CN1116299C - 头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体及其生产方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了新型的头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体物质，它具有高纯度和增强的热贮藏稳定性。这种头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体可采用包括下列步骤的方法制备：将非晶形物头孢地托伦新戊酰氧甲酯溶于能够充分溶解所述头孢地托伦新戊酰氧甲酯的无水第一种有机溶剂中；通过将开始制备的头孢地托伦新戊酰氧甲酯在第一种有机溶剂中的溶液与一定体积量的C1-5链烷醇混合，然后在低于15℃的温度下减压浓缩，并重复该过程数次以便用所述的无水链烷醇置换所得溶液中的第一种有机溶剂组分。从而得到含有50mg/ml-250mg/ml溶在单一链烷醇中的头孢地托伦新戊酰氧甲酯浓缩液。随后在0-10℃下向后一溶液中加入水，促使头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体开始沉积。然后在10℃或更低的温度下搅拌由头孢地托伦新戊酰氧甲酯的甲醇浓缩液与加入的水及沉积的头孢地托伦形成的混合物，使头孢地托伦新戊酰氧甲酯完全结晶。
Description
发明领域
本发明涉及头孢地托伦新戊酰氧甲酯(Cefditoren pivoxil)的新晶体物质，还涉及生产这种头孢地托伦新戊酰氧甲酯新晶体物质的新方法。头孢地托伦新戊酰氧甲酯是一种口服前体药物，属于头孢菌素类抗生素，具有抗菌活性，其化学名称通常称作7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯。
发明背景
头孢地托伦(Cefditoren)是一种由下述式(A)表示的头孢烯化合物：
化学名称为(+)-(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。这种通用名为“头孢地托伦”的头孢烯化合物在下列文献中还被称作7-[2-甲氧基亚氨基-2-(2-氨基-噻唑-4-基)乙酰氨基]-3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体，顺式异构体)：日本专利1698887(日本专利公报平-3-64503，公告日1991年10月7日)，USP4,839,350和欧洲专利0175610。
头孢地托伦的新戊酰氧甲酯，即为了提高口服头孢烯化合物通过消化道的吸收性而将其中的4-羧基用新戊酰氧甲基基团酯化的头孢地托伦，是一种以“头孢地托伦新戊酰氧甲酯”通用名而为人所知的前体药物，并用下式(B)表示：
其化学名为“(-)-(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的2，2-二甲基丙酰氧基甲酯”。已知头孢地托伦新戊酰氧甲酯是一种浅黄色粉末，熔点为127-129℃(参见“默克索引”(Merck Index)，第12版，第317页)。
头孢地托伦对哺乳动物具有低毒性，而对革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌却显示出非常宽的抗菌谱。头孢地托伦新戊酰氧甲酯本身无抗菌活性，但可用作口服用前体药物，并且在哺乳动物的消化道内通过断裂去除成酯的新戊酰氧甲基基团，可以转化为具有抗菌活性的头孢地托伦。已知头孢地托伦和头孢地托伦新戊酰氧甲酯是非常优越的治疗剂，广泛用于治疗性治疗和预防性治疗由许多不同种类的革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌引起的细菌感染。
目前所生产的和从市场上购得的这种头孢地托伦新戊酰氧甲酯通常都仅为非晶形物和粉末形式。这种头孢地托伦新戊酰氧甲酯的非晶形物一般是按下述方法制得：将合成时的包含头孢地托伦新戊酰氧甲酯的反应液与异丙醚混合以沉淀头孢地托伦新戊酰氧甲酯的非晶形粉末，然后将这种头孢地托伦新戊酰氧甲酯的非晶形粉末溶于甲醇，向所得的头孢地托伦新戊酰氧甲酯的甲醇溶液内加入异丙醇水溶液以沉淀头孢地托伦新戊酰氧甲酯的非晶形粉末，尔后回收这种非晶形粉末(例如，参见USP4,839,350和欧洲专利0175610的实施例2)。
因此，迄今为止，据我们所知，人们既不知道也没有获得过任何结晶体形式头孢地托伦新戊酰氧甲酯。如上所述，尽管已知的非晶形物头孢地托伦新戊酰氧甲酯是广为人知的优越的抗生素药物，但由于这种药物在高温和高湿度条件下长期贮藏时不十分稳定，因而它尚不是令人完全满意的药物。此外，人们还发现，在反相硅胶柱上进行的液相色谱分析表明(紫外检测)，目前市场上所购得的非晶形物头孢地托伦新戊酰氧甲酯中通常只有94％-95.5％纯度(就头孢地托伦新戊酰氧甲酯组分而言)。
因此，目前迫切需要一种其纯度和稳定性都要大大优于已知的非晶形物形式的头孢地托伦新戊酰氧甲酯新产物，进一步还需要提供一种能够以工业规模有效生产高纯度的头孢地托伦新戊酰氧甲酯产物的新方法。
发明公开
为了解决上述问题，我们(即本发明人)进行了广泛研究，而且我们还假设，如果头孢地托伦新戊酰氧甲酯能够以结晶形式得到，则它将是具有更高纯度和稳定性的产物。
为此，本发明人进行了进一步研究，并试图生产结晶形式头孢地托伦新戊酰氧甲酯。作为这些进一步研究的结果，我们现已发现，当非晶形物头孢地托伦新戊酰氧甲酯溶于能够充分溶解所述头孢地托伦新戊酰氧甲酯的无水第一种有机溶剂内后，通过在不高于15℃下，减压蒸发其中的第一种有机溶剂，浓缩所得到的头孢地托伦新戊酰氧甲酯在所述第一种有机溶剂中的溶液，得到浓缩液。随后将所得的浓缩液与一定量的可与第一种有机溶剂混溶的第二种有机溶剂无水C1-5链烷醇混合，尔后在不高于15℃的温度下以下文祥述的精致方式重复数次浓缩溶液和将所得浓溶液与另外量的C1-5链烷醇混合的过程，从而制得含有50mg/ml-250mg/ml溶在基本上只有第二种有机溶剂链烷醇内的头孢地托伦新戊酰氧甲酯浓缩液。随后在不高于10℃的温度下，将所得到的这种含有50mg/ml-250mg/ml头孢地托伦新戊酰氧甲酯在链烷醇中的浓溶液与一定量的水混合，尔后头孢地托伦新戊酰氧甲酯开始以晶状颗粒形式自所述溶液中沉积析出。继之在10℃或更低的温度下搅拌剩余溶液与沉积结晶颗粒形成的含水混合物，使头孢地托伦新戊酰氧甲酯完全结晶，并通过过滤或离心自剩余溶液(液相)中分离并收集头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体。
