CN1019804B - 结晶头孢羟氨苄半水合物的制备方法 - Google Patents
结晶头孢羟氨苄半水合物的制备方法Info
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Abstract
本发明涉及一种K.F.值介于3.5和2.0%的新颖结晶头孢羟氨苄半水合物：这种化合物比其它头孢羟氨苄分子更为稳定。这种新颖的头孢羟氨苄是通过制备和分离一种新颖的头孢羟氨苄的二甲基乙酰胺，或N-甲基-2-吡咯烷酮，或单甲基甲酰胺溶剂化物，这些溶剂化物在+45℃到+55℃间某一温度悬浮于一种含水5%到12%和体积比在30∶70到70∶30间的甲醇/异丙醇混合物中，然后过滤如此制得的化合物的方法得到的。
Description
本发明涉及一种结晶头孢羟氨苄（7-〔〔氨基-（4-羟苯基）-乙酰〕-氨基〕-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4，2，0〕辛-2-烯-2-羧酸，Cefadroxil）及一种生产它的方法。
头孢羟氨苄是一种众所周知的具有抗菌活性的抗生素物质：它在美国专利3，489，752号中已经公开并要求保护，依据这项专利，头孢羟氨苄是用氨基保护的D（-）-α-对羟苯甘氨酸衍生物酰化7-ADCA（7-氨基去乙酸基头孢烷酸）制得的;美国专利3，985，741号公开的头孢羟氨苄的制法是用D（-）-α-对羟苯甘氨酸混合酐酰化7-ADCA，其中D（-）-α-对羟苯甘氨酸混合酐的α-氨基要先经β-酮基化合物，如乙酰乙酸甲酯保护：反应混合物中先加入水，然后加入二甲基甲酰胺以析出一种含高于3%水份的结晶头孢羟氨苄溶剂化物，经抽滤后，将其悬浮于90%的甲醇中。
美国专利4，504，657号描述了另一种形式的头孢羟氨苄，并要求保护，它是具有明确规定的X-射线衍射图像特征的结晶头孢羟氨苄单水合物（亦参见美国专利Re31，730）：这个化合物是通过用D（-）α-对羟苯甘氨酰氯盐酸盐酰化甲硅烷
基化的7-ADCA制得的。反应的混合物中先加入水，然后用二甲基甲酰胺析出二甲基甲酰胺溶剂化物，经过滤后用水或一种水/溶剂混合物处理以裂解上述溶剂化物并析出所需的最终化合物。
本发明涉及一种含水量约3%并且具有下列X-射线衍射性质特征的新颖结晶头孢羟氨苄：
距离d（
） 相对密度
10.59 30
8.68 100
8.03 43
7.14 39
6.72 41
6.18 40
5.67 11
5.49 23
4.83 69
4.71 52
4.65 25
4.23 57
4.13 55
3.98 74
3.87 33
3.80 36
3.31 30
3.02 15
2.95 18
2.88 25
2.64 25
2.55 19
2.52 17
2.48 14
2.43 15
2.31 16
2.14 13
2.04 9
这种在下面将称作“头孢羟氨苄半水合物”的新颖头孢羟氨苄表现出比已知的头孢羟氨苄单水合物更好的稳定性。
头孢羟氨苄半水合物是通过向刚由7-ADCA制备的含头孢羟氨苄的水溶液中加入从二甲基乙酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮，单甲基甲酰胺中选择的一种溶剂，控制溶液pH在5.5-6.0范围，在沉淀和过滤后得到相应的头孢羟氨苄溶剂化物。
干燥后，将滤出的沉淀物悬浮于含水5%到12%、体积比在30∶70到70∶30间的甲醇-异丙醇混合物中，温度在约+45℃到+55℃间，然后分离由此得到的结晶头孢羟氨苄半水合物。
所有已知的可将7-ADCA转化为上述含头孢羟氨苄水溶液的方法都能使用。比如，按欧洲专利申请001，133号中实施例X或英国专利申请2，064，511号中实施例1和2或美国专利4，234，721号中实施例1至4中描述的操作进行都是可能的。
