CN1511156A - 碳青霉烯化合物 - Google Patents
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Abstract
提供用式(1’)表示的碳青霉烯化合物以及以含有该化合物作为有效成分的抗菌剂。(式中各符号与说明书定义相同)，本发明的碳青霉烯化合物，对经口服的消化道吸收性优良，对于感染症(特别是细菌感染)的预防、治疗是极其有效的。
Description
技术领域
本发明涉及作为细菌感染症的预防、治疗剂等有用的新的碳青霉烯化合物。详细地说，涉及具有优良的口服吸收性，且显示充分的抗菌性的化合物及含有该化合物作为有效成分的抗菌剂。
背景技术
在此之前，作为感染症治疗药发现了许多具有碳青霉烯骨架的化合物，其中几个具有优良的抗菌活性的碳青霉烯化合物已经被应用，或者为了实用化正在进行开发着。例如用结构式(A)表示的碳青霉烯化合物(异构青霉烯)已经实用化，供于临床使用着。异构青霉烯具有广的抗菌谱和强的抗菌活性，且克服了以往的碳青霉烯化合物的缺点，即对于肾去氢肽酶的不稳定性，而且具有不并用稳定剂而单独给药的优良特点。
可是，异构青霉烯对于消化道缺乏吸收性，在临床上只作为注射剂给药。口服剂比注射剂给药容易且简便，在临床上的利用性极高。为此，强烈地希望开发出具有强力的抗菌活性和广的抗菌谱，且具有优良的消化道吸收性的经口给药用碳青霉烯化合物。
发明的内容
本发明的课题在于提供对于消化道具有优良的吸收性，吸收后被水解显示强力的抗菌性的有用的化合物。
本发明者为了达到上述目的进行了锐意地研究结果发现，用下述式(I’)表示的特定的碳青霉烯化合物(前体药物)与以往提出的经口给药用碳青霉烯化合物比较，对于消化道的吸收性是优良的，在体内脱酯化成为具有抗菌性的碳青霉烯化合物，可以发挥抗菌性，从而完成本发明。
即，本发明涉及以下的内容。
(1)一种用式(I’)表示的碳青霉烯化合物。
[式中，R1表示-CH2OCOC(CH3)3、-CH2OCO2CH(C2H5)2、-CH(CH3)OCO2CH(C2H5)2、
或
R2表示-CH2CH2CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2，
但是，(i)R1是-CH2OCOC(CH3)3时，R2是-CH2CH2CH3；
(ii)R1是-CH2OCO2CH(C2H5)2或-CH(CH3)OCO2CH(C2H5)2时，R2是-CH2CH2CH3、-CH2CH3、或-CH(CH3)2；(iii)R1是
或
时，R2是-CH2CH2CH3或-CH(CH3)2。]
(2)上述(1)所述的化合物是
三甲基乙酰氧甲基(1R，5S，6S)-2-[(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-丁酰氧甲基氧羰基)吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-1-甲基青霉烯-2-m-3-羧酸酯、
1-乙基丙基氧羰基氧甲基(1R，5S，6S)-2-[(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-异丁酰氧甲基氧羰基)吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-1-甲基青霉烯-2-m-3-羧酸酯、
1-乙基丙基氧羰基氧甲基(1R，5S，6S)-2-[(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-丁酰氧甲基氧羰基)吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-1-甲基青霉烯-2-m-3-羧酸酯、
1-乙基丙基氧羰基氧甲基(1R，5S，6S)-2-[(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-丙酰氧甲基氧羰基)吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-1-甲基青霉烯-2-m-3-羧酸酯、
1-(1-乙基丙基氧羰基氧基)乙基(1R，5S，6S)-2-[(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-异丁酰氧甲基氧羰基)吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-1-甲基青霉烯-2-m-3-羧酸酯、
1-(1-乙基丙基氧羰基氧基)乙基(1R，5S，6S)-2-[(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-丁酰氧甲基氧羰基)吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-1-甲基青霉烯-2-m-3-羧酸酯、
