KR101409609B1

KR101409609B1 - 요오드화 페닐 유도체의 연속 결정화 방법

Info

Publication number: KR101409609B1
Application number: KR1020087002292A
Authority: KR
Inventors: 얀 세르벤카; 크할리드 후싸인; 아르네 더블베 오뷔에
Original assignee: 지이 헬스케어 에이에스
Priority date: 2005-07-29
Filing date: 2006-07-28
Publication date: 2014-06-18
Also published as: NO20081025L; EP1924541A1; CN103922956A; JP2009502910A; NO20053687D0; US8829241B2; KR20140045599A; JP5155164B2; CN103922956B; WO2007013815A1; US20080214867A1; CN101233092A; HK1203476A1; KR20080034901A; NO342096B1

Abstract

본 발명은 역용매를 첨가함으로써 용매 중 조 생성물의 연속 결정화에 의해 수행하는, 요오드화 아릴 화합물의 정제 방법을 기술한다. 이 때 연속 결정화 공정은 1 이상의 결정화기 중 결정화기 함유물의 끓는점 이하의 온도에서 수행된다.

연속 결정화, 역용매, 결정화기, 요오드화 아릴 화합물, 환류 콘덴서

Description

요오드화 페닐 유도체의 연속 결정화 방법{CONTINUOUS CRYSTALLISATION PROCESS OF IODINATED PHENYL DERIVATIVES}

본 발명은 저비용으로 효율적이고 안전한 방법으로 정제할 수 있는 요오드화 X-선 조영제와 같은 요오드화 아릴 화합물의 결정화에 의한 정제 방법에 관한 것이다. 본 발명은 특히 산업적 규모의 방법에 관한 것이다.

많은 요오드화 아릴 화합물이 당업계에 공지되어 있다. 그 중에서, 삼요오드화 페닐 유도체가 보편적으로 X-선 조영제로서 사용된다. 서로 페닐 고리의 메타 위치에 존재하는 3개의 요요드 원자 및 1개 이상의 비요오드 치환된 페닐 탄소에서의 다양한 치환기를 포함하는 삼요오드화 페닐 화합물은 흔히 여러 형태 간의 전이에 대한 입체 장애를 갖는 여러 형태로 달성된다. 임의로 치환된 알킬렌 가교기와 같은 연결기를 통해 연결된 2개의 요오도페닐 기를 포함하는 소위 이량체 화합물은 특히 벌키한 치환기에 의해 구속된다.

1차 제조 방법의 마지막 단계에서, 요오도페닐 화합물과 같은 요오드화 아릴 화합물을 포함하는 조 생성물은 정제되어야만 한다. 정제에 대한 보편적인 시스템은 결정화에 의한 정제이다. 결정 성장 속도를 촉진시키기 위해서는, 결정화가 승온에서 일어날 필요가 있다. 결정화는 또한 높은 과포화에 의해 촉진된다. 하지 만, 높은 과포화는 결정화된 화합물의 제한된 순도를 야기시킬 수 있다. 결정화 과정은 시간 및 장치 크기를 지나치게 요구하며 이의 수행에는 수일이 걸릴 것이다. 이러한 결정화 단계는 산업적 규모의 방법에 종종 방해가 된다.

결정화는 배치 공정으로 수행된다. 산업적 규모의 배치 크기는 보통 수백 kg 내지 수톤이며, 상당한 크기의 결정화 장치를 요구한다. 따라서 공정을 가속화시키기 위한 많은 시도가 행해져왔다.

EP 747　344 A1은 대기압에서 용액의 환류에 의한 요오파미돌의 정제 및 결정화를 개시한다.

WO 99/18054는 승압하에 결정화를 수행하는, 예를 들어 트리요오도페닐 기를 함유하는 화합물의 결정화 배치 공정을 개시한다.

배치 결정화 공정을 사용시 용매에 생성물의 적절한 포화 또는 과포화를 제공하기 위한 다양한 용매계가 제안되어 있다(예를 들어, US 4　250 113, EP 747　344, GB 2　280　436, WO 98/08804, WO 99/18054, WO 02/083623 및 WO2005/003080 참조).

