CN1222528C - 提纯克拉布兰酸盐的方法 - Google Patents

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Abstract

一种方法，其中使克拉布兰酸盐，典型的是胺盐或碱金属盐暴露于特别是低于6.0的pH值条件下，这会减少污染杂质的量。该方法可以是洗涤方法、再结晶方法或制备方法。

Description

提纯克拉布兰酸盐的方法
本发明涉及制备更纯克拉布兰酸(clavulanic acid)盐的新方法。
克拉布兰酸(Z)-(2R，5R)-3-(2-羟基亚乙基)-7-氧-4-噁-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸)是一种β-内酰胺酶抑制剂，在商业上，使用它作为药物配方中的一种组分，通常是以其在药物上可接受的盐，特别是克拉布兰酸钾的形式使用。商业上，通过，例如如GB1508977中所描述的培养微生物streptomyces clavuligerus制造克拉布兰酸。
可以用多种方法从培养基中萃取克拉布兰酸。通常，在此萃取步骤开始以前，首先通过诸如过滤或离心这样的方法从培养基中去除S.clavuligerus的细胞。可以通过从调整到酸性pH值的低温、澄清培养基中溶剂萃取而从此澄清的培养基中萃取克拉布兰酸。整个液体培养基(broth)萃取也是可行的。在溶剂萃取过程中，将克拉布兰酸萃取到有机溶剂中。在相分离以后，在有机相中的溶液中发现了克拉布兰酸。
通过与有机胺一起使用水溶性更大的克拉布兰酸盐，并从水相中分离这种胺盐可以将克拉布兰酸从有机相反萃取到新的水相中。在这种方法中，在将天然的克拉布兰酸转变成制药上可接受的盐的过程中形成作为中间体的胺盐。例如，在EP-A-0 026 044中描述了这样一种方法，其中使有机溶剂中的不纯克拉布兰酸溶液与叔-丁胺接触，形成克拉布兰酸的叔-丁胺盐，然后将其分离。已知的其它相似方法使用其它有机胺，例如叔辛胺(见EP-A-0 594 099(Pharma进展))、二乙胺、三-(低级烷基)胺、二甲基苯胺和N，N′-二异丙基-乙二胺。WO-A-93/25557(SmithKlineBeecham)公开了可以这样使用的胺的非常广泛的目录。WO-A-94/22873(Gist Brocades)公开了使用各种的叔，叔二胺，例如N，N，N′，N′-四甲基-1，2-二氨基乙烷、N，N，N′N′-四甲基-1，6-二氨基己烷、1，2-二哌啶子基乙烷和二哌啶子基甲烷。WO-A-96/20199(Spurcourt)公开了使用二氨基醚，例如双(2-二甲基氨乙基)醚。GB-A-2298201(Spurcourt)公开了使用各种的二苯甲基胺。WO-A-96/33197(LEK)公开了使用其它的胺，包括对称的N，N′-烷基乙二胺，例如N，N′-二异丙基乙二胺，N，N′-二乙二胺，N，N，-二苄基乙二胺和N，N，N，N′-四亚甲基二胺。例如，WO-A-98/21212(Gist-Brocades)公开了一种方法，其中使用N，N，N′，N′-四甲基乙二胺、1，3-双(二-甲氨基)-2-丙醇、二苯甲基胺和双(2-(二甲氨基)乙基)醚。WO-A-98/23622(Biochemie)公开了使用二异丙基乙二胺。WO-A-98/42858(Cipan)公开了一种方法，其中先制备第一种克拉布兰酸的碱金属盐，随后将其转变为第二种克拉布兰酸的碱金属盐，例如，首先制备克拉布兰酸钠，再将其转变为克拉布兰酸钾。
