ES2252690T3 - Procedimiento de preparacion de 1,3,5-triaminobenceno y su hidrolisis en floroglucinol de gran pureza. - Google Patents
Procedimiento de preparacion de 1,3,5-triaminobenceno y su hidrolisis en floroglucinol de gran pureza.Info
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Abstract
Procedimiento de preparación de 1, 3, 5-triaminobenceno, caracterizado porque incluye una etapa a) de aminación de un compuesto de fórmula (I): en la que: A representa un átomo de halógeno o un grupo NH2, X1 y X2, que son idénticos o distintos, representan cada uno un átomo de halógeno, llevándose a cabo dicha etapa de aminación en presencia de amoniaco y un catalizador elegido en el grupo formado por las sales de cobre, óxidos cúprico y cuproso y sus mezclas, a una temperatura de entre 150ºC y 250ºC, a una presión superior a 35 bares.
Description
Procedimiento de preparación de
1,3,5-triaminobenceno y su hidrólisis en
floroglucinol de gran pureza.
La presente invención se refiere a un
procedimiento de preparación del
1,3,5-triaminobenceno, y su hidrólisis y
purificación en floroglucinol de gran pureza.
El floroglucinol es un compuesto conocido tanto
por el tintorero como por el farmacéutico. La atención se centró en
primer lugar en el floroglucinol para su uso en el tinte para papel
o tejidos. Más adelante, los farmacéuticos descubrieron sus
propiedades antiespasmolíticas musculotrópicas. Sin embargo, queda
claro que las exigencias de pureza son mucho mayores cuando se
utiliza el floroglucinol como antiespasmódico que como agente de
tintura.
La literatura describe de manera extensiva la
preparación del floroglucinol mediante hidrólisis del
1,3,5-triaminobenceno en presencia de ácido
clorhídrico concentrado. El 1,3,5-triaminobenceno
representa, por lo tanto, un intermediario muy utilizado en la
preparación del floroglucinol.
En lo que se refiere a la preparación del
1,3,5-triaminobenceno, ya se ha propuesto un
importante número de vías de síntesis.
Entre las vías de síntesis ya propuestas, se
puede mencionar la patente US 4,380,670. Esta patente describe la
preparación de 1,3,5-triaminobenceno a partir del
3,5-diaminoclorobenceno en presencia de amoniaco y
sales u óxidos de cobre en diversos grados de oxidación a una
temperatura incluida entre 150 y 250ºC. Dicha patente precisa
además, en su columna 1, líneas 38 a 42, que la preparación del
1,3,5-triaminobenceno no es posible mediante
aminación directa del 1,3,5-triclorobenceno. Los
autores de la patente indican claramente que la reacción de
aminación deseada no tiene lugar.
H.T. Clarke y W.W. Hartman describen otra posible
vía de síntesis del 1,3,5-triaminobenceno en el
artículo titulado "Phloroglucinol", Organic synthesis, vol. 45.
En este artículo, se obtiene el
1,3,5-triaminobenceno partiendo del ácido
2,4,6-trinitrobenzoico en el ácido clorhídrico
concentrado en presencia de estaño. Sin embargo, la síntesis del
ácido trinitrobenzoico es relativamente larga y delicada, y requiere
la preparación de trinitrotolueno (TNT), que es explosivo. Además,
la preparación del 1,3,5-triaminobenceno partiendo
del ácido trinitrobenzoico genera dificultades de purificación. En
efecto, tras la hidrólisis del
1,3,5-triaminobenceno, es especialmente difícil
purificar el floroglucinol obtenido. En consecuencia, no se puede
obtener por esta vía un floroglucinol de gran pureza que responda a
las exigencias farmacéuticas.
En lo que se refiere más concretamente a la etapa
posterior de hidrólisis del 1,3,5-triaminobenceno
para obtener el floroglucinol, se puede mencionar la patente US
4,115,451. Esta patente preconiza una hidrólisis del
1,3,5-triaminobenceno en un exceso de ácido
clorhídrico concentrado a una temperatura de entre 100 y 200ºC, para
llegar al floroglucinol. Esta etapa de hidrólisis precede una etapa
de extracción por medio de un éster acético. La fase extraída que
contiene el floroglucinol cristaliza tras su enfriamiento. Tras la
filtración, se cristaliza de nuevo el floroglucinol en agua que
contiene carbón activo.