这样，本发明人现已成功地制得了这种头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体，其纯度高达97％-98％(就头孢地托伦新戊酰氧甲酯组分而言)，而且与已知的非晶形物头孢地托伦新戊酰氧甲酯相比，它在高温下显示出惊人的较高贮藏稳定性。
此时得到的这种头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体根据X-射线粉末衍射仪和X-射线单晶衍射仪测量证明为斜方系晶形，而且所述头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体包括密度为1.21-1.23g/cm3的单晶。根据用差示扫描量热计测试晶体所得的热流曲线中示出的热吸收峰，测得这种头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体还具有206.2～215.7℃熔点(分解)。据认为，由于具有上述特殊物化特征的头孢地托伦新戊酰氧甲酯的任何产物或物质在过去是从来不知的，因而这种具有斜方系晶形和上述物化性质的头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体应当是新物质。
此外，本发明人还发现，与口服已知非晶形的头孢地托伦新戊酰氧甲酯通常会对舌头产生难以忍受的苦味的情形相反(参见国际公开说明书WO97/13516，PCT申请号PCT/JP 96/02967)，现在得到的头孢地托伦新戊酰氧甲酯新晶体置于舌头上时对舌头是无味的。
基于本发明人的上述发现，现已完成了本发明。
因此，本发明的第一方面是提供了新物质头孢地托伦新戊酰氧甲酯(即7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰酰氧甲酯晶体，其特征在于：所述头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体是斜方系晶形，并且根据用示差扫描量热计测得的所述物质的热流曲线中显示的热吸收峰，测得它具有206.2℃-215.7℃熔点(分解)；所述晶体的单晶具有1.21-1.23g/cm3密度，单晶的单位晶格中含有4个头孢地托伦新戊酰氧甲酯分子；根据采用反相硅胶柱和紫外吸收检测器而进行的液相色谱分析，测得所述晶体具有97％-98％纯度(就头孢地托伦新戊酰氧甲酯组分而言)；以及所述晶体具有高于已知的头孢地托伦新戊酰氧甲酯非晶形物的热稳定性。
优选头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体具有97.7％或更高的纯度(就头孢地托伦新戊酰氧甲酯组分而言)。
制备一些本发明第一方面中的头孢地托伦新戊酰氧甲酯新晶体样品，采用X-射线粉末衍射仪分析，随后发现，受测试的头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体的X-射线粉末衍射图在下列衍射角处显示出衍射峰：
大约9.7度，大约10.8度，大约11.4度，大约12.1度，大约13.6度，大约15.6度，大约16.2度，大约17.4度，大约19.0度，大约19.5度，大约20.1度，大约20.8度，大约21.5度，大约25.2度，大约29.9度和大约33.0度。
应当补充说明的是，已知的头孢地托伦新戊酰氧甲酯非晶形物在用与上所述相同的X-射线粉末衍射仪测试时，不显示任何衍射峰。
进一步地，从下文实施例1中所制备的头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体产物中取单晶作为样品，利用X-射线单晶衍射仪(型号：AFC-5R，日本理学电机株式会社(Rigaku-Denki)产品)研究该单晶的晶体结构。结果发现，受测头孢地托伦新戊酰氧甲酯单晶基本上具有如下表1中所列的结晶学特性。表1头孢地托伦新戊酰氧甲酯单晶的结晶学特性
| 晶系：斜方系晶形晶格常数：a＝14.026，b＝18.438，c＝11.815α＝90°，β＝90°，γ＝90°，空间群：P21 P21 P21，单个单位晶格内分子数：4晶格容积(Lattice capacity)：30553密度：1.22g/cm3(平均值)，R值：4％ |
头孢地托伦新戊酰氧甲酯单晶的上述结晶学数据表明，存在于晶体的一个单位晶格内的一个分子呈现出如附图1中所示的那种分子构象。根据上述特性，进一步可推断出，具有结晶形式的头孢地托伦新戊酰氧甲酯化合物的肟部分立体化学和3-位立体化学显然为Z-构型，因而分别是顺式构型和Z-构型。这表明，按照本发明所制得的头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体应毫无疑问为7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧基甲酯晶体。
如上所述，本发明的头孢地托伦新戊酰氧甲酯新晶体具有优于已知的非晶形头孢地托伦新戊酰氧甲酯的贮藏稳定性。
为了测试本发明头孢地托伦新戊酰氧甲酯新晶体与已知的非晶形头孢地托伦新戊酰氧甲酯相比的热贮藏稳定性，分别采用下文实施例1中所生产的结晶头孢地托伦新戊酰氧甲酯样品和非晶形头孢地托伦新戊酰氧甲酯样品，其中非晶形头孢地托伦新戊酰氧甲酯如下所述制备：将非晶形头孢地托伦新戊酰氧甲酯的甲醇溶液与含水异丙醇混合，沉淀出这一化合物的非晶形粉末，分离，然后减压干燥这种粉末。将这些样品分别置于密封的干燥容器内，并分别在60℃和40℃下贮藏1个月、2个月、和4个月。这些贮藏期过后，用液相色谱法分析样品，根据所得色谱图中所显示的吸收峰面积计算贮藏样品中剩余头孢地托伦新戊酰氧甲酯的残余量的百分数。假定测试样品中头孢地托伦新戊酰氧甲酯的起始含量在贮藏开始时为100％。
所得测试结果概述在下表2和3中。表2
表3
| 测试样品 | 在60℃下贮藏时头孢地托伦新戊酰氧甲酯的残留量(％) | ||
| 起始含量(0天时) | 1个月后 | 2个月后 | |
| 晶体 | 100％ | 99％ | 99％ |
| 非晶形物 | 100％ | 93％ | 88％ |
| 测试样品 | 在40℃下贮藏时头孢地托伦新戊酰氧甲酯的残留量(％) | |||
| 起始含量(0天时) | 1个月后 | 2个月后 | 4个月后 | |
| 晶体 | 100％ | 100％ | 100％ | 99％ |
| 非晶形物 | 100％ | 99％ | 99％ | 96％ |
