NO342096B1

NO342096B1 - Kontinuerlig krystalliseringsprosess

Info

Publication number: NO342096B1
Application number: NO20081025A
Authority: NO
Inventors: Jan Cervenka; Khalid Hussain; Arne W Aabye
Original assignee: Ge Healthcare As
Priority date: 2005-07-29
Filing date: 2008-02-26
Publication date: 2018-03-19
Also published as: CN103922956A; NO20081025L; EP1924541A1; JP2009502910A; JP5155164B2; NO20053687D0; US20080214867A1; KR20080034901A; CN101233092A; CN103922956B; WO2007013815A1; HK1203476A1; KR20140045599A; US8829241B2; KR101409609B1

Abstract

Oppfinnelsen beskriver en prosess for rensing av joderte arylforbindelser der rensingen utføres ved kontinuerlig krystallisering av et råprodukt i et løsemiddel med tilsatt antiløsemiddel. Den kontinuerlige krystalliseringsprosessen utføres i en eller flere krystallisatorer ved en temperatur som ligger opp til kokepunktet for innholdet av krystallisatoren.

Description

Det tekniske området for oppfinnelsen

Oppfinnelsen omhandler en prosess for å rense joderte arylforbindelser, for eksempel joderte røntgenkontrastmidler iohexol, iopamidol, iomeprol, iopromid, iotrolan, iodixanol og iobitridol, ved krystallisering, noe som muliggjør effektiv og sikker rensing til lav pris. Oppfinnelsen dreier seg spesielt om prosesser i industriell skala.

Beskrivelse av tilgrensende teknikk

I dagens teknikk er det kjent et høyt antall joderte arylforbindelser. Av disse er det vanlig å bruke trijoderte fenylderivater som røntgenkontrastmidler. Trijoderte fenylforbindelser som har tre jodatomer i meta-posisjoner i forhold til hverandre i fenylringen og forskjellige substituenter på ett eller flere av de fenylkarbonene som ikke er jodsubstituerte, fås ofte i flere konformasjoner med sterisk hindring mot overganger mellom disse konformasjonene. De såkalte dimerforbindelsene, som inneholder to jodfenylgrupper bundet sammen med en sammenbindende gruppe som for eksempel en eventuelt substituert alkylenbro, er spesielt sterkt hindret på grunn av de omfangsrike substituentene.

I det siste trinnet av den primære produksjonsprosessen må man rense råproduktet som inneholder slike joderte arylforbindelser, for eksempel jodfenylforbindelser. Et vanlig system for rensingen er rensing ved krystallisering. Av hensyn til kinetikken ved krystallveksten, må krystalliseringen skje ved høy temperatur. Også høy overmetning er gunstig for krystalliseringen. Høy overmetning kan imidlertid føre til at de krystalliserte forbindelsene får begrenset renhet.

Krystalliseringsprosessen krever svært lang tid og meget omfangsrikt utstyr, og vil ta flere dager å utføre. Krystalliseringstrinnet er ofte en flaskehals ved prosesser i industriell skala.

Krystalliseringen utføres som satsvise prosesser. Størrelsen på satsen i den industrielle skalaen er vanligvis fra flere hundre kilo til flere tonn og krever krystalliseringsutstyr av betydelig omfang. Derfor er det gjort mange forsøk på å akselerere prosessen.

EP 747344 A1 beskriver rensing og krystallisering av jopamidol ved å refluksere løsningen ved atmosfæretrykk.

WO 99/18054 beskriver en satsvis prosess for å krystallisere eksempelvis forbindelser som inneholder trijodfenylgrupper ved å utføre krystalliseringen under høyt trykk.

Det er foreslått en rekke forskjellige løsningsmiddelsystemer for å gi produktet i løsningsmidlet passende metning eller overmetning i satsvise krystalliseringsprosesser, se f.eks. US 4250113, EP 747344, GB 2280436, WO 98/08804, WO 99/18054, WO 02/083623 og WO2005/003080.