分离后，通常通过中间体胺盐与诸如2-乙基己酸钾这样的盐前体化合物反应，将中间体胺盐转变成制药上有用的克拉布兰酸盐，特别是碱金属盐，尤其是克拉布兰酸钾。
制备克拉布兰酸的发酵方法还产生副产品杂质。已经将许多这样的杂质确定为如通过常规方法制备的天然克拉布兰酸、中间体胺盐和制药上可接受的克拉布兰酸盐的HpLC迹线中的峰，但是在化学上只鉴别了很少几个。最近，本发明人将一种这样的杂质确定为N-琥珀酰酪氨酸。
理想的是在最终产品制药上可接受的克拉布兰酸盐中存在尽可能少的此类杂质，因此，应该在分离克拉布兰酸的过程中或从最终产品中去除此类杂质。例如，可以在将中间体胺盐转变成制药上可接受盐的过程中，从上述中间体胺盐中或从最终的盐产品中去除此类杂质。
成功的将此杂质确定为N-琥珀酰酪氨酸竟然产生了有效的方法，该方法能制备的克拉布兰酸盐与至今所有可能方法制造的克拉布兰酸盐相比，受到较少N-琥珀酰酪氨酸的污染。
该方法可以是一种提纯方法，其中从被N-琥珀酰酪氨酸污染的克拉布兰酸盐中去除N-琥珀酰酪氨酸。
因此，本发明提供一种提纯方法，其中对被或认为是被N-琥珀酰酪氨酸污染的克拉布兰酸盐进行所选的去除N-琥珀酰酪氨酸(N-succinyl tyrosine)的处理。这样的处理可以是化学处理，例如用一种或多种合适的试剂处理。适当地，通过暴露于液态介质，例如含这种试剂的有机溶剂或有机溶剂-水混合物中，对被或认为是被N-琥珀酰酪氨酸污染的克拉布兰酸盐进行这样的处理。这种方法可以包括：用这种液态介质洗涤固态的克拉布兰酸盐，或从这种液态介质中结晶克拉布兰酸盐。或者，可以使被或认为是被N-琥珀酰酪氨酸污染的克拉布兰酸盐暴露于合适的固体形式的试剂中。
或者，该提纯方法可以是这样一种方法，其中使被或认为是被N-琥珀酰酪氨酸污染的克拉布兰酸盐悬浮或溶解于液态介质，例如有机溶剂或有机溶剂-水混合物中，并使其暴露于所选的吸收N-琥珀酰酪氨酸的材料中，从而从该盐中去除N-琥珀酰酪氨酸。
或者，该方法可以是一种制备方法，其中在所选的减少N-琥珀酰酪氨酸的形成和/或其在产物克拉布兰酸盐中的滞留量的条件下制备克拉布兰酸盐。例如，可以在含去除N-琥珀酰酪氨酸试剂的液态介质，例如有机溶剂、水介质或有机溶剂的混合物中制备克拉布兰酸盐，或者可以对克拉布兰酸盐进行去除N-琥珀酰酪氨酸的化学或物理处理。
用上述方法提纯或制备的该克拉布兰酸盐可以是克拉布兰酸与例如上面提到的任何一种胺，尤其是叔丁胺的胺盐；随后，可以将此胺盐转变成制药上可接受的最终产品克拉布兰酸盐，例如碱金属盐，如克拉布兰酸钾。或者，该盐可以是克拉布兰酸的金属盐，例如克拉布兰酸的碱金属盐，特别是克拉布兰酸钾。
更意外地发现：如果该盐暴露于所选的pH值范围下，可以减少克拉布兰酸盐中杂质，例如上述N-琥珀酰酪氨酸的含量。本发明的一个目的是按改善方法的规定使用此发现以制备这种制药上可接受的盐。
根据本发明，提供一种方法，包括使克拉布兰酸盐暴露于液态介质中，该液态介质的pH值小于6.5，优选的是6.0或更小，更优选的是pH5.5或更小，更优选的是pH5.0或更小，更优选的是pH值大于3.5，例如pH3.5-5.5，典型地，pH值约为4.5。在本文中使用的术语“pH值”包括术语pH值的常规用法，如氢离子浓度倒数的对数。在本文中使用的术语pH值还包括观察pH值，即通过使介质与已知类型的，用已知方法适当校准的常规酸碱计接触而测量的pH值。通常，本发明方法中使用的介质会含一些水。
