NO342021B1 - Kontinuerlig krystalliseringsprosess - Google Patents

Abstract

Oppfinnelsen beskriver en prosess for rensing av jodertearylforbindelser der rensingen utføres ved kontinuerlig krystallisering av et råprodukt i et løsemiddel med fjerning av minst en del av løsesmidlet. Den kontinuerlige krystalliseringsprosessen utføres i en eller flere krystallisatorer ved kokepunktet til innholdet av krystaIlisatoren.

Description

Det tekniske feltet for oppfinnelsen

Oppfinnelsen dreier seg om en prosess for å rense joderte arylforbindelser, for eksempel joderte røntgenkontrastmidler som ioheksol og iodixanol, ved krystallisering, noe som muliggjør effektiv og sikker rensing til lav pris. Oppfinnelsen dreier seg spesielt om prosesser i industriell skala.

Beskrivelse av tilgrensende teknikk

I dagens teknikk er det kjent et høyt antall joderte arylforbindelser. Av disse er det vanlig å bruke trijoderte fenylderivater som røntgenkontrastmidler. Trijoderte fenylforbindelser som har tre jodatomer i meta-posisjoner i forhold til hverandre i fenylringen og forskjellige substituenter på ett eller flere av de fenylkarbonene som ikke er jodsubstituerte, fås ofte i flere konformasjoner med sterisk hindring mot overganger mellom disse konformasjonene. De såkalte dimerforbindelsene, som inneholder to jodfenylgrupper bundet sammen med en sammenbindende gruppe som for eksempel en eventuelt substituert alkylenbro, er spesielt sterkt hindret på grunn av de omfangsrike substituentene.

I det siste trinnet av den primære produksjonsprosessen må man rense råproduktet som inneholder slike joderte arylforbindelser, for eksempel jodfenylforbindelser. Et vanlig system for rensingen er rensing ved krystallisering. Av hensyn til kinetikken ved krystallveksten, må krystalliseringen skje ved høy temperatur. Også høy overmetning er gunstig for krystalliseringen. Høy overmetning kan imidlertid føre til at de krystalliserte forbindelsene får begrenset renhet. Krystalliseringsprosessen krever svært lang tid og meget omfangsrikt utstyr, og vil ta flere dager å utføre. Krystalliseringstrinnet er ofte en flaskehals ved prosesser i industriell skala.

Krystalliseringen utføres som satsvise prosesser. Størrelsen på satsen i den industrielle skalaen er vanligvis fra flere hundre kilo til flere tonn og krever krystalliseringsutstyr av betydelig omfang. Derfor er det gjort mange forsøk på å akselerere prosessen.

EP 747344 A1 beskriver rensing og krystallisering av jopamidol ved å refluksere løsningen ved atmosfæretrykk.

WO 99/18054 beskriverframlegger en satsvis prosess for å krystallisere eksempelvis forbindelser som inneholder trijodfenylgrupper ved å utføre krystalliseringen under høyt trykk.

NO 20071277 A beskriver fremstiling av iodixanol.

Det er foreslått en rekke forskjellige løsningsmiddelsystemer for å gi produktet i løsningsmidlet passende metning eller overmetning i satsvise krystalliseringsprosesser, se f.eks. US 4250113, EP 747344, GB 2280436, WO 98/08804, WO 99/18054, WO 02/083623 og WO2005/003080.

I tillegg til å lete etter prosesser som er lettere å utføre, tar mindre tid og krever mindre kostbart utstyr, er den viktigste utfordringen ved produksjonsprosessen å tilfredsstille helsemyndighetenes renhetskriterier for røntgenkontrastmidler som skal egne seg for in vivo admiiistrasjon, f.eks. intravenøs administrasjon. Eksempelvis spesifiserer den europeiske farmakopèen en renhet på ikke mindre enn 98,0 % for dimerforbindelsen iodixanol, (1,3-bis(acetamino)-N,N’-bis[3,5-bis-(2,3-dihydroksypropylaminokarbonyl)-2,4,6-trijodfenyl)]-2-hydroksypropan), som er det farmasøytiske virkestoffet (FV) for det kommersielle røntgenkontrastmidlet Visipaque™, og for monomerforbindelsen ioheksol, (5-(acetyl(2,3-dihydroksypropyl)amino)-N,N’-bis(2,3-dihydroksypropyl)-2,4,6-trijodbenzen-1,3-dikarboksamid), som er det farmasøytiske virkestoffet (FV) for det kommersielle røntgenkontrastmidlet Omnipaque™.