从上面表2和3的结果可以看出，本发明的头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体即使在40℃下贮藏4个月后，以及在高至60℃的高温下贮藏2个月后，头孢地托伦新戊酰氧甲酯还都能够具有99％残留量。这说明，头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体在常规条件下室温贮藏时，头孢地托伦新戊酰氧甲酯的残留量在较长时间内基本上不会减少，因而本发明头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体的热稳定性优于已知的非晶形头孢地托伦新戊酰氧甲酯。
接下来，描述生产本发明头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体的方法。
简短地讲，头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体可采用这样一种方法生产，该方法的特征在于：包括将非晶形物头孢地托伦新戊酰氧甲酯溶于第一种无水有机溶剂中的步骤，较之含1-5个碳原子的链烷醇，这种无水有机溶剂能够更好地溶解头孢地托伦新戊酰氧甲酯；以及随后用一定比例量的第二种有机溶剂无水C1-5链烷醇按下述方式逐步置换所得溶液中第一种有机溶剂组分的步骤：首先将制得的头孢地托伦新戊酰氧甲酯在第一种有机溶剂中的溶液与一定比例量的无水链烷醇(第二种有机溶剂)混合，通过减压蒸发第一种和第二种有机溶剂，浓缩所得混合物至减少体积，从而形成处于包含少量第一种有机溶剂和大量链烷醇(第二种有机溶剂)的混合溶剂中的头孢地托伦新戊酰氧甲酯浓缩液，然后将这种浓缩液再与另外量的链烷醇混合，尔后再次通过蒸发第一种和第二种有机溶剂进行浓缩，重复这种将浓缩液与另外量的链烷醇混合并浓缩这种被加入的链烷醇所稀释的溶液的步骤数次，以便形成含50mg-250mg/ml特定浓度的在仅由或基本上仅由所述链烷醇单独构成的溶剂中的溶液；该方法的进一步特征在于包括在温度不高于10℃下将上面所形成的溶在单一链烷醇溶剂中的头孢地托伦新戊酰氧甲酯溶液与一定比例量的水混合，以使头孢地托伦新戊酰氧甲酯的固体颗粒开始自所述溶液中沉积析出的附加步骤，以及还包括在0℃-10℃的温度下搅拌含有沉积出来的固体颗粒的溶液10分钟-48小时的培养步骤，以使所有沉积的固体颗粒都以头孢地托伦新戊酰氧甲酯结晶形式完全结晶析出。
更具体讲，本发明的第二个方面是提供了制备具有斜方系晶形的头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体的方法，该方法包括连续进行下列第一至第八的步骤：
第一步，将头孢地托伦新戊酰氧甲酯非晶形物溶于第一种有机溶剂中，其中较之C1-6链烷醇，头孢地托伦新戊酰氧甲酯在这种溶剂中的溶解性更好，而且这种溶剂与C1-5链烷醇可混溶，从而得到这样一种溶液，即所得的每1ml头孢地托伦新戊酰氧甲酯在第一种有机溶剂中的溶液含有10mg-50mg溶解的头孢地托伦新戊酰氧甲酯，
第二步，将所得的头孢地托伦新戊酰氧甲酯在第一种有机溶剂中的溶液与第二种有机溶剂无水C1-5链烷醇混合，其混合比应使得溶解在所述头孢地托伦新戊酰氧甲酯溶液与第二种有机溶剂形成的混合物中的头孢地托伦新戊酰氧甲酯的浓度降低到这样的程度，即每1ml所得混合物中含5mg-40mg溶解的头孢地托伦新戊酰氧甲酯，
第三步，在-5℃至15℃的温度下，通过减压蒸发所述溶液中的有机溶剂，浓缩第二步所得的头孢地托伦新戊酰氧甲酯在混合的第一种与第二种有机溶剂中的溶液，得到含50mg/ml-250mg/ml溶解的头孢地托伦新戊酰氧甲酯的浓缩液，
第四步，将第三步中如此得到的浓缩液与另外量的第二种有机溶剂C1-5链烷醇混合，其混合比应使溶解在由所述浓缩液与另外量的链烷醇形成的混合物中的头孢地托伦新戊酰氧甲酯的浓度降低到每1ml所得混合物含25mg-125mg溶解的头孢地托伦新戊酰氧甲酯，
第五步，在-5至15℃的温度下，通过减压蒸发溶剂，浓缩第四步中得到的被另外量的链烷醇稀释的头孢地托伦新戊酰氧甲酯溶液，得到含50mg/ml-250mg/ml头孢地托伦新戊酰氧甲酯的浓缩液，其中溶解头孢地托伦新戊酰氧甲酯的溶剂全部或基本上全部由所述链烷醇构成，
第六步，在0℃-10℃下，将第五步得到的浓缩液逐渐地与体积比上述浓缩液的体积大1-20倍的水混合，使头孢地托伦新戊酰氧甲酯开始以晶体形式沉积析出，
第七步，在0-10℃下，搅拌第六步中所得的由上述浓溶液与水及沉积结晶形成的混合物，其搅拌时间应足以使头孢地托伦新戊酰氧甲酯完全结晶，和
第八步，通过过滤或离心，自剩余溶液中分离并收集头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体，随后减压干燥所收集的头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体。
在本发明的第二个方面的方法中，第一步中所用的第一种有机溶剂优选选自乙二醇，丙二醇，丙酮，甲乙酮，甲基异丁基酮，四氢呋喃，二氧六环，乙腈，乙酸的低级烷基酯，特别是乙酸甲酯，乙酸乙酯，和乙酸正丙酯，二氯甲烷和氯仿，以及这些溶剂中两种或多种的混合溶剂，而且第二步和第四步中所用的第二种有机溶剂链烷醇优选选自甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇，仲丁醇，叔丁醇，正戊醇，异戊醇，仲戊醇和叔戊醇，以及这些溶剂中两种或多种的混合溶剂。
在本发明的第二个方面的方法中，还优选浓缩头孢地托伦新戊酰氧甲酯/溶剂的溶液的第三步和第五步在1333-6666Pa(guage)的减压下于0℃-10℃的温度下进行。
在这一方法中，可以省略混合第五步所得浓溶液与水的第六步，而立刻将第五步所得浓溶液在0℃-10℃下搅拌足够时间，以使头孢地托伦新戊酰氧甲酯完全结晶，随后通过过滤或离心分离并收集所得结晶，然后减压干燥。
在本发明第二个方面的方法的第七步中，将第六步中形成的由溶解的头孢地托伦新戊酰氧甲酯的浓溶液与水及沉积的头孢地托伦新戊酰氧甲酯结晶的组成混合物在0-10℃下搅拌足够长时间，以使头孢地托伦新戊酰氧甲酯完全结晶。搅拌可以采用机械搅拌器来进行，也可以利用超声辐射来完成。术语“使头孢地托伦新戊酰氧甲酯完全结晶”是指使可能沉积的头孢地托伦新戊酰氧甲酯非晶形固体颗粒(如果有的话)在搅拌所述混合物的过程中转化为结晶形式，以防止头孢地托伦新戊酰氧甲酯的最终结晶产物被痕量非晶形头孢地托伦新戊酰氧甲酯污染，同时还应使溶液中的头孢地托伦新戊酰氧甲酯溶质完全沉积或尽可能最大程度沉积。
在按照本发明第二个方面中的方法成功地得到头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体后，可以采用其中利用所述头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体作为晶种并包括本发明第二个方面的方法中的一些步骤的各种不同方法来生产头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体。
