CN1127491C - N－(4－三氟甲基苯基)－5－甲基－异噁唑－4－酰胺的结晶方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备基本无副产物的N-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基-异噁唑-4-酰胺晶体的方法。为此，将N-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基-异噁唑-4-酰胺溶解在一种有机溶剂或有机溶剂与水的混合物中，溶液中副产物的量采用定量分析的方法测定，并且加入等摩尔数量的一种碱，N-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基-异噁唑-4-酰胺通过结晶从所得溶液中分离出来。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备基本无副产物的N-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基-异噁唑-4-酰胺晶体的方法。
背景技术
式I化合物本身是已知的，被命名为N-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基-异噁唑-4-酰胺或leflunomide(HWA 486)。
式I所示化合物的制备方法如欧洲专利EP0 013 376 B1或与此相同的美国专利US4,284,786中所述。上述专利中也描述了从甲苯中结晶的方法。
制备式I所示化合物的已知方法存在的缺点是：诸如N-(4-三氟甲基苯基)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺(以下简称为化合物2)的副产品基本不能够以结晶的方法从含有式I所示化合物和化合物2的溶液中分离出来。例如在欧洲专利EP 0 217 206 B1和与此相同的美国专利US4,965,276中描述了化合物2。
发明内容
本发明通过对制备工艺条件的修正，其目的在于制备高产率的式I所示化合物，其中基本不含N-(4-三氟甲基苯基)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺。
为达到这一目的，将含有副产物为化合物2的式I所示化合物溶解在一种有机溶剂或有机溶剂与水的混合物中，采用一种适当的分析方法测定溶液中化合物2的数量，并加入近似等摩尔量的一种碱，例如NaHCO3或KHCO3，将式I所示化合物以结晶的形式从所得溶液中分离出来。
因此，本发明涉及一种从含有水，至少一种有机溶剂，式I所示化合物及N-(4-三氟甲基苯基)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺的溶液中获取式I所示化合物的方法，
此方法包括如下步骤：
a)定量测定溶液中N-(4-三氟甲基苯基)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺的含量，
b)加入一定数量的一种碱，其加入量为a)中所测定量的50％到150％(摩尔)，
c)式I所示化合物进行结晶及
d)从溶液中将所得到的式I所示化合物的晶体分离出来。
具体实施方式
加入碱的结果是N-(4-三氟甲基苯基)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺保留于溶液中，在结晶过程中不会同式I所示化合物一起分离出来。少于或超过由b)决定的加入碱的量会产生更多的副产物并降低由式I所示化合物的产率。例如，为得到如式I所示化合物，将其溶解于一种溶剂中。适合的溶剂例如可与水共混溶的溶剂，象(C1-C4)-醇类，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇或异丁醇，另外还有酮类，象丙酮或甲乙酮。然后加入水。有机溶剂与水的混合物也可被采用，例如约40％到90％的异丙醇。溶解的过程最好在升温至相应溶剂沸点的情况下进行。
在所制备的溶液中，测定N-(4-三氟甲基苯基)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺的数量。适合的测试方法为通常定量测试的方法，例如高压液相色谱(HPLC)或碱量滴定法。其中，从溶液中取出一个样品，用一标准仪器测定化合物2的数量。然后在溶液中加入碱。根据所测得的N-(4-三氟甲基苯基)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺(化合物2)的数量，随着加入70％到130％(摩尔)，用HPLC可得到理想的结果。将每一次定量测定的化合物2的数量作为100％，对每次加入碱的相应的摩尔数进行测定。优选加入85％到120％(摩尔)，特别优选是100％到115％(摩尔)，尤其优选是108％到112％(摩尔)。如果化合物2的数量是通过碱量滴定的方法测定，95％到105％(摩尔)碱的加入量是有利的。碱可以溶解后加入或以固体形式加入，溶解后加入更好。
