JP2620582B2 - 新規な結晶性セファドロキシル及びその製造方法 - Google Patents
新規な結晶性セファドロキシル及びその製造方法Info
- Publication number
- JP2620582B2 JP2620582B2 JP63022670A JP2267088A JP2620582B2 JP 2620582 B2 JP2620582 B2 JP 2620582B2 JP 63022670 A JP63022670 A JP 63022670A JP 2267088 A JP2267088 A JP 2267088A JP 2620582 B2 JP2620582 B2 JP 2620582B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cefadroxyl
- cefadroxil
- hemihydrate
- crystalline
- solvate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N cefadroxil monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N 0.000 title claims abstract description 22
- 229960004841 cefadroxil Drugs 0.000 title claims abstract description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 68
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N isopropyl alcohol Natural products CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 55
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 30
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- AJAMDISMDZXITN-QXBGZBSVSA-N (6r,7r)-7-[[(2r)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 AJAMDISMDZXITN-QXBGZBSVSA-N 0.000 claims description 10
- 229960005276 cefadroxil hemihydrate Drugs 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 7beta-aminodeacetoxycephalosporanic acid Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@@H]12 NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 0.000 claims 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 abstract description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 abstract 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- NVIAYEIXYQCDAN-MHTLYPKNSA-N (6r,7s)-7-azaniumyl-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S1CC(C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@H]([NH3+])[C@@H]12 NVIAYEIXYQCDAN-MHTLYPKNSA-N 0.000 description 10
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- LJCWONGJFPCTTL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyphenylglycine Chemical class OC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LJCWONGJFPCTTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960001065 cefadroxil monohydrate Drugs 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- RXQUDZVKNQRCTM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyanilino)acetyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.OC1=CC=C(NCC(Cl)=O)C=C1 RXQUDZVKNQRCTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- DGEYTDCFMQMLTH-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-ol Chemical compound OC.CC(C)O DGEYTDCFMQMLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(trimethylsilyl)urea Chemical compound C[Si](C)(C)NC(=O)N[Si](C)(C)C MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRFJAULKKHVIGF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl chloride;hydrochloride Chemical compound [Cl-].ClC(=O)C([NH3+])C1=CC=C(O)C=C1 MRFJAULKKHVIGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- LJCWONGJFPCTTL-SSDOTTSWSA-N D-4-hydroxyphenylglycine Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]([NH3+])C1=CC=C(O)C=C1 LJCWONGJFPCTTL-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001576 beta-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な結晶性セファドロキシル及びその製
造方法に関する。
造方法に関する。
セファドロキシルは抗菌活性を有する公知の抗生物質
である。米国特許No.3,489,752には、７−ADCAをＤ
（−）−α−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンのアミノ
保護誘導体でアシル化することからなるセファドロキシ
ルの製造方法が開示されている。米国特許No.3,985,741
には、Ｄ（−）−α−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシン
のα−アミノ基がメチルアセトアセテートのようなβ−
ケト化合物でブロックされているときに、７−ADCAをＤ
（−）−α−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンの混合無
水物でアシル化することからなるセファドロキシルの製
造方法が開示されている。反応混合物にまず水を添加
し、次にジメチルホルムアミドを添加して含水量が３％
以上のセファドロキシルの結晶化溶媒和物を沈澱させ、
過後溶媒和物を90％メタノール中でスラリー化する。
である。米国特許No.3,489,752には、７−ADCAをＤ
（−）−α−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンのアミノ
保護誘導体でアシル化することからなるセファドロキシ
ルの製造方法が開示されている。米国特許No.3,985,741
には、Ｄ（−）−α−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシン
のα−アミノ基がメチルアセトアセテートのようなβ−
ケト化合物でブロックされているときに、７−ADCAをＤ
（−）−α−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンの混合無
水物でアシル化することからなるセファドロキシルの製
造方法が開示されている。反応混合物にまず水を添加
し、次にジメチルホルムアミドを添加して含水量が３％
以上のセファドロキシルの結晶化溶媒和物を沈澱させ、
過後溶媒和物を90％メタノール中でスラリー化する。
米国特許No.4,504,657には別の形態のセファドロキシ
ルが開示されている。即ち、化合物を特性化する特定の
Ｘ線回折パターンを有する結晶性セファドロキシル一水
和物である。この結晶性セファドロキシル一水和物はシ
リル化７−ADCAをＤ（−）−α−ｐ−ヒドロキシフェニ
ルグリシンクロリド塩酸塩でアシル化して得られる（米
国特許RE 31,730も参照されたい）。反応混合物にまず
水を添加し、次にジメチルホルムアミドを添加してジメ
チルホルムアミド溶媒和物を沈澱させ、過後溶媒和物
を水又は水／溶媒混合物で処理して溶媒和物を開裂さ
せ、所望の最終化合物を沈澱させる。
ルが開示されている。即ち、化合物を特性化する特定の
Ｘ線回折パターンを有する結晶性セファドロキシル一水
和物である。この結晶性セファドロキシル一水和物はシ
リル化７−ADCAをＤ（−）−α−ｐ−ヒドロキシフェニ
ルグリシンクロリド塩酸塩でアシル化して得られる（米
国特許RE 31,730も参照されたい）。反応混合物にまず
水を添加し、次にジメチルホルムアミドを添加してジメ
チルホルムアミド溶媒和物を沈澱させ、過後溶媒和物
を水又は水／溶媒混合物で処理して溶媒和物を開裂さ
せ、所望の最終化合物を沈澱させる。
本発明の約３％の含水量を有する新規な結晶性セファ
ドロキシルは、下記するＸ線回折特性を示す。間隔ｄ（Å） 相対強度 10.59 30 8.68 100 8.03 43 7.14 39 6.72 41 6.18 40 5.67 11 5.49 23 4.83 69 4.71 52 4.65 25 4.23 57 4.13 55 3.98 74 3.87 33 3.80 36 3.31 30 3.02 15 2.95 18 2.88 25 2.64 25 2.55 19 2.52 17 2.48 14 2.43 15 2.31 16 2.14 13 2.04 9 本発明の新規なセファドロキシル（以下“セファドロ
キシル半水和物”と称する）は、公知の結晶性セファド
ロキシル一水和物よりも安定であることが判明した。
ドロキシルは、下記するＸ線回折特性を示す。間隔ｄ（Å） 相対強度 10.59 30 8.68 100 8.03 43 7.14 39 6.72 41 6.18 40 5.67 11 5.49 23 4.83 69 4.71 52 4.65 25 4.23 57 4.13 55 3.98 74 3.87 33 3.80 36 3.31 30 3.02 15 2.95 18 2.88 25 2.64 25 2.55 19 2.52 17 2.48 14 2.43 15 2.31 16 2.14 13 2.04 9 本発明の新規なセファドロキシル（以下“セファドロ
キシル半水和物”と称する）は、公知の結晶性セファド
ロキシル一水和物よりも安定であることが判明した。