因此，本发明的第三个方面是提供了制备具有斜方系晶形的头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体的方法。该方法包括依次进行下列步骤(a)-(i)：
(a)进行前文所述的本发明第二个方面的方法，从而得到具有斜方系晶形的头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体；
(b)将如此得到的头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体作为晶种放入到含有10mg/ml-50mg/ml头孢地托伦新戊酰氧甲酯的溶液中，其中该溶液是通过在上述第一种无水有机溶剂中溶解头孢地托伦新戊酰氧甲酯的非晶形物而制得的；
(c)在0℃-50℃下培养其中还含有在上述步骤(b)中加入的头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶种的头孢地托伦新戊酰氧甲酯在第一种有机溶剂中的溶液10分钟-48小时，优选在0℃-20℃下培养20小时-40小时，以使头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体开始自所述溶液中沉积析出；
(d)在-5℃至15℃下，通过减压蒸除其中的第一种有机溶剂，浓缩上一步骤(c)中培养的含有晶种的头孢地托伦新戊酰氧甲酯溶液，从而得到含有50mg/ml-250mg/ml溶解的头孢地托伦新戊酰氧甲酯和残留其中的头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶种的浓缩液，
(e)将上一步骤(d)中所得的包含残留晶种的头孢地托伦新戊酰氧甲酯浓缩液与第二种有机溶剂无水C1-5链烷醇混合，其混合比应使溶解的头孢地托伦新戊酰氧甲酯在由所述头孢地托伦新戊酰氧甲酯浓缩液与链烷醇形成的混合物中的浓度降低到25mg/ml-125mg/ml，其中所述的混合物中仍含有残留的头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶种；
(f)在-5℃至15℃的温度下，通过减压蒸发其中的第一种有机溶剂和链烷醇，浓缩由上一步骤(e)中所得到的头孢地托伦新戊酰氧甲酯浓缩液与链烷醇形成的混合物，从而得到含有溶解的头孢地托伦新戊酰氧甲酯(其浓度为50mg/ml-250mg/ml)和残留的头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶种的浓缩液；
(g)在0℃-10℃下，将上一步骤(f)中得到的包括溶解的头孢地托伦新戊酰氧甲酯和残余晶种的浓缩液与体积比所述头孢地托伦新戊酰氧甲酯浓缩液的体积大1-20倍的水混合，从而促进头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体自由所述头孢地托伦新戊酰氧甲酯浓缩液与水构成的混合物中沉积析出，
(h)在0℃-10℃下，搅拌上一步骤(g)中得到的由含有溶解的头孢地托伦新戊酰氧甲酯的溶液、水和沉积的头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体形成的含水混合物20小时-40小时，从而实现头孢地托伦新戊酰氧甲酯的完全结晶，和
(i)自剩余溶液中分离并收集上一步骤(h)中所得晶体，继之减压干燥所收集的晶体。
在本发明第三个方面的方法中，步骤(b)中欲加入头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶种的头孢地托伦新戊酰氧甲酯在第一种无水有机溶剂中的溶液优选是这种溶液，即通过将非晶形头孢地托伦新戊酰氧甲酯溶解在选自如下的有机溶剂中而制备的溶液：乙二醇，丙二醇，丙酮，甲乙酮，甲基异丁基酮，四氢呋喃，二氧六环，乙腈，乙酸的低级烷基酯，特别是乙酸甲酯，乙酸乙酯，和乙酸正丙酯，二氯甲烷和氯仿，以及两种或多种这些溶剂的混合溶剂，以及步骤(e)中所用的链烷醇优选选自甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇，仲丁醇，叔丁醇，正戊醇，异戊醇，仲戊醇和叔戊醇，以及两种或多种这些溶剂的混合溶剂。
在这一方法中，还优选培养包含晶种的头孢地托伦新戊酰氧甲酯溶液的步骤(c)，以及浓缩头孢地托伦新戊酰氧甲酯溶液的步骤(d)和(f)在不高于10℃的温度下进行。
本发明第一个方面中的头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体还可以用另一方法生产。该方法包括比本发明的第二和第三个方面的方法多得多的浓度降低步骤，并利用如上所述制备的头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体作为晶种。
本发明的第四个方面是提供了制备具有斜方系晶形的头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体的方法，其包括顺序地进行下列步骤(i)-(iv)：
(i)进行本发明第一个方面中的方法，从而得到具有斜方系晶形的头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体；
(ii)将步骤(i)得到的头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体作为晶种放入头孢地托伦新戊酰氧甲酯溶液中，其中所述溶液是通过在选自如下的无水有机溶剂中溶解非晶形头孢地托伦新戊酰氧甲酯而制得的，其浓度为10mg/ml-50mg/ml，所述无水有机溶剂选自：乙二醇，丙二醇，丙酮，甲乙酮，甲基异丁基酮，四氢呋喃，二氧六环，乙腈，乙酸的低级烷基酯，特别是乙酸甲酯，乙酸乙酯，和乙酸正丙酯，二氯甲烷，氯仿，和它们中的两种或两种以上的混合溶剂，以及甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇，仲丁醇，叔丁醇，正戊醇，异戊醇，仲戊醇和叔戊醇，以及它们中的两种或多种的混合溶剂。
(iii)在不高于50℃的温度下，搅拌步骤(ii)中得到的由头孢地托伦新戊酰氧甲酯在有机溶剂中的溶液与头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶种形成的混合物足够长的时间，以促使头孢地托伦新戊酰氧甲酯在溶液中结晶，和