在本发明的方法中，这样处理该盐可以减少该盐，或用该盐制备的进一步的克拉布兰酸盐，例如制药上可接受的盐中的一种或多种杂质的含量。
在本发明方法的第一种形式中，可以在pH值小于6.5，优选的是pH5.5或更小下，用介质，即洗涤介质洗涤该盐。该盐可以是克拉布兰酸与例如上面提到的任何一种胺，尤其是叔丁胺的胺盐，并可以用洗涤介质洗涤此胺盐，然后，任意地，将该胺盐转变成制药上可接受的克拉布兰酸盐，例如碱金属盐，如克拉布兰酸钾。或者，该被洗涤的盐可以是克拉布兰酸的金属盐，例如克拉布兰酸的碱金属盐，特别是克拉布兰酸钾。
洗涤介质可以是在这种pH值下的水性洗涤介质，例如酸化水，或优选的是水和能与水互溶的有机溶剂，例如C1-7烷基醇的混合物，典型的是在这种pH值下，含0.5-20％v∶v水。可以用无机酸，例如硫酸、盐酸或硝酸，或有机酸，例如羧酸，例如Cl-7链烷酸，如乙酸适当地酸化水性洗涤介质，例如水或这样一种混合物，即水和能与水互溶的有机溶剂的混合物。
因此，本方法的第一种形式是一种方法，其中提供含一种或多种杂质，例如N-琥珀酰酪氨酸的起始克拉布兰酸盐，用洗涤介质洗涤该盐，从而制备产品克拉布兰酸盐，该产品盐中一种或多种杂质的含量降低了。
因此，本方法的此第一种形式是一种方法，其中通过用洗涤介质洗涤起始克拉布兰酸盐而从该起始的克拉布兰酸盐中去掉一种或多种杂质，例如N-琥珀酰酪氨酸。
在本发明方法的第二种形式中，可以从pH值小于6.5的介质中再结晶该盐。例如，可以从这种再结晶介质中再结晶胺盐，然后通过诸如上面提到的已知方法，例如与2-乙基己酸钾反应将其转变为最终产品制药上可接受的克拉布兰酸盐，例如碱金属盐，如克拉布兰酸钾。
在结晶工艺中，将盐如胺盐溶于水性介质如水或水与水混溶性有机溶剂，如C1-7烷基醇的混合物中。优选地，溶液浓度很高，例如10-40％或更高，似乎没有理论上的上限。最初，水介质的pH值可以小于6.5，或者当配制该水溶液时可以调整pH值，例如可以用酸，无机酸，例如硫酸、盐酸或硝酸，或有机酸，例如羧酸，如C1-7链烷酸，如乙酸适当地酸化该水溶液。优选的pH值约为5.5或更低。
然后，可以从水溶液中分离出该盐，例如胺盐。例如通过将该溶液，例如水溶液与析出溶剂，例如能与水互溶的酮混合而结晶来实现分离。合适的酮包括脂肪酮，例如二-C1-7烷基酮，优选的是丙酮。克拉布兰酸的胺盐与这种酮的溶剂化物是已知的，胺盐可以以酮溶剂化物的形式析出。例如可以过度稀释该溶液，例如超过析出溶剂，例如酮的5-50倍。冷却该稀释溶液有助于改善可以分离的，例如以溶剂化物形式析出的胺盐晶体的产率。
因此，本方法的第二种形式是一种方法，其中提供含一种或多种杂质，例如N-琥珀酰酪氨酸的起始克拉布兰酸盐，在再结晶介质中再结晶该盐，从而制备产品克拉布兰酸盐，该产品盐中一种或多种杂质的含量降低了。
因此，本方法的此第二种形式是一种方法，其中通过从再结晶介质中再结晶该起始克拉布兰酸盐而从起始的克拉布兰酸盐中去掉一种或多种杂质。
本方法的第三种形式可以是制备方法，其中在pH值小于6.5的液态介质中制备克拉布兰酸盐。例如，本方法的此第三种形式可以包括一种方法，其中在pH值小于6.5的液态介质中，通过克拉布兰酸与胺反应制备克拉布兰酸的胺盐。本方法的此第三种形式可用于制备含较低杂质，例如N-琥珀酰酪氨酸含量的克拉布兰酸的胺盐，其杂质含量比通过其它或现有技术的方法的克拉布兰酸的胺盐中存在的低。
