JP3045697B2 - 残留溶媒量の少ない結晶質イオヘキソールの製造方法 - Google Patents
残留溶媒量の少ない結晶質イオヘキソールの製造方法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/22—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C231/24—Separation; Purification
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、非イオン性Ｘ線造
影剤として使用されるイオヘキソール(iohexol)の工業
的な精製方法及び製造方法に関する。
影剤として使用されるイオヘキソール(iohexol)の工業
的な精製方法及び製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】非イオ
ン性のＸ線造影剤、例えばイオヘキソールが従来のイオ
ン性化合物に比べて種々の利点を有することは、知られ
ている。これらのＸ線造影剤は全てその分子中に存在す
る多量の沃素によりＸ線不透過による不透明背景(opaqu
ebackground)を提供し、これらのＸ線造影剤を使用する
と体内の臓器(internalorgan)の視覚化が可能になる。
しかしながら、この目的に必要とされるＸ線造影剤の量
は極めて多く、医薬として使用する化合物の場合に必要
とされる量よりも何倍も多い。患者に対して造影剤を20
0gも注射することは普通である。こういう理由で、前記
のＸ線造影剤はその毒性が極めて低いものでなければな
らず、しかも生体の正常な機能にごくわずかな影響しか
及ぼさないものであるべきである。さらに、前記の高投
与量方式(high dosing regime)は、造影剤中に含有され
る残留溶媒の量ができる限り少ないことを必要とする。
従って、最も高い純度をもつ造影剤を製造するための製
造方法を開発する必要性がますます大きくなっている。
ン性のＸ線造影剤、例えばイオヘキソールが従来のイオ
ン性化合物に比べて種々の利点を有することは、知られ
ている。これらのＸ線造影剤は全てその分子中に存在す
る多量の沃素によりＸ線不透過による不透明背景(opaqu
ebackground)を提供し、これらのＸ線造影剤を使用する
と体内の臓器(internalorgan)の視覚化が可能になる。
しかしながら、この目的に必要とされるＸ線造影剤の量
は極めて多く、医薬として使用する化合物の場合に必要
とされる量よりも何倍も多い。患者に対して造影剤を20
0gも注射することは普通である。こういう理由で、前記
のＸ線造影剤はその毒性が極めて低いものでなければな
らず、しかも生体の正常な機能にごくわずかな影響しか
及ぼさないものであるべきである。さらに、前記の高投
与量方式(high dosing regime)は、造影剤中に含有され
る残留溶媒の量ができる限り少ないことを必要とする。
従って、最も高い純度をもつ造影剤を製造するための製
造方法を開発する必要性がますます大きくなっている。
【０００３】高純度の医薬品原末を製造するのに使用で
きる方法が幾つかある。高純度品の製造に最も効率の良
い方法はクロマトグラフ法であろう。しかしながら、現
在、かかる方法では必要な極めて多量の化合物を得るこ
とが実行困難である。クロマトグラフ法は通常は少量で
しかも高価な化合物に用いられる。
きる方法が幾つかある。高純度品の製造に最も効率の良
い方法はクロマトグラフ法であろう。しかしながら、現
在、かかる方法では必要な極めて多量の化合物を得るこ
とが実行困難である。クロマトグラフ法は通常は少量で
しかも高価な化合物に用いられる。
【０００４】結晶化法又は懸濁物の洗浄法のような化学
的方法が最も適しているが、化学的方法では主体化合物
(primary compound)の分子構造に極めて類似している分
子構造をもつ不純物を必ずしもうまく除去できるとは限
らない。イオヘキソールの場合には、最も問題となる不