1-(1-乙基丙基氧羰基氧基)乙基(1R，5S，6S)-2-[(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-丙酰氧甲基氧羰基)吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-1-甲基青霉烯-2-m-3-羧酸酯、
环己基氧羰基氧甲基(1R，5S，6S)-2-[(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-异丁酰氧甲基氧羰基)吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-1-甲基青霉烯-2-m-3-羧酸酯、
环己基氧羰基氧甲基(1R，5S，6S)-2-[(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-丁酰氧甲基氧羰基)吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-1-甲基青霉烯-2-m-3-羧酸酯、
环戊基氧羰基氧甲基(1R，5S，6S)-2-[(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-异丁酰氧甲基氧羰基)吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-1-甲基青霉烯-2-m-3-羧酸酯、或者
环戊基氧羰基氧甲基(1R，5S，6S)-2-[(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-丁酰氧甲基氧羰基)吡咯烷-3-硫基]-6-[(1 R)-1-羟基乙基]-1-甲基青霉烯-2-m-3-羧酸酯。
(3)一种抗菌剂，其是作为有效成分含有上述(1)或(2)所述的化合物。
(4)上述(3)所述的抗菌剂是经口给药用的。
(5)一种用式(I)表示的碳青霉烯化合物
(6)上述(5)所述的化合物是三甲基乙酰氧甲基(1R，5S，6S)-2-[(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-丁酰氧甲基氧羰基)吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-1-甲基青霉烯-2-m-3-羧酸酯。
(7)一种抗菌剂，其是作为有效成分含有上述(5)或(6)所述的化合物。
(8)上述(7)所述的抗菌剂是经口给药用的。
发明的详细说明
用下述式(I’)
(式中各符号与上述相同定义)表示的本发明的碳青霉烯化合物，例如，化合物(I)，
与以往的经口给药用碳青霉烯化合物比较，对于消化道的吸收性是优良的。本发明的抗菌剂作为有效成分含有上述化合物(I’)。
化合物(I’)，例如，化合物(I)可通过以下的制法或根据它的方法进行制造。对于含在化合物(I’)的其他化合物也可按照以下的化合物(I)的制法进行制造。
[式中，X表示氯原子、溴原子或碘原子等的卤原子、甲烷磺酰氧基、乙烷磺酰氧基、丙烷磺酰氧基、丁烷磺酰氧基等的烷磺酰氧基、苯磺酰氧基及甲苯基磺酰氧基等的芳基磺酰氧基等的消化基，Y表示氯原子、咪唑-1-基、对-硝基苯基氧及2-苯基乙腈-2-基-亚氨氧基等的消化基。]
工序1
化合物(II-2)是在不阻碍反应的溶剂(例如，二噁烷、乙腈、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、苯、醋酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等或这些的混合物)中，将化合物(II-1)或其盐与化合物(III)反应而得到的。化合物(III)的使用量，对于化合物(II-1)1摩尔，通常约1～5摩尔、优选的是约1～2摩尔。另外，化合物(II-1)，例如可通过日本专利公告1988-55514号公报等所述的方法得到的。
作为化合物(II-1)的盐，例如可举出钠盐、钾盐等的碱金属盐、钙盐等的碱土类金属盐、三乙胺盐、二环己基胺盐、吡啶盐等。
工序1的反应也可在碱的存在下进行。对于使用的碱没有特别限制，但优选的是碳酸氢钠、碳酸钾等的无机碱或三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等的有机碱。
工序1的反应温度没有特别限制，但为了抑制副反应，希望是在比较低温下进行，通常在-30～40℃、优选的是在-10～10℃下进行。反应时间主要根据反应温度、反应试剂的种类等而不同，但通常是30分钟～10数小时。
工序2
化合物(I)是在不阻碍反应的溶剂(例如，二噁烷、乙腈、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、苯、醋酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等或这些的混合物)中，将化合物(II-2)或其盐，优选的是在碱存在下与化合物(IV)反应而得到的。化合物(IV)的使用量，对于化合物(II-2)1摩尔，通常约1～5摩尔、优选的是约1～2摩尔。