セファドロキシル半水和物は、７−ADCAから製造した
ばかりのセファドロキシルを含有する水溶液に溶液のpH
を5.5〜６の範囲に調整しながらジメチルアセトアミド,
N−メチル−２−ピロリドン及びモノメチルホルムアミ
ドから選択された溶媒を添加して対応のセファドロキシ
ル溶媒和物（solvate）を作成し、前記溶媒和物を沈
澱、別して得られる。
ばかりのセファドロキシルを含有する水溶液に溶液のpH
を5.5〜６の範囲に調整しながらジメチルアセトアミド,
N−メチル−２−ピロリドン及びモノメチルホルムアミ
ドから選択された溶媒を添加して対応のセファドロキシ
ル溶媒和物（solvate）を作成し、前記溶媒和物を沈
澱、別して得られる。
乾燥後５〜12％の水を含有するメタノール−イソプロ
ピルアルコール混合物（容量比30:70〜70:30）を用いて
約＋45〜＋55℃の温度でスラリー化し、次いでこうして
得られた結晶性セファドロキシル半水和物を単離する。
ピルアルコール混合物（容量比30:70〜70:30）を用いて
約＋45〜＋55℃の温度でスラリー化し、次いでこうして
得られた結晶性セファドロキシル半水和物を単離する。
７−ADCAから上記したセファドロキシル含有水溶液へ
の変換方法は公知の任意の方法が採用され得る。例え
ば、欧州特許出願No.001,133の実施例XVI、英国特許出
願No.2,064,511の実施例１及び２、又は米国特許No.4,2
34,721の実施例１〜４に記載されている手順に従って実
施される。
の変換方法は公知の任意の方法が採用され得る。例え
ば、欧州特許出願No.001,133の実施例XVI、英国特許出
願No.2,064,511の実施例１及び２、又は米国特許No.4,2
34,721の実施例１〜４に記載されている手順に従って実
施される。
公知のセファドロキシル−ジメチルホルムアミド溶媒
和を使用する方法も提案されている（米国特許No.3,98
5,741、No.4,504,657及びRE 341,730を参照されたい）
が、所望の最終セファドロキシル半水和物を得ることは
不可能であった（常に公知の結晶性セファドロキシル一
水和物が単離された）。多分、米国特許No.3,985,741の
実施例6A及び米国特許No.4,234,721の実施例2Aに記載さ
れている如く、セファドロキシル−DMF溶媒和物が1.8％
以上のK.F.値を有しているためと考えられる。
和を使用する方法も提案されている（米国特許No.3,98
5,741、No.4,504,657及びRE 341,730を参照されたい）
が、所望の最終セファドロキシル半水和物を得ることは
不可能であった（常に公知の結晶性セファドロキシル一
水和物が単離された）。多分、米国特許No.3,985,741の
実施例6A及び米国特許No.4,234,721の実施例2Aに記載さ
れている如く、セファドロキシル−DMF溶媒和物が1.8％
以上のK.F.値を有しているためと考えられる。
従って、ジメチルアセトアミド,N−メチル−２−ピロ
リドン及びモノメチルホルムアミドのセファドロキシル
溶媒和物の使用が重要である。これらの含水量が非常に
低い（＜1.0％）ためであろう。前記溶媒和物はセファ
ドロキシル半水和物を製造するための新規で且つ重要な
中間体であり、本発明の一部を構成する。
リドン及びモノメチルホルムアミドのセファドロキシル
溶媒和物の使用が重要である。これらの含水量が非常に
低い（＜1.0％）ためであろう。前記溶媒和物はセファ
ドロキシル半水和物を製造するための新規で且つ重要な
中間体であり、本発明の一部を構成する。
メタノール／イソプロピルアルコール混合物の使用も
重要である。仮にエチルアルコールを使用したときに
は、セファドロキシル分子が分解する。仮にメタノール
のみを使用したときには、最終セファドロキシルの分子
中に非常に高量（0.4％以上）のメタノールが保持さ
れ、毒性を呈するので許容され得ない。他のアルコール
との混合物の形態で高量のメタノールを使用したときに
も同様の結果が生ずる。
重要である。仮にエチルアルコールを使用したときに
は、セファドロキシル分子が分解する。仮にメタノール
のみを使用したときには、最終セファドロキシルの分子
中に非常に高量（0.4％以上）のメタノールが保持さ
れ、毒性を呈するので許容され得ない。他のアルコール
との混合物の形態で高量のメタノールを使用したときに
も同様の結果が生ずる。
イソプロピルアルコールはセファドロキシル分子を分
解することもないし、毒性もメタノールに比べてかなり
低いが、イソプロピルアルコールを単独で使用すること
はできない。なぜならば、純粋な結晶性セファドロキシ
ル半水和物を得ることが不可能であるからである。
解することもないし、毒性もメタノールに比べてかなり
低いが、イソプロピルアルコールを単独で使用すること
はできない。なぜならば、純粋な結晶性セファドロキシ
ル半水和物を得ることが不可能であるからである。
驚くべきことに、イソプロピルアルコール30〜70％及
びメタノール70〜30％の割合でイソプロピルアルコール
をメタノールと混合すると、メタノール含量が0.010％
（100ppmに対応）以下の新規な結晶性セファドロキシル
半水和物が得られることが判明した。
びメタノール70〜30％の割合でイソプロピルアルコール
をメタノールと混合すると、メタノール含量が0.010％
（100ppmに対応）以下の新規な結晶性セファドロキシル
半水和物が得られることが判明した。
以下、本発明の実施例を示す。実施例中に示したNMR
スペクトルはVarian XL−300分光器を用いてD2O溶液（1
5mg/ml）中で測定したものである。
スペクトルはVarian XL−300分光器を用いてD2O溶液（1
5mg/ml）中で測定したものである。
実施例１ セファドロキシル−ジメチルアセトアミド溶媒和物 室温でメチレンクロリド（700ml）に７−ADCA（45g）
を添加した。25℃以下の温度で撹拌しながらトリエチル
アミン（35.5g）を15分間を要して添加した。次いで、
トリメチルクロロシラン（43.2g）を30分間を要して滴
加した。混合物を30℃で90分間撹拌後、−10℃に冷却し
た。
を添加した。25℃以下の温度で撹拌しながらトリエチル