純物はＯ-アルキル化誘導体である。イオヘキソール結
晶の分子配置に関して、上記の不純物の性質はイオヘキ
ソールの性質に極めて似ており、従って該不純物がイオ
ヘキソールの結晶構造に容易に入り込み、その結果、そ
れを除去することは困難である。
的方法が最も適しているが、化学的方法では主体化合物
(primary compound)の分子構造に極めて類似している分
子構造をもつ不純物を必ずしもうまく除去できるとは限
らない。イオヘキソールの場合には、最も問題となる不
純物はＯ-アルキル化誘導体である。イオヘキソール結
晶の分子配置に関して、上記の不純物の性質はイオヘキ
ソールの性質に極めて似ており、従って該不純物がイオ
ヘキソールの結晶構造に容易に入り込み、その結果、そ
れを除去することは困難である。
【０００５】別の一般的な考慮すべき事柄は、Ｘ線造影
剤として使用される分子が特に水性媒体に極めて可溶性
であり、そのために該分子を結晶化させることが難しい
ということである。これはアルコール官能基(function
s)を有する親水性の側鎖に関連した高度な自由度による
ものと思われる。
剤として使用される分子が特に水性媒体に極めて可溶性
であり、そのために該分子を結晶化させることが難しい
ということである。これはアルコール官能基(function
s)を有する親水性の側鎖に関連した高度な自由度による
ものと思われる。
【０００６】従来技術文献にはイオヘキソールの結晶化
に適していると考えられる種々の溶媒系が記載されてい
る。これら溶媒系の第１の溶媒系は、米国特許第4,250,
113号明細書に記載されているようにブタノールを使用
することからなる。この場合には、このようにして得ら
れたイオヘキソールを、その後に水に溶解し、次いで真
空中で蒸発乾固して、結晶化したイオヘキソールからブ
タノールを除去することを必要とする。
に適していると考えられる種々の溶媒系が記載されてい
る。これら溶媒系の第１の溶媒系は、米国特許第4,250,
113号明細書に記載されているようにブタノールを使用
することからなる。この場合には、このようにして得ら
れたイオヘキソールを、その後に水に溶解し、次いで真
空中で蒸発乾固して、結晶化したイオヘキソールからブ
タノールを除去することを必要とする。
【０００７】米国特許第5,191,119号明細書には、クロ
マトグラフ法を使用するイオヘキソールの精製法が記載
されている。このイオヘキソールは10％メタノール／水
の溶出液混合物から上記米国特許明細書に開示されてい
ない方法で製造される。
マトグラフ法を使用するイオヘキソールの精製法が記載
されている。このイオヘキソールは10％メタノール／水
の溶出液混合物から上記米国特許明細書に開示されてい
ない方法で製造される。
【０００８】スペイン国特許第532,390号明細書には、
水性メタノールとイソプロパノールとの混合物を使用す
るイオヘキソールの結晶化が記載されている。
水性メタノールとイソプロパノールとの混合物を使用す
るイオヘキソールの結晶化が記載されている。
【０００９】米国特許第5,204,086号明細書には、イオ
ヘキソールの最も効率的な精製方法は沸騰イソプロパノ
ールからの結晶化であることが記載されている。しかし
ながら、この方法では、一回の結晶化で除去できる前記
Ｏ-アルキル化誘導体は全体量のうちのわずか25〜30％
であることが認められた。また、さらに結晶化を反復す
ることは該方法の費用を著しく増大させる。
ヘキソールの最も効率的な精製方法は沸騰イソプロパノ
ールからの結晶化であることが記載されている。しかし
ながら、この方法では、一回の結晶化で除去できる前記
Ｏ-アルキル化誘導体は全体量のうちのわずか25〜30％
であることが認められた。また、さらに結晶化を反復す
ることは該方法の費用を著しく増大させる。
【００１０】本発明者らは、前記Ｏ-アルキル化誘導体
の除去が不十分であることに加えて、この前記の最後の
方法のイオヘキソールがイソプロパノールを約1000 ppm
含有していることを確認した。イオヘキソールの乾燥工
程が例え長時間に及ぶ場合でも該乾燥工程によってイソ