수행이 보다 용이하면서도 시간 소비에 관한 요구를 줄이고 나아가 비싼 장치의 요구를 감소시키는 방법을 발견하는 것 이외에, 제조 방법의 주요한 과제는 X-선 조영제가 예를 들어 정맥내 투여와 같은 생체내 투여에 적합하도록 건강 권위자(Health Authorities)에 의해 설정된 순도에 관한 기준을 충족시키는 것이다. 예를 들어, 유럽 약전은 시판되는 X-선 조영제 비시파크(Visipaque)™의 활성 제약 성분(API)인 이량체 화합물 요오딕산올 (1,3-비스(아세트아미노)-N,N'-비스[3,5-비 스-(2,3-디히드록시프로필아미노카르보닐)-2,4,6-트리요오도페닐)]-2-히드록시프로판) 및 시판되는 X-선 조영제 옴니파크(Omnipaque)™의 활성 제약 성분(API)인 단량체 화합물 요오헥솔 (5-(아세틸(2,3-디히드록시프로필)아미노)N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도벤젠-1,3-디카르복사미드))의 순도가 98.0% 미만이도록 규정한다.

요오도페닐 화합물과 같은 요오드화 아릴 화합물이 연속 결정화 공정에 의해 성공적으로 정제될 수 있다는 것은 현재 놀라운 발견이다.

발명의 요약

일 실시태양에서, 본 발명은 방법 동안 1 이상의 역용매를 첨가함으로써, 용매 중 요오드화 아릴 화합물을 포함하는 상응하는 조 생성물의 연속 결정화에 의한 요오드화 아릴 화합물의 정제 방법을 제공한다. 구체적으로, 생체내 X-선 조영제의 활성 제약 성분(API)으로서 사용되는 것들과 같은 요오도페닐 화합물은 연속 결정화 공정에 의해 제조될 수 있다. 결정화 공정을 연속 결정화 공정으로 수행함으로써, 장치의 부피 및 시간 단위 당 수율은 증가되면서도 결정화된 요오드화 화합물의 순도 수준은 유지되거나 심지어는 증가될 수 있다.

발명의 상세한 설명

가장 넓은 범위에서, 본 발명은 역용매를 첨가함으로써 용매 중 조 생성물로부터 요오드화 아릴 화합물의 연속 결정화에 의해 수행되는 요오드화 아릴 화합물의 정제 방법에 관한 것이다.

용매는 화합물이 일반적으로 잘 용해되는 액체 또는 액체 혼합물을 의미하며, 역용매는 화합물이 용매에서보다 덜 용해되며 바람직하게는 상당히 덜 용해되는 액체 또는 액체 혼합물을 의미한다.

요오드화 아릴 화합물의 결정화에 사용되는 다양한 용매 및 역용매는 상기 기술한 선행 문헌에 공지되어 있다. 본 발명의 정제 방법에서, 역용매의 혼합물이 본 방법에 유리하게 사용될 수 있다. 역용매의 혼합물의 사용은 결정화되는 화합물의 용해도 및 역용매의 끓는점에 대해 바람직한 성질을 갖는 역용매를 생성할 수 있을 것이다.

별법으로, 결정화 공정에 사용되는 하나의 단일 역용매의 선택 또한 가능하다. 단일 역용매의 사용은 일반적으로 이러한 역용매가 역용매 혼합물에 대해 언급한 기준을 충족시킬 수 있는 경우에 바람직하다.

또다른 기술에서 용어 역용매는 역용매 혼합물 또는 단일 역용매를 포함하며, 용어 용매는 단일 용매 또는 용매 혼합물을 포함한다. 일반적으로, 단수 및 복수 형태는 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된다.

생체내 X-선 조영제에서 API로 사용되는 요오드화 아릴 화합물 및 특히 요오드화 페닐 화합물(화합물/화합물들을 집합적으로 나타냄)은 수용성이며, X-선 조영제는 일반적으로 API의 수용액으로서 상업적으로 제공된다. 이러한 계열의 화합물은 일반적으로 입체 장애성 유기 화합물이며 화합물이 결정화 구조에 의해 요구되는 형태를 채택하기 위해서는 열 에너지의 높은 투여가 요구된다. 따라서, 결정화기(crystalliser) 함유물의 끓는점 이하의 승온에서 작업함으로써 필요한 열 에너지를 제공한다. 그러므로 역용매 및 결정화되는 조 생성물의 용액과의 혼합물 중의 역용매의 끓는점은 중간정도이어야 하는데, 이는 조 생성물의 요오드화 화합물 및 다른 성분, 및 용매는 안정한 온도이어야 한다. 바람직하게는 용매 및 역용매의 끓는점은 상압에서 150℃미만, 더욱 바람직하게는 120℃ 미만, 예를 들어 30℃ 내지 100℃이어야 한다. 결정화는 200℃ 미만, 바람직하게는 150℃ 미만, 특히 120℃ 미만의 온도에서 실행되어야만 한다. 결정화는 대기압 또는 승압, 예를 들어 0.05 내지 20 bar의 과압에서 실행되어야만 한다. 바람직한 실시태양에서, 결정화는 용액(즉, 결정화기 함유물)의 결정화 공정에 사용되는 특정 압력에서의 끓는점 또는 별법으로 끓는점 약간 미만의 온도에서 수행되어여만 한다.