アミン（35.5g）を15分間を要して添加した。次いで、
トリメチルクロロシラン（43.2g）を30分間を要して滴
加した。混合物を30℃で90分間撹拌後、−10℃に冷却し
た。
ジメチルアニリン（31g）及びＤ（−）−ｐ−ヒドロ
キシフェニルグリシルクロリド塩酸塩へミジオキサン溶
媒和物（63g）を添加し、混合物を−5/0℃で約90分間撹
拌した。水（170ml）を添加し、反応混合物を30分間撹
拌した。水層をジメチルアセトアミド（350ml）で希釈
し、25℃でジエチルアミンを徐々に添加してpHを6.0に
調整した。混合物を20℃で120分間撹拌した。過によ
りセファドロキシル−ジメチルアセトアミド溶媒和物を
集め、まずジメチルアセトアミド／水（2:1）で洗浄
し、次いで水で洗浄し、40℃で乾燥すると標記化合物8
1.3gが得られた。
キシフェニルグリシルクロリド塩酸塩へミジオキサン溶
媒和物（63g）を添加し、混合物を−5/0℃で約90分間撹
拌した。水（170ml）を添加し、反応混合物を30分間撹
拌した。水層をジメチルアセトアミド（350ml）で希釈
し、25℃でジエチルアミンを徐々に添加してpHを6.0に
調整した。混合物を20℃で120分間撹拌した。過によ
りセファドロキシル−ジメチルアセトアミド溶媒和物を
集め、まずジメチルアセトアミド／水（2:1）で洗浄
し、次いで水で洗浄し、40℃で乾燥すると標記化合物8
1.3gが得られた。
K.F.:0.51％ HPLCアッセイ：乾燥基準で69.3％ PMR: セファドロキシル部分に基くピーク 6.9〜7.35δ（m,C6H4−）； 5.59δ［d,C（７）−Ｈ−］； 5.15δ（s,CＨ−CO）； 4.98δ［d,CＨ−Ｓ］； 3.02〜3.42δ（m,S−ＣＨ ２）； 1.8（s,CH3）及び 溶媒に基くピーク 2.83〜3.01δ（s,s,N（CH3）２）； 2.04δ（d,COCH3）13 C−NMR: セファドロキシル部分に基くピーク 21.07δ［ＣH3−Ｃ＝］； 30.93δ［ＣH2−Ｓ］； 58.78δ［ＣＨ−NH2］； 59.51δ［ＣＨ−Ｓ］； 61.16δ［NH−ＣＨ−CO］； 126.11δ［Ｃ−COOH］； 166.21δ［ＣO,β−ラクタム］； 172.37δ［ＣOOH］； 172.58δ［ＣＯ−NH］； 129.05δ,132.7δ,118.98δ， 160.45δ［芳香族炭素原子］及び 溶媒に基くピーク 23.15δ［CO−ＣH3］； 37.93δ［Ｎ−ＣH3］； 40.85δ［Ｎ−ＣH3］； 176.74δ［ＣＯ］ 実施例２ 結晶性セファドロキシル半水和物 実施例１で製造したセファドロキシル−ジメチルアセ
トアミド溶媒和物（50g）を48〜50℃の温度、水24mlの
存在下でイソプロピルアルコール（250ml）及びメタノ
ール（120ml）の混合物中でスラリー化した。
トアミド溶媒和物（50g）を48〜50℃の温度、水24mlの
存在下でイソプロピルアルコール（250ml）及びメタノ
ール（120ml）の混合物中でスラリー化した。
120分後混合物を10℃に冷却し、過し、アセトンで
洗浄すると、結晶性セファドロキシル半水和物34.5gが
得られた。
洗浄すると、結晶性セファドロキシル半水和物34.5gが
得られた。
K.F.:2.8％ メタノール:0.009％ イソプロピルアルコール:0.17％ HPLCアッセイ：乾燥基準で99.1％ 粉末をCu/Ni X線管で発生させた放射線（波長：δ1.5
4051Å）を用いて調べたところ、下記するＸ線回折特性
を示した。間隔ｄ（Å） 相対強度 10.59 30 8.68 100 8.03 43 7.14 39 6.72 41 6.18 40 5.67 11 5.49 23 4.83 69 4.71 52 4.65 25 4.23 57 4.13 55 3.98 74 3.87 33 3.80 36 3.31 30 3.02 15 2.95 18 2.88 25 2.64 25 2.55 19 2.52 17 2.48 14 2.43 15 2.31 16 2.14 13 2.04 9 実施例３ セファドロキシル−モノメチルホルムアミド溶媒和物 ７−ADCA（30g）をメチレンクロリド（450ml）に添加
し、トリメチルクロロシラン（28.8g）を添加し、混合
物を10分間撹拌した。次いで、温度を30℃まで上昇させ
ながらトリエチルアミン（23.7g）を30分間を要して滴
加した。混合物を30℃で２時間撹拌−10℃に冷却した。
4051Å）を用いて調べたところ、下記するＸ線回折特性
を示した。間隔ｄ（Å） 相対強度 10.59 30 8.68 100 8.03 43 7.14 39 6.72 41 6.18 40 5.67 11 5.49 23 4.83 69 4.71 52 4.65 25 4.23 57 4.13 55 3.98 74 3.87 33 3.80 36 3.31 30 3.02 15 2.95 18 2.88 25 2.64 25 2.55 19 2.52 17 2.48 14 2.43 15 2.31 16 2.14 13 2.04 9 実施例３ セファドロキシル−モノメチルホルムアミド溶媒和物 ７−ADCA（30g）をメチレンクロリド（450ml）に添加
し、トリメチルクロロシラン（28.8g）を添加し、混合
物を10分間撹拌した。次いで、温度を30℃まで上昇させ
ながらトリエチルアミン（23.7g）を30分間を要して滴
加した。混合物を30℃で２時間撹拌−10℃に冷却した。
ビス−トリメチルシリル尿素（21g）及びＤ（−）−
ｐ−ヒドロキシフェニルグリシルクロリド塩酸塩ヘミジ
オキサン溶媒和物（45g）を添加し、混合物を−５℃で9
0分間反応させた。０℃で更に30分間撹拌後、水（115m
l）を添加した。
ｐ−ヒドロキシフェニルグリシルクロリド塩酸塩ヘミジ
オキサン溶媒和物（45g）を添加し、混合物を−５℃で9
0分間反応させた。０℃で更に30分間撹拌後、水（115m
l）を添加した。
反応混合物を30分間撹拌し、水層を５℃に冷却し、モ
ノメチルホルムアミド（240ml）で希釈した。トリエチ
ルアミンを60分間を要して徐々に添加し、pHを20℃で5.
