SK15822003A3 - Karbapenémový derivát - Google Patents
Karbapenémový derivát Download PDFInfo
- Publication number
- SK15822003A3 SK15822003A3 SK1582-2003A SK15822003A SK15822003A3 SK 15822003 A3 SK15822003 A3 SK 15822003A3 SK 15822003 A SK15822003 A SK 15822003A SK 15822003 A3 SK15822003 A3 SK 15822003A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- ylthio
- carboxylate
- methylcarbapen
- hydroxyethyl
- dimethylaminocarbonyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Vynález rieši nový karbapenémový derivát použiteľný pri prevencii alebo liečbe bakteriálnych ochorení. Predovšetkým rieši antibakteriálne látky obsahujúce tento derivát ako účinnú zložku, ktorá je výborne orálne vstrebateľná a preukazuje dostatočné antibakteriálne účinky.
Doterajší stav techniky
Mnoho zlúčenín obsahujúcich štruktúru karbapenému je používaných pri liečbe infekčných chorôb, z ktorých niekoľko, ktoré preukazujú vysokú antibakteriálnu aktivitu, je už užívaných v praxi alebo je vo vývoji pred praktickým uplatnením. Napríklad karbapenémový derivát (meropeném) všeobecného vzorca A
OH pH
J H H j 3
H3C ' - \
Ο.Ι-s ^>CON(CH3)2
I
NH (Ai
CO->H už bol uvedený do výroby a je klinicky používaný. Meropeném je silne širokospektrálne antibiotikum odolné voči ľadvinovej dehydropeptidáze. Nestabilita voči tomuto enzýmu bola obvyklým nedostatkom karbapenémových derivátov. Meropeném preukazuje lepšie vlastnosti, pretože môže byť podávaný samotný, nie je nutné užitie stabilizátora.
Predsa však meropeném sa slabo vstrebáva z gastrointestinálneho traktu, takže môže byť podávaný len vo forme injekcií. Orálne podávané prípravky sú v porovnaní s injekciami výhodnejšie a pre klinické použitie majú neporovnateľne lepšie využitie. Preto je veľký dopyt po vývoji karbapenémového derivátu, ktorý by mohol byť podávaný ústne, udržal si ako silné antibakteriálne účinky a široké antibakteriálne spektrum, tak tiež dobrú gastrointestinálnu vstrebateľnosť.
Podstata vynálezu
Účelom vynálezu je poskytnúť užitočnú zlúčeninu dobre vstrebateľnú z gastrointestinálneho traktu so silným antibakteriálnym účinkom po vlastnej hydrolýze.
Bolo preukázané, že špecifický karbapenémový derivát (pralátka) všeobecného vzorca ľ vykazuje vyššiu vstrebateľnosť z gastrointestinálneho traktu než bežne ponúkané karbapenémové deriváty na .
orálne použitie, v tele je táto pralátka deesterifikovaná na karbapenémový derivát majúci antibakteriálne vlastnosti, ktoré sú následne uplatnené. Tým je splnená požiadavka vynálezu.
Predkladaný vynález poskytuje nasledujúce:
1. Karbapenémový derivát všeobecného vzorca ľ,
9H ch3 ., -í, z-. .OON(CH3)2 3 ΓΊ A S--< 'í .,·>·— N -. A \ -N CO2CH2OCO-R
CZ I ' z co2-r’ kde R' je -CH2OCOC(CH3)3, -CHjOCOjCHÍCzHsjj, -CH(CH3)OCO2CH(C2H5)2, / \
-CH2OCO2-ť / alebo -CH2OCO2-<
a R2 je -CH2CH2CH3, -CH2CH3 alebo -CH(CH3)2, kde platí:
(i) pokiaľ R1 je -CH2OCOC(CH3)3, je potom R2 -CH2CH2CH3, (ii) pokiaľ R1 je -CH2OCO2CH(C2H5)2 alebo -CHCCHjJOCOjCHÍCzHsh „ je potom R2 -CH2CH2CH3, -CH2CH3 alebo -CH(CH3)2 (iii) a pokiaľ R1 je
- CH2OCO2 <
alebo ‘ CH2OCO2 je potom R2 -CH2CH2CH3 alebo -CH(CH3)2.
2. Karbapenémovým derivátom z bodu 1 môžu byť nasledujúce zlúčeniny: pivaloyloxymetyl (1 R,5S,6S) -2-[(3S,5S) -(5-N,N-dimetylaminokarbonyl-l- butyiyloxymetyloxykarbonyl) - pyrrolidín-3-yltio] -6-[(1 R) -l-hydroxyetyl]-l -mety lkarbapén-2-em-3-karboxy lát, 1-etylpropyloxykarbonyloxymetyl (lR,5S,6S)-2- [(3S,5S)-(5-N,N-dimetylaminokarbonyl-l- izobutyryloxymetyloxykarbonyl) - pyrrolidín-3-yltio] -6-[(1 R) -l-hydroxyetyl]-l-metylkarbapén-2-em-3-k^rboxylát, 1-etylpropyloxykarbonyloxymetyl (1R,5S,6S) -2- [(3S,5$) -(5-N,N-dimetylaminokarbonyl-l- butyryloxyrrietyloxykarjxínyl) - pyrrolidίη-3-yItioJ -6-[(ÍR) -1-hy droxy ety I ]-1-m ety lkarbapén-2-ero-3-karboxy lát, l-etylpropyloxykarbonyloxymetyl (1R,5S,6S) -2- [(3S,5S) 2
-(5-N,N-dimetylammokarbonyl-l- propionyloxymetyloxykarbonyl) - pyrrolidín-3-yltio] -6-[(1 R) - 1-hydroxyety 1]-1 -metyIkarbapén-2-em-3 -karboxylát, l-(l-etylpropyloxykarbonyloxy)etyl (1R,5S,6S) -2- [(3S,5S) -(5-N,N-dimetylaminokarbonyl-l- izobutyryloxymetyloxykarbonyl)- pyrrolidín-3-yltio] -6-[(1 R) -l-hydroxyetyl]-l -metylkarbapén-2-em-3-karboxylát, l-(l-etylpropyloxykarbonyloxy)etyl (1R,5S,6S) -2- [(3S,5S) -(5-N,N-dimetylaminokarbonyl-l- butyryloxymetyloxykarbonyl) - pyrroIidín-3-yltio] -6-[(1 R) - 1-hydroxyety 1]-1 -metylkarbapén-2-em-3 -karboxylát l-(l-etylpropyloxykarbonyloxy)etyl (1R,5S,6S) -2- [(3S,5S) -(5-N,N-dimetylaminokarbonyl-l- propionyloxymetyloxykarbonyl) - pyrrolidín-3-yltio] -6-[(1 R) -l-hydroxyetyl]-l-metylkarbapén-2-em-3-karboxylát, cyklohexyloxykarbonyloxymetyl (1R,5S,6S) -2- [(3S,5S) -(5-N,N-dimetylaminokarbonyl-l- izobutyryloxymetyloxykarbonyl) - pyrrolidín-3-yltio] -6-[(1 R) -1 -hydroxyety 1]-1 -mety lkarbapén-2-em-3 -karboxylát, cyklohexyloxykarbonyloxymetyl (1R,5S,6S) -2- [(3S,5S) -(5-N,N-dimetylaminokarbonyl-l- butyryloxymetyloxykarbonyl) - pyrrolidín-3-yltio] -6-[(1 R) - 1-hydroxyety 1]-1 -metylkarbapén-2-em-3-karboxylát, cyklopentyloxykarbonyloxymetyl (1R,5S,6S) -2- [(3S,5S) -{5-N,N-dimetylaminokarbonyl-l- izobutyryloxymetyloxykarbonyl) - pyrrolidín-3-yltio] -6-[(1 R) -l-hydroxyetyl]-l-metylkarbapén-2-em-3-karboxylát alebo cyklopentyloxykarbonyloxymetyl (1R,5S,6S) -2- [(3 S,5 S) -(5-N,N-dimetylaminokarbonyl-l- butyryloxymetyloxykarbonyl) - pyrrolidín-3-yltio] -6-[(lR)-l-hydroxyetyl]-l-metylkarbapén-2-em-3-karbOxylát.
