enfrió en un baño
de agua helada, y se recogieron los cristales precipitados por
filtración y se lavaron con 5 ml de dietil éter. Se secaron los
cristales resultantes a 50ºC para obtener 4,12 g de compuesto
título (rendimiento: 41,2%).
Se confirmó que el producto era de tipo C por
medio del análisis del polvo con rayos X.
Se colocaron 10 g de donepezil en bruto,
concentrado, en un matraz de 200 ml, de fondo redondo, con cuatro
bocas, se agregaron 80 ml de metanol y 30 ml de agua y se disolvió
la muestra al calor, a una temperatura de 60ºC. Una vez que se
constató la disolución de la muestra, se enfrió la solución en un
baño de agua helada, y cuando la temperatura global del sistema
alcanzó los 30ºC, se le agregaron cristales simiente de tipo C. Se
agitó la mezcla tal y como estaba durante 6 horas a una temperatura
constante (20 a 30ºC). Posteriormente, se enfrió en un baño de agua
helada, y se recogieron los cristales precipitados por filtración y
se lavaron con 5 ml de metanol frío. Se secaron los cristales
resultantes a 50ºC para obtener 7,23g de compuesto título
(rendimiento: 72,3%).
Se confirmó que el producto era de tipo C por
medio del análisis del polvo con rayos X.
Se colocaron 10 g de donepezil en bruto,
concentrado, en un matraz de 100 ml, de fondo redondo, con cuatro
bocas, se agregaron 50 ml de acetonitrilo y 30 ml de agua y se
disolvió la muestra al calor, a 50ºC. Una vez constatada la
disolución de la muestra, se enfrió la solución en un baño de agua
helada, y cuando la temperatura global del sistema alcanzó los
32ºC, se le agregaron cristales simiente de tipo C. Se enfrió la
mezcla tal y como estaba en un baño de agua helada, y se recogieron
los cristales precipitados por filtración y se lavaron con 5 ml de
acetonitrilo frío. Se secaron los cristales resultantes a 50ºC para
obtener 9,1 g de compuesto título (rendimiento: 91,0%).
Se confirmó que el producto era de tipo C por
medio del análisis del polvo con rayos X.
Se colocaron 10 g de donepezil en bruto,
concentrado, en un matraz de 100 ml, de fondo redondo, con cuatro
bocas, se agregaron 70 ml de acetonitrilo y 50 ml de agua, y se
disolvió la muestra al calor, a una temperatura de 50ºC. Una vez que
se constató la disolución de la muestra, se enfrió la solución en
un baño de agua helada, y cuando la temperatura global del sistema
alcanzó los 28ºC, se le agregaron cristales simiente de tipo C. Se
enfrió la mezcla tal y como estaba en un baño de agua helada, y se
recogieron los cristales precipitados por filtración y se lavaron
con 5 ml de acetonitrilo. Se secaron los cristales resultantes a
50ºC para obtener 8,5 g de compuesto título (rendimiento:
85,0%).
Se confirmó que el producto era de tipo C por
medio del análisis del polvo con rayos X.
Se colocaron 10 g de donepezil en bruto,
concentrado, en un matraz de 100 ml, de fondo redondo, con cuatro
bocas, se agregaron 30 ml de acetonitrilo y 30 ml de hexano, y se
disolvió la muestra al calor, a una temperatura de 50ºC. Una vez que
se constató la disolución de la muestra, se enfrió la solución en
un baño de agua helada, y cuando la temperatura global del sistema
alcanzó los 13ºC, se le agregaron cristales simiente de tipo C. Se
agitó la mezcla durante 0,5 horas a una temperatura constante (de 18
a 19ºC). Posteriormente, se la enfrió en un baño de agua helada, se
recogieron los cristales precipitados por filtración y se lavaron
con 5 ml de una mezcla de solventes acetona : hexano (1:1). Se
secaron los cristales resultantes a 50ºC para obtener 6,3 g de
compuesto título (rendimiento: 63,0%).
Se confirmó que el producto era de tipo C por
medio del análisis del polvo con rayos X.
Ejemplos comparativos 1 a
3
Se produjo donepezil según los Ejemplos 3 y 4 de
la JP-A 64-79151 y se purificó
mediante cromatografía de columna llevada a cabo en las siguientes
condiciones:
Ejemplo comparativo
1
La reacción de reducción se llevó a cabo según el
Ejemplo 4 de JP-A 64-79151. Una vez
finalizada la reacción, se concentró la solución resultante en THF
para obtener 5,0 g de donepezil en bruto. Se disolvió este producto
en 50 ml de cloruro de metileno y se adsorbió en una columna de
cromatografía rellenada con 250 g de gel de sílice (Wako Gel
C-200™) y se eluyó con 3000 ml de cloruro de
metileno : metanol (50:1).