Det er nå overraskende funnet at joderte arylforbindelser, som for eksempel jodfenylforbindelser, kan renses med godt resultat ved en kontinuerlig krystalliseringsprosess.

Sammenfatning av oppfinnelsen

En utførelsesform ifølge oppfinnelsen er å tilveiebringe en prosess for rensing av joderte arylforbindelser ved kontinuerlig krystallisering av det tilsvarende råproduktet som inneholder forbindelsene i et løsningsmiddel, ved å fjerne i det minste en del av løsningsmidlet under prosessen. Mer spesifikt kan slike jodfenylforbindelser som brukes som farmasøytiske virkestoffer (FV) i røntgenkontrastmidler til bruk in vivo, produseres ved en kontinuerlig krystalliseringsprosess. Hvis krystalliseringsprosessen utføres som en kontinuerlig krystalliseringsprosess, øker utbyttet for hver volum- og tidsenhet på utstyret uten at renheten til de krystalliserte joderte forbindelsene blir skadelidende, og renheten kan til og med øke.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

I sitt videste omfang angår foreliggende oppfinnelse en prosess for rensing av ioheksol eller iodixanol kjennetegnet ved at rensingen utføres ved kontinuerlig krystallisering av ioheksol eller iodixanol fra et råprodukt i et løsningsmiddel med fjerning av minst en fraksjon av løsningsmidlet for å oppnå en mettet eller overmettet tilstand, der løsningsmidlet omfatter vann, og der råproduktet i løsning føres inn i krystallisatorene med konstant hastighet og krystallinsk ioheksol eller iodixanol i løsningsmidlet/antiløsningsmidlet tas ut med konstant hastighet, og der nevnte konstante hastighet er en hastighet som fører til at voluminnholdet av krystallisatoren holder seg konstant.

Ved å fjerne minst en fraksjon av løsningsmidlet oppnår man en metnings- eller overmetningstilstand for forbindelsen i løsningsmidlet. Dette vil gjøre det lettere å krystallisere den ønskede rensede forbindelsen fra løsningsmidlet.

Overmetningen av forbindelsen kan økes ytterligere ved å tilsette et antiløsningsmiddel eller en blanding av antiløsningsmidler til løsningen av forbindelsen under den kontinuerlige krystalliseringsprosessen.

Løsningsmiddel betyr her en væske eller en blanding av væsker som i allmennhet løser forbindelsen godt, mens antiløsningsmiddel her betyr en væske eller en blanding av væsker som løser forbindelsen mindre godt og fortrinnsvis vesentlig mindre godt enn løsningsmidlet.

Som nevnt er det kjent diverse antiløsningsmidler til bruk ved krystallisering av joderte arylforbindelser. I renseprosessen i henhold til oppfinnelsen kan det være gunstig å bruke en blanding av antiløsningsmidler. Med blandinger av antiløsningsmidler vil det være mulig å lage antiløsningsmidler som har den ønskede løselighet for forbindelsen som skal krystalliseres og det ønskede kokepunktet.

Alternativt er det også mulig å velge et eneste antiløsningsmiddel til bruk i krystalliseringsprosessen. Det foretrekkes vanligvis å bruke et eneste antiløsningsmiddel hvis dette antiløsningsmidlet kan oppfylle kriteriene som er nevnt for blandinger av antiløsningsmidler.

Betegnelsen antiløsningsmiddel nedenfor i denne spesifikasjonen innbefatter enten en blanding av antiløsningsmidler eller et eneste antiløsningsmiddel, og betegnelsen løsningsmiddel innbefatter enten et eneste løsningsmiddel eller en blanding av løsningsmidler. Entalls- og flertallsformer brukes til vanlig om hverandre i dette dokumentet.

Ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan løsningsmidlet fjernes med en hvilken som helst kjent framgangsmåte. Men det foretrekkes å fjerne løsningsmidlet ved å destillere det av under den kontinuerlige krystalliseringsprosessen. Det foretrekkes også å bruke metoder basert på tynnfilmfordamping. Løsningsmidlene vil bli fjernet på en slik måte at det oppstår en optimal overmetning under prosessen og den krystallinske forbindelsen som dannes er stort sett fri for forurensninger. Det foretrekkes også at det er lett å filtrere fra krystallene og at de oppnås med godt utbytte.

Det kan være gunstig å bruke antiløsningsmidler som danner en azeotrop blanding med løsningsmidlet som løser råproduktet som skal krystalliseres. Det foretrekkes at den azeotrope blandingen inneholder en høy prosentandel av løsningsmidlet som skal fjernes under krystalliseringsprosessen.

Joderte arylforbindelser og spesielt joderte fenylforbindelser (samlet betegnet forbindelse/forbindelser) til bruk som farmasøytiske virkestoffer i røntgenkontrastmidler for in vivo bruk er løselige i vann, og røntgenkontrastmidlene fås vanligvis i handelen som vannløsninger av det farmasøytiske virkestoffet. Denne klassen forbindelser er vanligvis sterisk hindrede organiske forbindelser og det må tilføres mye varmeenergi for at forbindelsene skal anta den konformasjonen som kreves av krystallstrukturen. Den nødvendige varmeenergien fås ved å arbeide ved høy temperatur, opp imot kokepunktet til innholdet i krystallisatorene. Kokepunktene til antiløsningsmidlene og til antiløsningsmidlene i blanding med løsningen av råproduktet som skal krystalliseres, bør derfor være moderate og ligge på en temperatur der den joderte forbindelsen og andre bestanddeler av råproduktet samt løsningsmidlene er stabile. Det foretrekkes at kokepunktet til løsningsmidlene og antiløsningsmidlene er under 150 °C ved atmosfæretrykk, mens 120 °C foretrekkes mer, f.eks. mellom 30 °C og 110 °C. Krystalliseringen utføres ved en temperatur under 200 °C, fortrinnsvis under 150 °C og spesielt under 120 °C. Krystalliseringen bør utføres ved atmosfæretrykk eller ved høyt trykk, f.eks. med et overtrykk på 0,05 til 20 bar.

Krystalliseringen bør utføres ved kokepunktet til løsningen, d.v.s. innholdet i den aktuelle krystallisatoren ved det bestemte trykket som brukes i krystalliseringsprosessen, fortrinnsvis ved atmosfæretrykk.

Antiløsningsmidlet må være fullt blandbart med løsningen av råproduktet. Når antiløsningsmidlet tilsettes til råproduktet i løsning, oppstår det en metning eller overmetning av råproduktet, og forbindelsen vil krystallisere ut fra den kokende løsningen.

Antiløsningsmidlene for forbindelsen som skal krystalliseres fra råproduktet velges vanligvis blant alkoholer, ketoner, estere, etere og hydrokarboner, spesielt alkoholer, alkoholetere, etere og ketoner, f.eks. C2-5-alkoholer. Eksempler på egnede antiløsningsmidler er etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, i-butanol, sek-butanol, t-butanol, pentanoler, blant annet isoamylalkohol, aceton, etylmetylketon, formaldehyd, acetaldehyd, dimetyleter, dietyleter, metyletyleter, tetrahydrofuran, etylacetat, acetonitril, dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, dimetylacetamid, benzen, toluen, xylen, n-heksan, sykloheksan, n-heptan m.fl., og blandinger av disse forbindelsene. Spesielt foretrukket er en C1-C5-monoalkyleter av en C2-C10-alkylenglykol, som for eksempel 1-metoksy-2-propanol, og en 2-propanol.

Råproduktet fås fra den primære produksjonen av forbindelsene. Den primære produksjonen er en flertrinns synteseprosedyre der arylgruppen, f.eks. fenylgruppen, substitueres med hydroksylalkylgrupper og/eller acylaminogrupper og/eller alkylaminokarbonylgrupper som eventuelt selv er substituert med hydroksygrupper, aminogrupper, etergrupper eller liknende, eller alkylkjedene kan inneholde okso- eller tiogrupper. Arylgruppene substitueres så med jodatomer, og når det gjelder fenylgrupper vanligvis tre jodatomer som står i meta-posisjon overfor hverandre. Trijoderte fenylforbindelser og dimerer og multimerer av slike forbindelser, og i særdeleshet ikkeioniske forbindelser av slike, er som nevnt ovenfor nyttige som farmasøytiske virkestoffer for røntgenkontrastmidler.