使各组分水、溶剂、式I所示化合物及碱溶解的顺序也可与前面所述的顺序不同。例如，碱也可以在加溶剂之前加入，水在加溶剂之前或碱直到溶液被加热才加入。
适合的碱，例如有机碱，象单烷基、双烷基或三烷基胺(如三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、三异丁基胺、三戊胺、三己胺、二丁基甲基胺、二甲胺或二乙胺)，其中烷基胺是未取代或由苯基或苄基单取代到三取代、芳香胺，例如苯胺和取代苯胺，未取代和取代杂环胺，如吡啶、哌啶、吡咯、吲哚、吡嗪、嘧啶、吗啉、吡唑或咪唑，如(C1-C4)-烷基吡啶。进一步适合的碱是无机碱，如碳酸氢钠(NaHCO3)、碳酸钠(Na2CO3)、碳酸氢钾(KHCO3)、碳酸钾(K2CO3)、磷酸一氢钠(Na2HPO4)、磷酸二氢钠(NaH2PO4)、磷酸钠(Na3PO4)、磷酸一氢钾(K2HPO4)、磷酸二氢钾(KH2PO4)或磷酸钾(K3PO4)，其中优选NaHCO3。
将所得溶液或悬浮液进行加热，并在沸点保持一段时间，以保证式I所示化合物完全溶解形成溶液。此后，将任选过滤的溶液缓慢冷却以形成式I所示化合物的晶体。优选冷却至最终温度为20℃到-10℃，特别是温度为10℃到-5℃，尤其优选温度为10℃到5℃。分离出晶体并任选地用异丙醇洗涤，然后用水。产物在升高的温度，优选在60℃和减压或常压条件下进行干燥。其它结晶的方法也是可行的，例如蒸发结晶或置换结晶。
一个优选的方法是在异丙醇沸点温度，常压或减压条件下，将式I所示化合物溶解在80％浓度的异丙醇中，用HPLC对N-(4-三氟甲基苯基)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺的数量进行测定，加入等摩尔量的碱，然后将热溶液缓慢降温以便在温度超过40℃时产生结晶，优选是从40℃到85℃，特别优选是从45℃到80℃，特别是从50℃到70℃。然后将分离出的晶体用异丙醇洗涤数次，减压干燥。结晶过程可在没有式I所示化合物晶体孕育晶种情况下进行，或者优选在式I所示化合物的晶体存在的条件下进行，这些晶体通过孕育晶种加入到溶液中。孕育晶种在不同温度下也可进行多次。育种材料的量取决于溶液的数量，并很容易被技术熟练的人员所决定。
从含有水，至少一种有机溶剂，式I所示化合物及N-(4-三氟甲基苯基)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺的溶液制备式I所示的化合物的一个特别优选的方法在于：
a)采用碱金属滴定的方法测定溶液中N-(4-三氟甲基苯基)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺的含量，
b)加入大约等摩尔量的一种碱，
c)将所得溶液从41℃加热到有机溶剂的沸点，
d)用水稀释所得溶液或者将有机溶剂蒸发，使得有机溶剂和水的比例为从4∶1到0.3∶1及
e)在40℃以上的温度下进行结晶。
优选在方法步骤b)之后将所得溶液进行过滤。
如前所述的碱都是适合的，其中特别优选碳酸氢钠、碳酸钠或碳酸氢钾。碱的加入量从90％到110％(摩尔)可得到理想的结果，基于采用碱金属滴定法测得的化合物2的量。定量测定的化合物2的数量在每次被定为100％，然后测定所加入碱的相应摩尔数。优选的加入量从95％到105％(摩尔)，特别优选从98％到102％(摩尔)。
混合物中所含有机溶剂和水的比例较适宜在1∶1到8∶1，优选在2∶1到6∶1，特别是3∶1到5∶1。
制备溶液优选在升高的温度下进行，特别是在温度从41℃到相应溶剂的沸点。例如，将所加热的溶液在沸点下保持一段时间以确保式I所示化合物完全溶解。溶解过程也可在升高的压力条件下进行。然后将溶液过滤。过滤器孔径约在0.1微米到200微米。之后向滤液中加入水，水的温度最好与过滤后溶液的温度相同，或者将有机溶剂蒸发掉。所得溶液中所含有机溶剂与水的比例较适宜在4∶1到0.3∶1，优选在2∶1到0.6∶1，特别是1.6∶1到0.8∶1。随后缓慢降温直到最低温度在40℃。分离晶体，用异丙醇洗涤，然后用水洗。产物最好在升高的温度，优选在60℃，减压或常压下进行干燥。