工序2的反应在化合物(II-2)不是盐的形态时，在碱的存在下进行。对于使用的碱没有特别限制，但优选的是碳酸氢钠、碳酸钾等的无机碱或三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等的有机碱。碱的使用量，对于化合物(II-2)1摩尔，通常约1～5摩尔、优选的是约1～2摩尔。
工序2的反应温度没有特别限制，但为了抑制副反应，希望是在比较低温下进行，通常在-30～40℃、优选的是在-10～10℃下进行。反应时间主要根据反应温度、反应试剂的种类等而不同，但通常是30分钟～10数小时。
作为化合物(II-2)的盐，例如可举出钠盐、钾盐等的碱金属盐、钙盐等的碱土类金属盐、三乙胺盐、二环己基胺盐、吡啶盐等。
化合物(I’)，例如，化合物(I)，根据需要，可通过常法，例如重结晶、分离用薄层色谱、柱色谱等进行精制。
具有优良的立体构型的化合物(I’)是用如下的式(I’-a)表示的化合物
(式中，各个符号与上述相同定义。)
具有优良的立体构型的化合物(I)是用如下的式(I-a)
表示的化合物。即三甲基乙酰氧甲基(1R，5S，6S)-2-[(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-丁酰氧甲基氧羰基)吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-1-甲基青霉烯-2-m-3-羧酸酯。
化合物(I，)通过经口给药迅速地被吸收到血液中，作为其代谢物成为用上述式(II-1)表示的碳青霉烯化合物，显示了高的血液中浓度。即，化合物(I’)对于消化道的吸收性优良，作为碳青霉烯化合物(特别是异构青霉烯)的前体药物是有用的。
因此，含有化合物(I’)的感染症预防、治疗剂是通过经口给药具有如上述优良的作用的，通常作为口服剂给药。
该感染症预防、治疗剂可按照公知的手段用医药用赋形剂稀释进行制造。作为赋形剂，例如使用淀粉、乳糖、砂糖、碳酸钙、磷酸钙等。
在该感染症预防、治疗剂中也可根据需要进而配合其他的添加剂，例如，可举出结合剂(例如淀粉、阿拉伯胶、羧甲基纤维素、羟基丙基纤维素、结晶纤维素等)、润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石等)、崩解剂(例如羧甲基纤维素钙、滑石等)优良的添加剂。混合各成分后，按照公知的手段，将混合物作成例如胶囊、片剂、细粒剂、颗粒剂、干糖浆等适宜经口给药的剂型，制造经口给药用的感染症预防、治疗剂。
本发明的化合物(I’)，对于哺乳动物(人、牛、马、狗、猫、白鼠、小鼠、田鼠等)的感染症(特别是细菌感染症)的预防及/或治疗是有用的。作为感染症，可举出化脓性疾病、呼吸器官感染症、胆道感染症、尿路感染症等。
化合物(I’)，特别是(I)的给药量，根据给与对象、症状、其他等而不同，例如对于成人的化脓性疾病给药时，例如1日1～4次左右经口给药1次量约1～40mg/kg体重左右(优选的是1次量约1～10mg/kg体重左右)。
本发明的化合物(I’)，与以往提出的经口给药用碳青霉烯化合物比较，使用少的给药量就可在体内发挥优良的抗菌作用。
另外，化合物(I’)也可与其他的抗菌活性物质，例如抗菌剂(青霉素类、氨基糖苷类、头孢菌素类等)或由于细菌感染的全身症状的治疗药(解热剂、镇痛剂、消炎剂等)并用。
实施例
以下，举出实施例具体地说明本发明化合物的物性及制造方法，但本发明不受这些限制。
实施例1
三甲基乙酰氧甲基(1R，5S，6S)-2-[(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-丁酰氧甲基氧羰基)吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-1-甲基青霉烯-2-m-3-羧酸酯
将(1R，5S，6S)-2-[(3S，5S)-5-N，N-二甲基氨基羰基吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-1-甲基青霉烯-2-m-3-羧酸钠21.1g悬浮在N，N-二甲基甲酰胺80ml中，在5℃下加入丁酰氧甲基对-硝基苯基碳酸酯16.3g，在室温下搅拌1小时。
再次，将反应液冷却到5℃，加入三甲基乙酰氧甲基碘化物21.4g，在室温下搅拌1小时后，加入醋酸乙酯400ml，用5％食盐水400ml洗涤，用无水芒硝干燥。
减压下蒸馏出醋酸乙酯，用硅胶柱色谱精制残渣，将得到的固形物溶解到醋酸乙酯40ml中。进而，加入异丙醚60ml，搅拌1小时后，过滤析出的结晶，得到标题化合物19.7g。
IR(Nujol，cm-1)：3395，1794，1753，1728，1636
1H-NMR(CDCl3，δppm)：0.94(3H，t)，1.22(9H，s)，1.26(3H，d)，1.33(3H，d)，1.65(2H，m)，2.34(2H，t)，1.7～2.8(3H，m)，2.9～3.2(6H)，3.1～3.9(4H，m)，3.9～4.4(3H，m)，4.71(1H，m)，5.6～5.8(2H，m)，5.89(2H，ABq).
