KR100626110B1 - Ｎ-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드의 결정화 방법 - Google Patents
Ｎ-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드의 결정화 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100626110B1 KR100626110B1 KR1020017010843A KR20017010843A KR100626110B1 KR 100626110 B1 KR100626110 B1 KR 100626110B1 KR 1020017010843 A KR1020017010843 A KR 1020017010843A KR 20017010843 A KR20017010843 A KR 20017010843A KR 100626110 B1 KR100626110 B1 KR 100626110B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- compound
- formula
- trifluoromethylphenyl
- amount
- solution
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims abstract description 23
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 17
- UTNUDOFZCWSZMS-YFHOEESVSA-N teriflunomide Chemical compound C\C(O)=C(/C#N)C(=O)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 UTNUDOFZCWSZMS-YFHOEESVSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 claims abstract 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims abstract 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 49
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 21
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 9
- 238000004448 titration Methods 0.000 claims description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000019801 trisodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- QQDPEIBVHOIXMB-IHWYPQMZSA-N (z)-2-hydroxybut-2-enamide Chemical compound C\C=C(/O)C(N)=O QQDPEIBVHOIXMB-IHWYPQMZSA-N 0.000 claims 1
- BIUIEMOYCZHHND-IHWYPQMZSA-N (z)-3-hydroxybut-2-enamide Chemical compound C\C(O)=C\C(N)=O BIUIEMOYCZHHND-IHWYPQMZSA-N 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 claims 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims 1
- 235000007686 potassium Nutrition 0.000 claims 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 abstract description 17
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 abstract description 14
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 14
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 abstract description 6
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 abstract description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 39
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- ODGIMMLDVSWADK-UHFFFAOYSA-N 4-trifluoromethylaniline Chemical compound NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ODGIMMLDVSWADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RABDQLJWMPZANR-ARJAWSKDSA-N (z)-2-cyano-3-hydroxybut-2-enamide Chemical compound C\C(O)=C(/C#N)C(N)=O RABDQLJWMPZANR-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 1
- IIFFFBSAXDNJHX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n,n-bis(2-methylpropyl)propan-1-amine Chemical compound CC(C)CN(CC(C)C)CC(C)C IIFFFBSAXDNJHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBFQQKBZIFSAMY-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-n-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-oxazole-4-carboxamide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=C1C KBFQQKBZIFSAMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001838 alkalimetric titration Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- -1 heterocyclic amines Chemical class 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- DIAIBWNEUYXDNL-UHFFFAOYSA-N n,n-dihexylhexan-1-amine Chemical compound CCCCCCN(CCCCCC)CCCCCC DIAIBWNEUYXDNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOHAUGDGCWURIT-UHFFFAOYSA-N n,n-dipentylpentan-1-amine Chemical compound CCCCCN(CCCCC)CCCCC OOHAUGDGCWURIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTHFROHDIWGWFD-UHFFFAOYSA-N n-butyl-n-methylbutan-1-amine Chemical compound CCCCN(C)CCCC MTHFROHDIWGWFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001139 pH measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012207 quantitative assay Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 부산물을 거의 포함하지 않는 결정질 형태의 N-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드를 수득하는 방법에 관한 것이다. 이러한 목적을 위해, N-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드를 유기 용매 또는 유기 용매와 물과의 혼합물에 도입시키고, 용액 중의 부산물의 양을 정량 분석법으로 측정한 다음, 등몰량의 염기를 첨가한다. 결정화하여 생성된 용액으로부터 N-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드를 분리시킨다.
N-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-시아노-3-하이드록시크로톤아미드, 결정화, 정량 분석법, HPLC, N-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드, 유기 염기, 무기 염기
Description
본 발명은 부산물을 거의 포함하지 않는 결정질 형태의 N-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드를 수득하는 방법에 관한 것이다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 그 자체로 공지되어 있으며 또한 N-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드 또는 레플루노미드(leflunomide)(HWA 486)라고도 불리운다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 유럽 특허공보 제0 013 376 B1호 또는 이의 상응 특허인 미국 특허 제4,284,786호에 기재된 방법으로 수득할 수 있다. 위의 특허공보에는, 톨루엔으로부터 결정화하는 방법도 기재되어 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물을 수득하기 위한 공지된 방법들의 단점은 화학식 Ⅰ의 화합물과 N-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-시아노-3-하이드록시크로톤아미드(화합물 2)를 포함하는 용액으로부터의 결정화에 의해서는 화합물 2 등의 부산물을 거의 분리시킬 수 없다는 점이다. 화합물 2는, 예를 들면, 유럽 특허공보 제0 217 206 B1호와 이의 상응 특허인 미국 특허 제4,965,276호에 기재되어 있다.