プロパノールの含有量を数百ppm以下にまで減らすこと
は不可能である。欧州薬局方の第３版に記載されている
イオヘキソールのモノグラフ(すなわち研究論文)ではイ
ソプロパノールの存在を100 ppmに制限していることが
認められるべきである。同じモノグラフではメタノール
含有量及びメトキシエタノール含有量をそれぞれ50 ppm
及び100 ppmに制限している。また、米国薬局方では前
記Ｏ-アルキル化誘導体の含有量を0.6％に制限してい
る。
の除去が不十分であることに加えて、この前記の最後の
方法のイオヘキソールがイソプロパノールを約1000 ppm
含有していることを確認した。イオヘキソールの乾燥工
程が例え長時間に及ぶ場合でも該乾燥工程によってイソ
プロパノールの含有量を数百ppm以下にまで減らすこと
は不可能である。欧州薬局方の第３版に記載されている
イオヘキソールのモノグラフ(すなわち研究論文)ではイ
ソプロパノールの存在を100 ppmに制限していることが
認められるべきである。同じモノグラフではメタノール
含有量及びメトキシエタノール含有量をそれぞれ50 ppm
及び100 ppmに制限している。また、米国薬局方では前
記Ｏ-アルキル化誘導体の含有量を0.6％に制限してい
る。
【００１１】前記の方法と同じ方法で、イオヘキソール
をメタノール又はブタノールから結晶化させると、長時
間乾燥した後には結晶化溶媒を数百ppm含有しているイ
オヘキソールが得られる。
をメタノール又はブタノールから結晶化させると、長時
間乾燥した後には結晶化溶媒を数百ppm含有しているイ
オヘキソールが得られる。
【００１２】イオヘキソールの残留溶媒の含有量が高い
という問題を克服するために、現在最も適していると認
められる方法は、イオヘキソールを水に溶解し、次いで
凍結乾燥するか又は噴霧乾燥する方法であり、この方法
によればイオヘキソールが無定形固体として得られる。
この方法の明らかな不都合は、予め前記Ｏ-アルキル化
誘導体のような不純物を除去する精製方法を実施し、次
いで極めて高価で費用を要する装置及び操作を使用する
ことが必要なことである。
という問題を克服するために、現在最も適していると認
められる方法は、イオヘキソールを水に溶解し、次いで
凍結乾燥するか又は噴霧乾燥する方法であり、この方法
によればイオヘキソールが無定形固体として得られる。
この方法の明らかな不都合は、予め前記Ｏ-アルキル化
誘導体のような不純物を除去する精製方法を実施し、次
いで極めて高価で費用を要する装置及び操作を使用する
ことが必要なことである。
【００１３】このような次第で、下記の利点：すなわち
前記Ｏ-アルキル化誘導体を除去するための精製方法と
して機能し；一方、それと同時に100 ppmを越える量の
残留溶媒を含有していないイオヘキソールを提供すると
いう利点を有する簡単な化学的方法に対する要求があ
る。
前記Ｏ-アルキル化誘導体を除去するための精製方法と
して機能し；一方、それと同時に100 ppmを越える量の
残留溶媒を含有していないイオヘキソールを提供すると
いう利点を有する簡単な化学的方法に対する要求があ
る。
【００１４】
【課題を解決するための手段】本発明はこれらの目的の
両方を達成し、しかもそれに加えてさらに最終生成物が
結晶質であるという利点を有するものである。結晶質化
合物は、より一層安定であるという理由から製薬工業で
常に好まれる。
両方を達成し、しかもそれに加えてさらに最終生成物が
結晶質であるという利点を有するものである。結晶質化
合物は、より一層安定であるという理由から製薬工業で
常に好まれる。
【００１５】本発明者らはイオヘキソールの水溶液を濃
縮し、次いでエタノールを加えることにより、結晶質イ
オヘキソールが生成する（但し、温度が適切であり且つ
水の存在量がイオヘキソールを完全に溶解させるのに必
要な量よりも少ないということを条件とする）ことを認
めた。この結晶化はイオヘキソールの結晶を若干量加え
ることによって促進できる。濾取し、慣用の乾燥機で乾
燥した後に、このようにして得られたイオヘキソール