在本方法此第三种形式的优选实施方案中，反应在两相系统中进行，该两相系统是含克拉布兰酸的有机溶剂相和，将胺盐萃取到其中，pH值为6.5或更小的水相。因此，适当地，该水相包括胺的水溶液或悬浮体，特别是叔丁胺的水溶液或悬浮体。优选地，有机溶剂相基本不与水互溶(imiscible)，也就是说，尽管可能存在一些溶剂与水的混合，但是绝大多数形成相图双相。
例如，可以建立这样的两相系统，该系统包括含溶解的克拉布兰酸的有机溶剂相和分离水相，并且可以用合适的混合方法，例如搅拌或湍流将有机胺引入到此两相系统中，例如将有机胺注入到水相中，因此可以按照原样将该胺盐萃取到水相中。典型地，在有机相中克拉布兰酸的浓度为5-100g/L，例如10-40g/L，如约30g/L。合适的有机相溶剂包括基本不与水互溶的C1-7烷基-C1-7链烷酸酯，例如乙酸乙酯和乙酸叔丁酯，和二-C1-7烷基酮，例如异丁基甲酮。对于此反应而言，优选的是温度约为0-5℃。合适地，有机溶剂相可以是通过任意预提纯，例如过滤和碳处理在其中已经形成克拉布兰酸的发酵液体培养基的有机溶剂萃取的产物。
适当地，可以通过循环萃取回路从有机溶剂相中反萃取提供水相，因此能够在水相中的形成高浓度的胺盐。例如，可以通过循环该水性萃取回路一段适当的时间将水相浓缩到高浓度，例如25wt％或更高。
通常，当从水性液体培养基中萃取克拉布兰酸形成这种有机萃取相时，将该液体培养基酸化到pH值低于2.0。有控制的向上述两相系统中加入有机胺可用于调整水相的pH值，该pH值能够在线监控。还优选的pH值是小于5.5。
然后，可以从水相中分离胺盐。例如，可以通过水溶液与析出溶剂，例如如上所述的能与水互溶的酮混合而结晶来实现分离，可以用与如上所述的再结晶法类似的方法进行此结晶。
本发明方法的第四种形式可以是一种制备方法，其中在pH值小于6.5的液态介质中，通过克拉布兰酸的胺盐与金属盐前体化合物反应形成作为产物的克拉布兰酸的金属盐。本方法的此第四种形式可用于制备杂质，例如N-琥珀酰酪氨酸含量较低的克拉布兰酸的金属盐，其杂质含量比通过其它或现有技术的方法的克拉布兰酸的金属盐中存在的低。
可以用本方法的此第四种形式制备的产品克拉布兰酸的金属盐优选的是碱金属和碱土金属的盐，特别是克拉布兰酸钾。
可以认为本发明方法的此第四种形式适用于所有金属盐前体化合物，通过与克拉布兰酸的胺盐反应可以将该金属盐前体化合物转变成制药上可接受的克拉布兰酸盐。一般，适当的金属盐前体化合物的分类包括具有相反阴离子的碱金属阳离子和碱土金属阳离子的盐，该阴离子包括碱性阴离子，例如碳酸氢盐，碳酸盐或磷酸氢盐，特别是弱有机羧酸的阴离子，例如公式R-CO2H的链烷酸，其中R是C1-20烷基，例如C1-8烷基，例如醋酸、丙酸和乙基己酸，例如2-乙基己酸盐。在这些一般分类中，一些前体化合物的例子包括碳酸氢钾或碳酸氢钠、磷酸氢钾和碳酸钙。对于克拉布兰酸钾来说，优选的金属盐前体化合物是2-乙基己酸钾。
优选地，在能与水互溶的有机溶剂和水的混合物，例如C1-8烷基醇，或这种醇与水的混合物，例如异丙醇/水混合物中，用溶液或悬浮体中的胺盐进行本发明方法的此第四种形式的反应。可以用实验确定这种溶剂∶水的适当比例从而符合特定要求，溶剂∶水的混合物(包括1-10％v∶v水，例如约1-5％v∶v水)。可以将胺盐溶于这种溶剂中，这种溶剂的pH值为6.0或更低，或者可以通过加入适当的酸，例如上面的无机酸或有机酸调整这种溶剂的pH值。胺盐可以以0.1-1.0M，例如约0.5M克拉布兰酸盐部分的浓度存在于溶液中。优选的pH值为5.5或更低，例如pH值为5.5-5.0。