(iv)通过过滤或离心，自剩余溶液中分离并收集析出的头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体，随后减压干燥所收集的头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体。
附图简述
图1示出了本发明头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体的分子构象或空间结构，系通过X-射线单晶衍射仪分析单晶的晶体结构给出。
图2示出了由本发明实施例1(见后)所得到的头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体的X-射线粉末衍射数据谱图。
图3示出了用差示扫描量热计测试实施例1的头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体得到的热流-温度(℃)曲线。
图4示出了本发明实施例4所得到的头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体的X-射线粉末衍射数据谱图。
图5示出了用差示扫描量热计测试实施例4的头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体得到的热流-温度(℃)曲线。
图6示出了本发明实施例6所得到的头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体的X-射线粉末衍射数据谱图。
图7示出了用差示扫描量热计测试实施例6的头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体得到的热流-温度(℃)曲线。
图8示出了本发明实施例7所得到的头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体的X-射线粉末衍射数据谱图。
图9示出了用差示扫描量热计测试实施例7的头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体得到的热流-温度(℃)曲线。
图10示出了本发明实施例8所得头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体的X-射线粉末衍射数据谱图。
图11示出了用差示扫描量热计测试实施例8的头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体得到的热流-温度(℃)曲线。
图12示出了本发明实施例9所得头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体的X-射线粉末衍射数据谱图。
图13示出了用差示扫描量热计测试实施例9的头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体得到的热流-温度(℃)曲线。
实施发明的最佳方式
根据本发明新方法，头孢地托伦新戊酰氧甲酯的生产在此借助下述实施例1-9进一步说明，但本发明并不局限于此。实施例1-3是实施本发明第二个方面的方法的说明性实例。实施例4是实施本发明第三个方面的方法的说明性实例。实施例5-9是实施本发明第四个方面的方法的说明性实例。实施例1
室温下(10℃)，将头孢地托伦新戊酰氧甲酯非晶形物[即7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯](10g)溶于乙酸乙酯(400ml)。然后将所得的溶解有头孢地托伦新戊酰氧甲酯(其浓度为25mg/ml乙酸乙酯)溶液在≤5℃的温度下与无水乙醇(60ml)混合，制备含有21.7mg/ml头孢地托伦新戊酰氧甲酯于乙酸乙酯和乙醇的混合物(总计460ml)中的溶液。通过在2666Pa(guage)的压力下蒸发乙酸乙酯和乙醇，浓缩上述溶液至80ml体积，在此期间保持所述溶液温度低于10℃。
如此得到的浓缩液具有125mg/ml的浓度，其中头孢地托伦新戊酰氧甲酯溶解在大比例量乙醇和小比例量乙酸乙酯的混合物中。在低于10℃下，将该浓缩液与另外量的无水乙醇(80ml)混合，制备浓度为62.5mg/ml的溶解在由大比例量乙醇和小比例量乙酸乙酯构成的混合溶剂中的头孢地托伦新戊酰氧甲酯溶液。然后通过减压(2666Pa)蒸发溶剂浓缩后一溶液至80ml体积，蒸发期间保持溶液温度不高于10℃。这样得到浓度为125mg/ml头孢地托伦新戊酰氧甲酯的乙醇溶液(所述溶液中基本上仅存在乙醇一种溶剂)。
在不高于10℃的温度下，将如此得到的含有125mg/ml头孢地托伦新戊酰氧甲酯的无水乙醇溶液与水(140ml)混合，使头孢地托伦新戊酰氧甲酯以结晶颗粒形式在所形成的混合物中析出。在与上文所述的相同温度下(即低于10℃)搅拌所得的其中包含析出的头孢地托伦新戊酰氧甲酯的混合物过夜，以使头孢地托伦新戊酰氧甲酯完全结晶。通过过滤自残余溶液中分离出所形成的晶体，然后减压干燥，得到浅黄色头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体，纯度98％。
附图2示出了本实施例1中得到的头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体的X-射线粉末衍射数据谱图。此谱图系采用配置有Cuk-α射线的X-射线粉末衍射仪(型号：Geiger-Flex 2027，日本理学电机株式会社(Rigaku-Denki)产品)在40千伏电压和30毫安电流下测量。图2的谱图表明，本实施例1的头孢地托伦新戊酰氧甲酯产物为结晶形态。
附图3示出了上述实施例1的头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体的热流(毫瓦)-温度(℃)曲线，该曲线系采用差示扫描量热计(美国Perkin-Elmer有限公司制造的仪器)以每分钟升温10℃的速率测量。图3的曲线表明，在214.835℃处出现热吸收峰，这说明本实施例1的头孢地托伦新戊酰氧甲酯结晶产物具有214.8℃熔点(分解)。
图2的X-射线衍射数据谱图中出现衍射峰的衍射角以及这些衍射峰的相对强度列表在下表4内。衍射峰的相对强度是假定最大衍射峰的强度值等于1000而计算得到。表4图2所示的X-射线粉末衍射数据谱图中显示衍射峰处的衍射角，和衍射峰的相对强度值
| 衍射角2θ(度) | 衍射峰的相对强度 | 衍射角2θ(度) | 衍射峰的相对强度 |
| 9.710.811.412.113.614.615.415.616.216.817.419.019.520.1 | 3606706907803202702403304903507106001000670 | 20.821.523.023.824.525.225.727.227.628.229.931.133.0 | 950450230230300620370230230190340190300 |