Se evaporó la elución en un baño de agua templada
a 50ºC de temperatura, para obtener 4,6 g de compuesto título
(rendimiento: 92%).
Pureza por HPLC (método del área relativa):
99,92%.
Ejemplo comparativo
2
Se eluyó la muestra con 2000 ml de metanol /
cloruro de metileno al 1% y luego con 1000 ml de metanol / cloruro
de metileno al 2% de la misma forma que en el Ejemplo Comparativo
1.
Se evaporó la elución en un baño de agua templada
a 50ºC para obtener 4,4 g de compuesto título (rendimiento: 88%)
Pureza por HPLC (método del área relativa):
99,90%.
Ejemplo comparativo
3
Se llevó a cabo la reacción de reducción según el
Ejemplo 4 de la JP-A 64-79151. Una
vez finalizada la reacción, se concentró la solución resultante en
THF para obtener 300 mg de donepezil en bruto. Se disolvió este
producto en 3 ml de cloruro de metileno y se adsorbió en una
columna de cromatografía rellena con 3 g de gel de sílice (Wako Gel
C-200™) y se eluyó con 50 ml de cloruro de metileno
: metanol (50:1).
Se evaporó la elución en un baño de agua templada
a 50ºC para obtener 200 mg de compuesto título (rendimiento:
66,7%).
Pureza por HPLC (método del área relativa):
99,82%.
Posteriormente, se midieron los solventes
residuales del donepezil en la presente invención (tipo (A) a (C) y
en el donepezil fabricado según el estado de la técnica anterior a
la presentación, utilizando una columna capilar conforme a la
Farmacopea Japonesa, métodos generales de control, cromatografía de
gas. Los resultados se muestran a continuación.
Tipo | Ejemplo | Solvente residual | |
Tipo (A) | 17 | Etanol | 51 ppm |
Tipo (B) | 18 | Etanol | 222 ppm |
Tipo (C) | 19 | Etanol | 96 ppm |
Estado previo de la técnica | Ejemplo comparativo 3 | Cloruro de metileno | 2300 ppm |
Como resultado de esta nueva medición, los
cristales polimórficos (A) a (C) de la presente invención son
también nuevos cristales polimórficos que están caracterizados por
los siguientes picos en el patrón de difracción de los rayos X del
polvo.
Picos en el patrón de difracción de los rayos X
del polvo (ver Figura 10):
Ángulo de difracción (2\thetaº) | Intensidad (l/l_{O}) |
7,64 | 8 |
8,42 | 2 |
8,74 | 7 |
10,14 | 7 |
10,58 | 7 |
11,56 | 3 |
12,30 | 2 |
12,82 | 15 |
14,74 | 8 |
15,30 | 27 |
15,78 | 8 |
16,30 | 8 |
16,90 | 24 |
17,60 | 100 |
18,36 | 3 |
18,54 | 3 |
19,22 | 24 |
20,04 | 23 |
20,40 | 9 |
20,76 | 33 |
21,42 | 15 |
21,70 | 14 |
22,10 | 17 |
22,54 | 15 |
23,32 | 12 |
24,22 | 9 |
24,62 | 16 |
25,72 | 11 |
26,32 | 3 |
26,52 | 3 |
27,34 | 2 |
27,72 | 5 |
29,12 | 3 |
Picos en el patrón de difracción de los rayos X
del polvo (ver Figura 11):
Ángulo de difracción (2\thetaº) | Intensidad (l/l_{O}) |
5,82 | 95 |
11,54 | 96 |
12,30 | 74 |
13,32 | 56 |
13,92 | 22 |
14,32 | 22 |
14,82 | 11 |
15,44 | 13 |
16,26 | 3 |
16,72 | 28 |
(Continuación)
Ángulo de difracción (2\thetaº) | Intensidad (l/l_{O}) |
17,34 | 5 |
18,58 | 8 |
19,70 | 90 |
20,78 | 22 |
21,64 | 34 |
21,98 | 100 |
22,88 | 29 |
23,48 | 85 |
23,80 | 29 |
24,28 | 61 |
24,68 | 15 |
25,08 | 4 |
25,58 | 29 |
26,92 | 2 |
28,12 | 11 |
28,82 | 17 |
Picos en el patrón de difracción de los rayos X
del polvo (ver Figura 12):