역용매는 조 생성물의 용액과 완전히 혼합가능하여야만 한다. 역용매가 용액 중의 조 생성물에 첨가되는 경우, 조 생성물의 포화 또는 과포화가 발생하고, 화합물이 용액, 일반적으로는 결정화기 함유물의 끓는점 또는 끓는점 약간 미만의 용액으로부터 결정화될 것이다.

조 생성물로부터 결정화되는 화합물에 대한 역용매는 일반적으로 알콜, 케톤, 에스테르, 에테르 및 탄화수소, 특히 알콜, 알콜-에테르, 에테르 및 케톤, 예를 들어 C₂ _-5알콜로부터 선택된다. 적합한 역용매의 예는 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, i-부탄올, sec-부탄올, t-부탄올, 이소아밀 알콜을 포함하는 펜탄올, 아세톤, 에틸-메틸 케톤, 포름알데히드, 아세트알데히드, 디메틸 에테르, 디에틸 에테르, 메틸에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, n-헥산, 시클로헥산, n-헵탄 등 및 이들 화합물의 혼합물을 포함한다. 1-메톡시-2-프로판올과 같은 C₂-C₁₀ 알킬렌 글리콜의 C₁-C₅-모노알킬에테르, 및 2-프로판올이 특히 바람직하다.

조 생성물은 화합물의 1차 제조로부터 얻어진다. 1차 제조는 아릴 기, 예를 들어 페닐 기가 히드록시 기, 아미노 기, 에테르 기, 및 유사한 기로 추가로 임의로 치환된 히드록시 알킬 및/또는 아실아미노 및/또는 알킬아미노카르보닐 기에 의해 치환되거나 또는 알킬 사슬이 옥소 또는 티오 기를 함유할 수 있는 다단계 합성 방법이다. 아릴 기는 요오드 원자로 추가로 치환되는데, 페닐 기의 경우, 3개의 요요드 원자에 의해 치환되며, 이들은 서로 메타 위치에 존재한다. 삼요오드화 페닐 화합물 뿐 아니라 이러한 화합물의 이량체 및 다량체, 특히 이들의 비이온성 화합물이 X-선 조영매의 API로서 유용함은 상기 나타낸 바와 같다.

이러한 단량체 및 이량체의 예에는 디아트리아조에이트, 요오벤자메이트, 요오카르메이트, 요오세타메이트, 요오드아미드, 요오디파미드, 요오딕산올, 요오헥솔, 요오펜톨, 요오베르솔, 요오파미돌, 요오트롤란, 요오독사메이트, 요오글리케이트, 요오글리카메이트, 요오메프롤, 요오파노에이트, 요오페닐레이트, 요오프로마이드, 요오프로네이트, 요오세레이트, 요오시미드, 요오타술, 요오탈라메이트, 요오트록세이트, 요옥사글레이트, 요옥시탈라메이트, 메트리자미드, 메트리조에이트, 요오비트리톨, 요옥사글산, 요오시멘올 및 WO96/09285 및 WO96/09282에 공지된 단량체 및 이량체를 포함하는 당업계의 다른 화합물이 있다.

상기 열거된 몇몇 단량체 및 이량체는 시판되는 X-선 조영제의 API, 예를 들어 옴니파크™의 요오헥솔, 이소뷰(Isovue)™의 요오파미돌, 요오메론(Iomeron)™의 요오메프롤, 울트라비스트(Ultravist)™의 요오프로미드, 이소비스트(Isovist)™의 요오트롤란, 비시파크™의 요오딕산올 및 제네틱스(Xenetix)™의 요오트리비트롤이다. 이들 화합물은 최대량으로 제조되며, 효율적이고 경제적인 실행가능한 공정이 연속적으로 실행된다.

상기 언급한 화합물 및 이들의 제조 방법은 문헌 및 특허 공보, 예를 들어 US 특허 4　364　921, US 특허 4　250　113, US 특허 5　349　085, US 특허 4　001　323, US 특허 4　352　788, US 특허 4　341　756 및 US 특허 5　043　152에 공지되어 있다.