3. Antibakteriálne činidlo obsahujúce vyššie spomenutý derivát (pozri body 1, 2) ako účinnú zložku.
4. Antibakteriálne činidlo podľa bodu 3, ktoré je určené na orálne podanie.
5. Karbapenémový derivát vzorca I
H.C'
OH .s
O' ch3
Λ /^con(ch3)2 —S—\ i
\.^N- CO2CH2OCOCH2CH2£H3 CO2CH2OCOC(CH3)3
6. Karbapenémový derivát podľa bodu 5, ktorým je pivaíoxymetyl (1R,5S,6S) -2- [(3S,5S) -(5-N,N-dimetylaminokarbonyl-l- butyryloxymetyloxykarbonyl) - pyrroIidín-3-yltio] -6(1)
-[(1 R) -l-hydroxyetyl]-l-metylkarbapén-2-em-3-karboxylát.
7. Antibakteriálne činidlo obsahujúce vyššie spomenutý karbapenémový derivát podľa bodu 5 alebo 6 ako účinnú zložku.
8. Vyššie spomenuté antibakteriálne činidlo podľa bodu 7, ktoré je určené na orálne podanie.
Podrobný opis podstaty vynálezu
Vynález je následne podrobne objasnený.
Karbapenémový derivát, ktorý predkladaný vynález rieši, všeobecného vzorca ľ, ?H CH3 k j ^CON(CH3)2
I T x s-/ f
C02CH2OC0R2 (i )
O f co2-r1 ktorého substituenty sú pomenované vyššie, ako napríklad derivát vzorca I,
OH
CH·
H,C' ,OON(CH3);
O'
N-CO2CH2OCOCH2CH2CH3 CO2CH2OCOC(CH3)3 (D preukazuje vyššiu vstrebateľnosť z gastrointestinálneho traktu vzhľadom na všeobecne používané karbapenémové deriváty používané na orálne podanie. Antibakteriálne činidlo, ktorého sa vynález týka, obsahuje tento derivát ako účinnú zložku.
Derivát všeobecného vzorca ľ, ako napríklad derivát I, je vyrábaný nasledujúcim spôsobom alebo spôsobom jemu podobným. Ostatné deriváty, ktoré sú zahrnuté vo vzorci ľ, si?rovnako vyrábané obdobným spôsobom zodpovedajúcim spôsobu výroby derivátu I, ktorý je ďalej uvedený.
(ÍM)
Spôsob výroby karbapenémového derivátu:
step 1
Y—CO2CH2OCOCH2CH2CH3 (Hl)
OH
CH,
H3C n,
N-
/CON(CH3)2 /ζ~Ό 1 í“*) // -N—CO2CH2OCOCH2CH2CH3
co2h
Η-,σ step 2
OH
CH,
X—CH2OCOC(CH3)3 (IV) o: /CON(CH3)2 •'j'
N—CO2CH2OCOCH2CH2CH3 CO2CH2OCOC(CH3)3 j //—s
(f) kde X je skupina, ktorá sa odštiepi pri reakcii, jedná sa o halogénový atóm (napríklad atóm chlóru, brómu alebo jódu a pod.), o alkánsulfonyloxy- skupinu (napr. metánsulfonyloxy-, etánsulfonyloxy-, propánsulfonyloxy-, butánsulfonyloxy- a podobné), o arylsulfonyloxy- skupinu (napr.
fenylsulfonyloxy-, tolylsulfonyloxy- a podobné) a ďalšie, Y je odštiepujúca sa skupina tvorená atómom chlóru alebo skupinami imidazol-l-yl,p-nitrofény loxy-,2-fenylaceton itri 1-2-yl-im i nooxya ďalšími.
Krok 1
Zlúčenina II-2 vzniká reakciou zlúčeniny Π-l, alebo soli od nej odvodenej, so zlúčeninou ΠΙ v rozpúšťadle, ktoré reakciu neinhibuje, ako napríklad dioxán, acetonitril, tetrahydrofurán, chloroform, metylén chlorid, etylén chlorid, benzén, etyl acetát, Ν,Ν-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, dimetyl sulfoxid a podobné rozpúšťadlá alebo ich zmesi. Množstvo zlúčeniny III potrebnej na reakciu je obvykle 1 až 5 mol, s výhodou 1 až 2 mol v pomere k jednému mol zlúčeniny Π-l. Zlúčenina II-l je získavaná pomocou spôsobu výroby opísaného napr. v JP-B-63-55514.
Soli zlúčeniny Π-l môžu byť získavané reakciou napríklad s alkalickými kovmi, keď vzniká sodná soľ, draselná soľ a ďalšie, s kovmi alkalických zemín - vápenatá soľ alebo ďalej trietylamínová soľ, dicyklohexylamínová soľ, pyridínová soľ a podobne.
Reakcia opísaná v kroku 1 prebieha tiež v prítomnosti zásaditej látky. Použitá zásada môže spôsobovať nešpecifickú limitáciu, ale s výhodou sú používané anorganické zásady ako hydrogénuhličitan sodný, uhličitan draselný a organické zásadité látky ako trietylamín, diisopropyletylamín, pyridín a ďalšie.
Reakčná teplota kroku 1 nie je konkrétne obmedzená, s výhodou je však tento krok uskutočňovaný pri pomerne nízkej teplote, čo napomáha k potláčaniu vedľajších reakcií. Teplota sa pohybuje od -30 do 40 °C, výhodnejšie ale od -10 do 10 °C. Napriek tomu, že sa doba reakcie mení v závislosti na reakčnej teplote a type reakčného činidla, obvykle je v rozmedzí od tridsiatich minút do desiatich hodín.
Krok 2
Derivát I je získavaný reakciou zlúčeniny II-2 alebo jej zodpovedajúcej soli so zlúčeninou IV v rozpúšťadle, ktorá reakciu neinhibuje, ako napríklad dioxán, acetonitril, tetrahydrofurán, chloroform, metylén chlorid, etylén chlorid, benzén, etyl acetát, Ν,Ν-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, dimetyl sulfoxid a podobné rozpúšťadlá alebo ich zmesi, s výhodou v prítomnosti látky zásaditej povahy. Množstvo zlúčeniny IV potrebnej na reakciu je obvykle 1 až 5 mol, s výhodou 1 až 2 mol v pomere k jednému mol zlúčeniny Π-2.
Pokiaľ zlúčenina H-2 nie je vo forme soli, je reakcia opísaná v kroku 2 uskutočňovaná v prítomnosti zásady. Požitá zásada môže spôsobovať nešpecifickú limitáciu, s výhodou sú používané anorganické zásady ako hydrogénuhličitan sodný, uhličitan draselný a organické zásadité látky ako trietylamín, diizopropyletylamín, pyridín a ďalšie. Množstvo použitej zásady je obvykle 1 až 5 mol, s výhodou 1 až 2 mol pomerne k jednému mol zlúčeniny H-2.
Reakčná teplota kroku 2 nie je konkrétne obmedzená, ale s výhodou je tento krok uskutočňovaný pri pomerne nízkej teplote, čo napomáha k potlačeniu vedľajších reakcií. Teplota sa teda pohybuje od -30 do 40 °C, výhodnejšie od —10 °C dolO °C. Napriek tomu, že sa doba reakcie mení v závislostí na reakčnej teplote a type reakčného činidla, obvykle je v rozmedzí od tridsiatich minút do desiatich hodín.