I tillegg til å lete etter prosesser som er lettere å utføre, tar mindre tid og krever mindre kostbart utstyr, er den viktigste utfordringen ved produksjonsprosessen å tilfredsstille helsemyndighetenes renhetskriterier for røntgenkontrastmidler som skal egne seg for in vivo administrasjon, f.eks. intravenøs administrasjon.

Eksempelvis spesifiserer den europeiske farmakopèen en renhet på ikke mindre enn 98,0 % for dimerforbindelsen iodixanol, (1,3-bis(acetamino)-N,N’-bis[3,5-bis-(2,3-dihydroksypropylaminokarbonyl)-2,4,6-trijodfenyl)]-2-hydroksypropan), som er det farmasøytiske virkestoffet (FV) for det kommersielle røntgenkontrastmidlet Visipaque™, og for monomerforbindelsen iohexol, (5-(acetyl(2,3-dihydroksypropyl)amino)-N,N’-bis(2,3-dihydroksypropyl)-2,4,6-trijodbenzen-1,3-dikarboksamid), som er det farmasøytiske virkestoffet (FV) for det kommersielle røntgenkontrastmidlet Omnipaque™.

Det er nå overraskende funnet at joderte arylforbindelser, som for eksempel jodfenylforbindelser, kan renses med godt resultat ved en kontinuerlig krystalliseringsprosess.

Sammenfatning av oppfinnelsen

En utførelsesform ifølge oppfinnelsen er å tilveiebringe en prosess for rensing av joderte arylforbindelser ved kontinuerlig krystallisering av det tilsvarende råproduktet som inneholder forbindelsene i et løsningsmiddel, ved å tilsette ett eller flere antiløsningsmidler under prosessen. Mer spesifikt kan slike jodfenylforbindelser som brukes som farmasøytiske virkestoffer (FV) i røntgenkontrastmidler til bruk in vivo, produseres ved en kontinuerlig krystalliseringsprosess. Hvis krystalliseringsprosessen utføres som en kontinuerlig krystalliseringsprosess, øker utbyttet for hver volum- og tidsenhet på utstyret uten at renheten til de krystalliserte joderte forbindelsene blir skadelidende, og renheten kan til og med øke.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

I sitt videste omfang angår oppfinnelsen en prosess for rensing av iohexol, iopamidol, iomeprol, iopromid, iotrolan, iodixanol og iobitridol, kjennetegnet ved at rensingen utføres ved kontinuerlig krystallisering av forbindelsen fra et råprodukt i et løsningsmiddel med tilsatt antiløsningsmiddel der forbindelsen er mindre løselig enn i løsningsmidlet hvori; nevnte process utføres i en eller flere krystallisatorer; nevnte løste råprodukt og antiløsningsmiddel føres inn i krystallisatoren med konstant hastighet; nevnte krystallinske produktet tas ut med konstant hastighet som en suspensjon, der nevnte konstante hastighet er lik summen av hastighetene til råproduktet i løsningsmidlet og antiløsningsmidlet for å holde voluminnholdet i krystallisatoren konstant; mengden av nevnte antiløsningsmiddel tilsatt krystallisatoren en justert eller temperaturen under krystalliseringsprosessen er justert for å oppnå optimal overmetning; og nevnte løsningsmiddel omfatter en blanding av vann og metanol eller en blanding av vann og 2-metoksyetanol.

Løsningsmiddel betyr her en væske eller en blanding av væsker som i allmennhet løser forbindelsen godt, mens antiløsningsmiddel her betyr en væske eller en blanding av væsker som løser forbindelsen mindre godt og fortrinnsvis vesentlig mindre godt enn løsningsmidlet.

Innen teknikken er det kjent en rekke forskjellige løsningsmidler og antiløsningsmidler til bruk ved krystallisering av joderte arylforbindelser slik det er omtalt ovenfor. I renseprosessen i henhold til oppfinnelsen kan det være gunstig å bruke en blanding av antiløsningsmidler. Med blandinger av antiløsningsmidler vil det være mulig å lage antiløsningsmidler som har den ønskede løselighet for forbindelsen som skal krystalliseres og det ønskede kokepunktet.