は、出発溶液中のイオヘキソールの純度に比べて高めら
れた純度を有し、しかも意外にもエタノールの含有量は
100 ppmよりも少ない。
縮し、次いでエタノールを加えることにより、結晶質イ
オヘキソールが生成する（但し、温度が適切であり且つ
水の存在量がイオヘキソールを完全に溶解させるのに必
要な量よりも少ないということを条件とする）ことを認
めた。この結晶化はイオヘキソールの結晶を若干量加え
ることによって促進できる。濾取し、慣用の乾燥機で乾
燥した後に、このようにして得られたイオヘキソール
は、出発溶液中のイオヘキソールの純度に比べて高めら
れた純度を有し、しかも意外にもエタノールの含有量は
100 ppmよりも少ない。
【００１６】また、本発明者らは、残留溶媒を前記の要
求される制限を越える量で含有しているイオヘキソール
を、イオヘキソールが含有する残留溶媒と異なる別の溶
媒を含有する媒体内で適当な温度で流動化させると、か
かる溶媒同士の間で交換が生じることを認めた。使用す
る自明な置換溶媒は水である。
求される制限を越える量で含有しているイオヘキソール
を、イオヘキソールが含有する残留溶媒と異なる別の溶
媒を含有する媒体内で適当な温度で流動化させると、か
かる溶媒同士の間で交換が生じることを認めた。使用す
る自明な置換溶媒は水である。
【００１７】流動化用媒体(fluidising agent)は、場合
によってはガス、好ましくは不活性ガスであってもよい
が、その場合には残留溶媒の量が減少するにもかかわら
ず、他の不純物の量は減少しないであろう。流動化用媒
体としてエタノールを使用した場合には、よりよい普遍
的な目的を達成することが可能である。流動化用媒体の
選択並びに前記交換剤及びイオヘキソールに対するその
比率の選択は、イオヘキソールの溶解を最小にし且つ除
去すべき不純物を適切に溶解させるために注意深く行わ
れる。
によってはガス、好ましくは不活性ガスであってもよい
が、その場合には残留溶媒の量が減少するにもかかわら
ず、他の不純物の量は減少しないであろう。流動化用媒
体としてエタノールを使用した場合には、よりよい普遍
的な目的を達成することが可能である。流動化用媒体の
選択並びに前記交換剤及びイオヘキソールに対するその
比率の選択は、イオヘキソールの溶解を最小にし且つ除
去すべき不純物を適切に溶解させるために注意深く行わ
れる。
【００１８】流動化用媒体の選択並びに前記交換剤及び
イオヘキソールに対するその比率の選択は、イオヘキソ
ールの溶解を最小にし且つ除去すべき不純物を適切に溶
解させるために注意深く行われる。
イオヘキソールに対するその比率の選択は、イオヘキソ
ールの溶解を最小にし且つ除去すべき不純物を適切に溶
解させるために注意深く行われる。
【００１９】都合のよい流動化用媒体はエタノールであ
る。その理由は、エタノールは他の有機溶媒に比べて毒
性が低いからである。好ましい溶媒交換剤は水であり、
その量はイオヘキソールを完全に溶解させるのに必要な
量よりも少ない量であるべきである。
る。その理由は、エタノールは他の有機溶媒に比べて毒
性が低いからである。好ましい溶媒交換剤は水であり、
その量はイオヘキソールを完全に溶解させるのに必要な
量よりも少ない量であるべきである。
【００２０】より好ましく選ばれた方法は、公知の方法
で製造され且つ残留溶媒を100 ppmを越える量で含有し
ている結晶質イオヘキソールを無水エタノールと水とに
懸濁することである。次いで、得られた懸濁液を加熱し
て好ましくは還流させ、その後に冷却し、次いで生成し
た固体を濾取する。次いで、得られた固体を慣用の乾燥
機で乾燥する。
で製造され且つ残留溶媒を100 ppmを越える量で含有し
ている結晶質イオヘキソールを無水エタノールと水とに
懸濁することである。次いで、得られた懸濁液を加熱し
て好ましくは還流させ、その後に冷却し、次いで生成し
た固体を濾取する。次いで、得られた固体を慣用の乾燥
機で乾燥する。
【００２１】このようにして得られたイオヘキソールの
有機溶媒の含有量は100 ppmよりも少ない。このイオヘ