No obstante toda esta literatura sobre la
síntesis del 1,3,5-triaminobenceno y su hidrólisis
en floroglucinol, la preparación de un floroglucinol de gran pureza
plantea aún numerosos problemas a los industriales del ámbito
farmacéutico. Las exigencias de pureza impuestas por la farmacopea
requieren un método de síntesis que proporcione un floroglucinol
conforme a los criterios de pureza farmacéutica.
Por otra parte, la mejora de las vías de
síntesis, especialmente el precio de coste de las materias primas y
la reducción del número de etapas de síntesis, tienen repercusiones
favorables sobre los costes de fabricación de un principio activo
farmacéutico.
Trabajando en este sentido, los inventores han
conseguido poner a punto un procedimiento de preparación de
1,3,5-triaminobenceno y de su posterior hidrólisis
en floroglucinol, que es original, eficaz y menos costoso. Este
procedimiento permite, además, obtener un floroglucinol de gran
pureza totalmente conforme a las exigencias farmacéuticas.
De manera general, la invención tiene por objeto
un procedimiento de preparación de
1,3,5-triaminobenceno, que incluye una etapa a) de
aminación de un compuesto cuya fórmula es (I):
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual:
A representa un átomo de halógeno o un grupo
NH_{2},
X_{1} y X_{2}, que son idénticos o distintos,
representan cada uno un átomo de halógeno,
llevándose a cabo dicha etapa de aminación en
presencia de amoniaco y de un catalizador elegido en el grupo
formado por las sales de cobre, los óxidos cúprico y cuproso y sus
mezclas, a una temperatura de entre 150ºC y 250ºC y a una presión
superior a 36 bares.
Cabe subrayar que el procedimiento de la
invención es totalmente original con relación a la técnica anterior
presentada aquí.
En efecto, como se ha descrito anteriormente, los
inventores se han enfrentado a un prejuicio técnico de la patente US
4,380,670 y lo han vencido. Contra toda esperanza, los inventores
han descubierto que es posible realizar la aminación del compuesto
de fórmula (I), es decir, especialmente
1,3,5-triclorobenceno o
3,5-dicloroanilina, y obtener el
1,3,5-triaminobenceno de manera cuantitativa, en una
única etapa y a partir de compuestos estables y disponibles en el
comercio.
En la fórmula (I), A representa un grupo NH_{2}
o un átomo de halógeno, es decir, el bromo, cloro, flúor o yodo.
Preferiblemente, A representa un grupo NH_{2}, el bromo o cloro y,
más preferiblemente, el cloro.
X_{1} y X_{2} son idénticos o distintos uno
de otro y representan un átomo de halógeno, es decir, como se ha
indicado anteriormente, el bromo, cloro, flúor o yodo,
preferiblemente el cloro o bromo.
De una manera ventajosa, X_{1} y X_{2} son
idénticos y representan cada uno un átomo de bromo o cloro,
preferiblemente un átomo de cloro.
Los compuestos (I) preferidos son el
1,3,5-triclorobenceno, el
3,5-dicloroanilina, el
1,3,5-tribromobenceno o la
3,5-dibromoanilina.
En lo que se refiere al catalizador, éste se
elige preferiblemente en el grupo constituido por las sales
halogenadas de cobre, también denominadas halogenuros de cobre y,
más preferiblemente, entre el bromuro de cobre, cloruro de cobre,
yoduro de cobre y sus mezclas. Dicho catalizador se utiliza
preferiblemente en cantidades de entre el 1% y el 5%, expresando
este porcentaje el peso total de catalizador sobre el peso total de
reactivo.
Además, esta etapa a) se lleva a cabo en
presencia de una solución de amoniaco cuya concentración es
preferiblemente de entre el 20 y el 30% y, más preferiblemente, cuya
concentración es igual al 28%.
En el procedimiento de la invención, esta
solución de amoniaco se utiliza en una cantidad incluida
preferiblemente entre el 70% y el 95% en peso sobre el peso total de
los reactivos.
El procedimiento de la invención puede incluir
asimismo una etapa adicional de hidrólisis del
1,3,5-triaminobenceno en floroglucinol, así como
posibles etapas de purificación de este último.