본 발명의 목적은 이러한 공정 조건들을 변경시킴으로써 N-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-시아노-3-하이드록시크로톤아미드를 거의 포함하지 않는 화학식 Ⅰ의 화합물을 고수율로 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 부산물로서의 화합물 2를 포함하는 화학식 Ⅰ의 화합물을 유기 용매 또는 유기 용매와 물과의 혼합물에 도입하고, 적절한 분석법으로 용액 중의 화합물 2의 양을 측정한 다음, 이와 거의 등몰량의 염기, 예를 들면, NaHCO3 또는 KHCO3를 첨가하고, 수득한 용액으로부터 결정화하여 화학식 Ⅰ의 화합물을 분리시킴으로써 달성된다.
따라서, 본 발명은
삭제
용액 중의 N-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-시아노-3-하이드록시크로톤아미드의 양을 정량적으로 측정하는 단계(a),
단계(a)에서 측정한 양의 50 내지 150mol%에 상응하는 양의 염기를 첨가하는 단계(b),
화학식 Ⅰ의 화합물을 결정화하는 단계(c) 및
당해 용액으로부터 생성된 화학식 Ⅰ의 화합물의 결정을 분리시키는 단계(d)를 포함함을 특징으로 하여, 물, 1종 이상의 유기 용매, 화학식 Ⅰ의 화합물 및 N-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-시아노-3-하이드록시크로톤아미드를 포함하는 용액으로부터 화학식 Ⅰ의 화합물을 수득하는 방법에 관한 것이다.
화학식 Ⅰ
염기를 첨가한 결과, N-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-시아노-3-하이드록시크로톤아미드가 용액 속에 잔류하며 결정화 동안에 화학식 Ⅰ의 화합물과 함께 분리되지 않는다. 단계(b)에서 정의한 염기의 양보다 소량으로 첨가하거나 보다 많은 양으로 첨가하는 경우, 부산물의 형성이 증가하고 화학식 Ⅰ의 화합물의 수율이 감소한다. 화학식 Ⅰ의 화합물을 수득하기 위해, 예를 들면, 화학식 Ⅰ의 화합물을 용매에 용해시킨다. 적합한 용매는, 예를 들면, 수혼화성 용매[예: (C1-C4)-알콜(예: 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 또는 이소부탄올) 및 케톤(예: 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤)]이다.
이어서, 물을 첨가한다. 또한, 유기 용매, 예를 들면, 약 40 내지 90%의 이소프로판올과 물과의 혼합물이 유용한 것으로 입증되었다. 용해 공정은, 바람직하게는 승온 내지 각각의 용매의 비점 이하의 온도에서 수행된다.
수득한 용액에 있어서, N-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-시아노-3-하이드록시크로톤아미드의 양을 측정한다. 적합한 측정방법은 고압 액체 크로마토그라피법(HPLC) 또는 알칼리 정량분석 적정법(alkalimetric titration) 등의 통상적인 정량 측정방법이다. 용액으로부터 샘플을 취하여 표준 장치 속에서 화합물 2의 양을 측정한다. 이어서, 당해 용액에 염기를 첨가한다. 측정된 N-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-시아노-3-하이드록시크로톤아미드(화합물 2)의 양을 기준으로 하여, 70 내지 130mol%를 첨가하는 경우, HPLC로 분석한 결과, 우수한 결과를 수득한다. 알칼리 정량분석 적정법으로 화합물 2의 양을 측정하는 경우, 95 내지 105mol%의 양이 유리하다. 정량적으로 측정한 화합물 2의 양을 각각의 경우에 100% 취하여 각각의 경우에 첨가한 염기의 상응하는 몰량을 측정한다. 85 내지 120mol%, 특히 바람직하게는 100 내지 115mol%, 매우 특히 바람직하게는 108 내지 112mol%를 첨가하는 것이 바람직하다. 염기는 용해된 형태로 첨가하거나 고체 형태로 첨가할 수 있으며, 용해된 형태로 첨가하는 것이 바람직하다.
당해 성분들 물, 용매, 화학식 Ⅰ의 화합물 및 염기를 용해시키는 순서는 위에서 언급한 순서와 다를 수도 있다. 예를 들면, 또한 용매를 첨가하기 전에 염기를 첨가할 수 있거나, 용매를 첨가하기 전에 물을 첨가할 수 있거나, 용액을 가열한 후에 염기를 첨가할 수 있다.