Ángulo de difracción (2\thetaº) | Intensidad (l/l_{O}) |
6,06 | 1 |
7,10 | 1 |
7,48 | 3 |
9,86 | 100 |
10,52 | 3 |
10,68 | 4 |
11,56 | 11 |
12,78 | 6 |
13,42 | 2 |
13,94 | 15 |
14,86 | 34 |
15,56 | 5 |
16,98 | 91 |
17,64 | 12 |
18,16 | 15 |
18,64 | 61 |
19,08 | 15 |
19,70 | 25 |
20,22 | 2 |
20,94 | 40 |
21,34 | 95 |
22,16 | 10 |
22,78 | 8 |
23,38 | 62 |
24,12 | 28 |
24,50 | 5 |
25,64 | 3 |
26,36 | 41 |
(Continuación)
Ángulo de difracción (2\thetaº) | Intensidad (l/l_{O}) |
27,10 | 4 |
27,36 | 4 |
27,60 | 6 |
28,56 | 12 |
29,48 | 3 |
Claims (25)
1. Un cristal polimórfico (A) de donepezil
representado por la siguiente fórmula:
caracterizado por tener los siguientes
ángulos de difracción (2^{ \theta }) en el patrón de difracción
de los rayos X de su
polvo:
y/o picos en las siguientes longitudes de onda
de su espectro de absorción de los infrarrojos en bromuro de
potasio:
561.3, 699.8, 743.1, 803.1, 841.3, 858.4, 893,8,
972,5, 1035.7, 1074.7, 1122.9, 1191.8, 1220.3, 1262.4, 1311.8,
1365.6, 1420.5, 1456.6, 1501.3, 1589.0, 1690,1, 2799.6, 2919.1
cm^{-1}.
2. Un cristal polimórfico (B) de donepezil,
caracterizado por la presencia de picos en los siguientes
ángulos de difracción (2^{ \theta }) en el patrón de difracción de
los rayos X de su polvo.
\newpage
y/o picos en las siguientes longitudes de onda de
su espectro de absorción de los infrarrojos en bromuro de
potasio:
561.7, 697.5, 738.0, 770.0, 809.6, 861.9, 976.0,
1037.8, 1073.8, 1119.7, 1221.4,, 1266.3, 1308,4, 1365.0, 1420.4,
1453,9, 1468,9, 1500.0, 1591.7, 1685.7, 2761.3, 2922.2, 3029.5,
3067.7 cm^{-1}.
3. Un cristal polimórfico (C) de donepezil,
caracterizado por presentar picos en los siguientes ángulos
de difracción (2^{ \theta }) en el patrón de difracción de los
rayos X de su polvo:
\newpage
y/o picos en las siguientes longitudes de onda en
su espectro de absorción de infrarrojos en bromuro de
potasio:
559.8, 648.4, 698.7, 733.5, 746.2, 768.1, 787.2,
818.8, 863.7, 974.0, 1036.4, 1073.0, 1122.1, 1221.3, 1263.0,
1310.3, 1342.3, 1367.5, 1438.1, 1459.1, 1498.6, 1591.9, 1688.1,
2909.3 cm^{-1}.
4. Un proceso para fabricar cristales
polimórficos (A) de donepezil según se especifica en la
Reivindicación 1, el cual comprenda el paso de cristalizar una
solución de donepezil / metanol - etanol desnaturalizado a 10ºC, o
menos, durante 20 horas.
5. Un proceso para producir cristales
polimórficos (B) de donepezil según se especifica en la
reivindicación 2, el cual comprenda el paso de concentrar una
solución de donepezil / THF.
6. Un proceso para la producción de cristales
polimórficos (B) de donepezil según se especifica en la
reivindicación 2, el cual comprenda el paso de cristalizar una
solución de donepezil / metanol - etanol desnaturalizado a 10ºC, o
menos, durante 20 horas o más.
7. Un proceso para la producción de cristales
polimórficos (C) de donepezil según se especifica en la
reivindicación 3, el cual comprenda los pasos de enfriar una
solución de donepezil / metanol - etanol desnaturalizado a 10ºC, o
menos y después de la precipitación de los cristales calentarla a
20ºC, o más, y posteriormente enfriarla a 10ºC, o menos, para
cristalizar.