El procedimiento de la invención proporciona
además un 1,3,5-triaminobenceno especialmente
adecuado para su uso en la preparación de floroglucinol mediante
hidrólisis.
Esta hidrólisis puede llevarse a cabo de la
siguiente manera:
- b)
- hodrólisis del 1,3,5-triaminobenceno obtenido en la etapa a) en presencia de ácido clorhídrico o ácido sulfúrico a una temperatura superior a 90ºC, y preferiblemente de entre 100 y 120ºC, durante un tiempo de entre 6 y 24h para obtener un hidrolizado que contiene floroglucinol,
- c)
- eventualmente, filtración a temperatura ambiente del hidrolizado obtenido en la etapa b),
- d)
- extracción del floroglucinol del hidrolizado obtenido en la etapa b) o del filtrado obtenido en la etapa c) mediante éter etílico u otro disolvente a base de éster, por ejemplo, benzoato de etilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo o acetato de n-butilo.
En esta etapa de hidrólisis, el ácido clorhídrico
puede tener especialmente una concentración de entre el 20 y el 40%,
preferiblemente una concentración del 37% y en cantidades de entre
el 10% y el 15% en peso sobre el peso total de reactivo. El ácido
sulfúrico puede tener una concentración de entre el 10%V y el 100%V,
preferiblemente de entre el 60%V y el 98%V, siendo las cantidades de
2 a 6 equivalentes en H^{+}, preferiblemente de 4 equivalentes en
H^{+}.
Se pueden adoptar varias vías para la
purificación del floroglucinol.
Una de dichas vías incluye la siguiente
etapa:
- e1)
- recristalización del floroglucinol obtenido en la etapa d) en agua con carbón activo, para obtener un floroglucinol de gran pureza.
Otra vía incluye la sucesión de etapas
siguientes:
- e2)
- concentración del hidrolizado obtenido en la etapa b) o de la solución de floroglucinol obtenida en la etapa d), hasta precipitación del floroglucinol,
- f2)
- filtración del precipitado obtenido en la etapa e2),
- g2)
- recristalización del floroglucinol obtenido en la etapa f2) en agua con carbón activo,
- h2)
- recuperación del floroglucinol recristalizado obtenido en la etapa g2) en éter etílico con carbón activo, para obtener una solución de floroglucinol,
- i2)
- evaporación de la solución de floroglucinol obtenida en la etapa h2), para obtener un floroglucinol de gran pureza.
En dichas etapas de purificación, tanto el carbón
activo como los disolventes se utilizan en cantidades habitualmente
empleadas por el especialista.
Dicho procedimiento de purificación implica el
uso de éter y permite aislar un floroglucinol que responde a las
exigencias de la farmacopea, ya que presenta, entre otras
propiedades, una coloración inferior o igual a JB 5.
Se han llevado a cabo unos análisis de control de
pureza, según métodos descritos en la presente solicitud de patente.
Según dichos análisis, el floroglucinol obtenido mediante el
procedimiento de la invención presenta, en total, menos del 0,5% de
impurezas, preferiblemente menos del 0,2% de impurezas y, aún más
preferiblemente, menos del 0,1% de impurezas en peso sobre el peso
total de floroglucinol obtenido.
Las tres impurezas más características y más
ampliamente representadas en este tipo de preparación de
floroglucinol son la 3,5-dicloroanilina, la
floroglucina y el resorcinol. Sin embargo, se ha comprobado mediante
medición que el floroglucinol obtenido según el procedimiento de la
invención no presenta más del 0,1%, preferiblemente no más del 0,05%
y aún más preferiblemente no más del 0,01% de dichas tres impurezas
en peso sobre el peso total de floroglucinol obtenido.
Dichos niveles de impurezas satisfacen totalmente
las exigencias requeridas por la farmacopea francesa. En
consecuencia, el floroglucinol obtenido mediante el procedimiento de
la invención está totalmente indicado para la preparación de un
medicamento, especialmente para el tratamiento de trastornos ligados
a los espasmos musculares o el tratamiento del dolor en un
mamífero.
El floroglucinol obtenido se controla según la
monografía "Phloroglucinol" de la Farmacopea Francesa, 10ª
edición, julio de 1987.