적합한 염기는, 예를 들면, 치환되지 않거나 페닐 또는 벤질로 일치환 내지 삼치환된 모노알킬아민, 디알킬아민 또는 트리알킬아민(예: 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 트리이소부틸아민, 트리펜틸아민, 트리헥실아민, 디부틸메틸아민, 디메틸아민 또는 디에틸아민), 방향족 아민(예: 아닐린 및 치환된 아닐린), 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클릭 아민[예: 피리딘, 피페리딘, 피롤, 인돌, 피라진, 피리미딘, 모르폴린, 피라졸 또는 이미다졸(예: (C1-C4)-알킬피리딘)] 등의 유기 염기이다. 또 다른 적합한 염기는 중탄산나트륨(NaHCO3), 탄산나트륨(Na2CO3), 중탄산칼륨(KHCO3), 탄산칼륨(K2CO3), 인산수소나트륨(Na2HPO4), 인산이수소나트륨(NaH2PO4), 인산삼나트륨(Na3PO4), 인산수소칼륨(K2HPO4), 인산이수소칼륨(KH2PO4) 또는 인산삼칼륨(K3PO4) 등의 무기 염기로, 바람직하게는 NaHCO3이다.
수득한 용액 또는 현탁액을 가열하고, 화학식 Ⅰ의 화합물의 완전 용해(complete solution)를 보증하기 위하여 수시간 동안 비점으로 유지시킨다. 이어서, 임의로 여과한 용액을 화학식 Ⅰ의 화합물의 결정이 형성되도록 매우 서서히 냉각시킨다. 바람직하게는 20 내지 -10℃의 최종 온도, 특히 10 내지 -5℃, 매우 특히 바람직하게는 10 내지 5℃의 온도로 냉각을 수행한다. 결정을 분리시키고, 이소프로판올로 임의로 세척한 다음, 물로 세척한다. 내용물을 승온에서, 바람직하게는 60℃에서 감압하에 또는 대기압에서 건조시킨다. 예를 들면, 증발 결정화 방법 또는 치환 결정화 방법 등의 기타 결정화 방법도 가능하다.
바람직한 공정은 화학식 Ⅰ의 화합물을 이소프로판올의 비점에서 대기압에서 또는 감압하에 80% 농도의 이소프로판올 속에 용해시키고, HPLC로 N-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-시아노-3-하이드록시크로톤아미드의 양을 측정한 다음, 등몰량의 염기를 첨가하고, 고온 용액을 40℃ 이상, 바람직하게는 40 내지 85℃, 특히 바람직하게는 45 내지 80℃, 특히 50 내지 70℃의 온도에서 결정화되도록 서서히 냉각시킨다. 분리시킨 결정을 이소프로판올로 수 회 세척하고, 감압하에 건조시킨다. 화학식 Ⅰ의 화합물의 결정을 씨딩하지 않거나 바람직하게는 씨딩하여 용액에 도입시킨 화학식 Ⅰ의 화합물의 결정의 존재하에 결정화될 수 있다. 씨딩은 또한 다양한 온도에서 수 회 수행할 수 있다. 씨딩재의 양은 용액의 양에 의존하며 당해 분야의 숙련가가 용이하게 결정할 수 있다.
물, 1종 이상의 유기 용매, 화학식 Ⅰ의 화합물 및 N-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-시아노-3-하이드록시크로톤아미드를 포함하는 용액으로부터 화학식 Ⅰ의 화합물을 수득하기 위한 특히 바람직한 공정은
용액 중의 N-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-시아노-3-하이드록시크로톤아미드의 양을 알칼리 정량분석 적정법으로 측정하는 단계(a),
거의 등몰량의 염기를 첨가하는 단계(b),
수득한 용액을 41℃ 내지 유기 용매의 비점 이하의 온도로 가열하는 단계(c),
생성된 용액을 물로 희석시키거나 유기 용매와 물이 바람직하게는 4:1 내지 0.3:1의 비율로 존재하도록 유기 용매를 증류시켜 제거하는 단계(d) 및
40℃ 이상의 온도에서 결정화하는 단계(e)를 포함한다.
바람직하게는, 수득한 용액을 공정 단계(b) 이후에 여과한다.
위에서 언급한 염기가 적합하며, 중탄산나트륨, 탄산나트륨 및 중탄산칼륨이 특히 바람직하다. 알칼리 정량분석 적정법으로 측정한 화합물 2의 양을 기준으로 하여, 염기를 90 내지 110mol% 첨가하는 경우에 우수한 결과를 수득한다. 정량적으로 측정한 화합물 2의 양을 각각의 경우에 100% 취하여 각각의 경우에 첨가한 염기의 상응하는 몰량을 측정한다. 95 내지 105mol%, 특히 바람직하게는 98 내지 102mol%를 첨가하는 것이 바람직하다.