一个特别优选的方法是将式I所示化合物溶解在异丙醇与水的混合物中，其混合比例为4∶1到5∶1，温度为异丙醇的沸点，常压或减压下进行，并过滤溶液。然后将热溶液与温度和其相同的水混合，使得异丙醇与水的比例为2∶1到0.8∶1。在大于40℃的温度下进行结晶，优选在40℃到85℃，特别优选在45℃到80℃，特别是50℃到70℃。分离出晶体，然后用异丙醇洗涤数次并在减压下干燥。
在按本发明获得式I化合物时，有益的是产物纯度大于99.9％，残余N-(4-三氟甲基苯基)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺含量小于0.05％，这一结果是由高压液相色谱法(HPLC)测定的。
实施例1：
leflunomide在碳酸氢钠中的稳定性
在实验a)中，将40克式I所示化合物溶解于80毫升异丙醇与63毫升水中(异丙醇与水的比例为1.27∶1)，84℃下搅拌1小时。之后，取出一样品用HPLC定量分析。加入0.62克NaHCO3，基于式I所示化合物计为5％(摩尔)，并在84℃下连续搅拌5小时。
在实验b)中，采用异丙醇与水的比例为4∶1，除温度在80℃外，其它方法与a)类似进行实验，通过HPLC测定方法监测N-(4-三氟甲基苯基)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺(化合物2)随时间变化的形成情况。
HPLC测试的结果及每次测试的pH值总结于表1及表2中。表1代表没有碳酸氢钠存在下化合物2的形成情况，表2代表在碳酸氢钠作用下化合物2的形成情况。表1：
在实验a)中(表1)，测得起始溶液的PH值为4.0，在1小时后数值也不变化。同时化合物2的量从0.026％面积增大到0.082％面积。在实验b)中(如表1)，没有进行PH值或化合物2的量的测定。表2：
n.d.表示没有测量
| 异丙醇∶水＝1.27∶1 | ||||
| 时间(分钟) | 化合物2(％面积) | 式I所示化合物(％面积) | PH | 备注 |
| 0 | 0.026 | 99.88 | 4.0 | NaHC03 |
| 60 | 0.082 | 99.82 | 4.0 | NaHCO3 |
| 异丙醇∶水＝1.27∶1(实验a)) | 异丙醇∶水＝4∶1(实验b)) | ||||
| 时间(分钟) | 化合物2(％面积) | 式I所示化合物(％面积) | PH | 化合物2(％面积) | PH |
| 0 | 3.4 | 96.56 | 8.5 | n.d. | n.d. |
| 30 | 6.63 | 93.36 | 4.9 | 4.30 | n.d. |
| 60 | 6.80 | 93.17 | 4.5 | 4.51 | n.d. |
| 120 | 6.93 | 93.02 | 4.4 | 4.68 | n.d. |
| 180 | 7.10 | 92.78 | 4.3 | 5.02 | 5.7 |
| 300 | 7.22 | 92.59 | 4.3 | 5.56 | 5.7 |
在实验a)中(表2)，在溶液加入碳酸氢钠后立刻测得PH值为8.5，在5小时过程中，PH值下降到4.3。在加入碳酸氢钠后化合物2的形成非常迅速。在加入碳酸氢钠后立即测定化合物2为3.4％面积，30分钟后为6.6％面积，5小时后达到7.2％面积。
在实验b)中，化合物的形成比较快，5小时后化合物2的量达到5.6％面积。
结果明显表明，过量的碳酸氢钠本质上导致了化合物2的形成。由于化合物2的含量会随着制备化合物1的批次的变化而变化，因此采用定量分析的方法测定化合物2的量以提前确定所需碳酸氢钠的量是重要的。这一过程可采用例如HPLC或碱量滴定的方法来实现。HPLC定量测试方法：仪器：液相色谱仪(具有PDA检测器996的Waters 2690)色谱柱：材料：不锈钢
长度：125毫米
内径：4毫米固定相：Lichrospher100RP18末端封闭，粒度5微米移动相：乙腈350份(按体积)
水650份(按体积)
三乙胺5份(按体积)
用85磷酸调节PH到4.0。进样体积：10微升流速：1.0毫升/分钟检测；紫外/可见，210纳米运行时间：40分钟测试溶液：约20.0毫克待测物质溶于4毫升乙腈中，用移动相配制成20.0
毫升溶液。计算：化合物2含量的计算方法采用所有进样的算术平均值。
A＝测试溶液色谱中化合物2的峰面积
B＝测试溶液色谱峰面积之和系统测试：系统测试溶液：20毫克4-三氟甲基苯胺(4-TFMA)用移动相稀释至10.0
毫升(SS1)。
称取30毫克化合物2和10毫克3-TFMP-异构体。加入
