JPH0124155B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はアモキシシリンナトリウムの新溶媒和
物、その製造法、およびこの溶媒和物から治療的
に有用な注射用調剤の製造に関する。 文献、特に最近の特許文献は乾燥形で十分に安
定であり、かつ安定な注射用溶液の適当な原料を
提供するアモキシシリン調剤を見出すために大き
な努力が払われていることを示している。従来の
文献はまた、従来既知の半合成ペニシリンの注射
用溶液の製造にふつう使われる方法がアモキシシ
リンの注射用調剤の形成には一般に応用できない
程度まで、アモキシシリンの化学的および物理的
性質が上記ペニシリンの性質とは異なることを示
している。 既に提示されている各種の溶液には、アモキシ
シリンの通常のアルカリ金属塩からの変性調剤お
よび異なる陽イオンを有する塩の使用を含む。 例えば、注射用調剤に構成できる凍結乾燥によ
りアモキシシリン調剤を得る方法が英国特許第
1527557号に開示されている。この特許に従えば、
安定剤として４または５個の炭素原子を有する第
二級または第三級アルカノールを添加してある水
性溶剤系でアモキシシリンナトリウムを凍結乾燥
する。 英国特許第1466553号はアモキシシリンのコリ
ン塩およびＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩の製造
法を明らかにしており、一方英国特許第1464065
号ではアモキシシリンのアルギニン塩が記載され
ている。アモキシシリンの上記塩はその抗生物質
活性を維持しながら、人間への非経口投与用の新
規な無毒アモキシシリン調剤を提供すると開示さ
れている。後者の特許においては、アモキシシリ
ン自体または従来既知のその塩は非経口的には満
足に投与できないとも述べている。また、日本公
開特許出願第51−32723号はアモキシシリンとグ
リシンナトリウム塩とからなる適当な注射用溶液
の製造を明らかにしている。 英国特許第1471235号は、満足な注射用アモキ
シシリン組成物の製造を意図したＤ−α−カルボ
キシアミノ−ｐ−ヒドロキシベンジルペニシリン
塩の製造法を明らかにしている。この特許では、
水溶液中のアモキシシリン塩の分解のために、ア
モキシシリンの注射用調剤の製造ははじめに予想
したよりはるかに困難なことがわかつたと明白に
述べている。 上記特許に従えば、アモキシシリンナトリウム
塩とＤ−α−カルボキシアミノ−ｐ−ヒドロキシ
ベンジルペニシリン二ナトリウム塩の混合物を好
ましくは用いるべきである。 カナダ特許第1045549号は、投与に十分許容さ
れる安定な注射用調剤を得ることのできるアモキ
シシリンの安定な調剤の製造法を記載している。
この調剤は水性ビークルの添加により注射用調剤
に容易に構成される粉末からなる。この粉末はア
モキシシリン三水和物対分散剤の比が1000対１〜
20対１で分散剤により被覆されたアモキシシリン
三水和物の細かい粒子からなる。この細かい粒子
は２〜20μの平均直径を有し、その少なくとも95
％は0.5〜50μの間の直径をもつべきであり、一方
その表面の10〜100％は分散剤で被覆されている
必要がある。 類似の理由で、身体内で分解してアモキシシリ
ンを生じるアモキシシリン誘導体に研究が向けら
れてきた。この原理は米国特許第4035381号およ
び第4029805号の記載により示される。 アモキシシリンのアルカリ金属塩またはアルカ
リ土類金属塩とアミドとの溶媒和物の製造法が英
国特許第1465694号に記載されている。好ましい
アミドは式RCONR₁R₂（ただしＲは水素原子また
はメチル基を表わし、R₁およびR₂は各々水素原
子またはメチルまたはエチル基を表わす）を有す
るものおよび尿素である。実施例はジメチルホル
ムアミドおよびジメチルアセトアミドだけが実際
に用いられたことを示している。溶媒和物の製造
においては、アモキシシリン三水和物が原料とし
て役立ち、これをまずアルカリーノールで処理し
て脱水する。これはかなりのかくはん時間を必要
とし、取扱い困難なゼラチン状生成物を生じる。
４実施例のうちの三つに従えば、ジエチルアミン
塩をまず形成し、これをついでナトリウム塩に変
える。アミドと共に形成された溶媒和物はかなら
ずしも一定の組成をもつた十分確定された生成物
ではない。 驚くべきことに、アモキシシリンナトリウム塩
がＮ−メチル−２−ピロリドンと一定の組成を有
する十分確定された生成物である溶媒和物を形成
することが見出された。この溶媒和物は簡単な方
法で、有用な注射用調剤を構成するのに適当な安
定結晶形で得られる。本発明は新物質としてアモ
キシシリンナトリウムとＮ−メチル−２−ピロリ
ドンとの溶媒和物を提供する。 本発明の特徴に従えば、アモキシシリン好まし
くは三水和物をナトリウムイオン源を含む溶液と