혼합물은 유기 용매와 물을 1:1 내지 8:1, 바람직하게는 2:1 내지 6:1, 특히 3:1 내지 5:1의 비율로 포함하는 것이 유리하다.
용액은 바람직하게는 승온에서, 특히 41℃ 내지 각각의 용매의 비점 이하의 온도에서 제조한다. 가열한 용액은, 예를 들면, 화학식 Ⅰ의 화합물의 완전 용해를 보증하기 위하여 수시간 동안 비점으로 유지시킨다. 용해 공정은 또한 초대기압에서 수행할 수 있다. 이어서, 용액을 여과한다. 사용하는 필터는 약 0.1 내지 200㎛의 공극 직경을 갖는다. 유리하게는, 여액과 동일한 온도를 갖는 물을 당해 여액에 첨가하거나 유기 용매를 증류시켜 제거한다. 수득한 용액은 유리하게는 유기 용매와 물을 4:1 내지 0.3:1, 바람직하게는 2:1 내지 0.6:1, 특히 바람직하게는 1.6:1 내지 0.8:1의 비율로 포함한다. 이어서, 40℃의 최소 온도로 서서히 냉각시킨다. 결정을 분리시키고, 이소프로판올로 세척한 다음, 물로 세척한다. 내용물을 승온에서, 바람직하게는 60℃에서 감압하에 또는 대기압에서 건조시키는 것이 유리하다.
특히 바람직한 공정은 화학식 Ⅰ의 화합물을 이소프로판올의 비점에서 대기압에서 또는 감압하에 4:1 내지 5:1의 비율의 이소프로판올과 물과의 혼합물 속에 용해시키고, 용액을 여과한다. 이어서, 고온 용액과 동일한 온도의 물을 이소프로판올 대 물의 비율이 2:1 내지 0.8:1로 되도록 하는 양으로 당해 용액에 첨가한다. 이어서, 40℃ 이상, 바람직하게는 40 내지 85℃, 특히 바람직하게는 45 내지 80℃, 특히 50 내지 70℃의 온도에서 결정화한다. 이어서, 분리시킨 결정을 이소프로판올로 수 회 세척하고, 감압하에 건조시킨다.
순도가 99.9% 이상이고 N-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-시아노-3-하이드록시크로톤아미드의 잔사 함량이 고압 액체 크로마토그라피(HPLC)로 측정한 결과 0.05% 미만인 것이 본 발명에 따라 화학식 Ⅰ의 화합물을 회수하는 경우에 유리하다.
실시예 1
중탄산나트륨에 대한 레플루노미드의 안정성
실험(a)에서, 화학식 Ⅰ의 화합물 40g을 이소프로판올 80㎖와 물 63㎖에 용해시키고(이소프로판올 대 물의 비율 1.27:1), 84℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 샘플을 취하여, HPLC로 정량적으로 분석하였다. NaHCO3를 화학식 Ⅰ의 화합물을 기준으로 하여 5mol%인 0.62g 첨가하고, 84℃에서 5시간 동안 계속 교반하였다.
실험(b)에서, 이소프로판올 대 물의 비율을 4:1로 하고, 온도가 80℃인 것을 제외하고는, 실험(a)와 유사하게 실험을 수행하였다. N-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-시아노-3-하이드록시크로톤아미드(화합물 2)의 형성을 시간의 함수로서 HPLC 측정에 의해 모니터링하였다.
HPLC 측정 결과와 각각의 pH 측정치를 표 1과 표 2에 요약하였다. 표 1은 중탄산나트륨의 부재하에서의 화합물 2의 형성을 나타내었고, 표 2는 중탄산나트륨의 존재하에서의 화합물 2의 형성을 나타내었다.
| 이소프로판올 대 물의 비율 1.27:1 | ||||
| 시간(min) | 화합물 2(면적%) | 화학식 Ⅰ의 화합물 (면적%) | pH | 참고사항 |
| 0 | 0.026 | 99.88 | 4.0 | NaHCO3의 부재 |
| 60 | 0.082 | 99.82 | 4.0 | NaHCO3의 부재 |
실험(a)(표 1)에서, 출발 용액의 pH가 4.0으로 측정되었고, pH 값은 1시간이 경과한 후에도 변하지 않았다. 이 때, 화합물 2의 양은 0.026면적%에서 0.082면적%로 증가하였다. 실험(b)(표 1과 같음)에서, pH 또는 화합물 2의 양은 측정하지 않았다.
