CN1854142A

CN1854142A - 呋脲苄青霉素钠的结晶方法

Info

Publication number: CN1854142A
Application number: CN 200610077598
Authority: CN
Inventors: 蒋征昊
Original assignee: Xinhui Science & Technology Co Ltd Beijing
Current assignee: Xinhui Science & Technology Co Ltd Beijing
Priority date: 2005-04-28
Filing date: 2006-04-28
Publication date: 2006-11-01
Anticipated expiration: 2026-04-28
Also published as: CN1854142B

Abstract

本发明提供了呋脲苄青霉素钠的结晶方法。可以通过在呋脲苄青霉素钠溶液中加入异丙醇、异丙醚、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯中的一种或多种而使其析出，得到呋脲苄青霉素钠晶体。

Description

呋脲苄青霉素钠的结晶方法

技术领域

本发明涉及呋脲苄青霉素钠的结晶方法。

背景技术

呋脲苄青霉素钠的化学结构式如下：

呋脲苄青霉素钠是一种半合成青霉素，具有抗阴性菌，特别对绿脓杆菌、脑膜炎球菌、大肠杆菌、伤寒杆菌和变形杆菌等作用较强，尤其对绿脓杆菌的作用比羧苄和哌拉西林要强好几倍，临床上主要用于创面感染、败血症、呼吸道、泌尿道感染等疾病，用途甚广。

目前呋脲苄青霉素钠的合成方法主要有两种。2001年的《医药中间体制备方法》第一册[M]的第655-656页公开了2-(2-呋喃甲酰)脲基苯乙酸的合成方法：2-呋喃甲酰异氰酸酯(简称异氰酸甲酰酯)与苯甘氨酸在苯溶液中反应得到2-(2-呋喃甲酰)脲基苯乙酸，其中提到该中间体主要用于合成呋脲苄青霉素。它可以与氯甲酸乙酯反应得到混合酸酐，再与6-氨基青霉烷酸钠缩合得到呋脲苄青霉素钠。《太原理工大学学报》2004年第35卷第5期第575-576页公开了第二种合成方法，该方法是采用无水氨苄青霉素酸在三乙胺存在下成氨苄青霉素三乙胺盐，随后与2-呋喃甲酰异氰酸酯反应成呋脲苄青霉素酸三乙胺盐。并在磷酸作用下生成呋脲苄青霉素酸后再与碳酸氢钠水溶液反应得到呋脲苄青霉素钠水溶液。上述两种方法都需要经过冻干处理，所制得的产品都是无定型的呋脲苄青霉素钠的粉末。经X-射线粉末衍射检测显示，市场上所销售的呋脲苄青霉素钠都是无定型的呋脲苄青霉素钠，无晶体形式的呋脲苄青霉素钠，产品稳定性差。虽然目前采用碘滴定法(参见部颁标准，卫生部药品标准抗生素药品(第一册)(1989年)，标准号为WS₁-C₂-0021-89)测定市场上所销售的呋脲苄青霉素钠的纯度均达到了90％左右，但采用更科学精确的高压液相色谱检测上述呋脲苄青霉素钠的纯度仅能达到50-60％。

因此，目前需要提供一种在较长的一段时间内稳定存在的高纯度的呋脲苄青霉素钠。

发明内容

本发明提供了一种制备呋脲苄青霉素钠晶体的方法，该方法包括以下步骤：在-5℃至20℃，向呋脲苄青霉素钠的溶液中加入能使其析出的反溶剂，从而使呋脲苄青霉素钠晶体逐渐析出，优选在0℃～10℃进行结晶过程，更优选为0℃-5℃。

其中，所述的反溶剂是指不溶解呋脲苄青霉素钠，并能使其从溶液中析出的溶剂。所述的反溶剂可以选自异丙醇、异丙醚、丙酮、四氢呋喃或乙酸乙酯中的一种或多种。

其中，所述的溶解呋脲苄青霉素钠的溶剂为95％的乙醇、甲醇或二甲基甲酰胺。

其中，所述的呋脲苄青霉素钠的溶液是指将实质上非晶体的呋脲苄青霉素钠溶解于溶剂中得到的溶液，或者是制备呋脲苄青霉素钠的反应在反应后得到的反应液；所述的呋脲苄青霉素钠溶液与能使呋脲苄青霉素钠析出的反溶剂的重量比优选为1∶10至1∶20。所述的实质上非晶体的呋脲苄青霉素钠包括非晶体的呋脲苄青霉素钠固体、含有少量晶体的呋脲苄青霉素钠固体以及油状或液态的呋脲苄青霉素钠。

其中，所述的实质上非晶体的呋脲苄青霉素钠可以按照下述方法得到：

(1)将氨苄青霉素酸加入到一种不溶解氨苄青霉素酸、但能溶解呋脲苄青霉素酸的溶剂中，使之形成一种悬浊液体系；冷却该体系至-5℃至20℃，将2-呋喃甲酰异氰酸酯逐步加入至该体系中，使之完成与氨苄青霉素酸的反应；