Eksempler på slike monomerer og dimerer er diatrizoat, iobenzamat, iokarmat, iocetamat, iodamid, iodipamid, iodixanol, ioheksol, iopentol, ioversol, iopamidol, iotrolan, iodoksamat, ioglikat, ioglykamat, iomeprol, iopanoat, iofenylat, iopromid, iopronat, ioserat, iosimid, iotasul, iotalamat, iotroksat, ioxaglat, ioksitalamat, metrizamid, metrizoat, iobitridol, ioxaglinsyre, iosimenol og andre kjente forbindelser, blant annet monomerer og dimerer som er kjente fra WO96/09285 og WO96/09282.

Flere av de ovennevnte monomerene og dimerene er farmasøytiske virkestoffer i røntgenkontrastmidler som fås i handelen, f.eks. ioheksol i Omnipaque™, iopamidol i Isovue™, iomeprol i Iomeron™, iopromid i Ultravist™, iotrolan i Isovist™, iodixanol i Visipaque™ og iobitridol i Xenetix™. Disse produktene produseres i store mengder, og man søker stadig etter effektive og økonomisk levedyktige prosesser.

De ovennevnte produktene og deres produksjonsprosesser er kjente fra litteraturen og fra patentpublikasjoner, f.eks. fra US patent 4364921, US patent 4250113, US patent 5 349085, US patent 4001323, US patent 4352788, US patent 4341756 og US patent 5 043152.

Før krystalliseringen kan løsningen som inneholder råproduktet fra den primære produksjonen renses ytterligere. Hvis løsningen av råproduktet inneholder noen mengder salt, foretrekkes det at løsningen helt eller delvis avsaltes, f.eks. ved behandling på ionebytterkolonne. Hvis nødvendig bør også innholdet av eventuelle løsningsmidler som brukes under de kjemiske syntesetrinnene reduseres til en mengde som ikke virker vesentlig forstyrrende på krystalliseringsprosessen. Kokepunktene til løsningsmidlene og de forventede azeotrope blandingene av løsningsmidlene bør være lavere enn temperaturen der forbindelsen begynner å brytes ned, men så høy at den kan avgi tilstrekkelig energi til å fremme krystalliseringsprosessen.

Løsningen kan også konsentreres ved å fjerne deler av løsningsmidlet, f.eks. under vakuum og/eller ved azeotrop destillasjon. For eksempel kan innholdet av vann som løsningsmiddel variere fra 5 til 100 vektprosent av råproduktet, men det foretrekkes at det er under 50 vektprosent.

Råproduktet fra syntesen, eventuelt behandlet på forhånd som beskrevet ovenfor, brukes som tilførselsstrøm til krystallisatoren. Krystalliseringsenheten innbefatter én eller flere krystalliseringstanker, og minst én av dem utstyres med destillasjonskolonne, minst ett innløp for tilførselsstrømmen og ett utløp for produktstrømmen. Tanken bør også utstyres med oppvarmingsenhet for temperaturkontroll, f.eks. varmekappe, og kan også utstyres med en blandeanordning. Tanken innbefatter eventuelt også andre innløps- og utløpsåpninger, f.eks. for innføring av andre antiløsningsmidler og/eller for å ta ut prøver. Tilførsel og uttak gjøres fortrinnsvis ved å pumpe væske inn og ut av tanken. Men det er også mulig med andre arrangementer, for eksempel å utnytte tyngdekraften.

Krystalliseringsenheten kan også utstyres for å muliggjøre at innholdet av krystallisatorene settes under trykk.

Når råproduktet i løsning føres inn, foretrekkes det at krystallisatoren på forhånd inneholder en passende mengde krystaller av produktet som skal krystalliseres suspendert i løsningsmidlet, f.eks. vann, og i ett eller flere av antiløsningsmidlene. Kimkrystallene vil gi krystalliseringsprosessen en bedre start og gjøre det lettere å etablere stabile forhold.