实施例2
1-乙基丙基氧羰基氧甲基(1R，5S，6S)-2-[(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-异丁酰氧甲基氧羰基)吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-1-甲基青霉烯-2-m-3-羧酸酯
将(1R，5S，6S)-2-[(3S，5S)-5-N，N-二甲基氨基羰基吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-1-甲基青霉烯-2-m-3-羧酸钠1.06g悬浮在N，N-二甲基甲酰胺4ml中，在5℃下加入异丁酰基氧甲基对-硝基苯基碳酸酯813mg，在室温下搅拌1小时。
再次，将反应液冷却到5℃，加入1-乙基丙基氧羰基氧甲基碘化物1.42g，在室温下搅拌1小时后，加入醋酸乙酯50ml，用5％食盐水50ml洗涤，用无水芒硝干燥。
减压下蒸馏出醋酸乙酯，用硅胶柱色谱精制残渣，将得到的固形物溶解到醋酸乙酯2.5ml中。进而，加入异丙醚5.5ml，搅拌1小时后，过滤析出的结晶，得到标题化合物1.22g。
IR(Nujol，cm-1)：3395，1759，1724，1651
1H-NMR(CDCl3，δppm)：0.91(6H，t)，1.17(6H，d)，1.25(3H，d)，1.33(3H，d)，2.9～3.2(6H)，3.1～3.9(4H，m)，3.9～4.4(3H，m)，4.5～4.8(2H，m)，5.6～6.0(4H，m).
实施例3
1-乙基丙基氧羰基氧甲基(1R，5S，6S)-2-[(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-丁酰氧甲基氧羰基)吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-1-甲基青霉烯-2-m-3-羧酸酯
将(1R，5S，6S)-2-[(3S，5S)-5-N，N-二甲基氨基羰基吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-1-甲基青霉烯-2-m-3-羧酸钠1.06g悬浮在N，N-二甲基甲酰胺5ml中，在5℃下加入丁酰基氧甲基对-硝基苯基碳酸酯813mg，在室温下搅拌1小时。
再次，将反应液冷却到5℃，加入1-乙基丙基氧羰基氧甲基碘化物1.47g，在室温下搅拌1小时后，加入醋酸乙酯100ml，用5％食盐水50ml洗涤，用无水芒硝干燥。
减压下蒸馏出醋酸乙酯，用硅胶柱色谱精制残渣，将得到的固形物溶解到醋酸乙酯5ml中。进而，加入异丙醚20ml，搅拌1小时后，过滤析出的结晶，得到标题化合物1.02g。
IR(Nujol，cm-1)：3400，1761，1722，1651
1H-NMR(CDCl3，δppm)：0.92(6H，t)，0.94(3H，t)，1.26(3H，d)，1.33(3H，d)，1.63(4H，qui)，2.34(2H，t)，2.9～3.2(6H)，3.1～3.9(4H，m)，3.9～4.4(3H，m)，4.5～4.8(2H，m)，5.6～6.0(4H，m).