(2)在反应体系中加入甲醇钠-无水乙醇溶液直至pH值至弱酸性；

(3)脱除溶剂，得到呋脲苄青霉素钠。

其中，步骤(1)中所述的氨苄青霉素酸优选为无水氨苄青霉素酸，所述的不溶解氨苄青霉素酸、但能溶解呋脲苄青霉素酸的溶剂选自四氢呋喃，或者四氢呋喃与二氯甲烷、二氯乙烷或丙酮之一的混合溶剂，且四氢呋喃和另一种溶剂的体积比为1∶3至5∶1；所述溶剂与氨苄青霉素酸的重量比可以为2∶1-6∶1。

其中，步骤(1)中，可以将反应体系冷却到0-10℃，所述的2-呋喃甲酰异氰酸酯与氨苄青霉素酸的摩尔比为1∶1至1.2∶1。

其中，步骤(2)中所述的甲醇钠-无水乙醇溶液的浓度为每100克溶剂中含有2-10克甲醇钠，所述溶剂选自无水甲醇或无水乙醇，且逐步加入所述的甲醇钠溶液直至pH值至5.8-6.8。

所述的制备呋脲苄青霉素钠晶体的方法还包括以下步骤：过滤、洗涤、干燥，得到呋脲苄青霉素钠晶体。可用常规方法对所获得的呋脲苄青霉素钠晶体进行过滤、洗涤和干燥。过滤和干燥可按任何常规方法进行，过滤方法包括常压过滤、减压过滤和离心。进行干燥的温度通常为40℃-60℃。

所述的制备呋脲苄青霉素钠晶体的方法还可包括如下步骤：将得到的呋脲苄青霉素钠晶体重结晶。重结晶的步骤如下：采用95％的乙醇、甲醇或二甲基甲酰胺溶解呋脲苄青霉素钠晶体，然后在溶液中加入一种或多种下述反溶剂：异丙醇、异丙醚、丙酮、四氢呋喃或乙酸乙酯。

向制备呋脲苄青霉素钠的反应在反应后得到的反应液中加入能使呋脲苄青霉素钠析出的反溶剂，也能得到呋脲苄青霉素钠晶体。

所述的制备呋脲苄青霉素钠的反应在反应后得到的反应液可以按照下述方法得到：仅进行上述的步骤(1)和(2)，则所得到的就是一种制备呋脲苄青霉素钠的反应在反应后得到的反应液。直接在反应液中加入能使呋脲苄青霉素钠析出的反溶剂，则可以获得呋脲苄青霉素钠晶体。

本发明的呋脲苄青霉素钠晶体具有如下X-射线粉末衍射图谱，该图谱是由λ＝1.5406铜靶穿过石墨单色仪而获得的：

d I/I₀

14.66-l5.37 1

9.90-10.08 0.18-0.31

8.67-8.79 0.20-0.34

4.97-5.04 0.44-0.65

4.08-4.14 0.23-0.42

其中d为晶面间距，I/I₀为相对强度。

在一优选实施例中，本发明的呋脲苄青霉素钠晶体的¹H NMR数据如下：

¹H NMR(CDCl₃)δppm：

1.38(s，3H)，

1.52(s，3H)，

3.84(s，1H)，

5.24(d，J＝4Hz，1H)，

5.38(dd，J＝4Hz，J＝8Hz，1H)，

5.75(d，J＝8Hz，1H)，

6.70(dd，J＝2Hz，J＝4Hz，1H)，

7.27(m，1H)，

7.34(t，J＝7Hz，2H)，

7.42(d，J＝7Hz，2H)，

7.66(d，J＝4Hz，1H)，

8.00(m，1H)，

9.16(d，J＝8Hz，1H)，

9.39(d，J＝8Hz，1H)，

10.77(s，1H)

经传统的化学方法测定，本发明方法所制备的呋脲苄青霉素钠晶体的纯度达到了95％以上。此外，由于采用传统的化学方法测定纯度存在误差较大的缺点，我们采用高精确度的高压液相色谱分析法测定纯度，发现本发明方法所得晶体产品的纯度与市场上所售产品的纯度相比有显著地提高。本发明的呋脲苄青霉素钠晶体纯度高，熔点为196-200℃；高压液相色谱检测，其含量可达91％以上。而目前市场上所销售的呋脲苄青霉素钠纯度低，从高压液相色谱检测中看到杂峰较多，含量仅为50-60％。

具体实施方式

下面结合具体实施例详细描述本发明，但是，下面提供的实施例只是为了说明本发明，并不是对本发明的限制。

实施例1

将10克无定型的呋脲苄青霉素钠粉末溶解于20毫升的95％的乙醇中，形成呋脲苄青霉素钠溶液。将所述溶液冷却至0-5℃，然后在搅拌下，将200毫升的异丙醇加入至上述溶液中。搅拌该混合物30分钟，以使呋脲苄青霉素钠结晶析出。减压过滤收集所获得的结晶析出物，用异丙醇洗涤，55℃干燥，得到9.5克呋脲苄青霉素钠晶体，经高压液相色谱测定，其含量为91％。熔点为196.2℃-199.1℃。