1.0毫升SS1溶液和5毫升乙腈。所得混合物用移动相
配制成100.0毫升溶液(SS2)，摇动直至溶液澄清。
将100毫克如式I所示化合物(leflunomide参照标准)
溶于2毫升乙腈中，加入1.0毫升SS2，用移动相配制
成100.0ml溶液(SS3)。
SS3具有如下浓度：1毫克/毫升leflunomide；0.003
毫克/毫升化合物2；0.0001毫克/毫升3-TFMP-异构体；
0.0002毫克/毫升4-TFMA。选择性：标准溶液SS3的色谱必须符合以下要求：
化合物2的相对保留时间：约0.13到0.23
4-TFMA的相对保留时间：约0.36到0.44
leflunomide的绝对保留时间：约22到35缩写：4-TFMA：4-三氟甲基苯胺
3-TFMP：N-(3’-三氟甲基苯基)-5-甲基异噁唑-4-酰胺碱量滴定仪器：具有自动终点检测的滴定仪(如：Metrohm Titroprocessor
716)电极：复合玻璃电极(如：Mettler Toledo DG 112-SC)滴定溶液系数：0.05克丁二酸溶解于50ml水中，用0.1N氢氧化钠溶液
滴定。步骤：1.0克待测物质溶于50ml甲醇中，马上用0.1N氢氧化钠
溶液滴定。计算(0.1N氢氧化钠溶液的系数)：
C＝0.1N氢氧化钠溶液的消耗量
(1毫升0.1N氢氧化钠溶液相当于59.05毫克丁二酸)W＝所用丁二酸的重量，克计算：C＝0.1N氢氧化钠溶液的消耗量，毫升F＝1N盐酸的系数W＝待测物质的重量，克
实施例2：NaHCO3存在下的结晶过程
16千克如式I所示化合物(leflunomide)溶解在28升异丙醇和水中，其中水的总体积为9升。所得溶液中化合物2的数量是通过碱量滴定的方法测定的。称取等摩尔数的碳酸氢钠，以固体形式加入到溶液中(参照表3)。之后，加热到78℃-82℃，在此温度下搅拌25分钟，经吸滤器过滤到一只已加热到相同温度下的容器中。吸滤器用一定量的异丙醇冲洗，与所用异丙醇一起得到异丙醇/水的比例为4∶1(在此约为4升)。然后将32升预热到78℃-82℃的水加入溶液(得到异丙醇/水比例为0.8∶1)。溶液变得混浊，在20分钟内降温至约65℃，在此温度下保持40分钟，然后在70分钟降温至约40℃，继续搅拌20分钟。采用离心的方法将式I所示化合物晶体分离出来。表3总结了三种不同结晶过程的结果。表3：
| 结晶前的leflunomide[千克] | 结晶前的化合物2[％] | NaHCO3[千克] | 结晶后lefluno-mide的产量[千克] | 结晶后lefluno-mide的产率[％] | 结晶后的化合物2(HPLC)[％面积] | 结晶后leflunomide的纯度(HPLC)[％面积] |
| 17.19 | 2.44 | 0.13 | 12.7 | 79.3 | 0.03 | 99.9 |
| 17.15 | 2.20 | 0.12 | 12.8 | 80.0 | 0.02 | 99.7 |
| 16.97 | 3.22 | 0.17 | 12.6 | 78.8 | 0.02 | 99.9 |
可实现平均产率为理论值的79.4％，并且只在个别的批次中有很微小的偏离(±0.6％)，平均纯度达到99.93％(HPLC，％面积)。在个别批次内化合物2的量通过HPLC测定，结果为从0.02％(面积)到0.04％(面积)。
实施例3NaHCO3存在下的结晶过程
将含有0.46％化合物2的50克式I所示化合物(化合物2的量是通过HPLC方法检测的)加入到25毫升异丙醇和25毫升水中；然后加入28.65毫克NaHCO3，在约21℃的室温下搅拌所得悬浊液15到30分钟。之后，加入76.9毫升异丙醇和1克活性炭，加热到80℃，用吸滤器过滤。所得滤液冷却至60℃，加入一些式I所示化合物晶体作为晶种，然后冷却至0℃到5℃。所得晶体用吸滤器过滤出来，用37.5毫升异丙醇洗涤，125毫升水洗涤3次。式I所示化合物产率为77％，用HPLC测定的纯度大于99.9％。基于式I所示化合物定为100％，用HPLC测定的化合物2的含量小于0.01％。
实施例4在无碳酸氢钠情况下结晶的比较实例
将含有1.7％化合物2的50克式I所示化合物(化合物2的量是通过HPLC方法检测的)加入到93.75毫升异丙醇和25毫升水中。在加入1克活性炭后，所得悬浊液加热到84℃，用吸滤器过滤。过滤后的溶液用6.25毫升异丙醇洗涤。溶液在2小时过程中降温至室温约21℃。之后，在30分钟过程中将溶液降温到0℃，将此温度保持2小时直至溶液用一吸滤器过滤。所得滤饼用每次6.25毫升水洗涤两次。式I所示化合物的晶体在减压下于50℃干燥。式I所示化合物的产量：41.8克，用HPLC测定的纯度为99.1％。基于式I所示化合物定为100％，用HPLC测得的化合物2的含量为0.86％。