实施例4
1-乙基丙基氧羰基氧甲基(1R，5S，6S)-2-[(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-丙酰氧甲基氧羰基)吡略烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-1-甲基青霉烯-2-m-3-羧酸酯
将(1R，5S，6S)-2-[(3S，5S)-5-N，N-二甲基氨基羰基吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-1-甲基青霉烯-2-m-3-羧酸钠1.06g悬浮在N，N-二甲基甲酰胺4ml中，在5℃下加入丙酰基氧甲基对-硝基苯基碳酸酯773mg，在室温下搅拌1小时。
再次，将反应液冷却到5℃，加入1-乙基丙基氧羰基氧甲基碘化物1.42g，在室温下搅拌1小时后，加入醋酸乙酯100ml，用5％食盐水100ml洗涤，用无水芒硝干燥。
减压下蒸馏出醋酸乙酯，用硅胶柱色谱精制残渣，将得到的固形物溶解到醋酸乙酯4ml中。进而，加入异丙醚20ml，过滤析出的结晶，得到标题化合物1.13g。
IR(Nujol，cm-1)：3395，1761，1717，1653
1H-NMR(CDCl3，δppm)：0.92(6H，t)，1.14(3H，t)，1.26(3H，d)，1.33(3H，d)，1.64(4H，qui)，2.39(2H，q)，2.9～3.2(6H)，3.1～3.9(4H，m)，3.9～4.4(3H，m)，4.6～4.8(2H，m)，5.6～6.0(4H，m).
实施例5
1-(1-乙基丙基氧羰基氧基)乙基(1R，5S，6S)-2-[(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-异丁酰氧甲基氧羰基)吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-1-甲基青霉烯-2-m-3-羧酸酯
将(1R，5S，6S)-2-[(3S，5S)-5-N，N-二甲基氨基羰基吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-1-甲基青霉烯-2-m-3-羧酸钠1.06g悬浮在N，N-二甲基甲酰胺4ml中，在5℃下加入异丁酰基氧甲基对-硝基苯基碳酸酯813mg，在室温下搅拌1小时。
再次，将反应液冷却到5℃，加入1-(1-乙基丙基氧羰基氧基)乙基碘化物1.49g，在室温下搅拌1小时后，加入醋酸乙酯100ml，用5％食盐水50ml洗涤，用无水芒硝干燥。
减压下蒸馏出醋酸乙酯，用硅胶柱色谱精制残渣，将得到的固形物溶解到醋酸乙酯5ml中。进而，加入异丙醚20ml，过滤析出的粉末，得到标题化合物810mg。
IR(Nujol，cm-1)：3395，1755，1728，1651
1H-NMR(CDCl3，δppm)：0.91(6H，t)，1.18(6H，d)，1.26(3H，d)，1.33(3H，d)，1.5～1.7(4H，m)，1.58，1.59(3H，d)，2.9～3.2(6H)，3.1～3.9(4H，m)，3.9～4.4(3H，m)，4.5～4.8(2H，m)，5.6～5.8(2H，m)，6.86(1H，q).
实施例6
1-(1-乙基丙基氧羰基氧基)乙基(1R，5S，6S)-2-[(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-丁酰氧甲基氧羰基)吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-1-甲基青霉烯-2-m-3-羧酸酯
将(1R，5S，6S)-2-[(3S，5S)-5-N，N-二甲基氨基羰基吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-1-甲基青霉烯-2-m-3-羧酸钠1.06g悬浮在N，N-二甲基甲酰胺4ml中，在5℃下加入丁酰基氧甲基对-硝基苯基碳酸酯813mg，在室温下搅拌1小时。
再次，将反应液冷却到5℃，加入1-(1-乙基丙基氧羰基氧基)乙基碘化物1.49g，在室温下搅拌1小时后，加入醋酸乙酯100ml，用5％食盐水50ml洗涤，用无水芒硝干燥。
减压下蒸馏出醋酸乙酯，用硅胶柱色谱精制残渣，将得到的固形物溶解到醋酸乙酯5ml中。进而，加入异丙醚20ml，过滤析出的粉末，得到标题化合物650mg。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：0.91，0.92(6H，t)，0.94(3H，t)，1.25(3H，d)，1.33(3H，d)，1.58(3H，d)，2.34(2H，t)，2.9～3.2(6H)，3.1～3.9(4H，m)，3.9～4.4(3H，m)，4.5～4.8(2H，m)，5.6～5.8(2H，m)，6.86(1H，q).