Soli zlúčenín Π-2 môžu byť získavané reakciou napríklad s alkalickými kovmi, keď vzniká sodná soľ, draselná soľ a ďalšie, s kovmi alkalických zemín - vápenatá soľ alebo ďalej trietylamínová soľ, dicyklohexylamínová soľ, pyridínová soľ a podobne.
Derivát ľ, respektíve I, je prečistený, pokiaľ je to nevyhnutné, pomocou obvyklých purifikačných metód ako rekryštalizácia, preparatívna chromatografia na tenkej vrstve, kolónová chromatografia a podobne.
Derivát ľ zodpovedajúcej konfigurácie je derivát všeobecného vzorca ľ-a,
kde všetky substituenty sú už definované v predošlom texte.
Derivát I zodpovedajúcej konfigurácie je derivát vzorca I-a,
^^CON(CH3)2
v.-tV CO2CH2OCOCH2CH2CH3 (l-a)
CO2CH2OCOC(CH3)3 w
menovite pivaloyloxymetyl (1R,5S,6S) -2- [(3S,5S) - (5-N,N-dimetylaminokarbonyl-lbutyryloxymetyloxykarbonyl)-pyrrolidín-3-yltio] -6- [(1 R)-l-hydroxyetyl]-l-metyIkarbapén-2-em3-karboxyIát.
Derivát Γ je po orálnom podaní rýchlo vstrebaný do krvi, je metabolizovaný na vyššie spomenutý karbapenémový derivát popísaný vzorcom II-1, ktorý vykazuje vysokú koncentráciu v krvnom riečišti. Menovite derivát ľ je lepšie vstrebateľný z gastrointestinálneho traktu a je použiteľný ako protilátka karbapenémového liečiva (špeciálne meropenému).
Preto prostriedok na prevenciu alebo liečenie infekčných ochorení obsahujúci derivát ľ preukazuje vyššie spomenuté lepšie účinky pri orálnom podaní a je všeobecne používaný ako orálne podávané liečivo.
Toto činidlo s preventívnym alebo liečebným účinkom na infekčné ochorenia je vyrábané zriedením s inertnou farmaceutickou substanciou podľa vlastnej farmaceutickej metódy. Ako inertná substancia slúži napr. laktóza, cukor, uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý a iné látky.
Činidlo s preventívnym alebo liečebným účinkom proti infekčným ochoreniam obsahuje vzhľadom na výrobné požiadavky tiež iné prísady: napr. spojovacie činidlo (škrob, arabskú gumu, karboxymetylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, kryštalickú celulózu atd’.), lubrikant (stearát horečnatý, mastenec atď.), dezintegračné činidlo (karboxymetylcelulózu kalcia, mastenec atď.). Tieto a ďalšie podobné látky sú najbežnejšími prísadami. Po zmiešaní rozmanitých zložiek je vyvinutá forma dávky liečiva vhodná na orálne podanie zmesi (kapsľa, tableta, jemné zrniečka, granule, suchý sirup atď.) a zodpovedajúci vlastný spôsob výroby, podľa ktorého je preventívne alebo liečebné činidlo proti infekčným ochoreniam vyrábané.
Derivát ľ, ktorého sa predkladaný vynález týka, je vhodný na prevenciu a liečbu infekčných ochorení, predovšetkým bakteriálnych infekčných ochorení u cicavcov (ľudí, kráv, koní, psov, mačiek, potkanov, myší, škrečkov a podobne). Medzi infekčné ochorenia môžeme zaradiť hnisavé ochorenia, ochorenia dýchacích ciest, žlčových ciest, močových ciest a ďalšie.
Dávka derivátu ľ, respektíve I, sa mení v závislosti na jednotlivcovi, ktorému je podávaná, na príznakoch a ďalších faktoroch a zodpovedá, napr. pri hnisavom ochorení dospelého, pri orálnom podaní, dávke 1 až 40 mg/kg telesnej hmotnosti (s výhodou 1 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti) jeden až štyrikrát denne.
Derivát ľ preukazuje v tele lepší antibakteriálny účinok pri menšej podanej dávke než bežne ponúkané karbapenémové liečivá vo forme na orálne podanie. *
Navyše môže byť derivát ľ používaný spoločne s inými antibakteriálne aktívnymi činidlami, ako sú napr. penicilínové, aminoglykozidové a cefalosporínové antibiotiká alebo s liekmi potlačujúcimi telesné príznaky bakteriálnej infekcie - antipyretiká (protihorúčkové), analgetiká (proti bolesti), antiflogistiká (protizápalové) atď.
Príklady uskutočnenia vynálezu
V príkladoch sú podrobne opísané a vysvetlené fyzikálne vlastnosti a spôsoby výroby derivátov, nie sú však obmedzujúce.
Príklad 1 pivaloyloxymetyl (1R,5S,6S) -2- [(3S,5S) -(5-N,N-dimetylaminokarbonyl-1 -butyryloxymetyloxykarbonyl}-pynOlidín-3-yltio] -6[(lR)-l-hydroxyetylJ-l-metylkarbapén-2-em-3-karboxylát,
21,1 g (1R,5S,6S) -2- [(3S,5S) - (5-N,N-dimetylaminokarbonylpyrrolidín-3-yltio] -6- [(1 R)—1— hydroxyetyl]-l-metylkarbapén-2-em-3-karboxylátu sodného bolo zmiešané s 80 ml Ν,Ν-dimetylformamidu. Zmes bola ochladená na teplotu 5 °C a bolo pridané 16,3 g butyryloxymetyl p-nitrofenyl karbonátu. Reakčná zmes bola miešaná 1 hodinu pri izbovej teplote. Potom bola opäť ochladená na 5 °C a bolo pridané 21,4 g pivaloyloxymetyl jodidu. Opäť bola zmes miešaná po dobu jednej hodiny pri izbovej teplote a potom bolo pridané 400 ml etyl acetátu. Zmes bola premytá 400 ml 5% soľného roztoku a sušená bezvodným sulfátom sodným. Etyl acetát bol odparený na vákuovej odparovačke a zvyšok bol prečistený pomocou chromatografie na kolóne silikagélu. Získaná pevná látka bola rozpustená v 40 ml etylacetátu. K zmesi bolo pridané 60 ml izopropyléteru a zmes bola po dobu jednej hodiny miešaná. Bolo získané 19,7 g kryštálov požadovanej zlúčeniny, ktoré boli zo zmesi odfiltrované.
IR (Nujol, cm'1): 3395,1794, 1753, 1728, 1636 'H-NMR (CDC13, δ ppm): 0,94 (3H, t), 1,22 (9H,s), 1,26 (3H, d), 1,33 (3H, d), 1,65 (2H, m), 2,34 (2H. t), 1,7-2,8 (3H, m), 2,9-3,2 (6H), 3,1-3,9 (4H, m), 3,9-4,4 (3H, m), 4,71 (IH, m), 5,6-5,8 (2H, m), 5,89 (2H, Abq).
Príklad 2
1-etylpropyloxykarbonyloxymetyl (1R,5S,6S) -2- [(3S,5S) -(5-N,N-dimetylaminokarbonyl-1 -izobutyryloxymetyloxykarbonyl)-pyrrolidín-3-yltio] -6[(1 R)-l-hydroxyetyl]-l-metylkarbapén-2-em-3-karboxylát w
1,06 g (1R,5S,6S) -2- [(3 S,5 S) - (5-N,N-dimetylaminokarbonylpyrrolidín-3-yItio] -6- [(1 R>—1— hydroxyetyl]-l-metylkarbapén-2-em-3-karboxylátu sodného bolo zmiešané s 4 ml Ν,Ν-dimetylformamidu. K zmesi, ochladenej na 5 °C, bolo pridané 813 mg izobutyryloxymetyl pnitrofenyl karbonátu. Zmes bola miešaná 1 hodinu pri izbovej teplote. Potom bola reakčná zmes ochladená na 5 °C a bolo pridané 1,42 g l-etylpropyloxykarbonyloxymetyl jodidu. Opäť bola zmes miešaná po dobu jednej hodiny pri izbovej teplote a potom bolo pridané 50 ml etyl acetátu. Zmes bola premytá 50 ml 5% soľného roztoku a sušená bezvodným sulfátom sodným. Etylacetát bol odparený na vákuovej odparovačke a získaný zvyšok bol prečistený pomocou chromatografie na kolóne silikagélu. Získaná pevná látka bola rozpustená v 2,5 ml etylacetátu. K zmesi bolo pridané 5,5 ml izopropyléteru a zmes bola po dobu jednej hodiny miešaná. Bolo získané 1,22 g kryštálov požadovanej zlúčeniny, ktoré boli zo zmesi odfiltrované.
