ES2275110T3 - Procedimiento para la preparacion de zaleplon. - Google Patents

Abstract

Procedimiento para la preparación de zaleplón (N-[3-(3-cianopirazolo[1, 5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-etilacetamida), que comprende la reacción de 3-dimetilamino-1-(3-N-etil-N-acetilaminofenil)-2-propen-1-ona con 3-aminopirazol-4-carbonitrilo, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en una disolución acuosa de ácido fórmico, a concentraciones de ácido fórmico en el intervalo del 20-80% (p/p).

Description

Procedimiento para la preparación de zaleplón.

La invención se refiere al campo de la síntesis de (N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-etilacetamida) (zaleplón), útil en medicina como un agente ansiolítico, sedante y relajante del músculo esquelético.

Las patentes EP 0776898 y EP 0208846 describen un procedimiento para la preparación de zaleplón, que consiste en la reacción de 3-dimetilamino-1-(3-N-etil-N-acetilaminofenil)-2-propen-1-ona con 3-aminopirazol-4-carbonitrilo, mediante calentamiento en ácido acético (documento EP 0208846) o en una disolución acuosa de ácido acético (documento EP 0776898). Según las enseñanzas del documento EP 0776898, llevar a cabo la reacción en ácido acético acuoso haría posible obtener el producto libre de impurezas de color, en un rendimiento mucho mayor (aproximadamente del 90%) y de pureza mucho mejor (superior al 98,77%), comparado con la reacción llevada a cabo en ácido acético puro. Tal enfoque mejorado permitiría también reducir el tiempo de reacción y disminuir la temperatura de reacción.

Sin embargo, los presentes inventores han encontrado que la reacción llevada a cabo en las condiciones descritas en el documento EP 0776898, daban como resultado invariablemente zaleplón contaminado con un producto secundario, N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)fenil]-N-etilacetamida, que para el fin de la presente invención se denomina "el isómero". El rendimiento de este "isómero", que depende de los parámetros de la reacción, está en el intervalo del 10-20%.

Los presentes inventores han aislado "el isómero" de la mezcla de reacción y, para verificar la estructura, lo han analizado mediante los métodos habituales de espectroscopía, tales como IR, ^{1}H-RMN, ^{13}C-RMN, EM, UV y análisis elemental (IR (KBr): (cm^{-1}) 3436,8, 3103,8, 3065,1, 2977,1, 2937,1, 2228,1, 1656,6, 1625,4, 1602,4, 1602,1, 1553,9, 1521,8, 1469,1, 1412,1, 1302,7, 1280,1, 1221,5, 1189,0, 1142,9, 1088,1, 1004,6, 900,1); UV (c = 0,01042 mg/ml en MeOH, nm): 301,00 (0,3082), 261,20 (1,1743), 219,20 (0,9612), 216,20 (0,9618). También se ha determinado (usando un calorímetro diferencial de barrido) que el compuesto funde en el intervalo de temperatura de 204 - 207ºC, mientras que el intervalo de fusión para zaleplón es de 185 - 188ºC.

Ninguno de los documentos de la técnica anterior citados anteriormente menciona la formación del producto secundario, N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)fenil]-N-etilacetamida. No obstante, la formación de este subproducto crea un problema tecnológico serio en la producción a escala industrial de zaleplón destinado a usarse como un principio activo en formulaciones farmacéuticas.

Según los criterios actuales, el nivel permitido de una única impureza de fármaco calificada e identificada, tal como "el isómero", no debería ser superior al 0,5% (p/p), o 20 microgramos de la dosis diaria total. Debido al alto grado de similitud química y estructural de zaleplón y "el isómero", estos compuestos son muy difíciles de separar mediante los métodos de cristalización convencionales, particularmente cuando el contenido del isómero es superior al 10%. Por otra parte, la cristalización múltiple necesaria en tales casos produce pérdidas sustanciales del principio activo deseado, zaleplón. Zaleplón bruto puede cristalizarse en un disolvente polar elegido de alcoholes de alquilo inferiores, tales como metanol, etanol e isopropanol. La presencia de impurezas, tales como el "isómero", hace necesaria la cristalización adicional en un disolvente menos polar, por ejemplo, elegido de entre ésteres, tales como acetato de etilo, acetato de butilo, o similares. Por tanto, los métodos conocidos de la técnica anterior no permiten obtener el producto final de la calidad requerida, de un modo sencillo.