进一步地，自实施例1的头孢地托伦新戊酰氧甲酯结晶产物中取出单晶，用X-射线单晶衍射仪(型号：AFC-5R，日本理学电机株式会社(Rigaku-Denki)生产)测量单晶的结晶学特征。按常规方法测得单晶具有斜方系晶形，其密度为1.22g/cm3。所得测量结果概述在前文所给出的表1内。实施例2-3
采用甲醇替代乙醇重复实施例1的过程。
采用异丙醇代替乙醇重复实施例1的过程。
在这两个实施例的实验中，分别得到7.6g和7.8g浅黄色头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体。这两批头孢地托伦新戊酰氧甲酯结晶产物为斜方系晶形，且其纯度分别为98％和97％。实施例4
室温下(10℃)，将头孢地托伦新戊酰氧甲酯非晶形物(10g)溶于乙酸乙酯(400ml)。然后向所得到的溶有头孢地托伦新戊酰氧甲酯(其浓度为25mg/ml乙酸乙酯)的溶液内加入0.02g上面实施例1中制得的头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体作为晶种。
随后在机械搅拌下，将含有加入晶种的头孢地托伦新戊酰氧甲酯的乙酸乙酯溶液在10℃下培养40小时。培养结束后，在2666Pa减压下浓缩该溶液至40ml体积，期间保持溶液温度低于10℃。如此得到的浓缩液含有250mg/ml溶解在乙酸乙酯中的头孢地托伦新戊酰氧甲酯以及晶种。
然后将这种于乙酸乙酯中的浓溶液与乙醇(60ml)混合，制备含有100mg/ml溶在乙酸乙酯与乙醇混合物中的头孢地托伦新戊酰氧甲酯和晶种的溶液。将后一溶液再次在2666Pa压力下浓缩到40ml体积，这期间保持溶液温度低于10℃，结果形成其中含有250mg/ml溶于乙醇(基本上仅这一种溶剂)中的头孢地托伦新戊酰氧甲酯和含有晶种的浓缩液。
在不高于10℃的温度下，将如此得到的浓缩液与水(140ml)混合，从而使头孢地托伦新戊酰氧甲酯的晶状固体颗粒开始在所得混合物中析出。为了使结晶头孢地托伦新戊酰氧甲酯完全从溶液中析出，将这种混和物在不高于10℃的温度下搅拌过夜。通过过滤，自剩余溶液(液相)中分离出头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体，然后减压干燥，得到9.5g头孢地托伦新戊酰氧甲酯，为浅黄色晶体。
附图4示出了本实施例4中得到的头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体的X-射线粉末衍射数据谱图。该谱图系采用实施例1中的相同方法测得。
附图5示出了本实施例4的头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体的热流(毫瓦)-温度(℃)曲线，该曲线是采用与实施例1相同的方法通过差示扫描量热计测试这一产物而得到的。图5的曲线表明，在212.482℃处出现热吸收峰，这说明实施例4的头孢地托伦新戊酰氧甲酯结晶产物具有212.4℃熔点(分解)。
根据在反相硅胶柱上的液相色谱分析，实施例4的头孢地托伦新戊酰氧甲酯结晶产物具有98.0％纯度。实施例5
将10g头孢地托伦新戊酰氧甲酯非晶形物溶于乙酸乙酯(400ml)，制备含有25mg/ml溶在乙酸乙酯中的头孢地托伦新戊酰氧甲酯溶液。向此溶液内加入前面制备的头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶种(0.02g)。然后在室温(10℃)下，利用超声辐射搅拌所得到的含有加入晶种的头孢地托伦新戊酰氧甲酯溶液。搅拌期间，头孢地托伦新戊酰氧甲酯发生结晶。通过过滤，自剩余的液相溶液中分离出所形成的晶体，减压干燥后得到浅黄色头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体，产量为7g。
根据液相色谱分析，本实施例所得的头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体产物具有98％的纯度。
而且，此头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体产物显示出分别与附图4和5中所示相同的X-射线粉末衍射数据谱图和热流-温度(℃)曲线。实施例6
采用丙酮代替乙酸乙酯，重复实施例5的步骤。得到6.5g头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体，纯度为97.8％。
按照与实施例1相同的方式测量这一头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体产物的X-射线粉末衍射数据，结果示于附图6内。另外，还采用与实施例1相同的方式通过差示扫描量热计测试了这一头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体产物，并且在附图7中示出了这一产物的热流-温度曲线。附图7的曲线表明，这一头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体产物具有215.6℃熔点(分解)。实施例7
采用甲醇代替乙酸乙酯，重复实施例5的步骤，得到8g头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体产物，纯度为97.5％。
按照与实施例1相同的方式测量这一头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体产物的X-射线粉末衍射数据，并示于附图8内。还采用与实施例1相同的方式通过差示扫描量热计测试这一头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体产物，并在附图9中示出了这一产物的热流-温度曲线。附图9的曲线表明，这一头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体产物具有206.2℃熔点(分解)。实施例8
采用二氯甲烷代替乙酸乙酯，重复实施例5的步骤，结果得到6g头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体，纯度为97％。
