ES2314414T3 - Procedimiento para la preparacion de iohexol. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para la producción de iohexol que comprende alquilar 5-(acetamido)-N,N''-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida con un agente 2,3-dihidroxipropilante en presencia de una base y de un disolvente comprendiendo el disolvente un éter de monoalquilo C1-C5 de un alquilen C3-C10-glicol.
Description
Procedimiento para la preparación de
iohexol.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la fabricación de iohexol,
5-[N-(2,3-dihidroxipropil)-acetamido]-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida.
Iohexol es el nombre no registrado del principio
activo químico de un agente de contraste para rayos X yodado no
iónico comercializado bajo el nombre comercial OMNIPAQUE®.
OMNIPAQUE® es uno de los agentes más usados en procedimientos
diagnósticos de rayos X.
La fabricación de tales agentes de contraste no
iónicos implica la producción del principio activo químico
(denominada en lo sucesivo producción primaria) seguida por la
formulación en el producto terminado (denominada en lo sucesivo
producción secundaria). La producción primaria de iohexol implica
una síntesis química de múltiples etapas y una rigurosa etapa de
purificación. Para un producto terminado comercial es importante que
la producción primaria sea eficaz y económica y que proporcione un
principio activo que satisfaga las especificaciones.
La etapa final en la síntesis de iohexol es una
etapa de N-alquilación en la que la
5-(acetamido)-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida
(en lo sucesivo de 5-acetamida) se hace reaccionar
en la fase líquida con un agente alquilante para introducir el
grupo 2,3-dihidroxipropilo en el nitrógeno del grupo
5-acetamido. Tras esta reacción, el iohexol se aísla
de la mezcla de reacción y se purifica mediante cristalización y
tratamiento con resinas de intercambio iónico.
La fabricación de iohexol se desvela, por
ejemplo, en el documento US-4.250.113. En la última
etapa de la síntesis química de múltiples etapas, el iohexol bruto
se obtiene a partir de la reacción entre 5-acetamida
y
1-cloro-2,3-propanodiol
a temperatura ambiente en propilenglicol y en presencia de metóxido
de sodio. Luego se evapora el disolvente y se obtiene el iohexol
bruto. El producto bruto se evapora a sequedad y se recristaliza
dos veces en butanol.
Se han publicado varias sugerencias para mejorar
las etapas de N-alquilación y de purificación. El
documento WO-A-98/08804 desvela el
uso de 2-metoxi-etanol y
opcionalmente isopropanol tanto en la etapa de alquilación de
5-acetamida como en la purificación de iohexol
bruto. El documento WO-A-02/083623
desvela la purificación de iohexol bruto usando
1-metoxi-2-propanol
como disolvente opcionalmente en una mezcla con otros
disolventes.
En el esquema 1 se ilustra la etapa de
N-alquilación en la que la
5-acetamida en disolución se hace reaccionar con un
agente de alquilación, tal como por ejemplo
1-cloro-2,3-propanodiol,
para introducir el grupo 2,3-dihidroxipropilo en el
nitrógeno del grupo 5-acetamido:
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
La etapa de N-alquilación
constituye un reto porque también pueden formarse subproductos
O-alquilados cuando la alquilación se produce en
los átomos de oxígeno de los grupos hidroxi. Por tanto, es un deseo
limitar la formación de estos subproductos
O-alquilados y así limitar su presencia en el
iohexol purificado final. El límite superior para valores para
subproductos O-alquilados en el producto final está
fijado por la Farmacopea Europea al 0,6% (mediante área de
HPLC).
Los subproductos O-alquilados se
eliminan hasta el grado deseado o necesario mediante etapas de
recristalización. Durante la reacción de alquilación también se
forman otros subproductos sin identificar también denominados
impurezas y deben reducirse a un nivel tolerable. Además, los
disolventes usados deben estar fácilmente disponibles, ser
respetuosos con el medioambiente y ser de baja toxicidad.