尽管可以用本发明以任何顺序完成胺盐和前体化合物的混合，但是优选的是将金属盐前体加入到胺盐的溶液中。可以以，例如醇溶液，如异丙醇溶液的形式加入前体。对于此前体化合物溶液来说，合适的溶液浓度为0.5-3.5M，例如约2M。优选的是缓慢加入该前体溶液，优选的是同时搅拌，优选的是在低于环境的温度，例如0-5℃下加入之后进行冷凝。
可以以从溶液中析出的方式形成克拉布兰酸的金属盐产物。通过将该溶液与析出溶剂，例如如上所述的异丙醇混合可以促使产物克拉布兰酸金属盐从溶液中析出。通过，例如过滤并洗涤该产物可以从反应介质中分离出固态产物。
与pH值较高的类似方法相比，在上面的每一种方法中，如上限定的介质pH值能够使产物中一种或多种杂质，例如N-琥珀酰酪氨酸的数量减少。
本发明的这些方法包含从，例如在发酵液体培养基中形成的天然克拉布兰酸中制备克拉布兰酸钾整个过程的一部分，例如其中使用胺盐作为中间体。
此整个过程包括以下步骤：(i)使产生含克拉布兰酸的水性液体培养基的微生物发酵，(ii)将该克拉布兰酸萃取到有机溶剂中，(iii)将该克拉布兰酸转变成克拉布兰酸的胺盐，(iv)使该胺盐暴露于6.0或更低，特别是5.5或更低的pH值下，(v)将该胺盐转变成克拉布兰酸钾。例如，可以将本发明的洗涤和/或再结晶处理用于按步骤(iii)和/或(v)中的一步或两步的产物制备的克拉布兰酸盐。例如，可以将本发明的制备方法用于如上所述的制备步骤(iii)和/或(v)中的一步或两步中。
在涉及制药上可接受的克拉布兰酸的金属盐的本发明方法中，优选的盐是克拉布兰酸钾。
在涉及制药上可接受的克拉布兰酸的胺盐的本发明方法中，优选的胺盐是克拉布兰酸的叔丁胺盐。在已知(例如，见EP-A-0 026 044，在此引用其内容作为参考)反应中，可以通过叔丁胺与克拉布兰酸反应，并以丙酮溶剂化物的形式容易地分离而制造它。可以将叔丁胺盐及其丙酮溶剂化物容易地转变成制药上可接受的克拉布兰酸盐，例如克拉布兰酸钾，例如EP0026044A所公开的。然而，本发明的方法原则上适用于所有的胺盐，众所周知，该胺盐在克拉布兰酸转变成制药上可接受的盐，如克拉布兰酸钾中用作中间体。因此，本发明的方法在原则上对所有这类胺都是有效的。
例如，在上面提到的出版物中公开了这样胺的例子和它们对应的胺盐，并且如果胺具有一个氨基-部分，例如包括聚，例如二-克拉布兰酸胺。其它合适的胺盐包括上述出版物中提到的胺盐，例如：叔辛胺、二乙胺、三-(低级烷基)胺、二甲基苯胺、N，N’-二异丙基-乙二胺、叔，叔二胺，例如N，N，N′，N′-四甲基-1，2-二氨基乙烷、N，N，N′，N′-四甲基-1，6-二氨基己烷、1，2-二哌啶子基乙烷和二哌啶子基甲烷，二氨基醚，例如双(2-二甲基氨乙基)醚、二苯甲基胺，N，N′-烷基乙二胺(N，N′-alkylethylene diamines)，例如N，N′-二异丙基乙二胺(N，N′-diisopropylethylene diamines)，N，N′-二乙二胺，N，N′-二苄基乙二胺、N，N，N′，N′-四亚甲基二胺、N，N，N′，N′-四甲基乙二胺、1，3-双(二甲氨基)-2-丙醇、二苯甲基胺和双(2-(二甲氨基)乙基)醚和二异丙基乙二胺(diisopropylethylenediamines)。