反応させ、ついでＮ−メチル−２−ピロリドンの
存在で１種または２種以上の有機溶剤の添加によ
り溶媒和物を結晶化させることによつて、新規溶
媒和物を製造する。 アモキシシリンとナトリウムイオン源との反応
は極性有機溶剤中で実施するのが好ましい。反応
をたとえばＮ−メチル−２−ピロリドン中でまた
はこれと極性有機溶剤との混合物中で適当に実施
できる。適当な溶剤混合物はたとえばＮ−メチル
−２−ピロリドンとせいぜい６個の炭素原子を有
するアルコール、たとえばエタノールとの混合物
である。 上記の反応および結晶化を好ましくは−10〜40
℃で、さらに詳しくは０〜25℃で実施する。適当
なナトリウムイオン源は他の半合成ペニシリンの
製造に関し既知のナトリウム化合物である。２−
エチルヘキサン酸ナトリウムを使うのが好まし
い。ナトリウムイオン源の他の例はナトリウムエ
トキシド、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸水素ナトリウムである。望むときは、該塩基
と酸からエチルヘキサン酸ナトリウムを反応系内
で製造できる。 該溶媒和物を結晶化させるために種々の有機溶
剤を使用できる。ペニシリン塩の製造において既
知の溶剤は一般にこの目的に適している。好まし
い溶剤はジクロロメタン、１，２−ジクロロエタ
ンのようなハロゲン化炭化水素、酢酸エチル、酢
酸メチルのようなエステル、エタノール、２−プ
ロパノールのようなアルコール、アセトニトリル
のようなニトリルである。 本発明の最も好ましい特徴に従えば、所定量の
エタノールをまず添加し、ついで２−プロパノー
ルを加える。 次の実施例は本発明に従う溶媒和物の製造を例
示する。 実施例 １ ２−エチルヘキサン酸48.5ml（304ミリモル）
をＮ−メチル−２−ピロリドン150mlに添加した。
得られた溶液に水酸化ナトリウム11.1ｇ（278ミ
リモル）を添加した。こうして得た混合物を無水
条件下に少なくとも８時間かきまぜ、その後Ｎ−
メチル−２−ピロリドン150mlを添加した。 こうしてつくつた溶液にアモキシシリン三水和
物100ｇ（238ミリモル）を10℃で加えた。１時間
かくはん後、溶液を過した。こうして得た溶液
に若干の種晶を添加し、ジクロロメタン335mlを
20℃で1.5時間にわたり滴下した。得られた沈殿
を過で単離し、Ｎ−メチル−２−ピロリドンと
ジクロロメタンの混合物でジクロロメタン含量を
増加させて反覆洗浄し、最後にジクロロメタンで
洗浄した。生成物を減圧で30℃で一定重量となる
まで乾燥した。収量は95ｇ（81.9％）であつた。
生成物はアモキシシリン（遊離酸として計算し）
73.1％、Ｎ−メチル−２−ピロリドン20％、ジク
ロロメタン0.7％、分解生成物1.2％、水0.9％を含
んでいた。 実施例 ２ ジクロロメタンの代りに酢酸エチル400mlを使
つて、実施例１の操作に従つた。収量は98ｇ
（84.5％）であつた。生成物はアモキシシリン遊
離酸として計算し）72.2％、Ｎ−メチル−２−ピ
ロリドン21％、酢酸エチル0.5％、分解生成物0.5
％、水0.7％を含んでいた。 実施例 ３ ジクロロメタンの代わりにエタノール300mlを
使つて、実施例１の操作に従つた。収量は44ｇ
（38％）であつた。生成物はアモキシシリン（遊
離酸として計算し）73.7％、Ｎ−メチル−２−ピ
ロリドン20％、エタノール２％、分解生成物0.5
％、水0.4％を含んでいた。非結晶化アモキシシ
リンを簡単な方法で三水和物として回収できた。 実施例 ４ ジクロロメタンの代りにアセトニトリル400ml
を使つて、実施例１の操作に従つた。収量は91ｇ
（78.4％）であつた。生成物はアモキシシリン
（遊離酸として計算し）73.1％、Ｎ−メチル−２
−ピロリドン20％、アセトニトリル１％、分解生
成物0.8％、水0.3％を含んでいた。 実施例 ５ ジクロロメタンの代りに２−プロパノール450
mlを使つて、実施例１の操作に従つた。収量は63
ｇ（54.3％）であつた。生成物はアモキシシリン
（遊離酸として計算し）70.3％を含んでいた。 実施例 ６ 水酸化ナトリウム11.1ｇ（278ミリモル）を無
水エタノール100mlと２−エチルヘキサン酸48.5
ml（304ミリモル）の混合物に添加した。得られ
た混合物を１時間還流し、ついで10℃に冷した。
こうしてつくつた溶液に、Ｎ−メチル−２−ピロ
リドン200mlとアモキシシリン三水和物70ｇ
（166.9ミリモル）を加えた。10〜20℃で約45分か
くはん後、透明溶液を過した。過器をＮ−メ
チル−２−ピロリドン50mlで洗つた。こうして得
た溶液に若干の種晶を加えた。1.5時間にわたり
無水エタノール150mlを20℃で滴下し、ついで同
じ時間で２−プロパノール400mlを加え、その後