Los presentes inventores han emprendido una investigación de una solución a este problema cambiando las condiciones de reacción, incluyendo cambios en el medio de reacción. Los intentos de encontrar las condiciones apropiadas en ácido acético acuoso no dieron como resultado la disminución de las cantidades de isómero, de manera similar a como se produce en disoluciones de ácido propiónico. Sin embargo, los autores han encontrado inesperadamente que la formación de tales cantidades sustanciales del isómero se podía evitar si la reacción se llevaba a cabo en medio ácido fórmico acuoso.

Por tanto, la presente invención se refiere al procedimiento para la preparación de zaleplón, (N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-etilacetamida) 3, en la reacción de 3-dimetilamino-1-(3-N-etil-N-acetilamnofenil)-2-propen-1-ona 1 con 3-aminopirazol-4-carbonitrilo 2, que comprende llevar a cabo la reacción en una disolución acuosa de ácido fórmico, a concentraciones de ácido fórmico en el intervalo del 20-80% (p/p), según el esquema presentado más adelante. El isómero 4 se forma con un rendimiento muy bajo.

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La reacción se lleva a cabo agitando la mezcla de reacción a temperaturas en el intervalo del 20-60%, preferiblemente a 30-45ºC. Tras completarse la reacción, la reacción se diluye opcionalmente con agua para dar una concentración de ácido fórmico inferior al 40% (p/p), que origina la precipitación de los cristales de zaleplón.

Se usa preferiblemente una disolución de ácido fórmico al 35-45% (p/p).

El bajo contenido del isómero presente en zaleplón bruto obtenido de la reacción hace posible la purificación fácil de zaleplón hasta niveles en concordancia con los requisitos convencionales establecidos para los principios activos farmacéuticos. Por otra parte, el rendimiento de la reacción llevada a cabo según la presente invención se aumenta en un cierto porcentaje comparado con el procedimiento descrito en el documento EP 0776898.

El aislamiento del producto de la mezcla de reacción tras finalizar la reacción, da como resultado zaleplón bruto de elevada pureza. Se puede cristalizar adicionalmente en un disolvente polar elegido de alcoholes de alquilo inferiores, por ejemplo, de metanol, etanol o isopropanol, o en un disolvente menos polar, por ejemplo que pertenece al grupo éster, tal como acetato de etilo, acetato de butilo, o similares. Si es necesario, se puede llevar a cabo una cristalización adicional. Sin embargo, generalmente una cristalización proporciona zaleplón de pureza suficiente.

Cuando se lleva a cabo la reacción según el presente procedimiento, normalmente es suficiente una cristalización de zaleplón bruto. Sin embargo, si es necesario, es posible recristalizar zaleplón en un disolvente menos polar, por ejemplo, que pertenezca al grupo éster, tal como acetato de etilo, acetato de butilo o similares.

El zaleplón obtenido mediante el procedimiento de la presente invención, tras una cristalización contiene "el isómero" en una cantidad inferior a 5 microgramos por unidad de dosificación que contiene 10 mg de zaleplón.

La presente invención se describirá a continuación con referencia a las siguientes realizaciones específicas, ilustrativas y no limitativas.