| 이소프로판올 대 물의 비율 1.27:1[실험(a)] | 이소프로판올 대 물의 비율 4:1[실험(b)] | ||||
| 시간 (min) | 화합물 2 (면적%) | 화학식 Ⅰ의 화합물 (면적%) | pH | 화합물 2 (면적%) | pH |
| 0 | 3.4 | 96.56 | 8.5 | n.d. | n.d. |
| 30 | 6.63 | 93.36 | 4.9 | 4.30 | n.d. |
| 60 | 6.80 | 93.17 | 4.5 | 4.51 | n.d. |
| 120 | 6.93 | 93.02 | 4.4 | 4.68 | n.d. |
| 180 | 7.10 | 92.78 | 4.3 | 5.02 | 5.7 |
| 300 | 7.22 | 92.59 | 4.3 | 5.56 | 5.7 |
n.d.는 측정하지 않았음을 의미한다.
실험(a)(표 2)에서, 중탄산나트륨을 첨가한 직후에 용액의 pH가 8.5로 측정되었고, 5시간이 경과하였을 때 pH가 4.3으로 저하되었다. 중탄산나트륨을 첨가한 후에 화합물 2의 형성이 매우 신속하게 수행되었다. 중탄산나트륨을 첨가한 직후, 화합물 2가 3.4면적% 검출될 수 있었고, 30분 후에는 6.6면적% 정도가 검출될 수 있었다. 5시간 후, 7.2면적%의 양에 이르렀다.
실험(b)에서, 화합물 2의 형성이 필적하게 신속하였다. 5시간 후, 화합물 2의 양이 5.6면적%에 이르렀다.
이 결과는 과량의 중탄산나트륨이 필수적으로 화합물 2의 형성을 유도함을 명백하게 나타내었다. 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조를 위한 배치에 따라 화합물 2의 함량이 변할 수 있기 때문에, 화합물 2의 양을 미리 정량 분석함에 의해 필요량의 중탄산나트륨을 측정하는 것이 중요하다. 이는, 예를 들면, HPLC 정량분석법 또는 알칼리 정량분석 적정법으로 수행한다.
HPLC 정량분석 측정
장치: 액체 크로마토그라피[PDA 검출기 996을 사용한 워터스(Waters) 2690]
칼럼: 재질: 스텐레스 강
길이: 125mm
내경: 4mm
정지상: 리크로스퍼(Lichrospher
) 100 RP 18 말단 캡핑됨, 입자 크기: 5㎛
이동상: 아세토니트릴: 350용적부
물: 650용적부
트리에틸아민: 5용적부
85% 인산을 사용하여 pH가 4.0으로 되도록 조절하였다.
주입 용적: 10㎕
유속: 1.0㎖/min
검출: UV/Vis, 210nm
수행 시간(run time): 40min
시험 용액: 조사하고자 하는 내용물 약 20.0mg을 아세토니트릴 4㎖에 용해시키고, 이동상과 함께 20.0㎖로 되도록 하였다.
계산 방법: 모든 주입량의 산술 평균을 계산함으로써 화합물 2의 함량을 계산하였다.
A = 시험 용액의 크로마토그램으로 나타낸 화합물 2의 피크 면적
B = 시험 용액의 크로마토그램으로 나타낸 피크 면적의 합계
시스템 시험:
시스템 시험 용액: 4-트리플루오로메틸아닐린(4-TFMA) 20mg을 이동상(SS1)으로 10.0㎖로 되도록 희석한다.
화합물 2 30mg과 3-TFMP-이성체 10mg을 칭량하였다. 용액 SS1 1.0㎖와 아세토니트릴 5㎖를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 이동상(SS2)으로 100.0㎖로 되도록 하였고, 용액이 투명해질 때까지 진탕하였다.
화학식 I의 화합물(레플루노미드 참조 표준) 100mg을 아세토니트릴 2㎖에 용해시키고, SS2 1.0㎖를 가한 다음, 용액을 이동상(SS3)으로 100.0㎖로 되도록 하였다.
SS3의 농도는 다음과 같다: 레플루노미드 1mg/㎖; 화합물 2 0.003mg/㎖; 3-TFMP-이성체 0.0001mg/㎖; 4-TFMA 0.0002mg/㎖.
선택도: 표준 용액 SS3의 크로마토그램은 다음 요건들을 충족시킨다.
화합물 2 상대적 체류 시간: 약 0.13 내지 0.23
4-TFMA 상대적 체류 시간: 약 0.36 내지 0.44
레플루노미드 절대적 체류 시간: 약 22 내지 35
약어: 4-TFMA: 4-트리플루오로메틸아닐린
3-TFMP: N-(3'-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드
알칼리 정량분석 적정법
장치: 자동 종말점 검출을 수행하는 적정기
[예: 메트롬 티트로프로세서(Metrohm Titroprocessor) 716]
전극: 복합 유리 전극
[예: 메틀러 톨레도(Mettler Toledo) DG 112-SC]
표준 용액의 계수: 석신산 0.05g을 물 50㎖에 용해시키고, 0.1N 수산화나트륨 용액으로 적정하였다.