Alternativt er det også mulig å velge et eneste antiløsningsmiddel til bruk i krystalliseringsprosessen. Det foretrekkes vanligvis å bruke et eneste antiløsningsmiddel hvis dette antiløsningsmidlet kan oppfylle kriteriene som er nevnt for blandinger av antiløsningsmidler.

Betegnelsen antiløsningsmiddel nedenfor i denne spesifikasjonen omfatter enten en blanding av antiløsningsmidler eller et eneste antiløsningsmiddel, og betegnelsen løsningsmiddel omfatter enten et eneste løsningsmiddel eller en blanding av løsningsmidler. Entalls- og flertallsformer brukes til vanlig om hverandre i dette dokumentet.

Joderte arylforbindelser og spesielt joderte fenylforbindelser (samlet betegnet forbindelse/forbindelser) til bruk som farmasøytiske virkestoffer i in vivo røntgenkontrastmidler er løselige i vann, og røntgenkontrastmidlene fås vanligvis i handelen som vannløsninger av det farmasøytiske virkestoffet. Denne klassen forbindelser er vanligvis sterisk hindrede organiske forbindelser og det må tilføres mye varmeenergi for at forbindelsene skal anta den konformasjonen som kreves av krystallstrukturen. Den nødvendige varmeenergien tilveiebringes ved å arbeide ved høy temperatur, opp til kokepunktet til innholdet i krystallisatorene. Kokepunktene til antiløsningsmidlene og til antiløsningsmidlene i blanding med løsningen av råproduktet som skal krystalliseres, bør derfor være moderate og ligge på en temperatur der den joderte forbindelsen og andre bestanddeler av råproduktet samt løsningsmidlet er stabile. Det foretrekkes at kokepunktet til løsningsmidlene og antiløsningsmidlene er under 150 °C ved atmosfæretrykk, mens 120 °C foretrekkes mer, f.eks. mellom 30 °C og 110 °C. Krystalliseringen utføres ved en temperatur under 200 °C, fortrinnsvis under 150 °C og spesielt under 120 °C. Krystalliseringen bør utføres ved atmosfæretrykk eller ved forhøyet trykk, f.eks. med et overtrykk på 0,05 til 20 bar. I en foretrukket utførelse bør krystalliseringen utføres ved kokepunktet eller alternativt ved en temperatur rett under kokepunktet til løsningen, d.v.s. innholdet i krystallisatoren ved det spesifikke trykket som brukes i krystalliseringsprosessen.

Antiløsningsmidlet må være fullt blandbart med løsningen av råproduktet. Når råproduktet i løsning tilsettes antiløsningsmidlet, oppstår det en metning eller overmetning av råproduktet, og forbindelsen vil krystallisere ut fra løsningen, vanligvis fra en løsning der temperaturen holdes på kokepunktet eller like under kokepunktet til innholdet av krystallisatoren.

Antiløsningsmidlene for forbindelsen som skal krystalliseres fra råproduktet velges vanligvis blant alkoholer, ketoner, estere, etere og hydrokarboner, spesielt alkoholer, alkoholetere, etere og ketoner, f.eks. C2-5-alkoholer. Eksempler på egnede antiløsningsmidler er etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, i-butanol, sek butanol, t-butanol, pentanoler, blant annet isoamylalkohol, aceton, etylmetylketon, formaldehyd, acetaldehyd, dimetyleter, dietyleter, metyletyleter, tetrahydrofuran, etylacetat, acetonitril, dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, dimetylacetamid, benzen, toluen, xylen, n-heksan, sykloheksan, n-heptan m.fl., og blandinger av disse forbindelsene. Spesielt foretrukket er en C1-C5-monoalkyleter av en C2-C10-alkylenglykol, som for eksempel 1-metoksy-2-propanol, og en 2-propanol.