也曾试图使用已知的头孢羟氨苄二甲基甲酰胺溶剂化物（见美国专利3，985，741号、4，504，657号和Re31，730号），但要得到最终所需的头孢羟氨苄半水合物是不可能的（总是分离出已知的结晶头孢羟氨苄单水合物），这看来可归因于头孢羟氨苄二甲基甲酰胺溶剂化物具有1.8%甚至更高的K.F值的事实，就象如同在美国专利3，985，741号实施例6A和美国专利4，234，721号实施例2A中所述。
因此头孢羟氨苄的二甲基乙酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮和单甲基甲酰胺溶剂化物的使用是关键的，这可能是由于它们含水量低（＜1.0%）的缘故;这种溶剂化物对于制备头孢羟氨苄半水合物是新颖的和必需的中间体，因此，他们是本发明的一部分，本身在这里也申请专利保护。
使用甲醇/异丙醇混合物也被证明是必要的，的确，假若使用乙醇，头孢羟氨苄分子被分解;单独使用甲醇，则最终的头孢羟氨苄分子会保留非常高含量的同样的甲醇（高于0.4%），由于它的毒性后果，这是不能接受的。当甲醇在与其它醇类的混合物中使用而甲醇含量太高的情况下亦证明了这一点。
异丙醇不会分解头孢羟氨苄分子并且它的毒性比甲醇低得多，但是已知发现它不能单独加以使用，因为由此不可能得到纯的结晶头孢羟氨苄半水合物。
已经令人惊奇地发现，假如在异丙醇中加入甲醇，含量为30%到70%的异丙醇和70%到30%的甲醇，则可得到低于0.010%（相当于100ppm）甲醇含量的新颖的结晶头孢羟氨苄半水合物。
本发明通过下列实施例说明，其中的核磁共振波谱是在重水溶液中（15mg/ml）于VarianXL-300波谱仪上记录的。
实施例1，头孢羟氨苄二甲基乙酰胺溶剂化物
在室温下向二氯甲烷（700ml）中加入7-ADCA
（45g）。在低于25℃，搅拌下于15分钟加入三乙胺（35.5g）。然后在30分钟期间滴入三甲基氯硅烷（43.2g）。将混合物在30℃搅拌90分钟，然后冷却至-10℃。
加入二甲基苯胺（31g）和D（-）-对羟苯甘氨酰氯盐酸盐半二噁烷溶剂化物（63g），并在-5℃/0℃搅拌混合物90分钟。加入水（170ml）并搅拌混合物30分钟。水相用二甲基乙酰胺（350ml）稀释，并在25℃通过慢慢加入二乙胺调节pH至6.0。在20℃搅拌混合物120分钟。头孢羟氨苄二甲基乙酰胺溶剂化物经过滤收集，用2∶1的二甲基乙酰胺/水、然后用丙酮洗涤，经于40℃干燥后，得到81.3g标题化合物。
K.F.：0.51%。
高压液相色谱检测：69.3%按折干计算。
核磁共振氢谱：δ6.9-7.35（m，C6H4-）;δ5.59〔d，C（7）-H〕;δ5.15（s，CH-CO）;δ4.98〔d，CH-S〕;δ3.02-3.42（m，S-CH2）;δ1.8（s，CH3）是头孢羟氨苄部分的特征，下列吸收峰归因于溶剂：δ2.83-3.01（s，s，N（CH3）2）;δ2.04（d，COCH3）。
13C核磁共振谱：δ21.07〔CH3-C＝〕;δ30.93〔CH2-S〕;δ58.78〔CH-NH2〕;δ59.51〔CH-S〕;δ61.16〔NH-CH-CO〕;
δ124.60〔
-CH〕;δ126.11〔
-COOH〕;δ166.21〔CO，β-内酰胺〕;δ172.37〔COOH〕;δ172.58〔CO-NH〕;δ129.05、δ132.7、δ118.99，δ160.45〔芳香碳原子〕属于头孢羟氨苄部分的特征，下列吸收峰归因于溶剂：δ23.15〔CO-CH3〕;δ37.93〔N-CH3〕;δ40.85〔N-CH3〕;δ176.74〔CO〕。
实施例2 结晶头孢羟氨苄半水合物
在48℃-50℃条件下，将按实施例1制备的结晶头孢羟氨苄二甲基乙酰胺（50g）溶剂化物悬浮于含有24ml水的异丙醇（250ml）和甲醇（120ml）混合物中。
120分钟后，将混合物冷至10℃，过滤并用丙酮洗涤后，得到34.5g结晶头孢羟氨苄半水合物。
K.F.：2.8%
甲醇：0.009%
异丙醇：0.17%
高压液相色谱检测：99.1%按折干计算