과정: 시험하고자 하는 내용물 1.0g을 메탄올 50㎖에 용해시킨 직후, 0.1N 수산화나트륨 용액으로 적정하였다.
계산 방법(0.1N 수산화나트륨 용액의 계수):
C = 0.1N 수산화나트륨 용액의 소모량
(0.1N 수산화나트륨 용액 1㎖는 석신산 59.05mg에 상응한다)
W = 취한 석신산의 중량(g)
계산 방법:
C = 0.1N 수산화나트륨 용액의 소모량(㎖)
F = 1N 염산의 계수
W = 시험하고자 하는 내용물의 중량(g)
실시예 2
NaHCO3의 존재하에서의 결정화
화학식 Ⅰ의 화합물(레플루노미드) 16kg을 물의 총량이 9ℓ로 되도록 이소프로판올과 물 28ℓ에 용해시켰다. 이어서, 수득한 용액 중의 화합물 2의 양을 알칼리 정량분석 적정법으로 측정하였다. 등몰량의 중탄산나트륨을 계량하고, 이를 당해 용액에 고체 형태로 첨가하였다(참조: 표 3). 이어서, 78 내지 82℃로 가열하고, 동일한 온도에서 25분 동안 교반한 다음, 흡인 여과기(suction filter)로 통과시켜 마찬가지로 동일한 온도로 이미 가열한 용기 속으로 여과하였다. 이어서, 사용한 이소프로판올과 함께, 이소프로판올 대 물의 비율이 4:1로 되도록 하는 양(이 경우에는 약 4ℓ이다)의 이소프로판올로 흡인 여과기를 세정하였다. 마찬가지로, 78 내지 82℃로 예비가열한 물을 32ℓ 첨가하였다(이소프로판올 대 물의 비율이 0.8:1이었다). 당해 용액은 탁해졌고, 이를 20분내에 약 65℃로 냉각시킨 다음, 약 40분 동안 동일한 온도로 유지시키고, 70분내에 약 40℃로 냉각시킨 다음, 추가로 20분 동안 교반하였다. 화학식 Ⅰ의 결정질 화합물을 원심분리기로 분리시켰다.
표 3은 세 가지 상이한 결정화 결과들을 요약하였다.
| 결정화 이전의 레플루노미드 [kg] | 결정화 이전의 화합물 2 [%] | NaHCO3 [kg] | 결정화 이후의 레플루 노미드의 수율[kg] | 결정화 이후의 레플루 노미드의 수율[%] | 결정화 이후의 화합물 2 (HPLC) [면적%] | 결정화 이후의 레플루 노미드의 순도 (HPLC)[면적%] |
| 17.19 | 2.44 | 0.13 | 12.7 | 79.3 | 0.03 | 99.9 |
| 17.15 | 2.20 | 0.12 | 12.8 | 80.0 | 0.02 | 99.7 |
| 16.97 | 3.22 | 0.17 | 12.6 | 78.8 | 0.02 | 99.9 |
평균 수율은 이론치의 79.4%이었고, 편차는 개별적인 배치내에서 매우 작았으며(±0.6%), 평균 순도는 99.93%(HPLC, 면적%)이었다. HPLC 검출에 따라, 개별적인 배치에서의 화합물 2의 양은 0.02 내지 0.04면적%이었다.
실시예 3
NaHCO3의 존재하에서의 결정화
화합물 2를 0.46% 포함하는 화학식 Ⅰ의 화합물 50g-화합물 2의 양은 HPLC 측정법으로 측정하였다-을 이소프로판올 25㎖와 물 25㎖에 첨가하고, NaHCO3 28.65mg을 첨가한 다음, 수득한 현탁액을 약 21℃의 실온에서 15 내지 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이소프로판올 76㎖와 활성탄 1g을 첨가하고, 이를 80℃로 가열한 다음, 흡인 여과기로 통과시켜 여과하였다. 수득한 여액을 60℃로 냉각시키고, 이를 다소의 화학식 Ⅰ의 화합물 결정으로 씨딩한 다음, 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 수득한 결정을 흡인여과하여 제거하고, 이소프로판올 37.5㎖로 세척한 다음, 물 125㎖로 3회 세척하였다. 수율은 화학식 Ⅰ의 화합물 77%이었고, 순도는 HPLC 측정법에 따라 측정한 결과, 99.9% 이상이었다. 화합물 2의 함량을 HPLC 측정법에 따라 측정한 결과, 화학식 I의 화합물을 100%로 할 때, 0.01% 미만이었다.