IR (Nujol, cm'1): 3395, 1759, 1724, 1651 ‘Η-NMR (CDC13, δ ppm): 0,91 (6H, t), 1,17 (6H, d), 1,25 (3H, d), 1,33 (3H, d), 2,9-3,2 (6H), 3,1-3,9 (4H, m), 3,9-4,4 (3H, m), 4,5-4,8 (2H, m), 5,6-6,0 (4H, m).
Príklad 3
1-etylpropyloxykarbonyloxymetyl (1R,5S,6S) -2- [(3S,5S) - (5-N,N-dimetylaminokarbonyl-l-butyryloxymetyloxykarbonyl)-pynOlidín-3-yltio] -ó- [(1 R)—1— hydroxyetyl]-1 -metylkarbapén-2-em-3-karboxy lát
1,06 g (1R,5S,6S) -2- [(3S,5S) - (5-N,N-dimetylaminokarbonylpyrrolidín-3-yltio] -6- [(1 R>—1— hydroxyetyl]-l-metylkarbapén-2-em-3-karboxylátu sodného bolo zmiešané s 5 ml Ν,Ν-dimetylformamidu. K zmesi, ochladenej na 5 °C, bolo pridané 813 mg butyiyloxymetyl pnitrofenyl karbonátu. Zmes bola miešaná 1 hodinu pri izbovej teplote. Potom bola reakčná zmes ochladená na 5 °C a bolo pridané 1,47 g 1-etylpropyloxykarbonyloxymetyl jodidu. Opäť bola zmes miešaná po dobu jednej hodiny pri izbovej teplote a potom bolo pridané 100 ml etylacetátu. Zmes bola premytá 50 ml 5% soľného roztoku a sušená bezvodným sulfátom sodným. Etylacetát bol odparený na vákuovej odparovačke a získaný zvyšok bol prečistený pomocou chromatografie na kolóne silikagélu. Získaná pevná látka bola rozpustená v 5 ml etylacetátu. K zmesi bolo pridané 20 ml izopropyléteru a zmes bola po dobu jednej hodiny miešaná. Bolo získané 1,02 g kryštálov požadovanej zlúčeniny, ktoré boli zo zmesi odfiltrované.
IR (Nujol, cm'1): 3400, 1761, 1722, 1651 'H-NMR (CDCb, δ ppm): 0,92 (6H, t), 0,94 (3H, t), 1,26 (3H, d), 1.33 (3H, d), 1,63 (4H, qui), 2,34 (2H, t), 2,9-3,2 (6H), 3,1-3,9 (4H, m). 3,9-4,4 (3H, m), 4,5-4,8 (2H, m), 5,6-6,0 (4H. m).
Príklad 4
1-etylpropyloxykarbonyloxymetyl (1R,5S,6S) -2- [(3S,5S) -(5-N,N-dimetylaminokarbonyl-1 -propionyloxymetyloxykarbonyl)-pyrrolidín-3-yltio] -ó- [(1 R)-lhydroxyetyl]-l-metylkarbapén-2-em-3-karboxylát
1,06 g (1R,5S,6S) -2- [(3 S,5 S) - (5-N,N-dimetylaminokarbonylpyrrolidín-3-yltio] -6- [(1 R)—1— hydroxyetyl]-l-metylkarbapén-2-em-3-karboxylátu sodného bolo zmiešané s 4 ml Ν,Ν-dimetylformamidu. K zmesi, ochladenej na 5 °C, bolo pridané 773 mg propionyloxymetyl pnitrofenylkarbonátu. Zmes bola miešaná 1 hodinu pri izbovej teplote. Potom bola reakčná zmes ochladená na 5 °C a bolo pridané 1,42 g 1-etylpropyloxykarbonyloxymetyl jodidu. Opäť bola zmes miešaná po dobu jednej hodiny pri izbovej teplote a potom bolo pridané 100 ml etyl acetátu. Zmes bola premytá 100 ml 5% soľného roztoku a sušená bezvodným sulfátom sodným. Etyl acetát bol odparený na vákuovej odparovačke a získaný zvyšok bol prečistený pomocou chromatografie na kolóne silikagélu. Získaná pevná látka bola rozpustená v 4 ml etylacetátu. K zmesi bolo pridané 20 ml isopropyléteru. Bolo získané 1,13 g kryštálov požadovanej zlúčeniny, ktoré boli zo zmesi odfiltrované.
IR (Nujol, cm’j: 3395, 1761, 1717, 1653 'H-NMR (CDC13, δ ppm): 0,92 (6H, t), 1,14 (3H, t), 1,26 (3H, d), 1,33 (3H, d), 1,64 (4H, qui), 2,39 (2H, q), 2,9-3,2 (6H), 3,1-3,9 (4H, m), 3,9-4,4 (3H, m), 4,6-4,8 (2H, m), 5,6-6,0 (4H, m).
Príklad 5 l-(l-etylpropyloxykarbonyloxy)etyl (1R,5S,6S) -2- [(3S,5S) - (5-N,N-dimetylaminokarbonyl-l-izobutyryloxymetyloxykarbonyl)-pyrrolidín-3-yltio] -6- [(1R)-1hydroxyetyl]—l-metylkarbapén-2-em-3-karboxylát.
1,06 g (lR,5S,6S)-2- [(3S,5S) - (5-N,N-dimetylaminokarbonylpyrroIidín-3-yltio] -6- [(ÍR)-1hydroxyetyl]-l-metylkarbapén-2-em-3-karboxylátu sodného bolo zmiešané so 4 ml Ν,Ν-dimetylformamidu. K zmesi, ochladenej na 5 °C, bolo pridané 813 mg izobutyryloxymetyl pnitrofenylkarbonátu. Zmes bola miešaná 1 hodinu pri izbovej teplote. Potom bola reakčná zmes ochladená na 5 °C a bolo pridané 1,49 g l-(l-etylpropyloxykarbonyloxy)etyl jodidu. Opäť bola zmes miešaná po dobu jednej hodiny pri izbovej teplote a potom bolo pridané 100 ml etyl acetátu. Zmes bola premytá 50 ml 5% soľného roztoku a sušená bezvodným sulfátom sodným. Etylacetát bol odparený na vákuovej odparovačke a získaný zvyšok bol prečistený pomocou chromatografie na kolóne silikagélu. Získaná pevná látka bola rozpustená v 5 ml etylacetátu. K zmesi bolo pridané 20 ml izopropyléteru a vyzrážaný prášok bol odfiltrovaný. Bolo získané 810 g požadovanej zlúčeniny.
IR (Nujol, cm'1): 3395. 1755, 1728, 1651 'H-NMR (CDClj, δ ppm): 0,91 (6H, t), 1,18 (3H, d), 1,26 (3H, d), 1,33 (3H, d), 1,5-1,7 (4H, m), 1,58; 1,59 (3H, d), 2,9-3,2 (6H), 3,1-3,9 (4H, m), 3,9-4,4 (3H, m), 4,5-4,8 (2H, m), 5,6-5,8 (2H, m), 6,86 OH, q).