Råproduktet fås fra den primære produksjonen av forbindelsene. Den primære produksjonen er en flertrinns synteseprosedyre der arylgruppen, f.eks. fenylgruppen, substitueres med hydroksylalkylgrupper og/eller acylaminogrupper og/eller alkylaminokarbonylgrupper som eventuelt selv er substituert med hydroksygrupper, aminogrupper, etergrupper og liknende, eller alkylkjedene kan inneholde okso- eller tiogrupper. Arylgruppene substitueres så med jodatomer, og når det gjelder fenylgrupper vanligvis tre jodatomer som står i meta-posisjon overfor hverandre. Trijoderte fenylforbindelser så vel som dimerer og multimerer av slike forbindelser, og særlig ikke-ioniske forbindelser av disse, er som nevnt ovenfor nyttige som farmasøytiske virkestoffer for røntgenkontrastmidler.

Eksempler på slike monomerer og dimerer er diatrizoat, iobenzamat, iokarmat, iocetamat, iodamid, iodipamid, iodixanol, iohexol, iopentol, ioversol, iopamidol, iotrolan, iodoksamat, ioglikat, ioglykamat, iomeprol, iopanoat, iofenylat, iopromid, iopronat, ioserat, iosimid, iotasul, iotalamat, iotroksat, ioxaglat, ioksitalamat, metrizamid, metrizoat, iobitridol, ioxaglinsyre, iosimenol og andre kjente forbindelser, blant annet monomerer og dimerer som er kjente fra WO96/09285 og WO96/09282.

Flere av monomerene og dimerene ovenfor er farmasøytiske virkestoffer i røntgenkontrastmidler som fås i handelen, f.eks. iohexol i Omnipaque™, iopamidol i Isovue™, iomeprol i Iomeron™, iopromid i Ultravist™, iotrolan i Isovist™, iodixanol i Visipaque™ og iobitridol i Xenetix™. Disse produktene produseres i store mengder, og man søker stadig etter effektive og økonomisk levedyktige prosesser.

De ovennevnte produktene med produksjonsprosesser er kjente fra litteraturen og fra patentpublikasjoner, f.eks. fra US patent 4364921, US patent 4 250113, US patent 5349085, US patent 4001323, US patent 4352788, US patent 4341756 og US patent 5043152.

Før krystalliseringen kan løsningen som inneholder råproduktet fra den primære produksjonen renses ytterligere. Hvis løsningen av råproduktet inneholder noen mengder salt, kan løsningen fortrinnsvis helt eller delvis avsaltes, f.eks. ved behandling på ionebytterkolonne. Hvis nødvendig bør også innholdet av eventuelle løsningsmidler som brukes under de kjemiske syntesetrinnene reduseres til en mengde som ikke virker vesentlig forstyrrende på krystalliseringsprosessen.

Løsningen av råproduktet kan også konsentreres ved å fjerne deler av løsningsmidlet, f.eks. under vakuum og/eller ved azeotrop destillasjon. For eksempel kan innholdet av vann som løsningsmiddel variere fra 5 til 100 vektprosent av råproduktet, men det foretrekkes at det er under 50 vektprosent. Hvis råproduktet inneholder forbindelsen iodixanol, er det funnet at omtrent 20 vektprosent vann og eventuelt i tillegg 100 til 300 vektprosent metanol regnet i forhold til den urene iodixanolen, gir gode resultater som en råproduktstrøm til krystallisatoren.

Råproduktet fra syntesen, eventuelt behandlet på forhånd som beskrevet ovenfor, brukes som tilførselsstrøm til krystallisatoren. Krystallisatoren eller krystalliseringsenheten omfatter én eller flere krystalliseringstanker som eventuelt er utstyrt med reflukskondensator og minst ett innløp for tilførselsstrømmen og ett utløp for produktstrømmen. Tanken kan også utstyres med oppvarmingsenhet for temperaturkontroll, f.eks. varmekappe, og kan også utstyres med en blandeanordning. Tanken omfatter eventuelt også andre innløps- og utløpsåpninger, f.eks. for innføring av andre antiløsningsmidler og/eller for å ta ut prøver. Tilførsel og uttak gjøres fortrinnsvis ved å pumpe væske inn og ut av tanken. Men det er også mulig med andre arrangementer, for eksempel å utnytte tyngdekraften.