本发明进一步提供一种产物克拉布兰酸胺盐，其是上述任何一种方法的产物，特别是克拉布兰酸叔丁胺盐。
本发明进一步提供一种产物制药上可接受的克拉布兰酸的金属盐，其是上述任何一种方法的产物，特别是克拉布兰酸钾。
运些产品的特征在于：杂质，特别是N-琥珀酰酪氨酸的含量小于通过已知方法，特别是在具有上面限定的pH值的介质中进行的相应方法可获得的产品的杂质含量。
现在仅仅通过实施例来描述本发明。
用实施例1、2和3来表示产品克拉布兰酸盐中杂质总量降低，用实施例4、5和6来表示具体的杂质N-琥珀酰酪氨酸的降低。
实施例1：在胺盐结晶过程中酸化胺盐。
将30g叔丁胺(″t-BA″)克拉布兰酸盐溶于水中，形成30％pfa(即，以“纯游离酸”计算，即以克拉布兰酸部分重量：体积计)溶液。测量溶液的pH值并用约1.1毫升50％硫酸或浓缩硝酸将该溶液酸化到pH4.5。加入5倍体积的丙酮，并搅拌该混合物15分钟。用20分钟加入另外的丙酮，直至高达35倍于水体积。始终在环境温度下保持上述胺盐溶液。结晶产物t-BA盐，并在0-5℃下冷凝该产物60分钟并通过过滤收集。在真空中干燥12小时之前，用600ml丙酮洗涤该产物。在不加酸的“自然”pH值，即约pH7.5下，重复此步骤。然后，使用已知的方法将用这些步骤获得的t-BA盐转变成产品克拉布兰酸钾，使用t-BA盐样品制备的克拉布兰酸钾中全部杂质的含量测量如下：
  t-BA溶液的结晶pH值    ％克拉布兰酸钾中的全部杂质(用HPLC wrt clav)
    自然的(pH7.0-7.5)    2.03pH4.5                0.03
实施例2：在酸性条件下从克拉布兰酸和胺中制备胺克拉布兰酸盐。
在pH1.5下，将100L由过滤、浓缩发酵液体培养基获得的高浓度克拉布兰酸水溶液(约20-40g/L)溶剂萃取到甲基异丁基酮(“MIBK”)中。用碳(17L)处理富克拉布兰酸的MIBK，并将其反萃取到水中，通过有控制的注入50％t-BA的MIBK溶液，将水相pH值调整为4.5。通过控制t-BA加入速率，可以调整水相的pH值，在分离实验中使用pH4.5和pH5.4。一旦水性反萃取溶液达到合适的结晶浓度，通过加入35体积的丙酮使等分的100ml结晶，并按上面的实施例1分离析出的产物。将随后结晶的胺转变成钾盐并分析所有杂质含量。然后，用pH5.4的水相重复此步骤。通过使用pH4.5，克拉布兰酸钾中全部杂质的含量相对于pH5.4下杂质的含量减少了50％。
实施例3.将胺盐转变成克拉布兰酸钾。
将25g t-BA克拉布兰酸盐溶于异丙醇(81ml)和蒸馏水(10ml)的混合物中，并用冰醋酸将pH值降低到6.8。在搅拌的同时，用20分钟进一步加入145ml异丙醇，并以滴状加入59.5ml溶于异丙醇的2-乙基己酸钾(1.92N)。在0-5℃下，在冰浴中，搅拌这样形成的浆料120分钟，并过滤。用丙酮(120ml和200ml)洗涤克拉布兰酸钾滤饼，并在氮气流动下，在真空中干燥该滤饼。改变加入的冰醋酸的体积而改变溶解溶液的pH值。说明对克拉布兰酸钾中全部杂质量和克拉布兰酸钾总回收率有作用的结果如下表所示：