Príklad 6 l-(l-etylpropyloxykarbonyloxy)etyl (1R,5S,6S) -2- [(3S,5S) - (5-N,N-dimetylaminokarbonyl-l-butyryloxymetyloxykarbonyl)-pyrrolidín-3-yltio] -6- [(1 R>—1— hydroxyetyl]-l-metylkarbapén-2-em-3-karboxylát.
1,06 g (1R,5S,6S) -2- [(3S,5S) - (5-N,N-dimetylaminokarbonylpyrrolidín-3-yltio] -6- [(1 R)—1— hydroxyetyl]-l-metylkarbapén-2-em-3-karboxylátu sodného bolo zmiešané s 4 ml Ν,Ν-dimetylformamidu. K zmesi, ochladenej na 5 °C, bolo pridané 813 mg butyryloxymetyl pnitrofenyl karbonátu. Zmes bola miešaná 1 hodinu pri izbovej teplote. Potom bola reakčná zmes ochladená na 5 °C a bolo pridané 1,49 g l-(l-etylpropyloxykarbonyloxy)etyljodidu. Opäť bola zmes miešaná po dobu jednej hodiny pri izbovej teplote a potom bolo pridané 100 ml etylacetátu. Zmes bola premytá 50 ml 5% soľného roztoku a sušená bezvodným sulfátom sodným. Etylacetát bol odparený na vákuovej odparovačke a získaný zvyšok bol prečistený pomocou chromatografie na kolóne silikagélu. Získaná pevná látka bola rozpustená v 5 ml etylacetátu. K zmesi bolo pridané 20 ml izopropyléteru a vyzrážaný prášok bol odfiltrovaný. Bolo získané 650 g požadovanej zlúčeniny.
’H-NMR (CDC13, δ ppm): 0,91; 0,92 (6H, t), 0,94 (3H, t), 1,25 (3H, d), 1,33 (3H, d), 1,58 (3H, d),
2,34 (2H, t), 2,9-3,2 (6H), 3,1-3,9 (4H, m), 3,9-4,4 (3H, m), 4,5-4,8 (2H, m), 5,6-5,8 (2H, m), 6,86 (lH,q).
Príklad 7 l-(l-etylpropyloxykarbonyloxy)etyl (lR,5S,6S)-2- [(3S,5S) —
-(5-N,N-dimetylaminokarbonyl-l-propionyloxymetyloxykarbonyI)-pyrrolidín-3-yltio] -6- [(ÍR)—1— hydroxyetyl]-l-metylkarbapén-2-em-3-karboxylát.
1,06 g (1R,5S,6S) -2- [(3S.5S) - (5-N,N-dimetylaminokarbonylpyrrolidín-3-yltio] -6- [(IR>— 1— hydroxyetyI]-l-metylkarbapén-2-em-3-karboxyIátu sodného bolo zmiešané s 4 ml Ν,Ν-dimetylformamidu. K zmesi, ochladenej na 5 °C, bolo pridané 773 mg butyryloxymetyl pnitrofenyl karbonátu. Zmes bola miešaná 1 hodinu pri izbovej teplote. Potom bola reakčná zmes ochladená na 5 °C a bolo pridané 1,49 g l-(l-etylpropyloxykarbonyloxy)etyljodidu. Opäť bola zmes miešaná po dobu jednej hodiny pri izbovej teplote a potom bolo pridané 100 ml etylacetátu. Zmes bola premytá 50 ml 5% soľného roztoku a sušená bezvodným sulfátom sodným. ETylacetát bol odparený na vákuovej odparovačke a získaný zvyšok bol prečistený pomocou chromatografie na kolóne silikagélu. Získaná pevná látka bola rozpustená v 5 ml etylacetátu. K zmesi bolo pridané 20 ml izopropyl éteru a vyzrážaný prášok bol odfiltrovaný. Bolo získané 790 g požadovanej zlúčeniny.
IR (Nujol, cm'1): 3395, 1759, 1728, 1651 ’H-NMR (CDC13, δ ppm): 0,91 (6H, t), 1,14 (3H, d), 1,26 (3H, d), 1,33 (3H, d), 1,59; 1,60 (3H, d), 2,39 (2H, q), 2,9-3,2 (6H), 3,1-3,9 (4H, m), 3,9-4,4 (3H, m), 4,5-4,8 (2H, m), 5,6-5,8 (2H, m), 6,86 (lH,q).
Príklad 8 cyklohexyloxykarbonyloxymetyl (1R,5S,6S) -2- [(3S,5S) -(5-N,N-dimetylaminokarbonyl-1 -izobutyryloxymetyloxykarbonyl}-pyrrolidín-3-yltio] -6- [(1 R)-1hydroxyetyl]-l -metylkarbapén-2-em-3 -karboxylát.
1,06 g (lR,5S,6S)-2- [(3S,5S) - (5-N,N-dimetylaminokarbonyIpyrroIidín-3-yltio] -6- [(1 R)—1— hydroxyetyl]-l-metylkarbapén-2-em-3-karboxylátu sodného bolo zmiešané so 4 ml N,Ndimetylformamidu. K zmesi, ochladenej na 5 °C, bolo pridané 813 mg izobutyryloxymetyl pnitrofenylkarbonátu. Zmes bola miešaná 1 hodinu pri izbovej teplote. Potom bola reakčná zmes ochladená na 5 °C a bolo pridané 1,48 g cyklohexyloxykarbonyloxymetyljodidu. Opäť bola zmes miešaná po dobu jednej hodiny pri izbovej teplote a potom bolo pridané 100 ml etylacetátu. Zmes bola premytá 50 ml 5% soľného roztoku a sušená bezvodným sulfátom sodným. Etylacetát bol odparený na vákuovej odparovačke a získaný zvyšok bol prečistený pomocou chromatografie na kolóne silikagélu. Získaná pevná látka bola rozpustená v 5 ml etylacetátu. K zmesi bolo pridané 20 ml izopropyléteru a vyzrážaný prášok bol odfiltrovaný. Bolo získané 1.19 g požadovanej zlúčeniny.
IR (Nujol, cm'1): 3395, 1796, 1751, 1638 'H-NMR (CDClj, δ ppm): 1.18 (6H. d), 1,0-2,1 (1 IH, m), 1,26 (3H, d), 1,33 (3H, d), 2,4-2,9 (2H, m), 2,9-3,2 (6H), 3,1-3,9 (4H, m), 3.9-4,4 (3H, m), 4,6-4,8 (2H, m), 5.6-6,0 (4H, m).
Príklad 9 cyklohexyloxykarbonyloxymetyl (1R,5S,6S) -2- [(3S,5S) - (5-N,N-dimetylaminokarbonyl-l-butyryloxymetyloxykarbonyl)-pyrrolidín-3-yltio] -6- [(ÍR)-1hydroxyety 1 J-1 -mety lkarbapén-2-em-3 -karboxylát
1,06 g (lR,5S,6S)-2- [(3S,5S) - (5-N.N-dimetylaminokarbonylpyrrolidín-3-y1tio] -6- [(ÍR)—1— hydroxyetyl]-l-metylkarbapén-2-em-3-karboxylátu sodného bolo zmiešané so 4 ml Ν,Ν-dimetylformamidu. K zmesi, ochladenej na 5 °C, bolo pridané 813 mg butyryloxymetyl pnitrofenyl karbonátu. Zmes bola miešaná 1 hodinu pri izbovej teplote. Potom bola reakčná zmes ochladená na 5 °C a bolo pridané 1,64 g cyklohexyloxykarbonyloxymetyljodidu. Opäť bola zmes miešaná po dobu jednej hodiny pri izbovej teplote a potom bolo pridané 100 ml etylacetátu. Zmes bola premytá 50 ml 5% soľného roztoku a sušená bezvodným sulfátom sodným. Etylacetát bol odparený na vákuovej odparovačke a získaný zvyšok bol prečistený pomocou chromatografie na kolóne silikagélu. Získaná pevná látka bola rozpustená v 5 ml etylacetátu. K zmesi bolo pridané 20 ml izopropyl éteru a vyzrážaný prášok bol odfiltrovaný. Bolo získané 1,10 g požadovanej zlúčeniny.