7に調整した。２時間撹拌後スラリーを過し、過ケ
ーキをまずモノメチルホルムアミド／水（2:1）で洗浄
し、次いでアセトンで洗浄し、40℃で乾燥すると標記化
合物49gが得られた。
ノメチルホルムアミド（240ml）で希釈した。トリエチ
ルアミンを60分間を要して徐々に添加し、pHを20℃で5.
7に調整した。２時間撹拌後スラリーを過し、過ケ
ーキをまずモノメチルホルムアミド／水（2:1）で洗浄
し、次いでアセトンで洗浄し、40℃で乾燥すると標記化
合物49gが得られた。
K.F.:0.9％ HPLCアッセイ：乾燥基準で79.8％ PMR: セファドロキシル部分に基くピーク 実施例１に示した通り 溶媒に基くピーク 7.98δ［s,HCO］； 2.71δ cis［s,NHCH3］13 C−NMR: セファドロキシル部分に基くピーク 実施例１に示した通り 溶媒に基くピーク 27.07δ［ＣH3］； 167.6δ［Ｈ−ＣＯ］ 実施例４ 結晶性セファドロキシル半水和物 実施例３で製造したセファドロキシル−モノメチルホ
ルムアミド溶媒和物（30g）を52℃の温度、水16mlの存
在下でメタノール−イソプロピルアルコール混合物（1:
1）（150ml）中でスラリー化した。52℃で70分後混合物
を10℃に冷却し、過し、アセトンで洗浄すると結晶性
セファドロキシル半水和物23.2gが得られた。
ルムアミド溶媒和物（30g）を52℃の温度、水16mlの存
在下でメタノール−イソプロピルアルコール混合物（1:
1）（150ml）中でスラリー化した。52℃で70分後混合物
を10℃に冷却し、過し、アセトンで洗浄すると結晶性
セファドロキシル半水和物23.2gが得られた。
K.F.:2.9％ HPLCアッセイ：乾燥基準で99.6％ メタノール:0.008％ イソプロピルアルコール:0.15％ 粉末は実施例２で得られた生成物と同じＸ線回折特性
を示した。
を示した。
実施例５ セファドロキシル−ジメチルアセトアミド溶媒和物 Ｄ（−）−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンのカリウ
ムメチルダン塩（dane salt）（30.3g）をアセトン（17
0ml）に添加し、混合物を−40℃に冷却した。
ムメチルダン塩（dane salt）（30.3g）をアセトン（17
0ml）に添加し、混合物を−40℃に冷却した。
エチルクロロカルボネート（11.15g）及びＮ−メチル
モルホリン（0.25ml）を−40℃で添加した。温度を−35
℃で120分間維持後混合物を−55℃に冷却した。
モルホリン（0.25ml）を−40℃で添加した。温度を−35
℃で120分間維持後混合物を−55℃に冷却した。
７−ADCA（21.5g）を＋５℃で水（50ml）に導入し、
ジメチルスルホキシド（90ml）及びトリエチルアミン
（11.3g）を添加した。得られた溶液を０℃に冷却し、
混合無水物の懸濁液を７−ADCAの溶液に−55℃で添加し
た。
ジメチルスルホキシド（90ml）及びトリエチルアミン
（11.3g）を添加した。得られた溶液を０℃に冷却し、
混合無水物の懸濁液を７−ADCAの溶液に−55℃で添加し
た。
混合物を−25℃で60分間撹拌した。温度を０℃に上昇
させ、37％塩酸を60分間で徐々に添加して一定のpH1.8
にした。メチレンクロリド（175ml）を添加し、混合物
を15分間撹拌した。上層をジメチルアセトアミド（170m
l）及びアセトン（70ml）で希釈し、pHを０℃でトリエ
チルアミンを用いて6.5に調整した。混合物を０℃で２
時間撹拌した。溶媒和物をまずジメチルアセトアミド／
水（2:1）で洗浄し、次いでアセトンで洗浄し、40℃で
乾燥すると標記化合物40.5gが得られた。
させ、37％塩酸を60分間で徐々に添加して一定のpH1.8
にした。メチレンクロリド（175ml）を添加し、混合物
を15分間撹拌した。上層をジメチルアセトアミド（170m
l）及びアセトン（70ml）で希釈し、pHを０℃でトリエ
チルアミンを用いて6.5に調整した。混合物を０℃で２
時間撹拌した。溶媒和物をまずジメチルアセトアミド／
水（2:1）で洗浄し、次いでアセトンで洗浄し、40℃で
乾燥すると標記化合物40.5gが得られた。
K.F.:0.63％ HPLCアッセイ：乾燥基準で69.1％ 実施例６ セファドロキシル−１−メチル−２−ピロリドン溶媒和
物 ジメチルアセトアミドに代えて１−メチル−２−ピロ
リドンを用いる以外は実施例１と同様にして７−ADCA
（30g）を反応させた。
物 ジメチルアセトアミドに代えて１−メチル−２−ピロ
リドンを用いる以外は実施例１と同様にして７−ADCA
（30g）を反応させた。
収量:52g K.F.:0.85％ HPLCアッセイ：乾燥基準で68.7％ PMR: セファドロキシル部分に基くピーク 実施例１に示した通り 溶媒に基くピーク 3.45δ［t,CH2（５）６］； 2.36δ［t,CH2（３）］； 1.98δ［q,CH2（４）］； 2.84δ［s,N−CH3］13 C−NMR: セファドロキシル部分に基くピーク 実施例１に示した通り 溶媒に基くピーク 19.71δ［ＣH2（４）］； 32.27δ［N,ＣH3］； 33.45δ［ＣH2（３）］； 52.97δ［ＣH2（５）］； 180.84δ［ＣＯ（２）］ 実施例７ 結晶性セファドロキシル半水和物 セファドロキシル−１−メチル−２−ピロリドン溶媒
和物（30g）を水19mlの存在下で45〜48℃の温度に保持
したイソプロピルアルコール（100ml）及びメタノール
（50ml）の混合物中に100分間を要してスラリー化し
た。10℃に冷却後、混合物を過し、生成物をアセトン
で洗浄し、40℃で乾燥した。
和物（30g）を水19mlの存在下で45〜48℃の温度に保持
したイソプロピルアルコール（100ml）及びメタノール
（50ml）の混合物中に100分間を要してスラリー化し
た。10℃に冷却後、混合物を過し、生成物をアセトン
で洗浄し、40℃で乾燥した。