결정화 전에 1차 제조로부터의 조 생성물을 포함하는 용액을 추가로 정제할 수 있다. 바람직하게는, 조 생성물의 용액이 일정량의 염을 포함하는 경우에는, 용액은 예를 들어 이온 교환 컬럼 상의 처리에 의해 완전히 또는 부분적으로 탈염화될 수 있다. 화학 합성 단계 동안 사용되는 임의의 용매는 또한 필요하다면 결정화 공정을 실질적으로 방해하지 않을 정도의 양으로 감소되어야만 한다.

조 생성물의 용액은 또한 예를 들어 진공하 및/또는 공비 증류에 의해 용매의 일부를 제거함으로써 농축될 수 있다. 예를 들어, 용매로서 물의 양은 조 생성물의 5 내지 100 중량%, 바람직하게는 50 중량% 미만으로 다양할 수 있다. 조 생성물이 화합물 요오딕산올을 포함하는 경우, 조 요오딕산올에 대해 약 20 중량%의 물 및 임의로는 추가적으로 100 내지 300 중량%의 메탄올이 결정화기에 대한 조 생성물 공급물 스트림으로서 사용되는 경우에 우수한 결과를 얻는 것으로 밝혀졌다.

상기 기술한 바와 같이 임의로 전처리된 합성으로부터의 조 생성물은 결정화기에 대한 공급물 스트림으로서 사용된다. 결정화기 또는 결정화 유닛은 환류 콘덴서 및, 공급물 스트림에 대한 1 이상의 유입구 및 생성물 스트림에 대한 1 이상의 배출구가 임의로 장착된 1 이상의 결정화 탱크를 포함한다. 탱크에는 추가적으로 예를 들어 온도 조절용 재킷으로서 히터가 장착될 수 있으며, 혼합 기구 또한 장착될 수 있다. 임의로 탱크는 예를 들어 추가적인 역용매를 공급하고/하거나 시료를 추출하기 위한 유입구 및 배출구 개구를 추가로 포함한다. 공급 및 추출은 바람직하게는 액체를 안과 밖으로 펌핑하여 수행되지만, 중력을 이용하는 것과 같은 다른 배열 또한 실현가능하다.

결정화기의 함유물을 가압할 수 있도록 결정화 유닛이 추가로 장착될 수 있다.

바람직하게는 용매, 예를 들어 물 및 1 이상의 역용매에 현탁된 적합한 양의 결정화되는 생성물 결정을 용액 중의 조 생성물의 공급을 수행하는 결정화기에 사전로딩한다. 결정핵의 사용은 초기 결정화 공정을 향상시킬 것이고 정상 상태 조건의 확립을 촉진시킬 것이다.

결정화 공정을 시작시, 바람직하게는 상기 기술한 바와 같이 전처리된 조 생성물의 용액을 포함하는 공급물 스트림을 바람직하게는 결정의 현탁액이 사전로딩되고 상기 기술된 바와 같이 장착된 결정화기내에 로딩시킨다. 조 생성물의 용액 공급 시작과 동시에 또는 별법으로 조 생성물의 용액 공급 시작 약간 전 또는 약간 후에, 역용매를 동일한 유입구 또는 별도의 유입구를 통해 결정화기로 공급한다.

용액 중의 조 생성물 및 역용매를 일정 속도로 결정화기로 도입한다. 생성물 스트림의 결정화 화합물을 현탁액으로서 일정 속도로 배출한다. 용매 중 조 생성물의 공급 속도(F1)과 역용매의 공급 속도(F2)의 합은 일반적으로 생성물 스트림으로서 배출되는 생성물의 양(F3)과 동일한데, 즉, 정상 상태에서 F1 + F2 = F3이어서, 부피 하중이 일정하게 유지된다. 공급 속도는 결정화기 중 화합물의 체류 시간을 결정할 것이다. 체류 시간은 결정화 화합물의 반응속도 및 요구되는 생산능에 따라 설정될 수 있다. 각각의 결정화기의 최적의 체류 시간은 사용되는 결정화기의 수 및 부피에 의존하며 각각의 구체적 방법에 대해 최적화되어야만 한다.

공급 속도 F1 및 F2는 공급물 스트림에서의 화합물 및 역용매의 농도에 따라 동일하거나 또는 상이할 수 있다.

방법의 변수들이 시간에 따라 변화하지 않는다면, 그 방법은 정상 상태로 고려된다. 정상 상태는 특정 용매 및 역용매 함량, 온도, 모액 농도, 마그마 밀도 및 입도 분포를 특징으로 한다.