Når krystalliseringsprosessen begynner, blir tilførselsstrømmen som innbefatter løsningen av råproduktet, som fortrinnsvis er behandlet på forhånd som beskrevet ovenfor, overført til en krystallisator som fortrinnsvis er utstyrt som beskrevet ovenfor og på forhånd inneholder en suspensjon av krystaller. Fjerning av løsningsmidlet, fortrinnsvis ved destillasjon, kontrollerer overmetningen av forbindelsen i løsningsmidlet. Hvis det brukes et antiløsningsmiddel, og spesielt hvis løsningsmidlet og antiløsningsmidlet danner en azeotrop blanding som destilleres fra, føres antiløsningsmiddelet inn i krystallisatoren enten gjennom det samme innløpet eller gjennom et separat innløp.

Det foretrekkes å føre råproduktet i løsning og antiløsningsmidlet, hvis aktuelt, inn i krystallisatoren med konstant hastighet. Den krystalliserte forbindelsen i produktstrømmen tas ut med konstant hastighet som en suspensjon. Summen av tilførselsstrømmen av råproduktet i løsning (F1) er lik den mengden av løsningsmiddel som destilleres fra pr. tidsenhet (F2) pluss mengden av forbindelsen som tas ut som produktstrøm pr. tidsenhet (F3). Med andre ord, F1 = F2 F3 når tilstanden er stabil. Hvis det brukes en mengde F4 av et antiløsningsmiddel, er den stabile tilstanden karakterisert ved at F1 F4 = F2 F3.

Tilførselshastighetene og hastigheten for fjerningen av løsningsmiddel, og også av antiløsningsmiddel når løsningsmidlet og antiløsningsmidlet danner en azeotrop blanding, vil være bestemmende for residenstiden til forbindelsen i krystallisatoren. Residenstiden kan justeres i samsvar med kinetikken til den krystalliserende forbindelsen og den nødvendige produksjonskapasiteten. Den optimale residenstiden i hver krystallisator avhenger av antall krystallisatorer og krystallisatorens totale volum, og må optimaliseres for hver enkelt prosess.

Tilførselshastighetene F1 og eventuelt F4 kan enten være like eller forskjellige avhengig av konsentrasjonen av forbindelsen og antiløsningsmidlet i tilførselsstrømmene.

En prosess regnes for å være stabil hvis prosessvariablene ikke endrer seg med tiden. Den stabile tilstanden er karakterisert ved et bestemt innhold av løsningsmiddel og antiløsningsmiddel, ved temperaturen, konsentrasjonen av moderluten, tettheten av suspensjonen og partikkelstørrelsesfordelingen.

Krystalliseringsprosessen gjennomføres enten med én eller flere krystallisatorer. Det foretrekkes at hver av krystallisatorene er utstyrt med en destillasjonskolonne.

Krystallisatorene kobles vanligvis i serie, eventuelt med delvis tilbakeføring av produktstrømmen og moderluten eller krystaller etter filtrering fra én krystallisator til en eller flere tidligere krystallisatorer i serien slik det er forklart i mer detalj nedenfor. Den totale løseligheten senkes fra den første til den neste krystallisatoren ved å fjerne løsningsmidlet og eventuelt ved å tilsette en balansert mengde av et eventuelt antiløsningsmiddel til krystallisatoren.

Selv om det kan oppnås tilstrekkelig utbytte av forbindelsen og tilstrekkelig renhet med bare én krystallisator, er det vanligvis en fordel å gjennomføre prosessen med to eller flere krystallisatorer. Hvis det brukes flere krystallisatorer, blir det totale utbyttet av forbindelsene fordelt og forholdene under prosessen blir mildere. Dette kan være gunstig både for det totale utbyttet, for filtrerbarheten samt for renheten til den krystalliserte forbindelsen.

Det er flere kombinasjoner av flytmønstre som kan brukes i den kontinuerlige krystalliseringsprosessen , f.eks. å koble det nødvendige antallet krystallisatorer sammen i serie, å tilbakeføre alt eller deler av stoffet som utvinnes fra den siste krystallisatoren eller fra en mellomliggende krystallisator til en tidligere krystallisator i serien, eller en kombinasjon av slike framgangsmåter.