キソールのＯ-アルキル化誘導体の含有量は、少なくと
も25％、典型的には40％減少する。さらにまた、得られ
たイオヘキソールは結晶質であり、この点に関連した固
有の利点を有し、無定形であり且つ残留溶媒の含有量が
100 ppmよりも多い現在入手し得るイオヘキソールと区
別される。
有機溶媒の含有量は100 ppmよりも少ない。このイオヘ
キソールのＯ-アルキル化誘導体の含有量は、少なくと
も25％、典型的には40％減少する。さらにまた、得られ
たイオヘキソールは結晶質であり、この点に関連した固
有の利点を有し、無定形であり且つ残留溶媒の含有量が
100 ppmよりも多い現在入手し得るイオヘキソールと区
別される。
【００２２】無定形イオヘキソールは特徴的な融点を有
していない。米国薬局方の標準物質は190℃で溶融し始
め、溶融は240℃で完結するが、これに対して、本発明
の結晶質イオヘキソールは262〜263℃で溶融する。
していない。米国薬局方の標準物質は190℃で溶融し始
め、溶融は240℃で完結するが、これに対して、本発明
の結晶質イオヘキソールは262〜263℃で溶融する。
【００２３】本発明の一般的な概念に従えば、当業者は
より少ない回数の実験で、実験で示された条件を最適化
するか又は意図する目的に適した他の溶媒を見出し得
る。
より少ない回数の実験で、実験で示された条件を最適化
するか又は意図する目的に適した他の溶媒を見出し得
る。
【００２４】
【発明の実施の形態】以下の実施例により本発明を例証
するが、本発明を限定するものと考えられるべきもので
はない。
するが、本発明を限定するものと考えられるべきもので
はない。
【００２５】実施例１ Ｏ-アルキル化誘導体を1.3％含有しているイオヘキソー
ル295.5 gを含有する水溶液1668.6 gを325.1 gの重量ま
で濃縮した。得られた濃縮液に無水エタノール1.182リ
ットルを加え、次いでイオヘキソールの結晶を若干量加
えた。還流後に結晶化が生じた。得られた反応混合物の
含水量を共沸蒸留により調節し、蒸留した量を無水エタ
ノールで補った。冷却後に、生成物を濾取し、静止床式
乾燥機(static bed drier)中で70℃で乾燥した。得られ
た結晶質イオヘキソールは収量が246.8 gであり、これ
はＯ-アルキル化誘導体を0.55％含有し、エタノールを4
0ppm未満の量で含有していた。融点：262〜263℃
ル295.5 gを含有する水溶液1668.6 gを325.1 gの重量ま
で濃縮した。得られた濃縮液に無水エタノール1.182リ
ットルを加え、次いでイオヘキソールの結晶を若干量加
えた。還流後に結晶化が生じた。得られた反応混合物の
含水量を共沸蒸留により調節し、蒸留した量を無水エタ
ノールで補った。冷却後に、生成物を濾取し、静止床式
乾燥機(static bed drier)中で70℃で乾燥した。得られ
た結晶質イオヘキソールは収量が246.8 gであり、これ
はＯ-アルキル化誘導体を0.55％含有し、エタノールを4
0ppm未満の量で含有していた。融点：262〜263℃
【００２６】実施例２ Ｏ-アルキル化誘導体を0.9％とイソプロパノールを891
ppm含有しているイオヘキソール200 gを、無水エタノー
ル(1.6リットル)と水(20ml)との中で還流させた。冷却
後に、生成物を濾取し、静止床式乾燥機中で大気圧で80
℃で乾燥した。得られた結晶質イオヘキソールは収量が
157 gであり、これはＯ-アルキル化誘導体を0.5％、イ
ソプロパノールを71 ppm、そしてエタノールを14 ppm含
有していた。融点：257〜263℃
ppm含有しているイオヘキソール200 gを、無水エタノー
ル(1.6リットル)と水(20ml)との中で還流させた。冷却
後に、生成物を濾取し、静止床式乾燥機中で大気圧で80
℃で乾燥した。得られた結晶質イオヘキソールは収量が
157 gであり、これはＯ-アルキル化誘導体を0.5％、イ
ソプロパノールを71 ppm、そしてエタノールを14 ppm含
有していた。融点：257〜263℃
