JPS62240690A - 結晶グリセロ−ル溶媒化セフアトリジンとその製剤方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １１悲１１ 本発明は、以下国際命名法によりレフアトリジンと呼ぶ
　７−（Ｄ−アルファーアミノ−アルファー（ｐ−ヒド
ロキシフェニル）アセトアミド）−３−（１，２，３−
トリアゾル−５・イルチオメチル）−３−セフェム−４
−カルボン酸の新しい結晶形のものに関する。

セファトリジンは経口または非経口で投薬される抗菌剤
で、その製剤方法とその医療作用については米国特許第
３，８５５．２１３号およびドイツ特許ＤＥ−ＰＳ　　
２．３６４，１９２に記載されている。

未精製セファトリジンの精製は、反応生成物が残留反応
物によりはなはだ汚染されるのでとくにむずかしいこと
が知られている。さらに分子は不安定で、アルカリｐＨ
の水で分解しやすい。

化合物を精製して水中懸濁状態で投薬可能な安定した調
剤形状とするために、セファトリジンのメタノール化物
、エタノール化物および１．２−プロピレングリコール
化物のようなセファトリジンの溶媒化合物、または結晶
体セスキ水化物からなる水化形状により構成された結晶
形のものが提案されてきた。このうち市販薬品として用
いられて効果のあるものは、セファトリジンの１，２−
プロピレングリコール化物である。

１１悲１１ 本発明の主題は水中懸濁として安定であり、汚染物質が
ほとんど含まれていないぎわめで純粋な状態で得られ、
セファトリジンのグリセロール溶媒化合物からなるセフ
ァトリジンの新しい結晶形のものである。実際に、セフ
ァトリジン、セフアロスポリン１モル当り１ないし１．
５モルのグリセロールで結晶することが発見された。グ
リセロール溶媒化セファトリジンのこの新しい結晶形の
融点は１８５−１９３℃である。

本発明の他の主題は、セファトリジンのグリセロール酸
性水溶液のｐＨが４ないし５となるまでその溶液に有１
１塩基を添加して結晶体溶媒化合物を沈澱させ、溶液か
ら溶媒化合物を回収する操作を含む結晶グリセロール溶
媒化セファトリジンの製剤方法である。

本方法で用いる塩基は第三アミンおよびトリエチルアミ
ンが好ましい。

本発明の方法で用いられるセファトリジンの酸性溶液は
、粗セファトリジンのグリセロール懸濁水溶液を調合し
て得られるが、セファトリジンが完全に溶解するまでは
、セフアトリンは無定形であって好ましくはその水化物
がまたはそのメタノール化物、エタノール化物あるいは
、１，２−プロピレングリコール化物のような溶媒化合
物のいずれかであり、濃い酸、好ましくは塩酸が添加さ
れるものである。

メタノール化物、１，２−プロピレングリコール化物お
よびメタノール化物のほうは、粗無定形セフ？トリジン
のメタノール、１，２−プロピレングリコールおよびエ
タノールのそれぞれの酸性溶液に有機塩基を添加して、
それから沈澱して作成することが可能である。

Ｌ １．２−プロピレングリコールで溶媒化されたセフ１ト
リジン５０ｇが６５％（容積比）のグリセロール／水溶
液３５０−車内に１８−２０℃で懸濁される。

約０．５１）１１で溶解が完了するまで濃塩酸が添加さ
れる。次に脱色カーボン５ｇが添加されて、懸濁液は３
０−４５分闇かくはんされる。次に懸濁物が濾過され、
フィルタケークを５０ｍ１の６５％グリセロール／水溶
液で洗浄される。次にトリメデルアミンが１滴ずつ約１
時間をかけて添加されてＩ）Ｈが４．５−４．８とされ
る。この期間にグリセロール溶媒化セファトリジンが沈
澱を始めるが、沈澱はｐ　Ｈ２，６−２，８のときに開
始する。ＥＩ　Ｈ４，５−４，８および１８℃で２時間
かくはん＃ｌ！ｔＰ遇されて結晶溶媒化合物が回収され
、１００Ｉｌ１１の７０％（容積化）グリセロール／水
溶液、１０ＯＩｌｌ史のエタノールおよび１０ＯＩＩｌ
史のアセトンで洗浄される。

グリセロール溶媒化セファトリジンは５０℃Ｓ。

■、で約１０時間乾燥される。９５％の収率が得られる
。得られた溶媒化合物はグリセロール溶媒化合物である
ことが確認され、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ
）により標準１．２−プロピングリコール溶媒化セファ
トリジンで定ｍ化がなさなる。