収量：半水和物19.5g H.F.:2.5％ HPLCアッセイ：乾燥基準で98.2％ メタノール:0.009％ イソプロピルアルコール:0.18％ 実施例８ 結晶性セファドロキシル半水和物 セファドロキシル−ジメチルアセトアミド溶媒和物
（40g）を18〜50℃でイソプロピルアルコール（100m
l），メタノール（200ml）及び水（30ml）の混合物中に
スラリー化した。
（40g）を18〜50℃でイソプロピルアルコール（100m
l），メタノール（200ml）及び水（30ml）の混合物中に
スラリー化した。
120分後混合物を10℃に冷却し、過し、アセトンで
洗浄すると結晶性セファドロキシル半水和物26.8gが得
られた。
洗浄すると結晶性セファドロキシル半水和物26.8gが得
られた。
K.F.:3.1％ HPLCアッセイ：乾燥基準で98.7％ メタノール:0.008％ イソプロピルアルコール:0.02％ 実施例９ 結晶性セファドロキシル半水和物 セファドロキシル−モノメチルホルムアミド溶媒和物
（30g）を50℃でメタノール（100ml），イソプロピルア
ルコール（47ml）及び水（13ml）の混合物中にスラリー
化した。50℃で90分後混合物を10℃に冷却し、過し、
アセトンで洗浄すると結晶性セファドロキシル半水和物
22.9gが得られた。
（30g）を50℃でメタノール（100ml），イソプロピルア
ルコール（47ml）及び水（13ml）の混合物中にスラリー
化した。50℃で90分後混合物を10℃に冷却し、過し、
アセトンで洗浄すると結晶性セファドロキシル半水和物
22.9gが得られた。
K.F.:3.0％ HPLCアッセイ：乾燥基準で99.1％ メタノール:0.008％ イソプロピルアルコール:0.010％ 実施例10 結晶性セファドロキシル半水和物 セファドロキシル−１−メチル−２−ピロリドン溶媒
和物（30g）を50℃でメタノール（80ml），イソプロピ
ルアルコール（60ml）及び水（10ml）の混合物中に90分
間を要してスラリー化した。10℃に冷却後混合物を過
し、生成物をアセトンで洗浄し、40℃で乾燥すると結晶
性セファドロキシル半水和物19.1gが得られた。
和物（30g）を50℃でメタノール（80ml），イソプロピ
ルアルコール（60ml）及び水（10ml）の混合物中に90分
間を要してスラリー化した。10℃に冷却後混合物を過
し、生成物をアセトンで洗浄し、40℃で乾燥すると結晶
性セファドロキシル半水和物19.1gが得られた。
K.F.:2.9％ HPLCアッセイ：乾燥基準で98.9％ メタノール:0.009％ イソプロピルアルコール:0.16％
Claims (6)
- 【請求項１】本質的に下記のＸ線回折特性を示す結晶性
セファドロキシル半水和物。間隔ｄ（Å） 相対強度 10.59 30 8.68 100 8.03 43 7.14 39 6.72 41 6.18 40 5.67 11 5.49 23 4.83 69 4.71 52 4.65 25 4.23 57 4.13 55 3.98 74 3.87 33 3.80 36 3.31 30 3.02 15 2.95 18 2.88 25 2.64 25 2.55 19 2.52 17 2.48 14 2.43 15 2.31 16 2.14 13 2.04 9 - 【請求項２】3.5〜2.0％の含水量を有する請求項１記載
の結晶性セファドロキシル半水和物。 - 【請求項３】ジメチルアセトアミド,N−メチル−２−ピ
ロリドン及びモノメチルホルムアミドのセファドロキシ
ル溶媒和物。 - 【請求項４】７−ADCAから製造したばかりのセファドロ
キシル水溶液に溶液のpHを5.5〜６の範囲に調整しなが
らジメチルアセトアミド,N−メチル−２−ピロリドン及
びモノメチルホルムアミドから選択された溶媒を添加し
て対応のセファドロキシル溶媒和物を作成し、前記溶媒
和物を沈澱、別、乾燥後５〜12％の水を含有するメタ
ノール：イソプロピルアルコール混合物（容量比30:70
〜70:30）を用いて＋45〜＋55℃の温度でスラリー化
し、次いでこうして得られた結晶性セファドロキシル半
水和物を反応混合物から単離することを特徴とする請求
項１記載の結晶性セファドロキシル半水和物の製造方
法。 - 【請求項５】ジメチルアセトアミド,N−メチル−２−ピ
ロリドン又はモノメチルホルムアミドのセファドロキシ
ル溶媒和物を５〜12％の水を含有するメタノール：イソ
プロピルアルコール混合物（容量比30:70〜70:30）を用
いて45〜55％の温度でスラリー化し、こうして得られた
結晶性セファドロキシル半水和物を単離することを特徴
とする結晶性セファドロキシル半水和物の製造方法。 - 【請求項６】請求項１又は２に記載されている如き結晶
性セファドロキシル半水和物と薬学的に許容され得るキ
ャリア若しくは希釈剤を含む抗菌剤。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8709804 | 1987-04-24 | ||
| GB878709804A GB8709804D0 (en) | 1987-04-24 | 1987-04-24 | Crystalline cefadroxil |
| GB878718394A GB8718394D0 (en) | 1987-08-04 | 1987-08-04 | Crystalline cefadroxil hemihydrate |
| GB8718394 | 1987-08-04 | ||
| US07/089,168 US4904776A (en) | 1987-04-24 | 1987-08-25 | Method for producing crystalline cefadroxil hemihydrate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63267789A JPS63267789A (ja) | 1988-11-04 |
| JP2620582B2 true JP2620582B2 (ja) | 1997-06-18 |
Family
ID=27263404