결정화 공정은 1 이상의 결정화기를 사용하여 수행된다. 각각의 결정화기는 바람직하게는 본 방법이 부분적 환류하 또는 전체 환류하에 수행될 수 있도록 환류 콘덴서가 장착되어 있다. 결정화기는 일반적으로 연속적으로 커플링될 것인데, 임의로 여과 후의 생성물 스트림 및 모액 또는 결정은 연속적인 하나의 결정화기에서 이전 결정화기로 부분적 재순환된다. 전체 용해도는 예를 들어 잔량의 역용매를 결정화기에 첨가하거나 또는 온도를 변화시킴으로써 제1 결정화기에서 후속 결정화기로 갈수록 감소하며, 이에 따라 각각의 결정화기에서 최적의 과포화를 달성한다.

화합물의 충분한 수율 및 순도는 단 하나의 결정화기에서만 달성될 수 있지만, 일반적으로 2개 이상의 결정화기에서 방법을 실행하는 것이 바람직하다. 따라서, 여러개의 결정화기를 사용함으로써, 바람직한 화합물의 거의 전체량이 모액으로부터 결정화되도록 역용매/용매 함량비를 점차적으로 증가시킬 수 있다. 결정화기는 동일하거나 또는 상이한 온도 및 압력에서 작동할 수 있다. 비율의 점차적인 증가는 결정화된 화합물의 결정 성장 및 여과가능성 뿐 아니라 결정 화합물의 순도를 촉진시키므로, 역용매/용매 함량 변화를 조절하는 것이 중요하다.

상기 나타낸 바와 같이, 결정화기에서의 화합물의 체류 시간은 결정화기의 수, 하나의 결정화기에서 후속 결정화기로의 역용매/용매 함량의 변화, 및 결정 성장의 비율에 따라 변화할 것이다. 연속적인 결정화기가 일반적으로 바람직하며 온도가 감소되는 1 이상의 결정화기와 조합될 수 있다. 화합물은 결정화기 계로부터 결정 화합물을 현탁액으로서 포함하는 생성물 스트림으로서 배출된다. 화합물은 여과를 통해 단리되며 남겨진 모액을 제거하는 것이 필요한 경우에는 세척되고 바람직하게는 건조된다.

별법으로, 본 방법은 화합물이 주로 연속 결정화 공정으로 결정화된 후 남은 결정화가 배치 결정화 공정으로 수행되는 연속 결정화 공정 및 배치 결정화 공정의 조합으로서 수행될 수 있다. 또한 배치 결정화 형태로 초기 결정화를 수행한 후, 연속 결정화 공정으로 (바람직하게는 동일한 결정화기에서) 결정화를 계속할 수 있다. 이러한 배열의 목적은 연속 결정화 모드로 바꾸기 전에 용액 중 충분한 양의 결정을 달성하기 위한 것이다. 연속 결정화 공정에 이어, 화합물이 배출되고 필요하거나 또는 바람직하게는 세척되고 건조한 후 화합물을 모으는 배치 결정화가 있을 수 있다.

바람직한 실시태양에서, 본 발명은 환류 콘덴서가 장착된 하나 또는 여러개의 교반 탱크를 사용하는 물/메탄올/2-프로판올 또는 물/1-메톡시-2-프로판올 용매/역용매 시스템으로부터의 요오딕산올의 연속 결정화 공정을 포함한다. 본 방법은 결정화기 함유물의 일반적인 끓는점에서 또는 승압을 사용하는 경우에는 보다 고온에서 수행된다.

또다른 바람직한 실시태양에서, 본 발명은 물-2-메톡시에탄올/2-프로판올 용매/역용매 시스템으로부터의 요오헥솔의 연속 결정화 공정을 포함한다.

본 방법은 전체적으로 연속 공정으로서 또는 연속 결정화기 및 배치 결정화기의 조합으로서 수행될 수 있다. 연속 결정화기의 크기 및 체류 시간은 결정 화합물의 반응속도 및 요구되는 생산능에 따라 결정될 수 있다.

본 발명은 하기의 비제한적인 실시예를 통해 추가로 기술될 것이다.

모든 %는 달리 표시되지 않는 한 중량%이다.

실시예 1

메탄올/물/2- 프로판올로부터의 요오딕산올의 연속 결정화

결정핵 용액의 제조

98% 순도의 203 g의 결정성 요오딕산올을 재킷 연속 결정화기(1100 ml) 중에 서 39 ml 물, 600 ml 메탄올 및 365 ml 2-프로판올의 혼합물에 현탁시켰다. 현탁액을 대기압에서 전체 환류시키면서 끓는점으로 가열시켰다.