    溶解pH值    ％克拉布兰酸钾(wrt clav)中全部杂质6.8         0.876.5         0.926.0         0.635.5         0.575.0         0.135.0*       0.11
*减少水的体积以弥补所使用的乙酸的额外体积。
使用除乙酸之外的其它酸来达到规定pH值而重复上面实施例3中描述的实验，例如使用盐酸得到相似的结果。
实施例4：在胺盐结晶过程中酸化胺盐。
将30g叔丁胺(“t-BA”)克拉布兰酸盐溶于水中，形成30％pfa(即，以“纯游离酸”计算，即以克拉布兰酸部分重量：体积)溶液。测量溶液的pH值并用约1.1毫升50％硫酸或浓缩硝酸将该溶液酸化到pH4.5。加入5倍体积的丙酮，并搅拌该混合物15分钟。用20分钟加入另外的丙酮，直至高达35倍于水体积。始终在环境温度下保持上述胺盐溶液。结晶产物t-BA盐，并在0-5℃下冷凝该产物60分钟并通过过滤收集。在真空中干燥12小时之前，用600ml丙酮洗涤该产物。在不加酸的“自然”pH值，即约pH7.5下，重复此步骤。使用t-BA盐样品制备的克拉布兰酸钾中全部杂质的含量测量如下：
    t-BA溶液的结晶pH值    ％克拉布兰酸钾中的N-琥珀酰酪氨酸(用HPLC wrt clav)自然的(pH8.5)         3.48pH4.5                 0.03
实施例5：在酸性条件下从克拉布兰酸和胺中制备胺克拉布兰酸盐。
在pH1.5下，将100L由过滤、浓缩发酵液体培养基获得的高浓度克拉布兰酸水溶液(约20-40g/L)溶剂萃取到甲基异丁基酮(“MIBK”)中。用碳(17L)处理富克拉布兰酸的MIBK，并将其反萃取到水中，通过有控制的注入50％t-BA的MIBK溶液，将水相pH值调整为4.5。通过控制t-BA加入速率，可以调整水相的pH值，在分离实验中使用pH 4.5和pH5.4。一旦水性反萃取溶液达到合适的结晶浓度，通过加入35体积的丙酮使等分的100ml结晶，并按上面的实施例1分离析出的产物。将随后结晶的胺转变成钾盐并分析所有杂质含量。然后，用pH5.4的水相重复此步骤。通过使用pH4.5，克拉布兰酸钾中全部杂质的含量相对于pH5.4下杂质的含量减少了26倍。
实施例6.将胺盐转变成克拉布兰酸钾。
将25g t-BA克拉布兰酸盐溶于异丙醇(81ml)和蒸馏水(10ml)的混合物中，并用冰醋酸将pH值降低到6.8。在搅拌的同时，用20分钟进一步加入145ml异丙醇，并以滴状加入59.5ml溶于异丙醇的2-乙基己酸钾(1.92N)。在0-5℃下，在冰浴中，搅拌这样形成的浆料120分钟，并过滤。用丙酮(120ml和200ml)洗涤克拉布兰酸钾滤饼，并在氮气流动下，在真空中干燥该滤饼。改变加入的冰醋酸的体积而改变溶解溶液的pH值。说明对克拉布兰酸钾中全部杂质量和克拉布兰酸钾总回收率有作用的结果如下表所示：
    溶解pH值    ％克拉布兰酸钾(wrt clav)中N-琥珀酰酪氨酸6.8         0.626.5         0.656.0         0.445.5         0.405.0         0.045.0*       0.07
*减少水的体积以弥补所使用的乙酸的额外体积。
使用除乙酸之外的其它酸来达到规定pH值而重复上面实施例3中描述的实验，例如使用盐酸得到相似的结果。

Claims (23)