Ejemplo 1 Preparación de zaleplón bruto

Se colocan en un reactor 3-dimetilamino-1-(3-N-etil-N-acetilaminofenil)-2-propen-1-ona (1) (104,14 g, 0,4 mol), 3- aminopirazol-4-carbonitrilo (2) (44,32 g, 0,41 mol) y ácido fórmico al 35% (1360 ml, 1500 g). Se agita la mezcla (aproximadamente a 200 rpm) y se calienta lentamente hasta 35ºC durante 1 hora. Luego se calienta la mezcla hasta 40ºC durante 30 minutos y se agita a 40ºC una hora más (el tiempo total de calentamiento es de 2,5 h desde el comienzo del calentamiento). Posteriormente, se enfría la mezcla hasta aproximadamente 10ºC y se agita a esta temperatura durante aproximadamente 30 minutos. Luego se filtra, el precipitado se presiona de manera meticulosa y se lava con agua (3 x 250 mL). El precipitado -cristales de blanco a blanquecino- se seca a 105ºC. El rendimiento es del 87,5% (106,86 g). La pureza del producto bruto es del 99,69% según se determina por
HPLC.

Ejemplo 2 Cristalización de zaleplón bruto

El zaleplón bruto obtenido en el ejemplo 1 anterior se coloca en un reactor equipado con un agitador, se añade metanol (8:1, v/p) y la mezcla se calienta hasta reflujo (temperatura de aproximadamente 65ºC). Una vez que se disuelven los cristales completamente, se continúa la agitación a reflujo durante otros 20-30 minutos. Entonces se enfría la disolución hasta 10ºC y se agita a esta temperatura durante 2 horas, hasta que todo el producto se cristaliza. El precipitado se separa de las aguas madres a presión reducida, se lava con metanol (5ºC, 1 x 250 ml), se presiona de manera meticulosa y se seca a 80ºC. Rendimiento de cristalización: 90%. Pureza del producto (determinada por HPLC): 99,98%.

Ejemplo 3

(Comparativo)

Se llevó a cabo un estudio comparativo del procedimiento para la preparación de zaleplón, usando como medio de reacción disoluciones acuosas de ácido fórmico (según la presente invención), ácido acético (técnica anterior) y ácido propiónico (como referencia), a distintas concentraciones de ácido.

La selectividad de estas reacciones se probó mediante HPLC (Columna C18, Luna 250 x 5 mm; fase móvil: tampón a pH 6,8 - mezcla de acetonitrilo, 2:1 v/v; un cromatógrafo Waters con un detector PDD). Los resultados se resumen en la tabla a continuación.

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Como puede observarse en la tabla anterior, sustituyendo el ácido acético por su homólogo superior - ácido propiónico, no se evita la formación del isómero no deseado. Sin embargo, llevando a cabo la reacción en disoluciones de ácido fórmico, se obtiene el producto deseado prácticamente libre de isómero.

Ejemplo 4 Cristalización de zaleplón bruto a gran escala

Se coloca Zaleplón técnico (5 kg) en un reactor equipado con un agitador, se añaden 40 l de metanol y se calienta la mezcla hasta reflujo y se mantiene en esas condiciones hasta que se disuelve todo el producto (aproximadamente 30 min). Luego se filtra la disolución mientras todavía está caliente a través de un filtro de bujías para eliminar las impurezas mecánicas y la disolución transparente obtenida se enfría hasta 10ºC y se agita a esta temperatura durante 2 horas. Se filtra el sólido precipitado a presión reducida, se lava con metanol frío (5ºC) (2 x 500 ml) y se seca en un secadero a 80ºC. Se obtienen 4,52 kg del producto puro (rendimiento de cristalización: 90%). Pureza del producto (determinada mediante HPLC: 99,98%.

Claims (4)

1. Procedimiento para la preparación de zaleplón (N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-etilacetamida), que comprende la reacción de 3-dimetilamino-1-(3-N-etil-N-acetilaminofenil)-2-propen-1-ona con 3-aminopirazol-4-carbonitrilo, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en una disolución acuosa de ácido fórmico, a concentraciones de ácido fórmico en el intervalo del 20-80% (p/p).

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la concentración de dicha disolución de ácido fórmico está en el intervalo del 35-45% (p/p).

3. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluye con agua hasta alcanzar una concentración de ácido fórmico inferior al 40% (p/p).

4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, que comprende además la cristalización de zaleplón bruto, preferiblemente en un alcohol de alquilo inferior seleccionado de metanol, etanol o isopropanol o en un éster orgánico inferior tal como acetato de etilo o acetato de butilo.