按照与实施例1相同的方式测量这一头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体产物的X-射线粉末衍射数据，并示于附图10内。另外，采用与实施例1相同的方式通过差示扫描量热计测试这一头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体产物，并在附图11中示出了所测得的热流-温度曲线。附图11的曲线表明，这一头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体产物具有214.3℃熔点(分解)。实施例9
采用乙腈代替乙酸乙酯，重复实施例5的步骤，得到7g头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体产物，纯度为97.5％。
按照与实施例1相同的方式测量这一头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体产物的X-射线粉末衍射数据，结果示于附图12内。进一步地采用与实施例1相同的方式通过差示扫描量热计测试这一头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体产物，并且在附图13中示出了所测得的热流-温度曲线。附图13的曲线表明，这一头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体产物具有214.8℃熔点(分解)。
工业实用性
如上所述，根据本发明，可以方便地得到新物质头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体，较之已知的非晶形物头孢地托伦新戊酰氧甲酯，它具有更高的纯度和更优越的热贮藏稳定性。本发明所得的头孢地托伦新戊酰氧甲酯新晶体适合用作制备口服抗生素药物的疏松材料，所述抗生素药物具有宽广的抗菌谱。进一步地，本发明还提供了能够以工业规模有效制备头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体的新方法。
Claims (13)
1.头孢地托伦新戊酰氧甲酯即7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯的晶体物质，其特征在于：所述头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体物质是属于斜方系晶形，晶体的X-射线粉末衍射数据谱图在下列衍射角处显示出峰：-
大约9.7度，大约10.8度，大约11.4度，
大约12.1度，大约13.6度，大约15.6度，
大约16.2度，大约17.4度，大约19.0度，
大约19.5度，大约20.1度，大约20.8度，
大约21.5度，大约25.2度，
大约29.9度和大约33.0度，并且所述晶体物质的单晶基本上具有下列结晶学特征：-
晶系：斜方系晶形
晶格常数：a＝14.026，b＝18.438，c＝11.815
α＝90°，β＝90°，γ＝90°，
空间群：P21 P21 P21，
单个单位晶格内分子数：4
晶格容积：30553
密度：平均1.22g/cm3，
R值：4％，
并且根据差示扫描量热计测得的所述物质的热流曲线中显示的热吸收峰，测得它具有206.2℃-215.7℃熔点，同时分解；所述晶体的单晶具有1.21-1.23g/cm3密度，单晶的单位晶格中含有4个头孢地托伦新戊酰氧甲酯分子；根据采用反相硅胶柱和紫外吸收检测器所进行的液相色谱分析，测得所述晶体物质含有97％-98％头孢地托伦新戊酰氧甲酯组分；以及所述晶体具有高于已知头孢地托伦新戊酰氧甲酯非晶形物的热稳定性。
2.权利要求1的头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体物质，所述晶体物质中就头孢地托伦新戊酰氧甲酯组分而言其纯度为97.7％或更高。
3.权利要求1的具有斜方系晶形的头孢地托伦新戊酰氧甲酯的晶体物质的制备方法，该方法包括连续进行下列第一至第八的步骤：
第一步，将头孢地托伦新戊酰氧甲酯非晶形物溶于无水的第一种有机溶剂中，从而得到每1ml头孢地托伦新戊酰氧甲酯在第一种有机溶剂中所形成的溶液含有10mg-50mg溶解的头孢地托伦新戊酰氧甲酯的溶液，所述第一种有机溶剂选自乙二醇，丙二醇，丙酮，甲乙酮，甲基异丁基酮，四氢呋喃，二氧六环，乙腈，乙酸的低级烷基酯，二氯甲烷和氯仿，以及两种或多种这些溶剂的混合溶剂，
第二步，将所得的头孢地托伦新戊酰氧甲酯在第一种有机溶剂中的溶液与第二种有机溶剂无水C1-5链烷醇混合，其混合比应使溶解在所述头孢地托伦新戊酰氧甲酯溶液与第二种有机溶剂形成的混合物中的头孢地托伦新戊酰氧甲酯的浓度降低到每1ml所形成的混合物中含5mg-40mg溶解的头孢地托伦新戊酰氧甲酯，
第三步，在-5℃至15℃的温度下，通过减压蒸发所述溶液中的溶剂，浓缩由第二步所得到的头孢地托伦新戊酰氧甲酯于混合的第一种与第二种有机溶剂中的溶液，得到含50mg/ml-250mg/ml溶解的头孢地托伦新戊酰氧甲酯的浓缩液，
第四步，将第三步中如此得到的浓缩液与另外量的第二种有机溶剂C1-5链烷醇混合，其混合比应使溶解在由所述浓缩液与另外量的链烷醇形成的混合物中的头孢地托伦新戊酰氧甲酯的浓度降低到每1ml所形成的混合物中含25mg-125mg溶解的头孢地托伦新戊酰氧甲酯，
第五步，在-5至15℃的温度下，通过减压蒸发所述溶液中的溶剂，浓缩第四步中的用另外量的链烷醇稀释得到的头孢地托伦新戊酰氧甲酯溶液，得到含50mg/ml-250mg/ml头孢地托伦新戊酰氧甲酯的浓缩液，其中溶解头孢地托伦新戊酰氧甲酯的溶剂全部或基本上全部由所述链烷醇构成，
第六步，在0℃-10℃下，将第五步得到的浓缩液与比该浓缩液的体积量大1-20倍的体积量的水混合，使头孢地托伦新戊酰氧甲酯开始以晶体形式沉积，
第七步，在0-10℃下，搅拌第六步中所得的由上述浓缩液与水以及析出晶体构成的混合物，其搅拌时间应足以使头孢地托伦新戊酰氧甲酯完全结晶，和
第八步，通过过滤或离心，自剩余溶液中分离并收集头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体，随后减压干燥所收集的头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体。
4.根据权利要求3的方法，其中所述乙酸的低级烷基酯是乙酸甲酯、乙酸乙酯，和乙酸正丙酯。
5.权利要求3的方法，其中第二步和第四步中所用的第二种有机溶剂链烷醇选自甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇，仲丁醇，叔丁醇，正戊醇，异戊醇，仲戊醇和叔戊醇，以及两种或多种这些醇的混合溶剂。