For eksempel kan det utføres en kontinuerlig krystallisering ved å sette opp to eller flere krystallisatorer i serie, f.eks. tre krystallisatorer. Én eller flere av krystallisatorene utstyres med destillasjonskolonner for å fjerne løsningsmidlet, eventuelt som en azeotrop blanding. Den første krystallisatoren, som fortrinnsvis er fylt med krystaller på forhånd, fylles med råproduktet i løsning og eventuelt med et antiløsningsmiddel. Temperaturen i krystallisatoren justeres til kokepunktet til innholdet og løsningsmidlet destilleres fra (i blanding med et antiløsningsmiddel ved azeotrop destillasjon). Suspensjonen (produktstrømmen) fra den første krystallisatoren overføres til en andre krystallisator og holdes kokende. Løsningsmiddelinnholdet reduseres ytterligere ved å destillere av løsningsmidlet. Når løsningsmiddelinnholdet reduseres, krystalliserer det mer av forbindelsen. Eventuelt kan det tilsettes mer antiløsningsmiddel eller løsningsmiddel-/antiløsningsmiddel for at volumet av innholdet i krystallisatoren ikke skal bli for lite.

Suspensjonen (produktstrøm) kan overføres til andre krystallisatorer i serien og behandles som beskrevet for den andre krystallisatorenheten inntil det er krystallisert tilstrekkelig materiale. Som et siste trinn kan suspensjonen overføres til en krystallisator der temperaturen er under kokepunktet til innholdet av krystallisatoren. I denne enheten, som det ikke er nødvendig å utstyre med destillasjonskolonne, er det den senkede løseligheten ved avkjølingen som er drivkraften. Den endelige krystallinske forbindelsen isoleres fra den siste krystallisatoren ved filtrering og vasking (hvis nødvendig) og kan også tørkes og brukes videre som en tørr, krystallinsk forbindelse.

Med dette oppsettet vil konsentrasjonen av krystaller være høy i alle krystallisatorene og løsningsmidlene blir raskt fjernet fra prosessen. Det kreves ikke lang residenstid og krystallene kan være forholdsvis små. Imidlertid er dette oppsettet følsom for avleiring av forurensninger i forbindelsen siden den endelige krystallinske forbindelsen isoleres fra moderluten, som er anriket på forurensninger. Dette oppsettet vil derfor være best egnet hvis konsentrasjonen av forurensninger er forholdsvis lav og/eller krystalliseringen gir høy renseselektivitet.

Et alternativt oppsett innbefatter å sørge for tilbakeføring av det utvunnede materialet og ta ut forbindelsen i form av en produktstrøm fra en krystallisator som ikke er den siste krystallisatoren i serien.

Dette oppsettet innbefatter et antall krystallisatorer, for eksempel tre krystallisatorer arrangert som forklart ovenfor. Strømmen fra den første krystallisatoren trekkes ut og føres inn i den andre og de påfølgende krystallisatorene. Alle krystallisatorer er eventuelt utstyrt med destillasjonstårn og oppvarmet slik at temperaturen i innholdet holdes på kokepunktet. Strømmen av en suspensjon av krystaller eller de filtrerte krystallene fra en krystallisator, føres tilbake til en av de foregående krystallisatorene, for eksempel til den første krystallisatoren, enten direkte eller etter at råproduktet er løst i løsningsmidlet i tilførselsstrømmen. Den krystallinske forbindelsen tas ut fra denne krystallisatoren, filtreres og vaskes, og tørkes hvis man ønsker det. Dette oppsettet har den fordelen at renheten av den endelige krystallinske forbindelsen er meget god og utbyttet kan økes ytterligere. På den annen side reduseres tettheten av suspensjonen i den andre og de påfølgende krystallisatorene, og dette kan kreve lengre residenstid og krystallisatorer med større volum. De nevnte ulempene kan imidlertid reduseres ved å tilbakeføre en andel av krystallene fra den siste tanken til den første krystallisatoren og til én eller flere av de mellomliggende krystallisatorene.