产物粉末经用Cu/Ni X-射线管产生的射线（波长：λ1.54061A）测定，表现出下列X-射线衍射性质：
距离d（
） 相对密度
10.59 30
8.68 100
8.03 43
7.14 39
6.72 41
6.18 40
5.67 11
5.49 23
4.83 69
4.71 52
4.65 25
4.23 57
4.13 55
3.98 74
3.87 33
3.80 36
3.31 30
3.02 15
2.95 18
2.88 25
2.64 25
2.55 19
2.52 17
2.48 14
2.43 15
2.31 16
2.14 13
2.04 9
实施例3 结晶头孢羟氨苄单甲基甲酰胺溶剂化物
向二氯甲烷（450ml）中加入7-ADCA（30g）。加入三甲基氯硅烷（28.8g），并搅拌混合物10分钟。然后，在30分钟期间滴入三乙胺（23.7g），这时让温度升至30℃。在30℃搅拌混合物2小时，再冷却至-10℃。
加入双-三甲基甲硅烷基-脲（21g）和D（-）-对羟苯基甘氨酰氯盐酸盐半二噁烷溶剂化物（45g）并让混合物在-5℃反应90分钟。在0℃继续搅拌30分钟后，加入水（115ml）。
将混合物搅拌30分钟后，冷却水相至5℃，并用单甲基甲酰胺（240ml）稀释。在60分钟内缓慢加入乙胺并在20℃调节pH至5.7。搅拌2小时后，过滤悬浮液，滤饼用2∶1的单甲基甲酰胺/水，然后用丙酮洗涤，经于40℃干燥后，得到49g标题化合物。
K.F.：0.9%
高压液相色谱检测：79.8%按折干计算。
核磁共振氢谱：除了在实施例1中列出的头孢羟氨苄部分的特征峰外，还有下列溶剂的吸收峰：δ7.98〔s，HCO〕;δ2.71 cis〔s，NHCH3〕。
13C核磁共振谱：除了在实施例1中列出的头孢羟氨苄部分的特征峰外，下列吸收峰归因于溶剂：δ27.07〔CH3〕;δ167.6[H-CO]。
实施例4：结晶头孢羟氨苄半水合物
将按实施例3制备的头孢羟氨苄单甲基甲酰胺溶剂化物（30g）在52℃悬浮于150ml含16ml水的1∶1甲醇和异丙醇的混合物中。在52℃保持70分钟后，冷却混合物至10℃，过滤并用丙酮洗涤，得到23.2g结晶头孢羟氨苄半水合物。
K.F.：2.9%
高压液相色谱检测：99.6%按折干计算
甲醇：0.008%;异丙醇：0.15%
粉末表现出与实施例2中得到的产物相同的X-射线衍射性质。
实施例5：头孢羟氨苄二甲基乙酰胺溶剂化物
向丙酮中（170ml）加入D（-）-对羟苯基甘氨酸的甲基但尼氏钾盐（30.3g），并冷却混合物至-40℃。
在-40℃加入氯甲酸乙酯（11.15g）和N-甲基吗啉（0.25ml）。将温度保持在-35℃120分钟，并于其后冷却混合物至-55℃。
将7-ADCA（21.5g）在+5℃转移至水中（50ml），并加入二甲基亚砜（90ml）和三乙胺（11.3g）。冷却得到的溶液至0℃，并将混合酐的悬浮液（在-55℃）加入到7-ADCA溶液中去。
在-25℃搅拌混合物60分钟;升高温度至0℃并在60分钟内缓慢加入37%HCl至pH恒定在1.8。加入二氯甲烷
（175ml）并搅拌混合物15分钟。上层相用二甲基乙酰胺（170ml）和丙酮（70ml）稀释，用三乙胺在0℃调节pH至6.5。在0℃搅拌混合物2小时。溶剂化物用2∶1的二甲基乙酰胺/水，然后用丙酮洗涤，经于40℃干燥后得到40.5g标题化合物。
K.F.：0.63%
高压液相色谱检测：69.1%按折干计算
实施例6：头孢羟氨苄1-甲基-2-吡咯烷酮溶剂化物
按实施例1所述操作，用1-甲基-2-吡咯烷酮（不用二甲基乙酰胺）与7-ADCA（30g）反应。得率52g
K.F.：0.85%
高压液相色谱检测：68.7%按折干计算。
核磁共振氢谱：除了在实施例1中列出的头孢羟氨苄部分的特征吸收峰外，下列吸收峰归因于溶剂：83.45〔t，CH2（5）〕;2.36〔t，CH2（3）〕;1.98〔q，CH2（4）〕;2.84〔s，N-CH3〕。