1.一种制备在医药上可接受的克拉布兰酸的金属盐的方法，包括在洗涤介质中洗涤克拉布兰酸的金属盐或胺盐，或从再结晶介质中再结晶克拉布兰酸的金属盐或胺盐，或在制备介质中制备克拉布兰酸的金属盐或胺盐，然后将布兰酸的胺转化成金属盐，其中洗涤介质、再结晶介质和制备介质的pH值小于6.0。
2.根据权利要求1的方法，其中pH值为3.5-5.5。
3.根据权利要求1的方法，其中在pH值小于6.0的洗涤介质中洗涤该盐。
4.根据权利要求3的方法，其中pH值小于6.0的该洗涤介质是水和能与水互溶的有机溶剂的混合物。
5.根据权利要求3或4的方法，其中pH值为3.5-5.5。
6.根据权利要求3或4的方法，包括一种方法，其中提供含一种或多种杂质的起始克拉布兰酸盐，用洗涤介质洗涤该盐，从而制备降低了产物中一种或多种杂质的含量的克拉布兰酸盐。
7.根据权利要求5的方法，包括一种方法，其中提供含一种或多种杂质的起始克拉布兰酸盐，用洗涤介质洗涤该盐，从而制备降低了产物中一种或多种杂质的含量的克拉布兰酸盐。
8.根据权利要求1的方法，其中将该金属盐或胺盐溶于pH值小于6.0，或随后调整到pH值小于6.0的水性介质中，然后通过将该溶液与析出溶剂混合而结晶来从该水性溶液中分离该盐。
9.根据权利要求1的方法，包括一种方法，其中提供含一种或多种杂质的克拉布兰酸的金属盐或胺盐，从再结晶介质中再结晶该盐，从而制备降低了产物中一种或多种杂质的含量的克拉布兰酸盐。
10.根据权利要求8或9的方法，其中pH值为3.5-5.5。
11.根据权利要求1的方法，包括在pH值小于6.0的液态介质中，通过克拉布兰酸与胺反应制备克拉布兰酸的胺盐。
12.根据权利要求11的方法，该方法在双相系统中进行，双相系统是含克拉布兰酸的有机溶剂相，和将胺盐萃取到其中且pH小于6.0的水相。
13.根据权利要求11或12的方法，其中pH值为3.5-5.5。
14.根据权利要求1的方法，包括一种制备方法，其中在pH值小于6.0的液态介质中，通过克拉布兰酸的胺盐与金属盐前体合物之间的反应形成作为产物的克拉布兰酸的金属盐。
15.根据权利要求14的方法，其中制备的是克拉布兰酸钾。
16.根据权利要求14的方法，该方法在pH小于6.0或随后将pH值调节至小于6.0的能与水互溶的有机溶剂和水的混合物中的胺盐溶液进行，并向此胺盐溶液中加入金属盐前体化合物。
17.根据权利要求14至16中任何一个的方法，其中pH值为3.5-5.5。
18.从粗克拉布兰酸中制备克拉布兰酸钾的方法，其中，将从粗克拉布兰酸制备的中间体胺盐暴露于pH小于6.0的液态介质中，然后将胺盐转化为克拉布兰酸钾。
19.根据权利要求18的方法，其中pH值为3.5-5.5。
20.根据权利要求18或19的方法，包括以下步骤：(i)使产生含克拉布兰酸的水液体培养基的微生物发酵，(ii)将该克拉布兰酸萃取到有机溶剂中，(iii)将该克拉布兰酸转变成克拉布兰酸的中间体胺盐，(iv)使该胺盐暴露于小于6.0的pH值下，(v)将该胺盐转变成克拉布兰酸钾。
21.根据权利要求6中的方法，其中所说的一种或多种杂质中的一种是N-琥珀酰酪氨酸。
22.根据权利要求7中的方法，其中所说的一种或多种杂质中的一种是N-琥珀酰酪氨酸。
23.根据权利要求9中的方法，其中所说的一种或多种杂质中的一种是N-琥珀酰酪氨酸。
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