Por tanto, existe la necesidad de identificar un
disolvente que pueda usarse en la reacción de
N-alquilación y que satisfaga la desiderata
mencionada anteriormente. Se desea adicionalmente mejorar el
procedimiento global que incluyen la etapa de
N-alquilación y la etapa de purificación en la
preparación de iohexol. Si el producto bruto obtenido mediante la
etapa de N-alquilación va a recristalizarse en un
disolvente que es diferente del disolvente usado en la etapa de
N-alquilación, entonces el disolvente de reacción
debe eliminarse primero, por ejemplo mediante evaporación a
sequedad. Se sabe de la teoría de la cristalización y de la
experiencia que incluso pequeñas cantidades de disolventes
residuales de etapas previas pueden producir que un procedimiento
de cristalización quede fuera de control debido a cambios en sus
condiciones de supersaturación y la cuidadosa eliminación del
disolvente de reacción es una etapa importante. La eliminación del
disolvente es una operación que requiere energía que también corre
el riesgo de degradar el producto debido a la exposición a elevada
temperatura.
La presente invención mejora la preparación de
iohexol cumpliendo las necesidades tratadas anteriormente.
Ahora se ha encontrado sorprendentemente que el
uso de un disolvente que comprende un éter de monoalquilo
C_{1}-C_{5} de un alquilen
C_{3}-C_{10}-glicol en la
N-alquilación de 5-acetamida dará
iohexol bruto con rendimiento casi cuantitativo.
Se ha encontrado adicionalmente que usando un
disolvente que comprende un éter de monoalquilo
C_{1}-C_{5} de un alquilen
C_{3}-C_{10}-glicol tanto en la
alquilación de 5-acetamida como para la posterior
cristalización del iohexol resultante mejora adicionalmente la
economía del procedimiento y el rendimiento global y la pureza del
producto de iohexol resultante.
Las características específicas de la invención
serán evidentes de las reivindicaciones.
En una primera realización la invención
proporciona un procedimiento para la producción de iohexol que
comprende hacer reaccionar 5-acetamida con un
agente 2,3-dihidroxipropilante en presencia de una
base y de un disolvente, comprendiendo el disolvente el éter de
monoalquilo C_{1}-C_{5} de un alquilen
C_{3}-C_{10}-glicol. Este
procedimiento se ilustra en el esquema 1 en el que el disolvente
comprende el éter de monoalquilo C_{1}-C_{5} de
un alquilen
C_{3}-C_{10}-glicol.
En un aspecto preferido de la invención, el éter
de monoalquilo C_{1}-C_{5} de un alquilen
C_{3}-C_{10}-glicol se mezcla
con otros disolventes, formándose así una mezcla de disolventes.
Tales codisolventes son alcanoles C_{1}-C_{4} o
agua o mezclas de los alcanoles y agua. Los codisolventes, si se
usan, pueden constituir del 10% en volumen al 60% en volumen de la
mezcla de disolventes. Se prefiere un disolvente constituido por el
éter de monoalquilo C_{1}-C_{5} de un alquilen
C_{3}-C_{10}-glicol y un alcanol
C_{1}-C_{4}, y se prefiere particularmente usar
una mezcla de disolventes en la que el alcanol
C_{1}-C_{4} esté presente en una cantidad de
aproximadamente el 30% en volumen. Si se usa agua junto con el éter
de monoalquilo C_{1}-C_{5} de un alquilen
C_{3}-C_{10}-glicol, el
contenido de agua de la mezcla de disolventes deberá ser hasta el
20% en volumen y preferentemente aproximadamente el 10% en
volumen.
El éter de monoalquilo
C_{1}-C_{5} preferido de un alquilen
C_{3}-C_{10}-glicol es
1-metoxi-2-propanol.
Preferentemente, el 40-90% en volumen de
1-metoxi-2-propanol
se mezcla con otros disolventes como se explica resumidamente
anteriormente. En un aspecto específicamente preferido se usa una
mezcla de disolventes de
1-metoxi-2-propanol
y hasta el 40% en volumen de metanol, siendo más preferido
aproximadamente el 30% en volumen de metanol. Alternativamente se
usa una mezcla de disolventes de
1-metoxi-2-propanol
y hasta el 20% en volumen de agua, siendo más preferido
aproximadamente el 10% en volumen de agua.