Claims (17)
1.一种从含有水，至少一种有机溶剂，式I所示化合物及N-(4-三氟甲基苯基)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺的溶液中获取式I所示化合物的方法，
所述有机溶剂选自可与水共混溶的(C1-C4)-醇类溶剂，
此方法包括如下步骤：
a)定量测定溶液中N-(4-三氟甲基苯基)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺的含量，
b)加入一定数量的一种碱，其加入量为a)中所测N-(4-三氟甲基苯基)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺量的50％到150％(摩尔)，所述碱选自无机碱，
c)式I所示化合物进行结晶及
d)从溶液中将所得到的式I所示化合物的晶体分离出来。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸氢铵、磷酸一氢钠、磷酸二氢钠、磷酸钠、磷酸一氢钾、磷酸二氢钾或磷酸钾。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所用无机碱为碳酸氢钠。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于所用与水共混溶的溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇或异丁醇。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于所用与水共混溶的溶剂为异丙醇。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于结晶的温度在40℃到85℃。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于加入碱的量相当于根据采用权利要求1步骤a)中经高压液相色谱法测定的N-(4-三氟甲基苯基)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺量的100％到115％(摩尔)。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于加入碱的量相当于根据采用权利要求1步骤a)中经高压液相色谱法测定的N-(4-三氟甲基苯基)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺量的108％到112％(摩尔)。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于加入碱的量相当于根据采用权利要求1中步骤a)以碱量滴定法测定的N-(4-三氟甲基苯基)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺量的90％到110％(摩尔)。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于加入碱的量相当于根据采用权利要求1中步骤a)以碱量滴定法测定的N-(4-三氟甲基苯基)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺量的98％到102％(摩尔)。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于结晶过程是在加入式I所示化合物晶体的情况下进行的。
12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于将所得溶液在权利要求1中步骤b)之后进行过滤。
13.根据权利要求1所述的方法，其特征在于将有机溶剂与水的混合物按照步骤b)加热到温度为40℃到85℃。
14.根据权利要求1所述的一种方法，其特征在于步骤a)中有机溶剂和水的比例为从1∶1到8∶1。
15.根据权利要求1所述的一种方法，其特征在于步骤a)中有机溶剂和水的比例为3∶1到5∶1。
16.根据权利要求1所述的一种方法，其特征在于步骤c)中有机溶剂和水的比例为从4∶1到0.3∶1。
17.根据权利要求1所述的一种方法，其特征在于步骤c)中有机溶剂和水的比例为1.6∶1到0.8∶1。
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