실시예 4
중탄산나트륨의 부재하에서의 결정화에 대한 비교예
화합물 2를 1.7% 포함하는 화학식 Ⅰ의 화합물 50g-화합물 2의 양은 HPLC 측정법으로 측정하였다-을 이소프로판올 93.75㎖와 물 25㎖에 현탁시켰다. 활성탄을 1g 첨가한 후, 수득한 현탁액을 84℃로 가열하고, 흡인 여과기로 통과시켜 여과하였다. 여액을 이소프로판올 6.25㎖로 세척하였다. 당해 용액을 2시간에 걸쳐서 약 21℃의 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 용액을 30분에 걸쳐서 0℃로 냉각시키고, 당해 용액을 흡인 여과기로 통과시켜 여과할 때까지 2시간 동안 동일한 온도로 유지시켰다. 수득한 여과 케이크를 물을 6.25㎖씩 2회 사용하여 세척하였다. 화학식 Ⅰ의 화합물의 결정을 50℃에서 감압하에 건조시켰다. 수율: 화학식 Ⅰ의 화합물 41.8g, 순도: HPLC 측정법에 따라 측정한 결과, 99.1%. 화합물 2의 함량을 HPLC 측정법에 따라 측정한 결과, 화학식 I의 화합물을 100%로 할 때, 0.86%이었다.
Claims (11)
- 용액 중의 N-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-시아노-3-하이드록시크로톤아미드의 양을 정량적으로 측정하는 단계(a),단계(a)에서 측정한 N-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-시아노-3-하이드록시크로톤아미드의 양의 50 내지 150mol%에 상응하는 양의 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산칼륨, 중탄산암모늄, 인산수소칼륨, 인산수소나트륨, 인산이수소나트륨, 인산삼나트륨, 인산이수소칼륨 또는 인산삼칼륨을 포함하는 무기 염기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 염기를 첨가하는 단계(b),화학식 Ⅰ의 화합물을 결정화하는 단계(c) 및생성된 화학식 Ⅰ의 화합물의 결정을 용액으로부터 분리시키는 단계(d)를 포함함을 특징으로 하는, 물; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 또는 이소부탄올을 포함하는 (C1-C4)-알콜, 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤을 포함하는 케톤과 같은 수혼화성 용매, 이러한 용매의 혼합물, 및 이러한 용매와 에틸 아세테이트, 톨루엔 또는 디클로로메탄을 포함하는 수불혼화성 용매와의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 이상의 유기 용매; 화학식 Ⅰ의 화합물 및 N-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-시아노-3-하이드록시크로톤아미드를 포함하는 용액으로부터 화학식 Ⅰ의 화합물의 수득방법.화학식 Ⅰ
- 제1항에 있어서, 사용되는 무기 염기가 중탄산나트륨인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 사용되는 수혼화성 용매가 이소프로판올인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 40 내지 85℃의 온도에서 결정화되는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 첨가한 염기의 양이 제1항의 공정 단계(a)에서 고압 액체 크로마토그라피로 정량적으로 측정한 N-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-시아노-3-하이드록시크로톤아미드의 양의 100 내지 115mol%에 상응하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 첨가한 염기의 양이 제1항의 공정 단계(a)에서 알칼리 정량분석 적정법으로 측정한 N-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-시아노-3-하이드록시크로톤아미드의 양의 90 내지 110mol%에 상응하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 첨가한 화학식 Ⅰ의 화합물의 결정의 존재하에 결정화되는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 수득한 용액이 제1항에 따르는 공정 단계(b) 이후에 여과되는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 공정 단계(b) 후에 물 중의 유기 용매의 혼합물이 40 내지 85℃의 온도로 가열되는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 공정 단계(a)에서의 유기 용매 대 물의 비율이 1:1 내지 8:1인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 공정 단계(c)에서의 유기 용매 대 물의 비율이 4:1 내지 0.3:1인 방법.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19908527A DE19908527C2 (de) | 1999-02-26 | 1999-02-26 | Verfahren zur Kristallisation von N-(4-Trifluormethylphenyl)-5-methyl-isoxazol-4-carboxamid |
| DE19908527.7 | 1999-02-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20010103774A KR20010103774A (ko) | 2001-11-23 |
| KR100626110B1 true KR100626110B1 (ko) | 2006-09-20 |
Family
ID=7899073
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020017010843A KR100626110B1 (ko) | 1999-02-26 | 2000-02-12 | Ｎ-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드의 결정화 방법 |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6303792B1 (ko) |
| EP (1) | EP1155004B1 (ko) |
| JP (1) | JP4625187B2 (ko) |
| KR (1) | KR100626110B1 (ko) |
| CN (1) | CN1127491C (ko) |
| AR (1) | AR022737A1 (ko) |
| AT (1) | ATE257828T1 (ko) |
| AU (1) | AU762394B2 (ko) |
| BR (1) | BR0008566B1 (ko) |
| CA (1) | CA2363875C (ko) |
| DE (2) | DE19908527C2 (ko) |
| DK (1) | DK1155004T3 (ko) |