实施例7
1-(1-乙基丙基氧羰基氧基)乙基(1R，5S，6S)-2-[(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-丙酰氧甲基氧羰基)吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-1-甲基青霉烯-2-m-3-羧酸酯
将(1R，5S，6S)-2-[(3S，5S)-5-N，N-二甲基氨基羰基吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-1-甲基青霉烯-2-m-3-羧酸钠1.06g悬浮在N，N-二甲基甲酰胺4ml中，在5℃下加入丙酰基氧甲基对-硝基苯基碳酸酯773mg，在室温下搅拌1小时。
再次，将反应液冷却到5℃，加入1-(1-乙基丙基氧羰基氧基)乙基碘化物1.49g，在室温下搅拌1小时后，加入醋酸乙酯100ml，用5％食盐水50ml洗涤，用无水芒硝干燥。
减压下蒸馏出醋酸乙酯，用硅胶柱色谱精制残渣，将得到的固形物溶解到醋酸乙酯5ml中。进而，加入异丙醚20ml，过滤析出的粉末，得到标题化合物790mg。
IR(Nujol，cm-1)：3395，1759，1728，1651
1H-NMR(CDCl3，δppm)：0.91(6H，t)，1.14(3H，d)，1.26(3H，d)，1.33(3H，d)，1.59，1.60(3H，d)，2.39(2H，q)，2.9～3.2(6H)，3.1～3.9(4H，m)，3.9～4.4(3H，m)，4.5～4.8(2H，m)，5.6～5.8(2H，m)，6.86(1H，q).
实施例8
环己基氧羰基氧甲基(1R，5S，6S)-2-[(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-异丁酰氧甲基氧羰基)吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-1-甲基青霉烯-2-m-3-羧酸酯
将(1R，5S，6S)-2-[(3S，5S)-5-N，N-二甲基氨基羰基吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-1-甲基青霉烯-2-m-3-羧酸钠1.06g悬浮在N，N-二甲基甲酰胺4ml中，在5℃下加入异丁酰基氧甲基对-硝基苯基碳酸酯813mg，在室温下搅拌1小时。
进而，将反应液冷却到5℃，加入环己基氧羰基氧甲基碘化物1.48g，在室温下搅拌1小时后，加入醋酸乙酯100ml，用5％食盐水50ml洗涤，用无水芒硝干燥。
减压下蒸馏出醋酸乙酯，用硅胶柱色谱精制残渣，将得到的固形物溶解到醋酸乙酯5ml中。进而，加入异丙醚20ml，过滤析出的粉末，得到标题化合1.19g。
IR(Nujol，cm-1)：3395，1796，1751，1728，1638
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.18(6H，d)，1.0～2.1(11H，m)，1.26(3H，d)，1.33(3H，d)，2.4～2.9(2H，m)，2.9～3.2(6H)，3.1～3.9(4H，m)，3.9～4.4(3H，m)，4.6～4.8(2H，m)，5.6～6.0(4H，m).
实施例9
环己基氧羰基氧甲基(1R，5S，6S)-2-[(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-丁酰氧甲基氧羰基)吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-1-甲基青霉烯-2-m-3-羧酸酯
将(1R，5S，6S)-2-[(3S，5S)-5-N，N-二甲基氨基羰基吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-1-甲基青霉烯-2-m-3-羧酸钠1.06g悬浮在N，N-二甲基甲酰胺4ml中，在5℃下加入丁酰基氧甲基对-硝基苯基碳酸酯813mg，在室温下搅拌1小时。
再次，将反应液冷却到5℃，加入环己基氧羰基氧甲基碘化物1.64g，在室温下搅拌1小时后，加入醋酸乙酯100ml，用5％食盐水50ml洗涤，用无水芒硝干燥。
减压下蒸馏出醋酸乙酯，用硅胶柱色谱精制残渣，将得到的固形物溶解到醋酸乙酯5ml中。进而，加入异丙醚20ml，过滤析出的粉末，得到标题化合物1.10g。
IR(Nujol，cm-1)：3400，1760，1715，1653
1H-NMR(CDCl3，δppm)：0.95(3H，t)，1.1～2.2(13H，m)，1.30(3H，d)，1.34(3H，d)，2.34(2H，t)，2.5～2.9(1H，m)，2.9～3.2(6H)，3.1～3.9(4H，m)，3.9～4.4(3H，m)，4.5～4.9(2H，m)，5.6～5.9(2H，m)，5.84，5.92(2H，ABq).