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63022670A Expired - Lifetime JP2620582B2 (ja) | 1987-04-24 | 1988-02-02 | 新規な結晶性セファドロキシル及びその製造方法 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4904776A (ja) |
| EP (1) | EP0287751B1 (ja) |
| JP (1) | JP2620582B2 (ja) |
| CN (1) | CN1019804B (ja) |
| AT (1) | ATE116322T1 (ja) |
| AU (1) | AU595415B2 (ja) |
| DE (1) | DE3852560T2 (ja) |
| DK (1) | DK13888A (ja) |
| ES (1) | ES2068812T3 (ja) |
| FI (1) | FI87569C (ja) |
| PH (1) | PH26292A (ja) |
| PT (1) | PT86653B (ja) |
| SU (1) | SU1630613A3 (ja) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8714180D0 (en) * | 1987-06-17 | 1987-07-22 | Rifar Srl | Anhydrous crystalline cefadroxil |
| ES2063974T3 (es) * | 1989-07-10 | 1995-01-16 | Chemferm Vof | Una nueva forma estable de cefradina, un proceso para su produccion y compuestos intermedios usados en tal proceso. |
| IN190389B (ja) | 1999-07-14 | 2003-07-26 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| AU5418300A (en) * | 1999-07-14 | 2001-01-30 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for preparing crystalline cefadroxil hemihydrate from cefadroxil dimethylformamide solvate |
| CN1311830C (zh) * | 2004-02-27 | 2007-04-25 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 头孢羟氨苄口腔崩解片及其制备方法 |
| KR101420451B1 (ko) * | 2006-05-19 | 2014-07-16 | 디에스엠 시노켐 파마슈티칼스 네덜란드 비.브이. | 세파드록실의 결정화 방법 |
| CN102134250B (zh) * | 2011-01-19 | 2013-03-13 | 天津大学 | 一种头孢羟氨苄单水合物的结晶方法及结晶 |
| CN104447795B (zh) * | 2014-11-28 | 2016-08-17 | 珠海金鸿药业股份有限公司 | 一种头孢羟氨苄化合物及其药物组合物 |
| CN105534937B (zh) * | 2015-12-30 | 2019-12-03 | 石药集团欧意药业有限公司 | 一种头孢羟氨苄片剂及其制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1532682A (en) * | 1976-04-27 | 1978-11-22 | Bristol Myers Co | Process for the preparation of cephadroxil |
| US4504697A (en) * | 1982-04-28 | 1985-03-12 | Littelfuse, Inc. | Sealed electrical devices |
-
1987
- 1987-08-25 US US07/089,168 patent/US4904776A/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-01-13 DK DK013888A patent/DK13888A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-01-14 DE DE3852560T patent/DE3852560T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-14 AU AU10285/88A patent/AU595415B2/en not_active Ceased
- 1988-01-14 ES ES88100478T patent/ES2068812T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-14 AT AT88100478T patent/ATE116322T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-01-14 EP EP88100478A patent/EP0287751B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-28 PT PT86653A patent/PT86653B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-02-02 JP JP63022670A patent/JP2620582B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-15 SU SU884355195A patent/SU1630613A3/ru active