溶液を約20℃で２時間かきまぜた。得られた沈殿
を過で単離し、Ｎ−メチル−２−ピロリドンと
無水エタノールの１対１混合物100mlで洗い、つ
いで無水エタノールで洗つた。生成物を減圧で30
℃で一定重量となるまで乾燥した。収量は63ｇ
（77.6％）であつた。生成物はアモキシシリン
（遊離酸として計算し）74.2％、Ｎ−メチル−２
−ピロリドン19％、エタノール２％、２−プロパ
ノール0.3％、水0.4％を含んでいた。 アモキシシリン含量はヒドロキサム酸鉄（）
法で決めた。分解生成物パーセントは水銀（）
滴定より決めた。 Ｎ−メチル−２−ピロリドンおよび他の溶剤の
パーセントはNMR分光法およびガスクロマトグ
ラフイーにより決めた。 水分含量はカール・フイツシヤー法で決めた。 分析結果から、得られた生成物ではアモキシシ
リン対Ｎ−メチル−２−ピロリドンのモル比は常
にほぼ１対１であることがわかる。、結晶のＸ線
回折は該物質が一つの型の結晶だけを含むことを
確定した。種々の実施例に従つて得た物質のＸ線
写真はほぼ一致した。 例として、次表は実施例３に従つて製造した物
質で得られた結果を示す。

【表】 上記データから、該物質は次の単位格子寸法を
する単斜晶と計算できる。 ａ＝20.1077Å ｂ＝10.1129Å ｃ＝11.6451Å β＝98.60゜ 多くの調剤を固く閉じたびんで65℃で１〜３週
間貯蔵した。アモキシシリン含量および分解生成
物パーセントの著しい変化は起きなかつた。 本発明は薬学で通常使われる方法により、アモ
キシシリンナトリウムとＮ−メチル−２−ピロリ
ドンの溶媒和物から注射用組成物の製造も含む。
蒸留し減菌した発熱性物質不含の水と他の所望に
よる補助物質とを乾燥溶媒和物に加え、得られた
溶液を常法で滅菌することにより、注射用組成物
を製造できる。一方、滅菌過により滅菌溶媒和
物をつくり、この溶媒和物を無菌条件下に注射用
溶液にする。 注射用液中の適当なアモキシシリン濃度の例
は、夫々筋肉内および静脈内投与に対し200mg／
mlおよび50mg／mlである。成人での非経口投与に
対するアモキシシリンの適当な投与量は１日750
〜4500mgの範囲である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ アモキシシリンナトリウムとＮ−メチル−２
   −ピロリドンとの溶媒和物。 ２ アモキシシリンを、２−エチルヘキサンナト
   リウム、ナトリウムエトキシド、水酸化ナトリウ
   ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムからな
   る群から選んだ少くとも１つの、ナトリウムイオ
   ン源溶液と反応させ、ついでＮ−メチル−２−ピ
   ロリドンの存在下に１種または２種以上の有機溶
   剤を添加することにより溶媒和物を結晶化させる
   ことを特徴とする溶媒和物の製造法。 ３ アモキシシリンを三水和物形で使用する特許
   請求の範囲第２項記載の溶媒和物の製造法。 ４ アモキシシリンとナトリウムイオン源との反
   応を、極性有機溶剤中で行なうことからなる特許
   請求の範囲第２項または第３項記載の溶媒和物の
   製造法。 ５ Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたはこれと極
   性有機溶剤の混合物を該極性有機溶剤として使用
   する特許請求の範囲第４項記載の溶媒和物の製造
   法。 ６ Ｎ−メチル−２−ピロリドンと６個以下の炭
   素原子を有するアルコールとの混合物を極性有機
   溶剤として使用する特許請求の範囲第５項記載の
   溶媒和物の製造法。 ７ 反応および溶媒和物の結晶化を、−10〜＋40
   ℃の温度で実施する特許請求の範囲第２項〜第６
   項のいずれか一項に記載の溶媒和物の製造法。 ８ 反応および溶媒和物の結晶化を、０〜25℃の
   温度で実施する特許請求の範囲第７項に記載の溶
   媒和物の製造法。 ９ 溶媒和物の結晶化に使用する溶剤が、ハロゲ
   ン化炭化水素、エステル、アルコール、またはニ
   トリル、またはこれら溶剤の二つまたは三つ以上
   の混合物である特許請求の範囲第２項〜第８項の
   いずれか一項に記載の溶媒和物の製造法。 １０ 溶媒和物の結晶化に使用する溶剤が、ジク
   ロロメタン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチ
   ル、酢酸メチル、エタノール、プロパノール、ま
   たはアセニトリル、またはこれらの溶剤の二つま
   たは三つ以上の混合物である特許請求の範囲第９
   項記載の溶媒和物の製造法。 １１ まずエタノールを添加し、ついで２−プロ
   パノールを添加することからなる特許請求の範囲
   第１０項記載の溶媒和物の製造法。