Los disolventes usados en el procedimiento según
la invención se usan preferentemente en una cantidad de
0,5-5 ml por gramo de 5-acetamida,
más preferido 0,7 a 3 ml por gramo de 5-acetamida y
siendo la concentración más preferida 0,9-1,0 ml
por gramo de 5-acetamida.
El agente
2,3-dihidroxipropilante usado en la reacción de
N-alquilación es cualquier
2,3-dihidroxipropanol que tenga un grupo saliente
unido en la posición 1. Se prefieren
1-halo-2,3-propanodioles
siendo
1-cloro-2,3-propanodiol
el agente 2,3-dihidroxipropilante más preferido.
Alternativamente puede usarse glicidol como agente de
2,3-dihidroxipropilación. Preferentemente se usa un
exceso molar de agente de 2,3-dihidroxipropilación
de, por ejemplo, 1,2-1,4 moles por mol de
5-acetamida.
La etapa de N-alquilación tiene
lugar en presencia de una base. La base usada en el procedimiento de
N-alquilación según la invención debe ser soluble
en el disolvente de reacción. La base preferida es hidróxido de
metal alcalino y siendo más preferido hidróxido sódico.
La etapa de N-alquilación se
efectúa preferentemente a una temperatura entre
15-50ºC, siendo la temperatura de procedimiento más
preferida 23-25ºC.
La etapa de N-alquilación se
dejará avanzar durante varias horas con un tiempo de reacción
preferido de 12 a 48 horas y particularmente preferido de 18 a 30
horas. La reacción puede terminarse mediante inactivación con un
ácido. Pueden usarse ácidos inorgánicos u orgánicos y se prefieren
ácidos inorgánicos tales como HCl. La reacción puede seguirse, por
ejemplo, mediante HPLC, para determinar la fase apropiada a la que
debe tener lugar la inactiva-
ción.
ción.
Tras la finalización de la reacción, el producto
de reacción de iohexol bruto puede separarse del disolvente, por
ejemplo mediante enfriamiento y/o evaporación del disolvente. La
evaporación debe realizarse preferentemente a presión reducida.
Normalmente, la mayoría del disolvente de la etapa de
N-alquilación se separa por destilación para
producir una disolución concentrada de la que se separa
adicionalmente iohexol. La separación del disolvente se realiza
normalmente después de realizarse la reducción del contenido de
sales de la mezcla de reacción.
Después de la inactivación, la sal producida en
la etapa de N-alquilación se reduce opcionalmente
antes del aislamiento del iohexol o se inicia purificación
adicional. La reducción opcional del contenido de sales se hace sin
la necesidad de eliminar los disolventes de la etapa de
N-alquilación. La mayor cantidad de sales puede
eliminarse mediante precipitación y filtrado seguido, si es
necesario, de tratamiento con una resina de intercambio iónico
catiónica y una resina de intercambio iónico aniónica. El iohexol
resultante en disolución puede aislarse mediante cristalización
directamente en los disolventes, mediante evaporación de los
disolventes, preferentemente mediante destilación a presión
reducida, o el iohexol puede purificarse adicionalmente. Usando el
disolvente o mezcla de disolventes de la invención es posible
obtener iohexol con una pureza que satisface los criterios de la
Farmacopea Europea del 0,6% (o menos) de subproductos
O-alquilados sin procedimientos de recristalización
adicionales. En una etapa final, el iohexol se lava normalmente con
isopropanol.
Aunque el iohexol puede obtenerse directamente a
partir de la reacción de N-alquilación en una pureza
suficiente para satisfacer los criterios de la Farmacopea Europea
como se explica resumidamente anteriormente, frecuentemente se
desea o es necesario purificar adicionalmente el producto de la
N-alquilación. Por tanto, en otro aspecto de la
invención el iohexol de la etapa de N-alquilación en
la que se reduce el contenido de sales (denotado "iohexol
bruto") se purifica opcionalmente adicionalmente usando un
disolvente que comprende un éter de monoalquilo
C_{1}-C_{5} de un alquilen
C_{3}-C_{10}-glicol. En un
aspecto preferido, el mismo éter de monoalquilo
C_{1}-C_{5} de un alquilen
C_{3}-C_{10}-glicol como se usa
en la etapa de N-alquilación también se usa en la
etapa de purificación y opcionalmente junto con un alcanol
C_{1}-C_{4} como codisolvente.