Krystalliseringsenheten kan også utstyres for å muliggjøre at innholdet i krystallisatorene settes under trykk.

Når råproduktet i løsning føres inn, foretrekkes det at krystallisatoren på forhånd inneholder en passende mengde krystaller av produktet som skal krystalliseres, suspendert i løsningsmidlet, f.eks. vann, og i ett eller flere av antiløsningsmidlene. Kimkrystallene vil gi krystalliseringsprosessen en bedre start og gjøre det lettere å etablere stabile forhold.

Når krystalliseringsprosessen begynner, blir tilførselsstrømmen som omfatter løsningen av råproduktet, som fortrinnsvis er behandlet på forhånd som beskrevet ovenfor, overført til en krystallisator som fortrinnsvis er utstyrt som beskrevet ovenfor og på forhånd inneholder en suspensjon av krystaller. Samtidig som løsningen av råproduktet føres inn eller alternativt like før eller etter at innføringen av løsningen av råproduktet begynner, føres antiløsningsmidlet inn i krystallisatoren enten gjennom det samme innløpet eller gjennom et atskilt innløp.

Råprodukt i løsning og antiløsningsmiddel føres inn i krystallisatoren med konstant hastighet. Den krystalliserte forbindelsen i produktstrømmen tas ut med konstant hastighet som en suspensjon. Summen av tilførselsstrømmene av råproduktet i løsning (F1) og antiløsningsmidlet (F2) er vanligvis lik den mengden av produkt som tas ut som produktstrøm pr. tidsenhet (F3). Med andre ord, F1 F2 = F3 når tilstanden er stabil, slik at volumet av innholdet holdes konstant.

Tilførselshastigheten vil være bestemmende for residenstiden til forbindelsen i krystallisatoren. Residenstiden kan justeres i samsvar med kinetikken til den krystalliserende forbindelsen og den nødvendige produksjonskapasiteten. Den optimale residenstiden i hver krystallisator avhenger av antall krystallisatorer og krystallisatorens totale volum, og må optimaliseres for hver enkelt prosess.

Tilførselshastighetene F1 og F2 kan enten være like eller forskjellige avhengig av konsentrasjonen av forbindelsen og antiløsningsmidlet i tilførselsstrømmene.

En prosess regnes for å være stabil hvis prosessvariablene ikke endrer seg med tiden. Den stabile tilstanden er karakterisert ved et bestemt innhold av løsningsmiddel og antiløsningsmiddel, ved temperaturen, konsentrasjonen av moderluten, tettheten av suspensjonen og partikkelstørrelsesfordelingen.

Krystalliseringsprosessen gjennomføres enten med én eller med flere krystallisatorer. Det foretrekkes at hver av krystallisatorene er utstyrt med reflukskondensator slik at prosessen kan utføres under delvis eller full refluks.

Krystallisatorene kobles vanligvis i serie, eventuelt med delvis tilbakeføring av produktstrømmen og moderluten eller krystaller etter filtrering fra én krystallisator til en tidligere krystallisator i serien. Den totale løseligheten senkes fra den første til den neste krystallisatoren, f.eks. ved å tilsette en balansert mengde antiløsningsmiddel til krystallisatoren eller ved å endre temperaturen for å oppnå optimal overmetning i alle krystallisatorene.