연속 결정화 공정:

약 85% 요오딕산올을 포함하는 조 생성물을 0.19 ml 물/g 조 생성물 및 1 ml 메탄올/g 조 생성물의 용매 혼합물 중에 용해시킴으로써 조 생성물 용액을 제조하였다. 이러한 용액을 일정한 부피 유량(F1)로 결정화기로 펌핑하였다. 53 부피% 메탄올 및 47 부피% 2-프로판올로 이루어지는 용매 혼합물 또한 일정한 유속(F2)로 결정화기로 펌핑하였다. 비율 F1/F2는 조 생성물에 비례하는 각각의 용매의 바람직한 양으로 주어졌다. 이 실험에서, 용매의 양을 0.19 ml 물/g 조 생성물, 3.0 ml 메탄올/g 조 생성물 및 1.8 ml 2-프로판올/g 조 생성물로 설정하였다. 결정화기로의 총 유량(F1+F2)를 바람직한 체류 시간에 따라 조정하였다. 연속 결정화기로부터의 현탁액 유량을 (전체 환류하에) 끓는점이 유지된 교반 배치 결정화기에 모았다.

5 시간의 체류 시간과 함께, 24 시간 작동 후에 연속 결정화기의 모액 농도가 일정 수준에 도달하였다. 실험을 출발 후 약 29 시간에 완료하였다. 이러한 시간에서 모액 중 UV-흡수 물질(244.5 nm)의 농도는 연속 결정화기에서 9.8% 및 배치 결정화기에서 5.2%였다. 화합물의 순도는 98.4%였다.

연속 결정화 공정의 결정화기 부피 및 시간 단위 당 처리량은 36 kg 요오딕산올/m³h이었다. 상응하는 배치 공정에서, 전형적인 처리량은 3 kg 요오딕산올/m³h 이다.

실시예 2

물/1- 메톡시 -2- 프로판올로부터의 요오딕산올의 연속 결정화

결정핵 용액의 제조

98% 순도의 240 g의 결정성 요오딕산올을 재킷 연속 결정화기(1100 ml) 중에서 46 ml 물 및 933 ml 1-메톡시-2-프로판올의 혼합물에 현탁시켰다. 현탁액을 대기압에서 전체 환류시키면서 끓는점으로 가열시켰다.

연속 결정화 공정:

약 85% 요오딕산올을 포함하는 조 생성물을 0.20 ml 물/g 조 생성물 및 0.84 ml 1-메톡시-2-프로판올/g 조 생성물의 용매 혼합물 중에 용해시킴으로써 조 생성물 용액을 제조하였다. 이러한 용액을 일정한 부피 유량(F1)로 사전-시딩된 결정화기로 펌핑하였다. 1-메톡시-2-프로판올을 일정한 유속(F2)로 결정화기로 첨가함으로써 1-메톡시-2-프로판올의 총량을 조정하였다. 비율 F1/F2는 조 생성물에 비례하는 1-메톡시-2-프로판올의 바람직한 양으로 주어졌다. 이 실험에서, 1-메톡시-2-프로판올의 총량을 4.0 ml/g 조 생성물로 설정하였다. 결정화기로의 총 유량(F1+F2)를 바람직한 체류 시간에 따라 조정하였다. 연속 결정화기로부터의 현탁액 유량을 (전체 환류하에) 끓는점이 유지된 교반 배치 결정화기에 모았다.

8 시간의 체류 시간과 함께, 20 시간 작동 후에 연속 결정화기의 모액 농도가 일정 수준에 도달하였다. 실험을 약 44 시간에 완료하였다. 이러한 시간에서 모액 중 UV-흡수 물질 (244.5 nm)의 농도는 연속 결정화기에서 4.9% 및 배치 결정 화기에서 3.9%였다. 화합물의 순도는 98%였다.

연속 결정화 공정의 결정화기 부피 및 시간 단위 당 처리량은 26 kg 요오딕산올/m³h이었다. 상응하는 배치 공정에서, 전형적인 처리량은 4 kg 요오딕산올/m³h이다.

실시예 3

2- 메톡시에탄올 /물/2- 프로판올로부터의 요오헥솔의 연속 결정화

결정화를 1100 ml 작업 부피의 차단된 교반 결정화기에서 수행하였다. 결정화기를 가열 재킷을 통해 가열시키고, 콘덴서, 조 생성물 용액의 유입구, 역용매를 위한 또다른 유입구, 및 생성물 제거를 위한 유출구를 장착시켰다. 첨가물 및 생성물 제거를 정량 펌프(peristaltic pump)를 사용하여 수행하였다.