ＨＰＬＣ滴定　　　７６．５−７７．５％グリセ０−ル
含有ｆｆｉ　　２０−２１％ＫＢｒ　（臭化カリウム）
ベレット内１％濃度で決定されて得られたグリセロール
溶媒化セファトリジンの赤外線スペクトルを第１図に示
す。

Ｌ メタノールｆｆ［化セファトリジン５０ａが５２％（容
積比）グリセロール／水溶液３５０１１を内に１８−２
０℃で懸濁される。

約０．５のＩ）Ｈで溶解が完了するまで濃塩酸が添加さ
れる。トリメチルアミンの添加によりＤＨは１．５−１
．６に修正される。脱色カーボン５Ｑが添加されて懸濁
液は３０−４５分間かくはんされる。カーボンが濾過さ
れフィルタケークは５０℃吏の５２％（容積比）グリセ
ロール／水溶液で洗浄される。トリメチルアミンが１時
間かけてゆっくり添加され、脱色された溶液のｐＨは４
゜５−４．８に修正される。この期間にグリセロール溶
媒化セファトリジンはｏ　Ｈ２，６−２，８で沈澱を開
始する。混合物はｐＨ４，５−４，８で２時間かくはん
が継続され、次に濾過されて結晶が回収される。結晶は
１００ｍ１の６０％（容積比）グリセロール／水溶液、
１００ｍ１のエタノールおよび１００ｍ１のアセトンで
洗浄され、５０’Ｃ８，Ｖ、　で１０−１２時間乾燥さ
れる。

収率　　９４％ １−ＩＰＬｃ滴定　８１−８２％ （セフアントリ゛ジンとして） グリセロール含有用　１６−１７％ ＫＢｒ　　ベレット内　　１％濃度で決定されて１！７
られたグリセロール溶媒化セファトリジンの赤外線スペ
クトルを第２図に示す。

収率　　９０％ トＩＰＬ　　ＣＷ４　定　　　　８２−８３　　％（ｔ
？ファトリジンとして） グリセロール含有ｆｆｉ　　　１５−１７％ＫＢｒペレ
ット内１％ｃ１度で決定されて得られたグリセロール溶
媒化セファトリジンの赤外線スペクトルを第３図に示す
。

結晶グリセロール溶媒化合物は、一般工業化プロセスで
得られるセファトリジンに通常見られるような不純物は
ほとんど含まない。水中に懸濁されているとき、生物学
的作用および結晶の性質を失わない。乾燥された固体も
またその生物学的作用をほとんど失なうことなく長時間
保存が可能である。このようにグリセロール溶液はそれ
自身、水溶液に懸濁させた経口投薬、または固体製品を
含むカプセルあるいは錠剤の形での経口投薬が可能であ
る。

例３ 水化セファトリジン５０（＋が５０％グリセロール／水
溶液の３５０１ｆｌｌ内に１８−２０℃で懸濁される。

約１のｐＨで溶解が完了するまで濃塩酸が添加される。

次に脱色カーボン５ｇが添加されて全体が３０−４５分
間かくはんされる。次に懸濁物が濾過され、ケークは５
０ｍ１の５０％グリセロール／水溶液で洗浄され、洗浄
液は炉液に添加される。次にトリメチルアミンを１時間
かけて添加することにより溶液のｌ）　Ｈは４．５−４
．８に修正される。トリメチレンの添加終了から約２時
間後、濾過された沈澱物は１００１１の６０％グリセロ
ール／水溶液１００ｍ１のエタノールおよび１００＋＋
　１のアセントで洗浄され、５０℃Ｓ、■で１０−２０
時間乾燥される。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）結晶グリセロール溶媒化セフアトリジン（融点：
   １８５−１９３℃）。
2. （２）セフアロスポリン１モル当り１ないし１．５モル
   のグリセロールを有する結晶溶媒化グリセロール・セフ
   アトリジン。
3. （３）セフアトリジンのグリセロール酸性水溶液のｐＨ
   が４ないし５となるまでその溶液に有機塩基を添加して
   結晶溶媒化合物を沈澱させ、および／または溶液から溶
   媒化合物を回収する操作を含むことを特徴とする結晶グ
   リセロール溶媒化セフアトリジンの製剤方法。
4. （４）前記第３項の方法において、塩基は第三アミンで
   あるところの方法。
5. （５）前記第４項の方法において、塩基はトリエチルア
   ミンであるところの方法。
6. （６）前記第３項ないし第５項のいずれかの方法におい
   て、セフアトリジンのグリセロール酸性水溶液はｐＨ０
   ．５ないし１の塩酸で酸性化されているところの方法。
7. （７）抗菌作用を有し、治療効果量のグリセロール溶媒
   化セフアリトジンを含有する医薬組成物。