- 1988-03-07 FI FI881038A patent/FI87569C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-04-04 PH PH36729A patent/PH26292A/en unknown
- 1988-04-06 CN CN88101895A patent/CN1019804B/zh not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3852560D1 (de) | 1995-02-09 |
| DK13888D0 (da) | 1988-01-13 |
| CN1019804B (zh) | 1992-12-30 |
| EP0287751B1 (en) | 1994-12-28 |
| SU1630613A3 (ru) | 1991-02-23 |
| EP0287751A3 (en) | 1990-05-02 |
| US4904776A (en) | 1990-02-27 |
| EP0287751A2 (en) | 1988-10-26 |
| FI87569B (fi) | 1992-10-15 |
| DE3852560T2 (de) | 1995-05-04 |
| FI881038A (fi) | 1988-10-25 |
| FI87569C (fi) | 1993-01-25 |
| PT86653B (pt) | 1992-07-31 |
| AU595415B2 (en) | 1990-03-29 |
| AU1028588A (en) | 1988-10-27 |
| CN88101895A (zh) | 1988-11-30 |
| FI881038A0 (fi) | 1988-03-07 |
| DK13888A (da) | 1988-10-25 |
| PH26292A (en) | 1992-04-10 |
| JPS63267789A (ja) | 1988-11-04 |
| ES2068812T3 (es) | 1995-05-01 |
| PT86653A (pt) | 1988-02-01 |
| ATE116322T1 (de) | 1995-01-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4775751A (en) | Process for cephalexin hydrochloride alcoholates | |
| JP2000514833A (ja) | 結晶性セフジニルアミン塩 | |
| JP2620582B2 (ja) | 新規な結晶性セファドロキシル及びその製造方法 | |
| JP2655664B2 (ja) | 結晶性セファドロキシル一水塩の製造方法 | |
| JPH07503474A (ja) | ３−セフェム−４−カルボン酸誘導体の精製方法 | |
| DD144778A5 (de) | Neues verfahren zur herstellung von 7-(subst.)-amino-3-subst.-thiomethyl-delta hoch3-cephem-4-carbonsaeuren | |
| CA2211499A1 (en) | Methods for the manufacture of amorphous cefuroxime axetil | |
| KR950011744B1 (ko) | 무수 결정형 세파드록실 및 이의 제조방법 | |
| JP3751880B2 (ja) | 高純度セフポドキシムプロキセチルの製造方法 | |
| US4962195A (en) | Solvate of cefadroxyl | |
| US5023331A (en) | Cefadroxil solvates | |
| KR950011745B1 (ko) | 결정성 세파드록실 및 이의 제조방법 | |
| GB1599232A (en) | 7-(2-oximinoacetamido)-cephalosporin derivatives | |
| JPH0124155B2 (ja) | ||
| US20090221815A1 (en) | Processes for the preparation of cephem derivatives | |
| EP0049499B1 (de) | Neue Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Zwischenprodukte dafür sowie entsprechende pharmazeutische Präparate | |
| IE48572B1 (en) | Production of sodium cefamandole | |
| US6337396B1 (en) | Process for preparing crystalline cefadroxil hemihydrate from cefadroxil dimethylformamide solvate | |
| NZ204930A (en) | Crystalline sodium cefoperazone and its preparation | |
| KR840000482B1 (ko) | 세팔로 스포린 유도체의 제조방법 | |
| KR960011779B1 (ko) | 세팔로스포린 결정성 수화물의 신규 제조방법 | |
| US20040077849A1 (en) | Process for the preparation of cefadroxil | |
| JPH0665254A (ja) | セフォラニド誘導体 | |
| JPS5965095A (ja) | 抗菌性化合物およびその製造方法 | |
| JPH0356482A (ja) | 光学活性な２―フタルイミドオキシーフェニル酢酸誘導体およびその製造方法 |