【００２７】実施例３ Ｏ-アルキル化誘導体を1.12％とイソプロパノールを277
6 ppm含有しているイオヘキソール20 gを、無水エタノ
ール(120 ml)と水(2 ml)との中で還流した。冷却後に、
生成物を濾取し、静止床式乾燥機中で70℃で乾燥した。
得られた結晶質イオヘキソールは収量が17.2gであり、
Ｏ-アルキル化誘導体を0.56％、イソプロパノールを60
ppm、そしてエタノールを67 ppm含有していた。融点：2
53〜254℃
6 ppm含有しているイオヘキソール20 gを、無水エタノ
ール(120 ml)と水(2 ml)との中で還流した。冷却後に、
生成物を濾取し、静止床式乾燥機中で70℃で乾燥した。
得られた結晶質イオヘキソールは収量が17.2gであり、
Ｏ-アルキル化誘導体を0.56％、イソプロパノールを60
ppm、そしてエタノールを67 ppm含有していた。融点：2
53〜254℃
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 カルロス マヌエル アルヴアレス ペ レス ポルトガル共和国 1400 リスボア，ニ ユメロ 40，３ エスク，ルア ドス ジエロニモス（番地なし) (56)参考文献 特開 昭53−21137（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−82355（ＪＰ，Ａ) 特表 昭61−500549（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 231/24 C07C 237/46 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (11)
- 【請求項１】 イオヘキソールの結晶化にエタノールを
使用することを特徴とする、残留溶媒量が100 ppmより
も少ない結晶質イオヘキソールの工業的製造方法。 - 【請求項２】 残留溶媒を100 ppmを越える量で実際上
は含有している結晶質イオヘキソールをエタノールに懸
濁してイオヘキソール懸濁液を得、次いでこれを加熱
し、濾過し、そして乾燥し、それによって、残留有機溶
媒を100 ppmを越える量では含有しておらず且つ高めら
れた純度を有する結晶質イオヘキソールを形成させるこ
とを特徴とする、イオヘキソールから残留溶媒を除去し
てイオヘキソールを精製する工業的方法。 - 【請求項３】 残留溶媒を100 ppmを越える量で実際上
は含有している結晶質イオヘキソールをエタノールに懸
濁してイオヘキソール懸濁液を得、次いでこれを加熱
し、濾過し、そして乾燥し、それによって残留有機溶媒
を100 ppmを越える量では含有しておらず且つ高められ
た純度を有する結晶質イオヘキソールを形成させる請求
項２記載の方法。 - 【請求項４】 イオヘキソールを完全に溶解させるのに
必要な量よりも少ない量の水を前記懸濁液に加える請求
項２記載の方法。 - 【請求項５】 出発物質である前記の結晶質イオヘキソ
ールがイソプロピルアルコールから結晶化によって得ら
れるものである請求項２記載の方法。 - 【請求項６】 イオヘキソールを完全に溶解させるのに
必要な量よりも少ない量の水を前記懸濁液に加える請求
項３記載の方法。 - 【請求項７】 出発物質である前記の結晶質イオヘキソ
ールがイソプロピルエーテルから結晶化によって得られ
るものである請求項３記載の方法。 - 【請求項８】 イオヘキソールの水溶液を濃縮し、次い
でエタノールを加え、適当な温度に加熱してイオヘキソ
ールを結晶化させる請求項１記載の方法。 - 【請求項９】 前記温度が30℃以上、好ましくは還流温
度である請求項８記載の方法。 - 【請求項１０】 イオヘキソールをエタノールと水との
溶液から水分を減らすことによって結晶化させる請求項
１記載の方法。 - 【請求項１１】 残留溶媒を100 ppmを越える量で含有
していないことを特徴とする結晶質イオヘキソール。
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