实施例10
环戊基氧羰基氧甲基(1R，5S，6S)-2-[(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-异丁酰氧甲基氧羰基)吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-1-甲基青霉烯-2-m-3-羧酸酯
将(1R，5S，6S)-2-[(3S，5S)-5-N，N-二甲基氨基羰基吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-1-甲基青霉烯-2-m-3-羧酸钠1.06g悬浮在N，N-二甲基甲酰胺4ml中，在5℃下加入异丁酰基氧甲基对-硝基苯基碳酸酯813mg，在室温下搅拌1小时。
再次，将反应液冷却到5℃，加入环戊基氧羰基氧甲基碘化物1.45g，在室温下搅拌1小时后，加入醋酸乙酯100ml，用5％食盐水50ml洗涤，用无水芒硝干燥。
减压下蒸馏出醋酸乙酯，用硅胶柱色谱精制残渣，将得到的固形物溶解到醋酸乙酯5ml中。进而，加入异丙醚20ml，过滤析出的粉末，得到标题化合物1.01g。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.18(6H，d)，1.0～2.1(9H，m)，1.26(3H，d)，1.33(3H，d)，2.4～2.9(2H，m)，2.9～3.2(6H)，3.1～3.9(4H，m)，3.9～4.4(3H，m)，4.6～4.8(2H，m)，5.6～6.0(4H，m).
实施例11
环戊基氧羰基氧甲基(1R，5S，6S)-2-[(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-丁酰氧甲基氧羰基)吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-1-甲基青霉烯-2-m-3-羧酸酯
将(1R，5S，6S)-2-[(3S，5S)-5-N，N-二甲基氨基羰基吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-1-甲基青霉烯-2-m-3-羧酸钠1.06g悬浮在N，N-二甲基甲酰胺4ml中，在5℃下加入丁酰基氧甲基对-硝基苯基碳酸酯813mg，在室温下搅拌1小时。
再次，将反应液冷却到5℃，加入环戊基氧羰基氧甲基碘化物1.45g，在室温下搅拌1小时后，加入醋酸乙酯100ml，用5％食盐水50ml洗涤，用无水芒硝干燥。
减压下蒸馏出醋酸乙酯，用硅胶柱色谱精制残渣，将得到的固形物溶解到醋酸乙酯5ml中。进而，加入异丙醚20ml，过滤析出的粉末，得到标题化合物0.95g。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：0.95(3H，t)，1.1～2.2(11H，m)，1.30(3H，d)，1.34(3H，d)，2.34(2H，t)，2.5～2.9(1H，m)，2.9～3.2(6H)，3.1～3.9(4H，m)，3.9～4.4(3H，m)，4.5～4.9(2H，m)，5.6～6.0(4H，m).