Espectro infrarrojo: 3211 cm^{-1}, 1624
cm^{-1}, 1506 cm^{-1}, 1419,5 cm^{-1}, 1157,2 cm^{-1},
1008,7 cm^{-1}, 813 cm^{-1}.
Espectro RMN ^{1}H a 300 MHz en DMSOd6: 5,8
ppm, (s, 3H, C-H) y 9,1 ppm (s, 3H,
O-H).
Espectro RMN ^{13}C a 300 MHz en DMSOd6: 95,9
(C-H); 159,6 (C-OH).
Las impurezas investigadas son principalmente la
3,5-dicloroanilina, la floroglucina procedente de la
dimerización del floroglucinol, y el resorcinol.
La 3,5-dicloroanilina está
presente en el floroglucinol producido cuando el procedimiento de la
invención pasa por la etapa a). La
3,5-dicloroanilina es, en efecto, uno de los
reactivos de dicha etapa. Por el contrario, la floroglucina y el
resorcinol están presentes en el floroglucinol, cualesquiera que
sean sus etapas de preparación.
En la práctica, se utiliza la cromatografía
líquida de altas prestaciones para investigar dichas impurezas. Los
métodos que pueden emplearse son especialmente los siguientes:
1.a- Cromatografía líquida de altas prestaciones
comparativa:
- -
- Eluente Acetonitrilo –H_{3}PO_{4} (85%) a 0,5 g.l^{-1} de agua;
- -
- Solución testigo (T_{1}): disolver 20,0 mg de 3,5-dicloroanilina de referencia en 100 ml de eluente (alcohol al 96%; acetonitrilo, ácido diluido);
- -
- Tipo de columna: columna Agilent Interchim ZORBAX SB-CN (4,6 X 250 mm) 5 \mum, mantenida a 35ºC con una detección a 220 nm y un caudal de 1 ml.min^{-1};
- -
- Solución testigo (T_{2}): diluir la solución testigo (T_{1}) a una centésima parte en agua;
- -
- Solución de prueba (E): disolver 200,0 mg de floroglucinol a analizar, en 100 ml de agua.
Las técnicas empleadas pueden variar ligeramente
según el material utilizado. Como ejemplo, la técnica puede ser la
siguiente:
- -
- en un cromatógrafo debidamente equipado y ajustado, se inyecta exactamente 10 \mul de cada una de las soluciones testigo y de prueba;
- -
- se mide, para cada una de las soluciones, las áreas de los picos obtenidos y su tiempo de retención. La 3,5-dicloroanilina presenta una punta con un tiempo de retención de TR = 6,4 min.
Sean:
A_{1}: el valor del área del pico de
3,5-dicloroanilina obtenida para la solución testigo
(T2);
A_{2}: el valor del área del pico de
3,5-dicloroanilina obtenida para la solución de
prueba (E).
El contenido en % de
3,5-dicloroanilina se obtendrá mediante la
expresión:
t =
(A_{2}/A_{1}) \ X \
0,1
El contenido de
3,5-dicloroanilina del floroglucinol no debe ser
superior a 0,1%.
2.a- Cromatografía líquida de altas prestaciones
comparativa:
- -
- columna: Agilent Interchim ZORBAX SB-CN (4,6 X 250 mm) 5 \mum, mantenida a 35ºC;
- -
- 1,5 ml.min^{-1} - detección: 220 nm.
- -
- Eluente: H_{3}PO_{4} (85%) a 0,5 g.l^{-1} de agua;
- -
- Solución testigo (T_{1}): disolver 20,0 mg de floroglucina de referencia en 100 ml de metanol;
- -
- Solución testigo (T_{2}): diluir la solución testigo (T_{1}) a una centésima parte en agua;
- -
- Solución de prueba (E): disolver 200,0 mg de floroglucinol a analizar, en 100 ml de agua.
Las técnicas empleadas pueden variar ligeramente
según el material utilizado. Como ejemplo, la técnica puede ser la
siguiente:
- -
- en un cromatógrafo debidamente equipado y ajustado, se inyecta exactamente 10 \mul de cada una de las soluciones testigo y de prueba;
- -
- se mide, para cada una de las soluciones, las áreas de los picos obtenidos y su tiempo de retención. La floroglucina presenta una punta con un tiempo de retención de T_{R} = 12,6 min, y el resorcinol una punta cromatográfica de T_{R} = 7,0 min.