8. Un proceso para la producción de cristales
polimórficos (C) de donepezil según se especifica en la
reivindicación 3, el cual comprenda los pasos de enfriar una
solución de donepezil / metanol - etanol desnaturalizado, y
cristalizarla a entre 15 y 25ºC después de la precipitación de los
cristales.
9. Un proceso para la producción de cristales
polimórficos (C) de donepezil según se especifica en la
reivindicación 3, el cual comprenda el paso de enfriamiento
paulatino de donepezil / metanol - etanol desnaturalizado.
10. Un proceso para la producción de cristales
polimórficos (A) de donepezil según se especifica en la
reivindicación 1, el cual comprenda los pasos de agregar cristales
simiente de cristal polimórfico (A) a una solución de donepezil y
cristalizarla a 20ºC, o menos, durante 1 hora.
11. Un proceso para la producción de cristales
polimórficos (B) de donepezil según se especifica en la
reivindicación 2, el cual comprenda los pasos de agregar cristales
simiente de cristal polimórfico (B) a una solución de donepezil,
enfriándola a 15ºC, o menos, y luego cristalizándola a entre 20 y
30ºC durante 2 horas.
12. Un proceso para la producción de cristales
polimórficos (B) de donepezil según se especifica en la
reivindicación 2, el cual comprenda los pasos de agregar cristales
simiente de cristal polimórfico (B) a una solución de donepezil y
cristalizarla a 15ºC, o menos, durante 1 hora.
13. Un proceso para la producción de cristales
polimórficos (C) de donepezil según se especifica en la
reivindicación 3, el cual comprenda los pasos de agregar cristales
simiente de cristal polimórfico (C) a una solución de donepezil,
enfriándola a 15ºC, o menos, y luego cristalizándola a entre 25 y
35ºC durante 2 horas o más y posteriormente a 15ºC, o menos,.
14. Un proceso para la producción de cristales
polimórficos (C) de donepezil según se especifica en la
reivindicación 3, el cual comprenda el paso de suspender donepezil
y cristales simiente de cristal polimórfico (C) en un solvente a
entre 20 y 40ºC.
15. El proceso de producción de un cristal
polimórfico (C) de donepezil según se especifica en la
reivindicación 3 y se declara en Reivindicación 14, en el que el
solvente es un alcohol ligero.
16. El proceso para la producción de cristales
polimórficos (C) de donepezil según se especifica en la
reivindicación 3 tal como se declara en la Reivindicación 15, en
donde el alcohol ligero es al menos uno escogido del grupo que
consta de: metanol, etanol, n-propanol e
i-propanol.
17. El proceso para la producción de cristales
polimórficos (C) de donepezil según se especifica en reivindicación
3, tal y como declara en la Reivindicación 14, en el cual el
solvente es metanol - etanol desnaturalizado.
18. Un proceso para producir cristales
polimórficos (A) de donepezil según se especifica en la
reivindicación 1, que comprende los pasos de disolver el donepezil
en metanol - etanol desnaturalizado, y luego agregar cristales
simiente de tipo A para cristalizar.
19. Un proceso para la producción de cristales
polimórficos (B) de donepezil según se especifica en la
reivindicación 2, que comprende los pasos de disolver el donepezil
en metanol - etanol desnaturalizado, y luego agregar cristales
simiente de tipo B para cristalizar.
20. Un proceso para la producción de cristales
polimórficos (C) de donepezil según se especifica en la
reivindicación 3, que comprende los pasos de disolver donepezil en
metanol - etanol desnaturalizado, y luego agregar cristales simiente
de tipo C para cristalizar.
21. Un proceso para la producción de cristales
polimórficos (C) de donepezil según se especifica en la
reivindicación 3, que comprende los pasos de disolver donepezil en,
por lo o menos, uno de los solventes escogido del grupo que consta
de: metanol, etanol, isopropanol, acetona, metil etil cetona, metil
isobutil cetona, tolueno - etanol desnaturalizado,
2-etoxietanol, THF, 1,4-dioxano,
1,3-dioxolano, 1,2-dimetoxietano,
metil acetato, etil acetato, isopropil acetato, acetonitrilo, etil
benceno, ciclohexano, dietil éter, di-isopropil
éter, una mezcla solvente metanol / agua, una mezcla solvente
acetonitrilo / agua y una mezcla solvente acetona / hexano, y luego
agregar cristales simiente de tipo C para cristalizar.
22. El uso de cristales polimórficos de donepezil
según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3, para la producción
de un medicamento que sea eficaz para el tratamiento de la demencia
senil.
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