在表1中表示在实施例1～11中得到的化合物的化学结构式。
表1
试验例
接着，为了确认本发明化合物的优良性质，进行如下的经口吸收试验。
试验例1
在预先给药酶阻碍剂(cilastatin)50mg/kg的白鼠(1组3只)中经口给药本发明化合物(实施例1的化合物)20mg/kg。用HPLC法测定通过水解生成的异构青霉烯的，0.125、0.25、0.5、1.0、1.5、2.0及3.0小时后的各血浆中浓度，求出血浆中浓度-时间曲线下面积(AUC)。结果表示在表2中。
表2
| 试验化合物 | 平均血浆中浓度(μg/ml) | AUC 0-3hr(μg·hr/ml) | ||||||
| 0.125hr | 0.25hr | 0.5hr | 1.0hr | 1.5hr | 2.0hr | 3.0hr | ||
| 实验例1 | 0.62 | 1.31 | 2.31 | 2.59 | 2.27 | 1.56 | 0.55 | 5.06 |
产业上的利用可能性
本发明的化合物(I’)与以往提出的经口给药用碳青霉烯化合物比较，经口给药的消化道吸收性优良，且在生体内生成的活性体对于范围广的菌种显示了充分的抗菌性，对于感染症(特别是细菌感染)的预防、治疗是极其有用的。
本申请是以日本的专利申请号2001-150874作为基础，其内容完全包括在本说明书中。
Claims (8)
1.一种用式(I’)表示的碳青霉烯化合物，
[式中，R1表示-CH2OCOC(CH3)3、-CH2OCO2CH(C2H5)2、-CH(CH3)OCO2CH(C2H5)2、
或
R2表示-CH2CH2CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2，
但是，(i)R1是-CH2OCOC(CH3)3时，R2是-CH2CH2CH3；
(ii)R1是-CH2OCO2CH(C2H5)2或-CH(CH3)OCO2CH(C2H5)2时，R2是-CH2CH2CH3、-CH2CH3、或-CH(CH3)2；
(iii)R1是
或
时，R2是-CH2CH2CH3或-CH(CH3)2]。
2.根据权利要求1所述的化合物，其是
三甲基乙酰氧甲基(1R，5S，6S)-2-[(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-丁酰氧甲基氧羰基)吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-1-甲基青霉烯-2-m-3-羧酸酯、
1-乙基丙基氧羰基氧甲基(1R，5S，6S)-2-[(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-异丁酰氧甲基氧羰基)吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-1-甲基青霉烯-2-m-3-羧酸酯、
1-乙基丙基氧羰基氧甲基(1R，5S，6S)-2-[(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-丁酰氧甲基氧羰基)吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-1-甲基青霉烯-2-m-3-羧酸酯、
1-乙基丙基氧羰基氧甲基(1R，5S，6S)-2-[(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-丙酰氧甲基氧羰基)吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-1-甲基青霉烯-2-m-3-羧酸酯、
1-(1-乙基丙基氧羰基氧基)乙基(1R，5S，6S)-2-[(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-异丁酰氧甲基氧羰基)吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-1-甲基青霉烯-2-m-3-羧酸酯、
1-(1-乙基丙基氧羰基氧基)乙基(1R，5S，6S)-2-[(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-丁酰氧甲基氧羰基)吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-1-甲基青霉烯-2-m-3-羧酸酯、
1-(1-乙基丙基氧羰基氧基)乙基(1R，5S，6S)-2-[(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-丙酰氧甲基氧羰基)吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-1-甲基青霉烯-2-m-3-羧酸酯、
环己基氧羰基氧甲基(1R，5S，6S)-2-[(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-异丁酰氧甲基氧羰基)吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-1-甲基青霉烯-2-m-3-羧酸酯、
环己基氧羰基氧甲基(1R，5S，6S)-2-[(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-丁酰氧甲基氧羰基)吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-1-甲基青霉烯-2-m-3-羧酸酯、
环戊基氧羰基氧甲基(1R，5S，6S)-2-[(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-异丁酰氧甲基氧羰基)吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-1-甲基青霉烯-2-m-3-羧酸酯、或者
环戊基氧羰基氧甲基(1R，5S，6S)-2-[(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-丁酰氧甲基氧羰基)吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-1-甲基青霉烯-2-m-3-羧酸酯。
3.一种抗菌剂，其是作为有效成分含有权利要求1或2所述的化合物。
4.根据权利要求3所述的抗菌剂，其是经口给药用的。
5.一种用式(I)表示的碳青霉烯化合物
6.根据权利要求5所述的化合物，其是三甲基乙酰氧甲基(1R，5S，6S)-2-[(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-丁酰氧甲基氧羰基)吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-1-甲基青霉烯-2-m-3-羧酸酯。
7.一种抗菌剂，其是作为有效成分含有权利要求5或6所述的化合物。
8.根据权利要求7所述的抗菌剂，其是经口给药用的。
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