Sean:
A_{1}: el valor del área del pico de una
impureza obtenida para la solución testigo;
A_{2}: el valor del área del pico de una
impureza obtenida para la solución de prueba.
El contenido en % de floroglucina se obtendrá
mediante la expresión:
t =
(A_{2}/A_{1}) \ X \
0,1
El contenido de floroglucina del floroglucinol no
debe ser superior a 0,1%.
A continuación, se describe la invención con
mayor detalle mediante los siguientes ejemplos. Dichos ejemplo
tienen por objeto ilustrar el procedimiento de la invención, sin por
ello limitarlo a estos modos de realización.
En una cuba a presión, se colocan 5 g (27,5 mmol)
de 1,3,5-triclorobenceno, se añaden 70 ml de
amoniaco al 28% y 800 mg de ioduro de cobre. Se calienta la mezcla a
180ºC y a una presión de 40 bares durante 24 h. Tras el
enfriamiento, se añaden 40 g de hielo picado y 79 ml de ácido
clorhídrico concentrado, y se calienta la mezcla a 120ºC durante 20
h. Se filtra el contenido del matraz; a continuación, se extrae el
filtrado mediante 3x40 ml de éter etílico. La fase etérea se deja
secar y evaporar, obteniéndose 1,4 de floroglucinol, es decir, un
rendimiento del 40%.
En una cuba a presión, se coloca 3 g (18,5 mmol)
de 3,5-dicloroanilina, se añade 50 ml de amoniaco al
28% y 300 mg de ioduro de cobre. Se calienta la mezcla a 180ºC, a
una presión de 40 bares, durante 24 h. Tras su enfriamiento, se
añade 30 g de hielo picado y una solución de ácido clorhídrico
concentrado al 37%, hasta pH=1, y se calienta la mezcla a 120ºC
durante 20 h.
Se filtra el contenido del matraz. A
continuación, se extrae el filtrado mediante 3x40 ml de éter etílico
secado y evaporado. Se obtiene un rendimiento de floroglucinol del
orden del 60%.
Se calienta a 100ºC durante 18 h, 2,2 g (18 mmol)
de 1,3,5-triaminobenceno en 150 ml de una solución
acuosa de ácido clorhídrico 2 N. Tras su enfriamiento a temperatura
ambiente, se filtra la solución. A continuación, se extrae la fase
acuosa mediante 3x40 de éter etílico. Se secan, filtran y evaporan
las fases etéreas sobre sulfato de sodio.
A continuación, se recristaliza el floroglucinol
obtenido en 17 ml de agua con 15 mg de carbón activo, obteniéndose
1,5 g de floroglucinol puro.
Se calienta a 120ºC durante 15 h, 5 g de
1,3,5-triaminobenceno en 300 ml de una solución
acuosa de ácido clorhídrico 0,5 N. Tras su enfriamiento, se
concentra la solución hasta precipitación del floroglucinol. Se
recristaliza el precipitado filtrado en 40 ml de agua con carbón
activo. A continuación, se recupera el producto con una cantidad
mínima de éter etílico y se calienta durante 15 min, con carbón
activo. Tras la evaporación, se obtiene 2,9 g de producto puro.
En una cuba a presión, se coloca 30 g (18,6 mmol)
de 3,5-dicloroanilina y 1,8 g de ioduro de cobre en
160 ml de amoniaco al 28%. Se calienta el conjunto a 190ºC y una
presión de 40 bares, durante 24 h. Se vierte el contenido de la cuba
en 200 ml de agua y se elimina el exceso de amoniaco. Se añade 56 g
de ácido clorhídrico 10 N y se calienta a 110ºC durante 20 h. Tras
filtración, se enfría la solución en un baño de hielo hasta
precipitación del floroglucinol. A continuación, se recristaliza el
precipitado obtenido en 400 ml de una mezcla de agua y metanol
(95V-5V). Una segunda recristalización en la misma
mezcla permite obtener 12,5 g de floroglucinol puro.