Las cantidades de disolvente se ajustan a
1,5-8 ml del éter de monoalquilo
C_{1}-C_{5} de un alquilen
C_{3}-C_{10}-glicol/g de iohexol
y 0-1 ml del alcanol
C_{1}-C_{4}/g de iohexol y el contenido de agua
se reduce a 0,001-0,3 ml de agua/g de iohexol. Se
usa preferentemente
1-metoxi-2-propanol,
sin embargo también puede usarse una mezcla de disolventes tal como
una mezcla de
1-metoxi-2-propanol
con metanol en las concentraciones de 1,5-8 ml,
preferentemente 2-6 ml de
1-metoxi-2-propanol/g
de iohexol, 0-1 ml de metanol/g de iohexol y un
contenido de agua de 0,001-0,3 ml de agua/g de
iohexol.
La purificación se realiza preferentemente
mediante la cristalización de iohexol en el disolvente o mezcla de
disolventes y separación de los cristales del disolvente.
Normalmente es suficiente una cristalización para proporcionar
iohexol de una muy buena calidad que supera los criterios de la
Farmacopea Europea. Empezando con la disolución de iohexol bruto
del procedimiento de N-alquilación y en el que se ha
extraído la sal en exceso, si es necesario, mediante procedimientos
de precipitación y/o intercambio iónico, el agua en exceso se
elimina preferentemente mediante destilación azeotrópica. Las
cantidades de disolvente se ajustan durante la destilación para
satisfacer los límites facilitados anteriormente y la disolución se
siembra con cristales de iohexol. La disolución sembrada se agita
con reflujo y el volumen se ajusta mediante destilación a presión
reducida. La disolución se enfría con agitación y el iohexol
cristalino se separa por filtración. El producto cristalino se lava
preferentemente con isopropanol y se seca.
El procedimiento de purificación se efectúa
preferentemente a un intervalo de temperatura de
50-130ºC siendo más preferido un intervalo de
temperatura de 60-120º. La purificación del iohexol
según la invención se efectúa preferentemente durante un tiempo de
aproximadamente 4 horas a 2 días.
Un aspecto importante de la mejora de calidad
obtenida con el procedimiento según la presente invención y en
particular cuando la etapa de N-alquilación se sigue
por una etapa de purificación adicional es la capacidad para
reducir la cantidad de subproductos O-alquilados.
Los compuestos O-alquilados son impurezas que son
difíciles de eliminar en el procedimiento de purificación. La
especificación de iohexol de la Farmacopea Europea de un límite
superior del 0,6% (mediante área de HPLC) es uno de los factores
limitantes en el procedimiento para obtener un producto final de
calidad necesaria. Por tanto, es de importancia crítica evitar la
formación de tales subproductos O-alquilados en la
medida de lo posible en el procedimiento de
N-alquilación. Además, la potenciación del efecto
de la purificación usando los disolventes específicos de la
invención hace posible obtener un promedio de aproximadamente el
0,45% de subproductos O-alquilados en lugar del 0,51
al 0,55% de subproductos O-alquilados que se obtuvo
en el documento WO 98/08804 a partir de una corriente de
procedimiento promedio de iohexol. Esta reducción es de gran
importancia. La capacidad de obtener un producto de iohexol final
con una cantidad de subproductos O-alquilados mucho
más allá de los límites de la Farmacopea Europea proporciona al
productor la capacidad de optimizar otros parámetros de
procedimiento importantes y así aumentar, por ejemplo, el
rendimiento y aceptar alguna variación de lotes y todavía obtener un
producto que satisfaga los criterios para el iohexol de la
Farmacopea Europea.
La invención se ilustrará a continuación
mediante los ejemplos no limitantes. Todos los porcentajes son en %
en área de HPLC, cuando no se establezca lo contrario.