Selv om det kan oppnås tilstrekkelig utbytte av forbindelsen og tilstrekkelig renhet med bare én krystallisator, er det vanligvis en fordel å gjennomføre prosessen med to eller flere krystallisatorer. Hvis det brukes flere krystallisatorer, kan forholdet mellom innholdet av antiløsningsmiddel og løsningsmiddel dermed økes gradvis slik at nesten hele mengden av den ønskede forbindelsen krystalliseres fra moderluten. Krystallisatorene kan enten ha samme eller forskjellig temperatur og trykk under drift. Det er viktig å gjøre forandringen i innholdet av antiløsningsmiddel/løsningsmiddel kontrollert, siden en gradvis økning i forholdet er gunstig både for krystallveksten, for filtrerbarheten av den krystalliserte forbindelsen og for renheten av den krystallinske forbindelsen.

Som nevnt vil residenstiden til forbindelsen i krystallisatorene variere med antall krystallisatorer, endringen i innhold av antiløsningsmiddel/løsningsmiddel fra den ene krystallisatoren til den neste og hvor fort krystallene vokser. Vanligvis foretrekkes krystallisatorer i serie som kan kombineres med minst én krystallisator med lavere temperatur. Forbindelsen tas kontinuerlig ut fra krystallisatorsystemet i form av en produktstrøm som inneholder den krystalliserte forbindelsen som en suspensjon. Forbindelsen isoleres ved filtrering, vaskes om nødvendig for å fjerne rester av moderluten og tørkes hvis nødvendig.

Alternativt kan prosessen gjennomføres som en kombinasjon av en kontinuerlig krystalliseringsprosess og en satsvis krystalliseringsprosess der forbindelsen krystalliseres hovedsakelig i den kontinuerlige krystalliseringsprosessen før resten av krystalliseringen utføres som en satsvis krystalliseringsprosess. Det er også mulig å utføre den innledende krystalliseringen satsvis og så fortsette krystalliseringen som en kontinuerlig krystalliseringsprosess, fortrinnsvis i den samme krystallisatoren. Hensikten med dette oppsettet er å oppnå tilstrekkelig antall krystaller i løsningen før overgangen til den kontinuerlige krystalliseringen. Etter den kontinuerlige krystalliseringsprosessen kan det følge en satsvis krystallisering, og fra denne krystalliseringen kan forbindelsen tas ut og vaskes og tørkes før den brukes videre hvis det er ønskelig eller nødvendig.

I en foretrukket utførelsesform omfatter oppfinnelsen en prosess for kontinuerlig krystallisering av iodixanol fra løsningsmiddel-/antiløsningsmiddelsystemene vann-metanol/2-propanol eller vann/1-metoksy-2-propanol ved hjelp av én eller flere omrørte tanker utstyrt med reflukskondensatorer.

Prosessen gjennomføres ved det normale kokepunktet til innholdet av krystallisatoren, eller høyere temperatur hvis trykket er høyere.

I en annen foretrukket utførelse omfatter oppfinnelsen en prosess for kontinuerlig krystallisering av iohexol fra løsningsmiddel-/antiløsningsmiddelsystemet vann-2-metoksyetanol/2-propanol.

Prosessen kan gjennomføres enten som en fullt kontinuerlig prosess eller med en kombinasjon av kontinuerlige og satsvise krystallisatorer. Størrelsen av de kontinuerlige krystallisatorene og residenstiden kan bestemmes i samsvar med kinetikken til den krystalliserende forbindelsen og den nødvendige produksjonskapasiteten.

Eksempler:

Eksempel 1

Kontinuerlig krystallisering av iodixanol fra metanol/vann/2-propanol

Tillaging av en kimkrystalløsning:

203 g krystallinsk iodixanol med renhet 98 % ble suspendert i en blanding av 39 ml vann, 600 ml metanol og 365 ml 2-propanol i en kontinuerlig krystallisator med varmekappe (1100 ml). Suspensjonen ble oppvarmet til kokepunktet ved atmosfæretrykk med full refluks.