En una cuba a presión, se coloca 30 g (18,6 mmol)
de 3,5-dicloroanilina y 1,5 g de cloruro de cobre en
160 ml de amoniaco al 28%. Se calienta el conjunto a 190ºC, a una
presión de 37 bares, durante 20 horas. Se vierte el contenido de la
cuna en 200 ml de agua y se elimina el exceso de amoniaco. Se añade
37 g de ácido sulfúrico al 98% y se calienta a 110ºC durante 20
horas. Tras su filtración, se concentra la solución hasta la tercera
parte y se enfría en un baño de hielo hasta precipitación del
floroglucinol. A continuación, se recristaliza el precipitado
obtenido en 350 ml de una mezcla de agua y etanol
(93V-7V). Una segunda recristalización en agua
permite obtener 13 g de floroglucinol puro.
Claims (10)
1. Procedimiento de preparación de
1,3,5-triaminobenceno, caracterizado porque
incluye una etapa a) de aminación de un compuesto de fórmula
(I):
en la
que:
A representa un átomo de halógeno o un grupo
NH_{2},
X_{1} y X_{2}, que son idénticos o distintos,
representan cada uno un átomo de halógeno,
llevándose a cabo dicha etapa de aminación en
presencia de amoniaco y un catalizador elegido en el grupo formado
por las sales de cobre, óxidos cúprico y cuproso y sus mezclas, a
una temperatura de entre 150ºC y 250ºC, a una presión superior a 35
bares.
2. Procedimiento, según la reivindicación 1,
según el cual A representa un átomo de bromo, un átomo de cloro o un
grupo NH_{2}, preferiblemente un átomo de cloro o un grupo
NH_{2} y, más preferiblemente, un átomo de cloro.
3. Procedimiento, según una u otra de las
reivindicaciones 1 y 2, según el cual X1 y X2 son idénticos y
representan cada uno un átomo de cloro o un átomo de bromo,
preferiblemente un átomo de cloro.
4. Procedimiento, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, según el cual se elige el catalizador en el
grupo formado por los halogenuros de cobre y los óxidos cúprico y
cuproso, siendo preferiblemente dicho catalizador el ioduro de
cobre.
5. Procedimiento, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que el amoniaco posee una
concentración del 20 al 30%, de preferencia el 28%.
6. Procedimiento, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, que incluye además las etapas de:
- b)
- hidrólisis del 1,3,5-triaminobenceno obtenido al término de la etapa de aminación en presencia de ácido clorhídrico o ácido sulfúrico a una temperatura superior a 90ºC, preferiblemente de 100 a 120ºC, durante un tiempo de 6 a 24h, para obtener un hidrolizado que contiene floroglucinol,
- c)
- eventualmente, filtración a temperatura ambiente del hidrolizado obtenido en la etapa b),
- d)
- extracción del floroglucinol del hidrolizado obtenido en la etapa b) o del filtrado obtenido en la etapa c), mediante éter etílico o un disolvente con base éster, especialmente benzoato de etilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo o acetato de n-butilo.
7. Procedimiento, según la reivindicación 6, en
el que se lleva a cabo la etapa b) de hidrólisis en presencia de
ácido clorhídrico con una concentración del 20% al 40%, de
preferencia con una concentración del 37%.
8. Procedimiento, según la reivindicación 6,
en el que se lleva a cabo la etapa b) de hidrólisis en presencia de
ácido sulfúrico con una concentración de 10%V a 100%V, de
preferencia de 50%V a 98%V.
9. Procedimiento, según la reivindicación 6,
que incluye además la etapa de:
- e1)
- recristalización del floroglucinol obtenido en la etapa c) o la etapa d), en agua con carbón activo, para obtener un floroglucinol de gran pureza.
10. Procedimiento, según la reivindicación 6,
que incluye además las etapas de:
- e2)
- concentración del hidrolizado obtenido en la etapa c) o de la solución de floroglucinol obtenida en la etapa d), hasta precipitación del floroglucinol,
- f2)
- filtración del precipitado obtenido en la etapa e2),
- g2)
- recristalización del floroglucinol obtenido en la etapa f2) en agua con carbón activo,
- h2)
- recuperación del floroglucinol recristalizado obtenido en la etapa g2) en éter etílico con carbón activo, para obtener una solución de floroglucinol,
- i2)
- evaporación de la solución de floroglucinol obtenida en la etapa h2), para obtener un floroglucinol de gran pureza.
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