Se añadieron
1-metoxi-2-propanol
(44 ml), metanol (19 ml) e hidróxido sódico (4,87 g) a un reactor de
vidrio de doble pared y se agitó durante aproximadamente 15 minutos
a 25ºC. Se añadió 5-acetamida (70 g) al reactor y
la mezcla se agitó durante la noche a 45ºC antes de dejarla enfriar
hasta 25ºC. Se añadió
1-cloro-2,3-propanodiol
(12,43 g) a la disolución. Después de 1,5 horas se añadió más
1-cloro-2,3-propanodiol
(0,83 g) y la reacción se dejó avanzar durante 24 horas. El
análisis de HPLC (agua/acetonitrilo) de la mezcla de reacción dio
los siguientes resultados:
- Iohexol
- 98,1%
- 5-Acetamida
- 1,17%
- Sustancias O-alquiladas
- 0,58%
- Otras impurezas
- 0,1%
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Se añadieron
1-metoxi-2-propanol
(63 ml), agua (7 ml) e hidróxido sódico (4,50 g) a un reactor de
vidrio de doble pared y se agitó durante aproximadamente 15 minutos
a 25ºC. Se añadió 5-acetamida (70 g) al reactor y
la mezcla se agitó durante la noche a 45ºC antes de dejarla enfriar
hasta 35ºC. Se añadió
1-cloro-2,3-propanodiol
(11,39 g) a la disolución. Después de 3 horas se añadió más
1-cloro-2,3-propanodiol
(0,83 g) y la reacción se dejó avanzar durante 24 horas. El
análisis de HPLC (agua/acetonitrilo) de la mezcla de reacción dio
los siguientes resultados:
- Iohexol
- 98,3%
- 5-Acetamida
- 0,68%
- Sustancias O-alquiladas
- 0,81%
- Otras impurezas
- 0,3%
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se añadieron
1-metoxi-2-propanol
(63 l), metanol (27 l) e hidróxido sódico (6,96 kg) a un reactor de
500 l y se agitó hasta que todos los sólidos se disolvieron y la
temperatura era inferior a 30ºC. Se añadió
5-acetamida (100 kg) al reactor y la mezcla se
agitó durante la noche a 45ºC antes de dejarla enfriar hasta 25ºC.
Se añadió
1-cloro-2,3-propanodiol
(16,76 kg) a la disolución transparente. Después de 1,5 horas se
añadió más
1-cloro-2,3-propanodiol
(1,18 kg) y la reacción se dejó avanzar durante 30 horas. El
análisis de HPLC (agua/acetonitrilo) de la mezcla de reacción dio
los siguientes resultados:
- Iohexol
- 97,9%
- 5-Acetamida
- 0,9%
- Sustancias O-alquiladas
- 0,83%
- Otras impurezas
- 0,4%
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción se detuvo mediante la adición de
ácido clorhídrico (650 ml) y la mezcla de reacción se diluyó con
una mezcla de
1-metoxi-2-propanol
(53 l) y metanol (13 l). La mezcla se filtró y las sales en el
filtro se lavaron con metanol (3x10 l). El filtrado y lavado
combinado se diluyó con agua (22 l) y se trató con resina de
intercambio iónico catiónica (AMB 200C, 80 l) y resina de
intercambio iónico aniónica (IRA 67, 80 l) a un contenido de sales
del 0,006% en p/p. La disolución se filtró y las resinas de
intercambio iónico se lavaron en varias fases con una mezcla de
agua (160 l) y metanol (85 l). El filtrado y lavado combinado se
concentró a presión reducida a un volumen de 155 l. La mitad de
éste se tomó adicionalmente para cristalización como se describe a
continuación.