Den kontinuerlige krystalliseringsprosessen:

Det ble lagd til en råproduktløsning ved å løse råproduktet, som inneholdt omtrent 85 % iodixanol, i en løsningsmiddelblanding med 0,19 ml vann/gram råprodukt og 1 ml metanol/gram råprodukt. Denne løsningen ble pumpet inn i krystallisatoren med konstant volumetrisk hastighet (F1). En løsningsmiddelblanding som besto av 53 volumprosent metanol og 47 volumprosent 2-propanol ble også pumpet inn i krystallisatoren med konstant hastighet (F2). Forholdet mellom F1 og F2 var gitt ut fra hvor mye man ønsket av hvert av løsningsmidlene i forhold til råproduktet. I dette eksperimentet ble løsningsmiddelforholdet satt til 0,19 ml vann/gram råprodukt, 3,0 ml metanol/gram råprodukt og 1,8 ml 2-propanol/gram råprodukt. Den totale volumstrømmen inn til krystallisatoren (F1+F2) ble justert i samsvar med den ønskede residenstiden. Strømmen av suspensjon fra den kontinuerlige krystallisatoren ble ført til en omrørt satsvis krystallisator der temperaturen ble holdt på kokepunktet (med full refluks).

Med residenstid 5 timer ble den konstante moderlutkonsentrasjonen i den kontinuerlige krystallisatoren nådd etter 24 timers drift. Eksperimentet var over omtrent 29 timer etter oppstart. På dette tidspunktet var konsentrasjonen av det UV-absorberende stoffet (ved 244,5 nm) i moderluten 9,8 % i den kontinuerlige krystallisatoren og 5,2 % i den satsvise. Renheten til forbindelsen var 98,4 %.

Kapasiteten pr. volum- og tidsenhet i krystallisatoren under den kontinuerlige krystalliseringsprosessen var 36 kg iodixanol/m³time. I den tilsvarende satsvise prosessen er kapasiteten typisk 3 kg iodixanol/m³time.

Eksempel 2

Kontinuerlig krystallisering av iodixanol fra vann/1-metoksy-2-propanol

Tillaging av kimkrystalløsning:

240 g krystallinsk iodixanol med renhet 98 % ble suspendert i en blanding av 46 ml vann og 933 ml 1-metoksy-2-propanol i en kontinuerlig krystallisator med varmekappe (1100 ml). Suspensjonen ble oppvarmet til kokepunktet ved atmosfærisk trykk med full refluks.

Den kontinuerlige krystalliseringsprosessen:

Det ble lagd til en råproduktløsning ved å løse råproduktet, som inneholdt omtrent 85 % iodixanol, i en løsningsmiddelblanding på 0,20 ml vann/gram råprodukt og 0,84 ml 1-metoksy-2-propanol/gram råprodukt. Denne løsningen ble pumpet inn i krystallisatoren som inneholdt kimkrystaller med konstant volumetrisk hastighet (F1). Det totale innholdet av 1-metoksy-2-propanol ble justert ved å tilføre krystallisatoren 1-metoksy-2-propanol med konstant hastighet (F2). Forholdet F1/F2 var gitt ut fra hvor mye 1-metoksy-2-propanol man ønsket i forhold til råproduktet. I dette eksperimentet ble det totale innholdet av 1-metoksy-2-propanol satt til 4,0 ml/gram råprodukt. Den totale volumstrømmen inn i krystallisatoren (F1+F2) ble justert i samsvar med den ønskede residenstiden. Strømmen av suspensjon fra den kontinuerlige krystallisatoren ble ført til en omrørt satsvis krystallisator der temperaturen ble holdt på kokepunktet (med full refluks).

Med residenstid 8 timer ble den konstante moderlutkonsentrasjonen i den kontinuerlige krystallisatoren nådd etter 20 timers drift. Eksperimentet var over etter omtrent 44 timer. På dette tidspunktet var konsentrasjonen av den UV-absorberende substansen (ved 244,5 nm) i moderluten 4,9 % i den kontinuerlige krystallisatoren og 3,9 % i den satsvise. Renheten til forbindelsen var 98 %.