1000 ml 2-프로판올, 70 ml 2-메톡시에탄올 및 210 g의 요오헥솔 결정이 사전로딩된 결정화기에서 연속 결정화 공정을 시작하였다. 일 유입구를 통해서는 조 생성물 용액(1.47 ml/min, 약 60℃)을, 다른 유입구를 통해서는 2-프로판올(5.87 ml /min, 상온)을 끓고 있는 현탁액으로 펌핑함으로써 연속 방법을 수행하였다. 결정화 현탁액을 현탁액 부피를 일정하게 유지하면서 8 ml/min의 속도로 결정화기로부터 연속적으로 배출시켰다. 현탁액의 체류 시간은 2.5 시간이었다.

96.6% 요오헥솔을 포함하는 조 생성물을 2-메톡시에탄올 및 물의 혼합물 중에 용해시킴으로써 조 생성물 용액을 제조하였다. 용액은 70.7% 조 생성물, 0.85% 물 및 28.4% 2-메톡시에탄올로 이루어졌다.

23 시간(체류 시간의 약 9배)을 수행한 후, 계는 정상 상태에 도달한 것으로 여겨졌다. 모액 중 UV-흡수 물질(244.5 nm)의 농도는 2.6%였다. 여과되고 세정된 결정 생성물의 순도는 99.0%였다.

연속 결정화 공정의 결정화기 부피 및 시간 단위 당 처리량은 85 kg 요오헥솔/m³h이었다. 상응하는 배치 공정에서, 전형적인 처리량은 9 kg 요오헥솔/m³h이다.

실시예 4

물/1- 메톡시 -2- 프로판올에서의 요오딕산올의 연속 결정화

결정화를 1100 ml 작업 부피의 차단된 교반 결정화기에서 수행하였다. 결정화기를 가열 재킷을 통해 가열시키고, 콘덴서, 조 생성물 용액의 유입구, 역용매를 위한 또다른 유입구, 및 생성물 제거를 위한 유출구를 장착시켰다. 첨가물 및 생성물 제거를 정량 펌프를 사용하여 수행하였다.

700 ml 1-메톡시-2-프로판올, 80 ml 물 및 400 g의 요오딕산올 결정이 사전로딩된 결정화기에서 연속 결정화 공정을 시작하였다. 일 유입구를 통해서는 조 생성물 용액(1.26 ml/min, 약 80℃)을, 다른 유입구를 통해서는 1-메톡시-2-프로판올(1.02 ml /min, 상온)을 끓고 있는 현탁액으로 연속적으로 펌핑함으로써 연속 공정을 수행하였다. 결정화 현탁액을 현탁액 부피를 일정하게 유지하면서 2.5 ml/min의 속도로 결정화기로부터 연속적으로 배출시켰다. 현탁액의 체류 시간은 8 시간이었다.

96.7% 요오딕산올을 포함하는 조 생성물을 2-메톡시에탄올 및 물의 혼합물 중에 용해시킴으로써 조 생성물 용액을 제조하였다. 용액은 49.7% 조 생성물, 10.1% 물 및 40.2% 2-메톡시에탄올로 이루어졌다.

48 시간(체류 시간의 약 6배)을 수행한 후, 계는 정상 상태에 도달한 것으로 여겨졌다. 모액 중 UV-흡수 물질(244.5 nm)의 농도는 5.5%였다. 여과되고 세정된 결정 생성물의 순도는 98.7%였다.

연속 결정화 공정의 결정화기 부피 및 시간 단위 당 처리량은 46 kg 요오딕산올/m³h이었다. 상응하는 배치 공정에서, 전형적인 처리량은 6 kg 요오딕산올/m³h이다.