IR (Nujol, cm1): 3400, 1760, 1715, 1653 1 H-NMR (CDC13, δ ppm): 0,95 (3H, t), 1,1-2.2 (13H, m), 1,30 (3H, d), 1,34 (3H, d), 2,34 (2H, t), 2,52.9 (1H, m), 2,9-3.2 (6H), 3,1-3,9 (4H, m), 3,9-4,4 (3H, m), 4,5-4,9 (2H, m), 5,6-5.9 (2H, m), 5,84; 5,92 (2H, ABq).
Príklad 10 cvklopentyloxykarbonyloxymetyl (1R,5S,6S) -2- [(3S,5S) - (5-N,N-dÍmetylaminokarbonyl-l-isobutyryloxynietyloxykarbonyl)-pyrrolidín-3-yltio] -6- [(ÍR)—1 — hydroxyetyl]-l-metylkarbapén-2-em-3-karboxylát
1,06 g (1R,5S,6S) -2- [(3S,5S) - (5-N,N-dimetylaminokarbonylpyrrolidín-3-yltio] -6- [(1 R>—1— hydroxyetyl]-l-metylkarbapén-2-em-3-karboxylátu sodného bolo zmiešané so 4 ml Ν,Ν-dimetylformamidu. K zmesi, ochladenej na 5 °C, bolo pridané 813 mg izobutyryloxymetyl pnitrofenyl karbonátu. Zmes bola miešaná 1 hodinu pri izbovej teplote. Potom bola reakčná zmes ochladená na 5 °C a bolo pridané 1,45 g cyklopentyloxykarbonyloxymetyljodidu. Opäť bola zmes miešaná po dobu jednej hodiny pri izbovej teplote a potom bolo pridané 100 ml etylacetátu. Zmes bola premytá 50 ml 5% soľného roztoku a sušená bezvodným sulfátom sodným. Etylacetát bol odparený na vákuovej odparovačke a získaný zvyšok bol prečistený pomocou chromatografie na kolóne silikagélu. Získaná pevná látka bola rozpustená v 5 ml etylacetátu. K zmesi bolo pridané 20 ml izopropyléteru a vyzrážaný prášok bol odfiltrovaný. Bolo získané 1,01 g požadovanej zlúčeniny.
‘H-NMR (CDCb, δ ppm): 1,18 (6H, d), l,0-2,l(9H, m), 1,26 (3H, d), 1,33 (3H, d), 2,4-2,9 (2H, m), 2,9-3,2 (6H), 3,1-3,9 (4H, m), 3,9-4,4 (3H, m), 4,6-4,8 (2H, m), 5,6-6,0 (4H, m).
Príklad 11 cyklopentyloxykarbonyloxymetyl (1R,5S,6S) -2- [(3S,5S) -(5-N,N-dimetylaminokarbonyl-1 -butyryloxymetyloxykarbonyl)-pyrrolidín-3-yltio] -6- [(1 R)-lhydroxyetyl]-1 -metylkarbapén-2-em-3 -karboxylát
1,06 g (1R,5S,6S) -2- [(3S,5S) - (5-N,N-dimetylaminokarbonylpyrrolidín-3-yltio] -6- [(1R)-1hydroxyetyl]-l-metylkarbapén-2-em-3-karboxylátu sodného bolo zmiešané so 4 ml
Ν,Ν-dimetylformamidu. K zmesi, ochladenej na 5 °C, bolo pridané 813 mg butyryloxymetyl pnitrofenylkarbonátu. Zmes bola miešaná 1 hodinu pri izbovej teplote. Potom bola reakčná zmes ochladená na 5 °C a bolo pridané 1,45 g cyklopentyloxykarbonyloxymetylj odidu. Opäť bola zmes miešaná po dobu jednej hodiny pri izbovej teplote a potom bolo pridané 100 ml etylacetátu. Zmes bola premytá 50 ml 5% soľného roztoku a sušená bezvodným sulfátom sodným. Etylacetát bol odparený na vákuovej odparovačke a získaný zvyšok bol prečistený pomocou chromatografie na kolóne silikagélu. Získaná pevná látka bola rozpustená v 5 ml etylacetátu. K zmesi bolo pridané 20 ml izopropyléteru a vyzrážaný prášok bol odfiltrovaný. Bolo získané 0,95 g požadovanej zlúčeniny.
’H-NMR (CDCIj, δ ppm): 0,95 (3H, t), 1,1-2,2 (11H, m), 1,30 (3H, d), 1,34 (3H, d), 2,34 (2H, t), 2,52,9 (1H, m), 2,9-3,2 (6H), 3,1-3,9 (4H, m), 3,9-4,4 (3H, m), 4,5-4,9 (2H, m), 5,6-6,0 (4H, m).
Štruktúrne chemické vzorce derivátov získaných v príkladoch 1 až 11 sú uvedené v Tabuľke 1.
Príklad pokusu
Na objasnenie výnimočných vlastností derivátu, ktorý je predmetom vynálezu, bol uskutočnený test vstrebáteľnosti pri orálnom podaní.
Príklad pokusu 1
Potkanom bol podaný enzýmový inhibítor (cilastatín) v dávke 50 mg/kg a orálne podaný derivát, ktorého sa vynález týka, menovite derivát podľa príkladu 1, v dávke 20 mg/kg. Koncentrácia meropenému,, produkovaného pri hydrolýze derivátu, bola meraná pomocou HPCL v závislosti na čase (odbery v časoch 0,125; 0,25; 0,5; 1,0; 1,5; 2,0 a 3,0 hodiny) a bola stanovená plocha pod krivkou koncentrácie v plazme v danom čase (AUC). Výsledky sú uvedené v Tabuľke 2.
Priemyselná využiteľnosť
Derivát ľ, ktorého sa predkladaný vynález týka, vykazuje v porovnaní s bežne ponúkanými karbapenémovými liečivami na orálne podanie vyššiu vstrebateľnosť z gastrointestinálneho traktu a jeho účinná zložka, produkovaná hydrolýzou derivátu v živých organizmoch, preukazuje dostačujúce antibakteriálne účinky na širokú skupinu bakteriálnych kmeňov. Preto je nesmieme užitočný pri prevencii a liečbe infekčných ochorení, predovšetkým bakteriálnych infekčných ochorení.
Táto žiadosť vychádza z patentovej žiadosti číslo 2001 - 150874 podanej v Japonsku, ktorej obsah je týmto začlenený ako odkaz.