Alternativt kan prosessen gjennomføres som en kombinasjon av en kontinuerlig krystalliseringsprosess og en satsvis krystalliseringsprosess der forbindelsen hovedsakelig krystalliseres i den kontinuerlige krystalliseringsprosessen før resten av krystalliseringen gjøres som en satsvis krystalliseringsprosess. Det er også mulig å utføre den innledende krystalliseringen satsvis og så fortsette krystalliseringen som en kontinuerlig krystalliseringsprosess, fortrinnsvis i den samme krystallisatoren. Hensikten med dette oppsettet er å oppnå tilstrekkelig antall krystaller i løsningen før overgangen til den kontinuerlige krystalliseringen. Etter den kontinuerlige krystalliseringsprosessen kan det følge en satsvis krystallisering, og fra denne krystalliseringen kan forbindelsen tas ut og vaskes og tørkes før den brukes videre hvis det er ønskelig eller nødvendig.

I en foretrukket utførelsesform innbefatter oppfinnelsen en prosess for kontinuerlig krystallisering av ioheksol og iodixanol fra vann og potensielt andre løsningsmidler, med 1-metoksy-2-propanol som antiløsningsmiddel og med enkeltstående eller flere krystallisatorer utstyrt med destillasjonskolonner. Prosessen gjennomføres ved det normale kokepunktet til innholdet av krystallisatoren eller høyere temperatur hvis trykket er høyere.

En tilførselsstrøm som inneholder omtrent 0,1-0,7 l vann pr. kg av det urene joheksoleller iodixanol-produktet og fra 1 til 4 l 1-metoksy-2-propanol pr. kg urent iodixanolprodukt, tilføres kontinuerlig til krystallisatoren som inneholder en suspensjon av krystallene, med en hastighet F1 (mengde råprodukt og løsningsmidler/antiløsningsmidler pr. tidsenhet).

Krystallisatoren oppvarmes kontinuerlig. Den azeotrope blandingen vann/1-metoksy-2-propanol destilleres kontinuerlig av fra destillasjonstårnet med en hastighet F2 (mengde azeotrop blanding pr. tidsenhet). Vanninnholdet reduseres med dette til den ønskede konsentrasjonen, normalt opptil 0,1 l pr. kg urent ioheksolprodukt og 0,15-0,25 l pr. kg urent iodixanolprodukt. Suspensjonen av krystallinsk forbindelse i løsningsmidlet (produktstrøm) overføres kontinuerlig til den andre krystallisatoren i kaskaden med en hastighet F3 (mengde pr. tidsenhet) som holder volumet i krystallisatoren konstant, eller til filterenheten. Altså er F1 = F2 F3 i stabil tilstand. Volumet kan også justeres under krystalliseringsprosessen ved å tilsette 1-metoksy-2-propanol, f.eks. kontinuerlig, med en hastighet F4.

Den totale løseligheten synker fra den første krystallisatoren til den siste krystallisatoren i kaskaden. For å oppnå et tilfredsstillende resultat med hensyn til renhet, krystallstørrelse og utbytte kan den kontinuerlige krystalliseringen gjøres i mer enn én krystallisator for å oppnå optimal overmetning i hver av krystallisatorene.

Ren 1-metoksy-2-propanol har kokepunkt 119 °C og danner en azeotrop blanding med vann som koker ved 97,5 °C. Denne azeotrope blandingen inneholder omtrent 49 % vann. Ved kokepunktet på 97,5 °C får ioheksol og iodixanol tilstrekkelig varmeenergi til å krystallisere forholdsvis raskt fra løsningen.

Oppfinnelsen beskrives mer inngående nedenfor med de ikke-innskrenkende eksemplene. Alle prosentandeler er i vektprosent hvis det ikke er angitt noe annet.

Eksempel 1

Kontinuerlig krystallisering av ioheksol fra vann/1-metoksy-2-propanol

Det ble lagd til en råproduktløsning ved å løse råproduktet som inneholdt 96,7 % ioheksol i en blanding av 0,2 ml vann/g råprodukt og 1,0 ml 1-metoksy-2-propanol/g råprodukt.

Ioheksol ble krystallisert fra en løsning av råprodukt i 1-metoksy-2-propanol og vann. Løsningen ble overmettet ved å fjerne vann kontinuerlig under azeotrope forhold.