Kapasiteten pr. volum- og tidsenhet i krystallisatoren under den kontinuerlige krystalliseringsprosessen var 26 kg iodixanol/m³time. I den tilsvarende satsvise prosessen er kapasiteten typisk 4 kg iodixanol/m³time.

Eksempel 3

Kontinuerlig krystallisering av iohexol fra 2-metoksyetanol/vann/2-propanol

Krystalliseringen ble utført i en krystallisator med omrøring og statorskovler og arbeidsvolum 1100 ml. Krystallisatoren var oppvarmet med varmekappe og utstyrt med en kondensator, et innløp for råproduktløsning, et annet innløp for antiløsningsmidlet og et utløp for uttak av produktet. Tilførsel og produktuttak ble gjort med peristaltiske pumper.

Den kontinuerlige krystalliseringsprosessen ble startet i krystallisatoren som på forhold var fylt med 1000 ml 2-propanol, 70 ml 2-metoksyetanol og 210 g iohexolkrystaller. Den kontinuerlige prosessen ble utført ved å pumpe råproduktløsningen (1,47 ml/min, omtrent 60 °C) gjennom ett innløp og 2-propanol

(5,87 ml/min, romtemperatur) gjennom det andre innløpet inn i den kokende suspensjonen. Den krystalliserende suspensjonen ble kontinuerlig tatt ut fra krystallisatoren med en hastighet på 8 ml/min mens volumet av suspensjonen ble holdt konstant. Residenstiden til suspensjonen var 2,5 timer.

Råproduktløsningen ble tillagd ved å løse råproduktet som inneholdt 96,6 % iohexol i en blanding av 2-metoksyetanol og vann. Løsningen besto av 70,7 % råprodukt, 0,85 % vann og 28,4 % 2-metoksyetanol.

Etter 23 timers drift (omtrent 9 ganger residenstiden) ble systemet ansett som stabilt. Konsentrasjonen av det UV-absorberende stoffet (ved 245 nm) i moderluten var 2,6 %. Renheten til det filtrerte og vaskede krystallinske produktet var 99,0 %.

Kapasiteten pr. volum- og tidsenhet i krystallisatoren under den kontinuerlige krystalliseringsprosessen var 85 kg iohexol/m³time. I den tilsvarende satsvise prosessen er kapasiteten typisk 9 kg iohexol/m³time.

Eksempel 4

Kontinuerlig krystallisering av iodixanol i vann/1-metoksy-2-propanol

Den kontinuerlige krystalliseringsprosessen ble innledet i krystallisatoren som på forhold var fylt med 700 ml 1-metoksy-2-propanol, 80 ml vann og 400 g iodixanolkrystaller. Den kontinuerlige prosessen ble utført ved å pumpe råproduktløsningen (1,26 ml/min, omtrent 80 °C) gjennom ett innløp og 1-metoksy-2-propanol (1,02 ml/min, romtemperatur) gjennom det andre innløpet inn i den kokende suspensjonen. Den krystalliserende suspensjonen ble kontinuerlig tatt ut fra krystallisatoren med en hastighet på 2,5 ml/min mens volumet av suspensjonen ble holdt konstant. Residenstiden til suspensjonen var 8 timer.

Råproduktløsningen ble tillagd ved å løse råproduktet som inneholdt 96,7 % iodixanol i en blanding av 2-metoksyetanol og vann. Løsningen besto av 49,7 % råprodukt, 10,1 % vann og 40,2 % 2-metoksyetanol.

Etter 48 timers drift (omtrent 6 ganger residenstiden) ble systemet ansett som stabilt. Konsentrasjonen av det UV-absorberende stoffet (ved 244,5 nm) i moderluten var 5,5 %. Renheten til det filtrerte og vaskede krystallinske produktet var 98,7 %

Kapasiteten pr. volum- og tidsenhet i krystallisatoren under den kontinuerlige krystalliseringsprosessen var 46 kg iohexol/m³time. I den tilsvarende satsvise prosessen er kapasiteten typisk 6 kg iodixanol/m³time.