Libiilka I
| Príklad číslo | i R] f R; | ||
| ' -CH2OCOC(CH3)3 | ; -CH,CH.CH, | ||
| i | I -CH2OCO2CH(C2H5)2 | i -CH(CH3)2 | |
| ; j | -CH2OCO2CH(C2H5)2 | -ch2ch2ch3 | |
| •J | -CH2OCO2CH(C2H5)2 | -CH,CHj | |
| ch3 i J —CHOC02CH(C2H5)2 | -CH(CH3)2 | ||
| t) | ch3 1 --CHOCO2CH(C2H5)2 | -CH2CHľCH3 | |
| í 1 ' t 1 | ch3 1 — CHOCO2CH(C2H5)2 | -CH2CH3 | |
| f c j | --CH2OCO2-< X v---/ j | -CH(CH3)-> | |
| 0 ! | - CH2OCO->~/ ! \___y ; | -CH2CH2CHj | |
| , 1 ·' i 1 ; | -CH2OCO2’< j V-’ | -CH(CH3)2 | |
| : 11 i...........1 | /--. - CH2OCO2~y 1 i | -ch2ch2ch3 | |
| 1 abulk.i 2 |
Priemerná koncentrácia v Dlazme ŕue/mD
| o,)25 | í 0,25 | 0.5 | 1.0 | 1,5 ’ 2,u ’ v.o | |
| Jci i\at | hod | hod » | hod : | hod | hod ' hod ! hod |
| Príklad 1 . · . . . | , 0,62 | '.3. | 1 I ! P! j ! í__ | 2,59 | 2,27 j 1.50 : 0,55 |
Claims (8)
- (ľ)1. Karbapenémový derivát všeobecného vzorca IOH h3c ch3Λ ý s //Ί co2-r’CON(CH3)2 z T\...-N CO2CH2OCO-R2 kde R’ je -CH2OCOC(CH3)3, -CH2OCO2CH(C2H5)2, -OH(CH3)OCO2CH(C2H5)2,CH2OCO2--\ / alebo \_J /--CH2OCO2-<a R2 je -CH2CH2CH3, -CH2CH3 alebo CH(CH3)2, kde platí:(iii) pokiaľ R1 je -CH2OCOC(CH3)3, je potom R2 -CH2CH2CH3, (iv) pokiaľ R1 je -CH2OCO2CH(C2H5)2 alebo -CH(CH3)OCO2CH(C2H5)2 „ je potom R2 -CH2CH2CH3, -CH2CH3 alebo -CH(CH3)2 (iii) a pokiaľ R1 jeCH-OCO9 aleboCH2OCO2 je potom R2 -CH2CH2CH1 alebo -CH(CHj)2.
- 2. Karbapenémový derivát podľa nároku 1, ktorým sú nasledujúce zlúčeniny: pivaloyloxymetyl (1R,5S,6S) -2-[(3S,5S) -(5-N,N-dimetylaminokarbonyl-l- butyryloxymetyloxykarbonyl) - pyrrolidín-3-yltio] -6-[(1 R) - l-hydroxyetyl]-l -metylkarbapén-2-em-3-karboxylát, 1-etylpropyloxykarbonyloxymetyl (1R,5S,6S) -2- [(3S,5S) -(5-N,N-dimetylaminokarbonyl-l- izobutyryloxymetyloxykarbonyl) - pyrrolidín-3-yltio] -[(lR)-l-hydroxyetyl]-l-metyIkarbapén-2-em-3-karboxylát,1 -etylpropyloxykarbonyloxymetyl (1 R,5S,6S) -2- [(3 S,5 S) -(5-N,N-dimetylaminokarbonyl-l- butyryloxymetyloxykarbonyl) - pyrrolidín-3-yltio] -6-[(ÍR) -l-hydroxyetyl]-l-metylkarbapén-2-em-3-karboxylát,1-etylpropyloxykarbonyloxymetyl (1R,5 S,6S) -2- [(3S,5S) -(5-N,N-dimetylaminokarbonyl-l- propionyloxymetyloxykarbonyl) - pyrrolidín-3-yltio] -6-[(1 R) -l-hydroxyetyl]-l -metylkarbapén-2-em-3-karboxylát, l-etylpropyloxykarbonyloxy)etyl (1R,5S,6S) -2- [(3S,5S) -(5-N,N-dimetyIaminokarbonyl-l- izobutyryloxymetyloxykarbonyl) - pyrrolidín-3-yltio] -6-[(1 R) -l-hydroxyetyl]-l -metylkarbapén-2-em-3-karboxylát, l-etylpropyloxykarbonyloxy)etyl (1R,5S,6S) -2- [(3S,5S) -(5-N,N-dimetylaminokarbonyl-l- butyryloxymetyloxykarbonyl) - pyrrolidín-3-yltio] -6-[(1 R) -l-hydroxvetyl]-l -mety lkarbapén-2-em-3-karboxylát,1-etylpropyloxykarbonyloxy)etyl (1R,5S,6S) -2- [(3S,5S) -(5-N,N-dimetylaminokarbonyl-l- propionyloxymetyloxykarbonyl) - pyrrolidín-3-yltio] -6-[(1R) -l-hydroxyetyl]-l-metylkarbapén-2-em-3-karboxylát, cyklohexyloxykarbonyloxymetyl (1R,5S,6S) -2- [(3 S,5 S) -(5-N,N-dimetylaminokarbonyl-l- izobutyryloxymetyloxykarbonyl) - pyrrolidín-3-yltio] -6-[(1 R) -l-hydroxyetyl]-l -mety lkarbapén-2-em-3-karboxylát, cyklohexyloxykarbonyloxymetyl (1R,5S,6S) -2- [(3S,5S) -(5-N,N-dimetylaminokarbonyl-l-butyryloxymetyloxykarbonyl) - pyrrolidín-3-yltio] -6-[(1 R) -l-hydroxyetyl]-l -metylkarbapén-2-em-3-karboxylát, cyklopentyloxykarbonyloxymetyl (1R,5S,6S) -2- [(3S,5S) -(5-N,N-dimetylaminokarbonyl-l- izobutyryloxymetyloxykarbonyl) - pyrrolidín-3-yltio] -6-[(1 R) -1-hydroxyety l]-l-metvlkarbapén-2-em-3-karboxy lát alebo cyklopentyloxykarbonyloxymetyl (1R.5S,6S) -2- [(3S,5S) -(5-N,N-dimetylaminokarbonyl-l- butyryloxymetyloxykarbonyl) - pyrrolidín-3-yltio] -6-[(1 R) -1 -hydroxyety 1]-1 -mety lkarbapén-2-em-3 -karboxylát.
- 3. Antibakteriálne činidlo vyznačujúce sa tým, že obsahuje ako účinnú zložku derivát podľa nároku alebo 2.
- 4. Antibakteriálne činidlo podľa nároku 3, vyznačujúce sa tým, že je vo forme na orálne podanie.
- 5. Karbapenémový derivát vzorca I9H ch3V J, z^CON(CH3)2J—s—V^n-co2ch2ococh2ch2ch3CO2CH2OCOC(CH3)3
- 6. Karbapenémový derivát podľa nároku 5, ktorým je pivaloyloxymetyl (1 R,5S,6S) -2[(3S,5S)-(5-N,N-dimetylaminokarbonyl-l- butyryloxymetyloxykarbonyl) - pyrrolidín-3-yltio] —6—[(1 R) -l-hydroxyetyl]-l-metylkarbapén-2-em-3-karboxylát.
- 7. Antibakteriálne činidlo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje ako účinnú zložku derivát podľa nároku 5 alebo 6.