\newpage
El agua se eliminó de la disolución mediante
destilación azeotrópica. El volumen se mantuvo a un nivel constante
reemplazando el destilado por
1-metoxi-2-propanol
(80 l). Al contenido de agua de 0,16 l/kg de iohexol se añadió más
1-metoxi-2-propanol
(159 l) y la disolución se sembró con cristales de iohexol (0,26
kg). Después de agitar a reflujo durante la noche, el volumen de la
disolución se redujo a 42 l mediante destilación a presión reducida
(300-600 mbar (30-60 kPa)). La
temperatura se ajustó a 90ºC, que se mantuvo durante 3 horas antes
de enfriar hasta 60ºC durante 3 horas. La mezcla de cristalización
se agitó durante la noche a 60ºC, se filtró y se lavó con
isopropanol (90 l, 6 partes). El rendimiento fue 48,4 kg (como polvo
seco), que se corresponde al 88% en peso corregido para el material
de siembra y las muestras. El análisis de HPLC (agua/acetonitrilo)
de los cristales dio los siguientes resultados:
- lohexol
- 99,3%
- 5-Acetamida
- 0,15%
- Sustancias O-alquiladas
- 0,45%
- Otras impurezas
- 0,11%
Claims (17)
1. Un procedimiento para la producción de
iohexol que comprende alquilar
5-(acetamido)-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida
con un agente 2,3-dihidroxipropilante en presencia
de una base y de un disolvente comprendiendo el disolvente un éter
de monoalquilo C_{1}-C_{5} de un alquilen
C_{3}-C_{10}-glicol.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1 en
el que dicho glicol es
1-metoxi-2-propanol.
3. Un procedimiento según la reivindicación 1 ó
2 que comprende además uno o más codisolventes.
4. Un procedimiento según la reivindicación 3 en
el que dichos codisolventes comprenden alcanoles
C_{1}-C_{4}, preferentemente metanol, y/o
agua.
5. Un procedimiento según la reivindicación 3 ó
4 en el que dicho disolvente comprende
1-metoxi-2-propanol
y el 0-40% en volumen de metanol.
6. Un procedimiento según la reivindicación 3 ó
4 en el que dicho disolvente comprende
1-metoxi-2-propanol
y el 0-20% en volumen de agua.
7. Un procedimiento según las reivindicaciones 1
a 6 en el que dicho disolvente se usa en una cantidad de 0,5 a 5
ml, más preferida de 0,7 a 3 ml y lo más preferido de 0,9 a 1,0 ml
por gramo de 5-acetamida.
8. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones previas que comprende además purificar el iohexol
bruto obtenido de la reacción de N-alquilación
usando un disolvente que comprende un éter de monoalquilo
C_{1}-C_{5} de un alquilen
C_{3}-C_{10}-glicol.
9. Un procedimiento según la reivindicación 8 en
el que el éter de monoalquilo C_{1}-C_{5} de un
alquilen C_{3}-C_{10}-glicol es
el mismo glicol que se usa en el procedimiento de
N-alquilación.
10. Un procedimiento según las reivindicaciones
8 y 9 en el que en dicha purificación el éter de monoalquilo
C_{1}-C_{5} de un alquilen
C_{3}-C_{10}-glicol es
1-metoxi-2-propanol.
11. Un procedimiento según las reivindicaciones
8 a 10 en el que en dicha purificación el disolvente comprende
además uno o más codisolventes.
12. Un procedimiento según la reivindicación 11
en el que dicho codisolvente comprende alcanoles
C_{1}-C_{4} y preferentemente metanol.
13. Un procedimiento según las reivindicaciones
9 a 12 en el que la cantidad de dicho disolvente se ajusta a 1,5 a
8 ml del éter de monoalquilo C_{1}-C_{5} de un
alquilen C_{3}-C_{10}-glicol/g
de iohexol, a 0-1 ml de alcanol
C_{1}-C_{4}/g de iohexol y a
0,001-0,3 ml de agua/g de iohexol.
14. Un procedimiento según las reivindicaciones
8 a 13 en el que la purificación se realiza cristalizando el
iohexol en dicho disolvente y luego separando los cristales de dicho
disolvente.
15. Un procedimiento según las reivindicaciones
8 a 14 en el que el contenido de sales en la mezcla de reacción de
la reacción de alquilación se reduce antes de la etapa de
purificación.
16. Un procedimiento según las reivindicaciones
8 a 15 en el que el contenido de agua en la mezcla de reacción de
la reacción de alquilación se reduce antes de la etapa de
cristalización preferentemente mediante destilación
azeotrópica.
17. Un procedimiento según las reivindicaciones
8 a 16 en el que el iohexol cristalino se lava con isopropanol y se
seca.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO20033058 | 2003-07-03 | ||
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