Claims

화합물이 용매에서보다 덜 용해되는 역용매를 첨가함으로써, 용매 중 요오드화 페닐 화합물을 포함하는 조 생성물을 연속 결정화함으로써 정제를 수행하는 것을 특징으로 하는 요오드화 페닐 화합물의 정제 방법.
제1항에 있어서, 연속 결정화는 상압 또는 0.05 내지 20 bar의 과압에서 1 이상의 결정화기의 함유물의 끓는점 이하의 온도에서 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 특정 압력에서의 1 이상의 결정화기 함유물의 끓는점 또는 끓는점 약간 미만의 온도에서 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 용해된 조 생성물 및 역용매를 일정 속도로 1 이상의 결정화기에 공급하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 결정화 공정으로부터의 결정 생성물을 현탁액으로서 일정 속도로 배출시키는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 용매 중 조 생성물의 공급 속도 및 역용매의 공급 속도를 1 이상의 결정화기 중 화합물의 체류 시간에 의해 결정하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 결정화될 화합물의 결정을 1 이상의 결정화기에 사전로딩하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 단일 역용매 또는 역용매 혼합물을 첨가하는 결정화에 의해 정제를 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
제8항에 있어서, 역용매가 알콜, 케톤, 에스테르, 에테르 및 탄화수소를 포함하는 군의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
이하의 단계를 포함하는 요오드화 페닐 화합물을 포함하는 조 생성물의 연속 결정화에 의해 정제를 수행하는 것을 특징으로 하는 요오드화 페닐 화합물의 정제 방법.

i) 용매 중 상기 조 생성물을 포함하는 용액을 결정화기에 공급하는 단계;

ii) 역용매를 상기 결정화기에 공급하는 단계;

iii) 결정화기로 공급되는 상기 역용매의 양을 밸런싱하거나 또는 결정화 공정의 온도를 조정함으로써 과포화를 달성하는 단계;

iv) 결정화된 요오드화 페닐 화합물을 현탁액으로서 배출시키는 단계; 및

v) - 상기 조 생성물을 포함하는 상기 용액 및 상기 역용매를 일정 속도로 결정화기로 공급하고;

- 상기 결정화된 요오드화 페닐 화합물을 현탁액으로서 일정 속도로 배출시키며;

- 상기 결정화기의 부피 하중을 일정하게 유지하는 정상 상태 조건을 확립하는 단계
제10항에 있어서, 요오드화 페닐 화합물이 삼요오드화 페닐 유도체인 방법.
제11항에 있어서, 요오드화 페닐 화합물이 수용성 결정성 삼요오드화 페닐 유도체인 방법.
제1항 또는 제10항에 있어서, 요오드화 페닐 화합물이 요오헥솔, 요오파미돌, 요오메프롤, 요오프로미드, 요오트롤란, 요오딕산올 및 요오트리비트롤로부터 선택되는 방법.
제10항에 있어서, 상기 역용매가 단일 역용매 또는 역용매의 혼합물인 방법.
제14항에 있어서, 역용매가 알콜, 케톤, 에스테르, 에테르 또는 탄화수소이고, 역용매의 혼합물이 알콜, 케톤, 에스테르, 에테르 또는 탄화수소의 혼합물인 방법.
제9항 또는 제15항에 있어서, 역용매가 C₂-C₁₀ 알킬렌 글리콜의 C₁-C₅-모노알킬에테르를 포함하는 방법.
제16항에 있어서, 역용매가 1-메톡시-2-프로판올을 포함하는 방법.
제9항 또는 제15항에 있어서, 역용매가 C₂-C₅-알콜을 포함하는 방법.
제18항에 있어서, C₂-C₅-알콜이 2-프로판올을 포함하는 방법.
제1항 또는 제10항에 있어서, 용매가 물을 포함하는 방법.
제1항 또는 제10항에 있어서, 용매가 메탄올을 포함하는 방법.
제1항 또는 제10항에 있어서, 용매가 2-메톡시-에탄올을 포함하는 방법.
제10항에 있어서, 연속 결정화 공정을 결정화기 함유물의 끓는점 이하의 온도에서 수행하는 방법.
제10항에 있어서, 연속 공정을 상압의 끓는점 이하에서 수행하는 방법.
제10항에 있어서, 승압의 끓는점 이하에서 수행하는 방법.
제25항에 있어서, 승압이 0.05 내지 20 bar인 방법.
제10항에 있어서, 특정 압력에서의 결정화기 함유물의 끓는점 또는 끓는점 약간 미만의 온도에서 수행하는 방법.
제1항 또는 제10항에 있어서, 환류하에 수행하는 방법.
제1항 또는 제10항에 있어서, 1 이상의 결정화기를 사용하여 수행하는 방법.
제10항에 있어서, 용매 중 조 생성물의 공급 속도 및 역용매의 공급 속도를 결정화기 중 화합물의 체류 시간에 의해 결정하는 방법.
제1항 또는 제10항에 있어서, 배치 결정화를 추가로 포함하는 방법.
제1항 또는 제10항에 있어서, 연속 결정화를 1 이상의 결정화기에서 수행하고 최종적으로 배치 결정화를 수행하는 방법.
제10항에 있어서, 결정화될 화합물의 결정을 결정화기에 사전로딩하는 방법.