- 8. Antibakteriálne činidlo podľa nároku 7, vyznačujúce sa tým, že je vo forme na orálne podanie.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001150874 | 2001-05-21 | ||
| PCT/JP2002/004767 WO2002094829A1 (fr) | 2001-05-21 | 2002-05-17 | Compose de carbapenem |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK15822003A3 true SK15822003A3 (sk) | 2004-06-08 |
Family
ID=18995823
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1582-2003A SK15822003A3 (sk) | 2001-05-21 | 2002-05-17 | Karbapenémový derivát |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040176350A1 (sk) |
| EP (1) | EP1398314A4 (sk) |
| JP (1) | JPWO2002094829A1 (sk) |
| KR (1) | KR20040000466A (sk) |
| CN (1) | CN1511156A (sk) |
| BG (1) | BG108479A (sk) |
| BR (1) | BR0209970A (sk) |
| CA (1) | CA2448670A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ296825B6 (sk) |
| HU (1) | HUP0400444A3 (sk) |
| MX (1) | MXPA03010607A (sk) |
| NO (1) | NO20035153D0 (sk) |
| NZ (1) | NZ530170A (sk) |
| PL (1) | PL366943A1 (sk) |
| RU (1) | RU2289582C2 (sk) |
| SK (1) | SK15822003A3 (sk) |
| WO (1) | WO2002094829A1 (sk) |
| YU (1) | YU92003A (sk) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8048917B2 (en) | 2005-04-06 | 2011-11-01 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| US7186855B2 (en) | 2001-06-11 | 2007-03-06 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| CN100582106C (zh) * | 2006-01-27 | 2010-01-20 | 上海医药工业研究院 | 一种吡咯烷硫基碳青霉烯衍生物的制备方法及其中间体 |
| CN101357918B (zh) * | 2007-06-22 | 2011-05-18 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含有异硫脲基巯基吡咯烷的培南衍生物 |
| CN101367806B (zh) * | 2007-06-28 | 2010-11-17 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 甲酰苯胺取代的巯基吡咯烷碳青霉烯类化合物 |
| CN101367811B (zh) * | 2007-06-28 | 2010-11-17 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 碳代青霉烯类抗生素 |
| EP2407468B1 (en) * | 2009-03-13 | 2014-04-16 | Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. | Improved method for preparing meropenem using zinc powder |
| BR112015023621A8 (pt) | 2013-03-15 | 2018-01-23 | Kala Pharmaceuticals Inc | derivados de meropenem e suas utilizações |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1283906C (en) * | 1983-05-09 | 1991-05-07 | Makoto Sunagawa | .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PRODUCTION THEREOF |
| JPS61275279A (ja) * | 1984-12-25 | 1986-12-05 | Sankyo Co Ltd | カルバペネム化合物 |
| IE60588B1 (en) * | 1986-07-30 | 1994-07-27 | Sumitomo Pharma | Carbapenem compound in crystalline form, and its production and use |
| EP0597821A1 (en) * | 1988-04-01 | 1994-05-18 | Sankyo Company Limited | 2-(Heterocyclylthio)carbapenem derivatives their preparation and their use as antibiotics |
| US5242914A (en) * | 1988-04-01 | 1993-09-07 | Sankyo Company, Limited | 2-(heterocyclylthio) carbapenem derivatives, their preparation and their use as antibiotics |
| US5712267A (en) * | 1991-06-04 | 1998-01-27 | Sankyo Company,. Limited | Carbapenem derivatives, their preparation and their use as antibiotics |
| US5360798A (en) * | 1991-07-04 | 1994-11-01 | Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha | Aminooxypyrrolidinylthiocarbapenem compounds |
| ATE223411T1 (de) * | 1995-12-21 | 2002-09-15 | Sankyo Co | 1-methylcarbapenem-derivate |
| SK108099A3 (en) * | 1997-02-07 | 2000-03-13 | Kyoto Pharmaceutical Ind | Carbapenem compounds, use thereof, and intermediate compounds of the same |
| BR9910098A (pt) * | 1998-05-01 | 2000-12-26 | Kyoto Pharma Ind | Derivados de carbapenem, utilização dos mesmos e compostos intermediários dos mesmos |
| JP2000344774A (ja) * | 1999-06-03 | 2000-12-12 | Meiji Seika Kaisha Ltd | カルバペネム類の製造法 |
-
2002
- 2002-05-17 NZ NZ530170A patent/NZ530170A/en unknown
- 2002-05-17 RU RU2003136767/04A patent/RU2289582C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-05-17 WO PCT/JP2002/004767 patent/WO2002094829A1/ja not_active Application Discontinuation
- 2002-05-17 JP JP2002591502A patent/JPWO2002094829A1/ja active Pending
- 2002-05-17 KR KR10-2003-7014940A patent/KR20040000466A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-05-17 HU HU0400444A patent/HUP0400444A3/hu unknown
- 2002-05-17 CN CNA028103513A patent/CN1511156A/zh active Pending
- 2002-05-17 EP EP02771714A patent/EP1398314A4/en not_active Withdrawn
- 2002-05-17 CA CA002448670A patent/CA2448670A1/en not_active Abandoned
- 2002-05-17 PL PL02366943A patent/PL366943A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-05-17 CZ CZ20033507A patent/CZ296825B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-05-17 BR BR0209970-5A patent/BR0209970A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-05-17 US US10/478,423 patent/US20040176350A1/en not_active Abandoned
- 2002-05-17 SK SK1582-2003A patent/SK15822003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2002-05-17 YU YU92003A patent/YU92003A/sh unknown
- 2002-05-17 MX MXPA03010607A patent/MXPA03010607A/es unknown
-
2003
- 2003-11-20 NO NO20035153A patent/NO20035153D0/no not_active Application Discontinuation
- 2003-12-19 BG BG108479A patent/BG108479A/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20035153L (no) | 2003-11-20 |
| BG108479A (bg) | 2005-03-31 |
| EP1398314A1 (en) | 2004-03-17 |
| EP1398314A4 (en) | 2004-10-20 |
| BR0209970A (pt) | 2004-04-06 |
| RU2289582C2 (ru) | 2006-12-20 |
| US20040176350A1 (en) | 2004-09-09 |
| MXPA03010607A (es) | 2004-04-02 |
| NZ530170A (en) | 2005-09-30 |
| WO2002094829A1 (fr) | 2002-11-28 |
| JPWO2002094829A1 (ja) | 2004-09-09 |
| CZ296825B6 (cs) | 2006-06-14 |
| KR20040000466A (ko) | 2004-01-03 |
| CN1511156A (zh) | 2004-07-07 |
| HUP0400444A3 (en) | 2007-02-28 |
| HUP0400444A2 (hu) | 2004-09-28 |
| PL366943A1 (en) | 2005-02-07 |
| CZ20033507A3 (en) | 2004-05-12 |
| NO20035153D0 (no) | 2003-11-20 |
| YU92003A (sh) | 2006-05-25 |
| CA2448670A1 (en) | 2002-11-28 |
| RU2003136767A (ru) | 2005-05-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4831025A (en) | Crystalline penicillin derivative tosylate hydrates | |
| SK15822003A3 (sk) | Karbapenémový derivát | |
| US6410525B1 (en) | Carbapenem derivatives, utilization thereof and intermediate compounds of the same | |
| JP3274854B2 (ja) | 抗菌性ペネムエステル誘導体 | |
| KR100530478B1 (ko) | 카르바페넴 화합물, 이의 용도 및 이의 중간체 화합물 | |
| KR0178957B1 (ko) | 페넴 화합물 | |
| IE51516B1 (en) | 1,1-dioxapenicillanoyloxymethyl 6-(d-alpha-amino-alpha-phenylacetamido)penicillanate napsylate | |
| KR0177844B1 (ko) | 항균성 페넴화합물 | |
| JPS58128387A (ja) | 新規β−ラクタム化合物およびその製法と用途 | |
| JP3274856B2 (ja) | ペネム化合物 | |
| CZ20031214A3 (cs) | Farmaceutické kompozice obsahující oxapenem-3-karboxylové kyseliny | |
| WO1995014692A1 (en) | Cabapenem derivatives and processes for preparing the same | |
| JP2000344772A (ja) | カルバペネム誘導体、その用途およびその中間体化合物 | |
| JP2003183281A (ja) | カルバペネム化合物 | |
| JP3274855B2 (ja) | 抗菌性ペネム化合物 | |
| JPH03206093A (ja) | ペナムカルボン酸エステル | |
| JPH0262877A (ja) | カルバペネム化合物 | |
| JP2000344773A (ja) | カルバペネム誘導体、およびその用途並びにその中間体化合物 | |
| JPS6029717B2 (ja) | 新規なペニシラン酸１，１−ジオキシドエステル、その製造法およびそのβ−ラクタマ−ゼ阻害剤としての用途 | |
| MXPA00010753A (en) | Carbapenem derivatives, utilization thereof and intermediate compounds of the same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FC9A | Refused patent application |