13C核磁共振谱：除了在实施例1中列出的头孢羟氨苄部分的特征吸收峰外，下列吸收峰归因于溶剂：δ19.71〔CH2（4）〕;δ32.27〔N，CH3〕;δ33.45〔CH2（3）〕;δ52.97〔CH2（5）〕;δ180.84〔CO（2）〕。
实施例7 结晶头孢羟氨苄半水合物
在19ml水存在下将头孢羟氨苄1-甲基-2-吡咯烷酮溶剂化物（30g）悬浮于保持在45-48℃下的100ml异丙醇和50ml甲醇的混合物中，历时100分钟。冷却至10℃后，过滤混合物，产物用丙酮洗涤并于40℃干燥。
产量：19.5g半水合产物
K.F.：2.5%
高压液相色谱检测：98.2%按折干计算
甲醇：0.009%
异丙醇：0.18%
实施例8：结晶头孢羟氨苄半水合物
将头孢羟氨苄二甲基乙酰胺溶剂化物（40g）在18-50℃悬浮于含异丙醇（100ml）、甲醇（200ml）和水（30ml）的混合物中。
120分钟后，冷却混合物至10℃，过滤并用丙酮洗涤，得到26.8g结晶头孢羟氨苄半水合物。
K.F.：3.1%
高压液相色谱检测：98.7%按折干计算
甲醇：0.008%
异丙醇：0.02%
实施例9：结晶头孢羟氨苄半水合物
将头孢羟氨苄单甲基甲酰胺溶剂化物（30g）在50℃悬浮于甲醇（100ml）、异丙醇（47ml）和水（13ml）的混合物中。在50℃保持90分钟后冷却混合物至10℃，过滤混合物，产物用丙酮洗涤，得到22.9g结晶头孢羟氨苄半水合物。
K.F.：3.0%
高压液相色谱检测：99.1%按折干计算
甲醇：0.008%;异丙醇：0.010%
实施例10：结晶头孢羟氨苄半水合物
将头孢羟氨苄1-甲基-2-吡咯烷酮溶剂化物（30g）在50℃悬浮于甲醇（80ml），异丙醇（60ml）和水（10ml）的混合物中90分钟。冷却至10℃后，过滤混合物，产物用丙酮洗涤并在40℃干燥，得到19.1g结晶头孢羟氨苄半水合物。
K.F.：2.9%
高压液相色谱检测：98.9%按折干计算
甲醇：0.009%
异丙醇：0.16%
Claims (2)
1、一种生产结晶头孢羟氨苄半水合物的方法，所述结晶头孢羟氨苄半水合物的含水量介于3.1%和2.5%之间，表现出下列X-射线衍射性质：
---------------------------------------------------------
距离d(A) 相对密度
---------------------------------------------------------
10.59 30
8.68 100
8.03 43
7.14 39
6.72 41
6.18 40
5.67 11
5.49 23
4.83 69
4.71 52
4.65 25
4.23 57
4.13 55
3.98 74
3.87 33
距离d(A) 相对密度
3.80 36
3.31 30
3.02 15
2.95 18
2.88 25
2.64 25
2.55 19
2.52 17
2.48 14
2.43 15
2.31 16
2.14 13
2.04 9
其中在+45℃到+55℃温度下，用含水量为5%到12%体积比为30∶70到70∶30的甲醇∶异丙醇混合物悬浮二甲基乙酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮，单甲基甲酰胺的头孢羟氨苄溶剂化物，然后从反应混合物中分离如此得到的结晶头孢羟氨苄半水合物。
2、权利要求1所述的方法，其中所述的溶剂化物是通过下述方法得到的：向由7-ADCA刚制备的头孢羟氨苄水溶液中加入一种从二甲基乙酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮，单甲基甲酰胺中选择的溶剂，在控制溶液pH在5.5-6.5范围的情况下，沉淀后分离出所述溶剂化物。
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