Krystalliseringen ble utført i en omrørt stålkrystallisator med varmekappe og arbeidsvolum 1100 ml. Krystallisatoren var utstyrt med destillasjonstårn for fjerning av vann og pumper for å kontrollere innløpsstrømmene (råproduktløsningen og 1-metoksy-2-propanolen) og utløpsstrømmene (destillatet og produktsuspensjonen). Innløpsstrømmene ble utstyrt med varmevekslere for å forvarme råproduktløsningen og 1-metoksy-2-propanolen.

Den kontinuerlige krystalliseringsprosessen ble innledet i krystallisatoren, som på forhånd var fylt med 300 g ioheksolkrystaller i 1000 ml kokende 1-metoksy-2-propanol under full refluks. Den forvarmede råproduktløsningen og 1-metoksy-2-propanol ble kontinuerlig ført inn i krystallisatoren som inneholdt den kokende suspensjonen med en hastighet på henholdsvis 8,8 ml/min og 21,1 ml/min. Det ble kontinuerlig fjernet vann som et 1-metoksy-2-propanol/vann-destillat med en hastighet på 6,6 ml/min. Suspensjonen av krystallene ble kontinuerlig tatt ut fra krystallisatoren samtidig som volumet av suspensjon i krystallisatoren ble holdt konstant. Det inntrådte en stabil tilstand etter omtrent 3 timers drift. Residenstiden for suspensjonen i krystallisatoren var 47 minutter. Ved stabilitet var konsentrasjonen av det UV-absorberende stoffet (ved 245 nm) i moderluten 5,9 %. Vanninnholdet i moderluten ved stabilitet var 1,05 %. Renheten til det krystallinske ioheksolproduktet var 99,0 %.

Kapasiteten pr. volum- og tidsenhet i krystallisatoren under den kontinuerlige krystalliseringsprosessen var 315 kg ioheksol/m<3>time. I den tilsvarende satsvise prosessen er kapasiteten typisk 12 kg ioheksol/m<3>time.

Eksempel 2

Kontinuerlig krystallisering av iodixanol fra vann/1-metoksy-2-propanol

Det ble lagd til en råproduktløsning ved å løse 2605 g av råproduktet som inneholdt 91,9 % iodixanol i en blanding av 1250 ml vann og 3000 ml 1-metoksy-2-propanol.

Iodixanol ble krystallisert fra en løsning av råprodukt i 1-metoksy-2-propanol og vann. Løsningen ble overmettet ved å fjerne vann kontinuerlig under azeotrope forhold.

Krystalliseringen ble utført i en omrørt stålkrystallisator med varmekappe og 1100 ml arbeidsvolum. Krystallisatoren var utstyrt med destillasjonstårn for å fjerne vann og pumper for å kontrollere innløpsstrømmene (råproduktløsning og 1-metoksy-2-propanol) og utløpsstrømmene (destillat og produktsuspensjon).

Den kontinuerlige krystalliseringsprosessen ble innledet i krystallisatoren, som på forhånd var fylt med 355 g iodixanolkrystaller suspendert i en blanding av 800 ml 1-metoksy-2-propanol, 30 ml vann og 100 ml av en forrådsløsning av råproduktet. Etter at krystallisatoren var brakt til koking og det var etablert full refluks gjennom destillasjonstårnet, ble alle pumpene startet og holdt i gang i 46 timer. Volumstrømmene ble valgt med henblikk på en 7,5 timers residenstid:

1-metoksy-2-propanol 1,61 ml/min

Råproduktløsning 1,27 ml/min

Destillat 0,4 ml/min

Konsentrasjonen av vann i destillatet var 41,6 %.

Ved stabilitet var konsentrasjonen av den UV-absorberende substansen (ved 244,5 nm) i moderluten 4,4 %. Vanninnholdet i moderluten ved stabilitet var 6,0 %. Det totale innholdet av løsningsmidler var 3,5 l pr. kg tørt råprodukt (0,2 l/kg vann og 3,3 l/kg 1-metoksy-2-propanol). Renheten til det krystallinske iodixanolproduktet etter filtrering og vasking med metanol var 98,7 %.

Kapasiteten pr. volum- og tidsenhet i krystallisatoren under den kontinuerlige krystalliseringsprosessen var 34 kg iodixanol/m<3>time. I den tilsvarende satsvise prosessen er kapasiteten typisk 5,6 kg iodixanol/m<3>time.