所获得的晶体的X-射线粉末衍射图谱如下，所述的X-射线粉末衍射图谱是由λ＝1.5406铜靶穿过石墨单色仪而获得的：

d I/I₀

14.88 1

9.91 0.18

8.69 0.2

5.01 0.42

4.10 0.27

其中d为晶面间距，I/I₀为相对强度。

实施例2

将10克呋脲苄青霉素钠无定型粉末加入至30克四氢呋喃中，搅拌，控制温度为3-5℃，慢慢滴加甲醇，使粉末全部溶解，过滤后，控制温度3-5℃，慢慢加入异丙醚60毫升，使呋脲苄青霉素钠结晶析出，在3-5℃下搅拌30分钟，减压过滤，用异丙醚10毫升洗涤滤饼，收集白色结晶物，烘干，得9.5克呋脲苄青霉素钠晶体。经高压液相色谱测定，其含量为92.2％。熔点为197.3℃-200.0℃。

d I/I₀

14.68 1

10.12 0.27

8.69 0.28

4.97 0.58

4.14 0.41

其中d为晶面间距，I/I₀为相对强度。

实施例3

在500毫升四口瓶中加入四氢呋喃40毫升，搅拌下加入无水氨苄青霉素酸10克。由于无水氨苄青霉素酸不溶于四氢呋喃，因此反应液为悬浊液状态。于3℃滴加2-呋喃甲酰异氰酸酯4.5克，待反应液变澄清，搅拌20分钟，然后于2℃加入甲醇钠-无水乙醇溶液(甲醇钠5克加入无水乙醇65克的配制比例)至直pH达到6.8；并于3-5℃搅拌下滴加异丙醇190毫升，在3-5℃保温30分钟，减压过滤，用异丙醇10毫升洗涤滤饼，抽干，收集白色结晶物，烘干得13.05克呋脲苄青霉素钠晶体，经高压液相色谱测定，其含量为98.93％。熔点为197.0℃-199.0℃。

d I/I₀

14.97 1

10.03 0.25

8.78 0.23

5.02 0.44

4.15 0.23

其中d为晶面间距，I/I₀为相对强度。

Claims

1、一种制备呋脲苄青霉素钠晶体的方法，该方法包括如下步骤：在-5℃至20℃，向呋脲苄青霉素钠的溶液中加入能使其析出的反溶剂，从而使呋脲苄青霉素钠晶体逐渐析出。

2、根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的温度为0℃～10℃。

3、根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的呋脲苄青霉素钠的溶液是将实质上非晶体的呋脲苄青霉素钠溶解于溶剂中得到的溶液，或者是制备呋脲苄青霉素钠的反应在反应后得到的反应液；所述的呋脲苄青霉素钠溶液与能使呋脲苄青霉素钠析出的反溶剂的重量比为1∶10至1∶20。

4、根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的能使呋脲苄青霉素钠析出的反溶剂选自异丙醇、异丙醚、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯中的一种或多种。

5、根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的溶解呋脲苄青霉素钠的溶剂为95％的乙醇、甲醇或二甲基甲酰胺。

6、根据权利要求5所述的方法，其特征在于，该方法还包括以下步骤：过滤、洗涤、干燥，得到呋脲苄青霉素钠晶体。

7、根据权利要求6所述的方法，其特征在于，该方法还包括将得到的呋脲苄青霉素钠晶体进行重结晶的步骤，重结晶的步骤如下：采用95％的乙醇、甲醇或二甲基甲酰胺溶解呋脲苄青霉素钠晶体，然后在溶液中加入一种或多种下述反溶剂：异丙醇、异丙醚、丙酮、四氢呋喃或乙酸乙酯。

8、根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的实质上非晶体的呋脲苄青霉素钠是按照下述方法得到的：

(3)脱除溶剂，得到呋脲苄青霉素钠。

9、根据权利要求8所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述的氨苄青霉素酸为无水氨苄青霉素酸，所述的不溶解氨苄青霉素酸、但能溶解呋脲苄青霉素酸的溶剂选自四氢呋喃，或者四氢呋喃与二氯甲烷、二氯乙烷或丙酮之一的混合溶剂，且四氢呋喃和另一种溶剂的体积比为1∶3至5∶1；所述溶剂与氨苄青霉素酸的重量比为2∶1-6∶1。

10、根据权利要求9所述的方法，其特征在于，步骤(1)中将反应体系冷却到0-10℃，所述的2-呋喃甲酰异氰酸酯与氨苄青霉素酸的摩尔比为1∶1至1.2∶1；步骤(2)中所述的甲醇钠-无水乙醇溶液的浓度为每100克溶剂中含有2-10克甲醇钠，所述溶剂选自无水甲醇或无水乙醇，且逐步加入所述的甲醇钠溶液直至pH值至5.8-6.8。