6.根据权利要求3的方法，其中浓缩头孢地托伦新戊酰氧甲酯在溶剂中的溶液的第三步和第五步是在1333-6666Pa(guage)的减压下于0℃-10℃的温度下进行的。
7.根据权利要求3的方法，其中省略将第五步所得浓缩液与水混和的第六步骤，而直接将第五步所得浓缩液在0℃-10℃下搅拌足够长的时间，以使头孢地托伦新戊酰氧甲酯完全结晶，随后通过过滤或离心分离并收集所得晶体，再减压干燥。
8.权利要求1的具有斜方系晶形的头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体物质的制备方法，该方法包括连续进行下列步骤(a)-步骤(i)：
(a)进行权利要求3所述的方法，从而得到具有斜方系晶形的头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体物质，
(b)将如此得到的头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体物质作为晶种放入到含有10mg/ml-50mg/ml头孢地托伦新戊酰氧甲酯的溶液中，其中该溶液是通过将头孢地托伦新戊酰氧甲酯非晶形物溶于选自如下的无水第一溶剂中制得的：乙二醇，丙二醇，丙酮，甲乙酮，甲基异丁基酮，四氢呋喃，二氧六环，乙腈，乙酸的低级烷基酯，二氯甲烷和氯仿，以及两种或多种这些溶剂的混合溶剂，
(c)在0℃-50℃的温度下培养其中还含有上一步骤(b)中加入的头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶种的头孢地托伦新戊酰氧甲酯在第一种有机溶剂中的溶液，时间为10分钟-48小时，使头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体开始自所述溶液中沉积析出，
(d)在-5℃至15℃下，通过减压蒸发其中的第一种有机溶剂，浓缩上一步骤(c)中如此培养的含有晶种的头孢地托伦新戊酰氧甲酯溶液，从而得到含有50mg/ml-250mg/ml溶解的头孢地托伦新戊酰氧甲酯和残留在其中的头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶种的浓缩液，
(e)将上一步骤(d)中所得的包含残留晶种的头孢地托伦新戊酰氧甲酯浓缩液与第二种有机溶剂无水C1-5链烷醇混合，其混合比应使溶解的头孢地托伦新戊酰氧甲酯在所述头孢地托伦新戊酰氧甲酯浓缩液与链烷醇形成的混合物中的浓度降低到25mg/ml-125mg/ml，其中所述的混合物中仍含有残留的头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶种，
(f)在-5℃至15℃的温度下，通过减压蒸发其中的第一种有机溶剂和链烷醇，浓缩上一步骤(e)中所得到的由头孢地托伦新戊酰氧甲酯浓缩液和链烷醇形成的混合物，从而得到含有其浓度为50mg/ml-250mg/ml的溶解的头孢地托伦新戊酰氧甲酯和残留的头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶种的浓缩液，
(g)在0℃-10℃下，将上一步骤(f)中得到的包括溶解的头孢地托伦新戊酰氧甲酯和残留晶种的浓缩液与其体积量比所述头孢地托伦新戊酰氧甲酯浓缩液的体积量大1-20倍的水混合，从而促进头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体物质自所述头孢地托伦新戊酰氧甲酯浓缩液与水形成的混合物中沉积析出，
(h)在0℃-10℃下，搅拌上一步骤(g)中得到的由含有溶解的头孢地托伦新戊酰氧甲酯的溶液、水和沉积的头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体形成的含水混合物20小时-40小时，从而实现头孢地托伦新戊酰氧甲酯的完全结晶，和
(i)自上一步骤(h)中所得的剩余溶液中分离并收集晶体，然后减压干燥所收集的晶体。
9.根据权利要求8的方法，其中所述乙酸的低级烷基酯是乙酸甲酯、乙酸乙酯，和乙酸正丙酯，并且步骤(c)的培养在0℃-20℃下进行20小时-40小时。
10.根据权利要求8的方法，其中步骤(e)中所用的链烷醇选自甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇，仲丁醇，叔丁醇，正戊醇，异戊醇，仲戊醇和叔戊醇，以及两种或多种这些溶剂的混合溶剂。
11.根据权利要求8的方法，其中培养包含晶种的头孢地托伦新戊酰氧甲酯溶液的步骤(c)，以及浓缩头孢地托伦新戊酰氧甲酯溶液的步骤(d)和(f)在不高于10℃的温度下进行。
12.权利要求1的具有斜方系晶形的头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体物质的制备方法，该方法包括顺序地进行下列步骤(i)-(iv)：
步骤(i)进行权利要求3的方法，从而得到具有斜方系晶形的头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体物质，
步骤(ii)将步骤(i)得到的头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体物质作为晶种放入到头孢地托伦新戊酰氧甲酯溶液中，其中所述溶液通过在选自如下的无水有机溶剂中溶解非晶形头孢地托伦新戊酰氧甲酯而制得，并且其浓度为10mg/ml-50mg/ml，所述溶剂选自：乙二醇，丙二醇，丙酮，甲乙酮，甲基异丁基酮，四氢呋喃，二氧六环，乙腈，乙酸的低级烷基酯，二氯甲烷，氯仿，以及两种或多种这些溶剂的混合溶剂，以及甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇，仲丁醇，叔丁醇，正戊醇，异戊醇，仲戊醇和叔戊醇，和两种或多种这些溶剂的混合溶剂，
步骤(iii)在不高于10℃的温度下，搅拌步骤(ii)中得到的由头孢地托伦新戊酰氧甲酯在有机溶剂中的溶液与头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶种形成的混合物足够长的时间，以促使头孢地托伦新戊酰氧甲酯在溶液中的结晶，和
(iv)通过过滤或离心，自剩余溶液中分离并收集沉积的头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体，随后减压干燥收集到的头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体。
13.根据权利要求12的方法，其中所述乙酸的低级烷基酯是乙酸甲酯、乙酸乙酯，和乙酸正丙酯。
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