| ES (1) | ES2214259T3 (ko) |
| HK (1) | HK1043787B (ko) |
| HU (1) | HU228918B1 (ko) |
| IL (2) | IL144867A0 (ko) |
| NO (1) | NO319830B1 (ko) |
| NZ (1) | NZ513777A (ko) |
| PL (1) | PL199365B1 (ko) |
| PT (1) | PT1155004E (ko) |
| WO (1) | WO2000050411A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA200106973B (ko) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19610955A1 (de) * | 1996-03-20 | 1997-09-25 | Hoechst Ag | Kombinationspräparat, enthaltend 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-(4-trifluormethyl)- anilid und N-(4-Trifluormethylphenyl)-2-cyan-3- hydroxycrotonsäureamid |
| PT987256E (pt) * | 1997-08-08 | 2002-03-28 | Aventis Pharma Gmbh | Forma cristalina da n-(4-trifluorometilfenil)-5-metil-isoxazol-4-carboxamida |
| IL149792A0 (en) * | 1999-12-16 | 2002-11-10 | Teva Pharma | Novel processes for making and a new crystalline form of leflunomide |
| ES2237553T3 (es) * | 2000-02-15 | 2005-08-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Procedimiento para la sintesis de leflunomida. |
| CN107311954B (zh) * | 2017-05-17 | 2020-04-07 | 力赛生物医药科技（厦门）有限公司 | 来氟米特晶型化合物、制备方法及其应用 |
| CN114436894A (zh) * | 2020-11-04 | 2022-05-06 | 欣凯医药化工中间体（上海）有限公司 | 泰瑞米特钠晶型及制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2854439A1 (de) | 1978-12-16 | 1980-07-03 | Hoechst Ag | Ein isoxazolderivat, verfahren zu seiner herstellung, diese verbindung enthaltende mittel und verwendung |
| DE3534440A1 (de) * | 1985-09-27 | 1987-04-02 | Hoechst Ag | Arzneimittel gegen chronische graft-versus-host-krankheiten sowie gegen autoimmunerkrankungen, insbesondere systemischen lupus erythematodes |
| US5494911A (en) * | 1990-05-18 | 1996-02-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Isoxazole-4-carboxamides and hydroxyalkylidenecyanoacetamides, pharmaceuticals containing these compounds and their use |
| DE4127737A1 (de) * | 1991-08-22 | 1993-02-25 | Hoechst Ag | Arzneimittel zur behandlung von abstossungsreaktionen bei organverpflanzungen |
| US5519042A (en) * | 1994-01-13 | 1996-05-21 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method of treating hyperproliferative vascular disease |
| PT987256E (pt) | 1997-08-08 | 2002-03-28 | Aventis Pharma Gmbh | Forma cristalina da n-(4-trifluorometilfenil)-5-metil-isoxazol-4-carboxamida |
| DE19734438A1 (de) * | 1997-08-08 | 1999-02-11 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Kristallform von N-(4-Trifluormethylphenyl)-5-methyl-isoxazole-4-carboxamid |
-
1999
- 1999-02-26 DE DE19908527A patent/DE19908527C2/de not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-02-12 CN CN00804234A patent/CN1127491C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-12 PL PL350422A patent/PL199365B1/pl unknown
- 2000-02-12 AU AU38038/00A patent/AU762394B2/en not_active Expired
- 2000-02-12 AT AT00916829T patent/ATE257828T1/de active
- 2000-02-12 BR BRPI0008566-9A patent/BR0008566B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-02-12 HU HU0200058A patent/HU228918B1/hu unknown
- 2000-02-12 DE DE50005025T patent/DE50005025D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-12 IL IL14486700A patent/IL144867A0/xx active IP Right Grant
- 2000-02-12 NZ NZ513777A patent/NZ513777A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-02-12 KR KR1020017010843A patent/KR100626110B1/ko active IP Right Grant
- 2000-02-12 JP JP2000600994A patent/JP4625187B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-12 DK DK00916829T patent/DK1155004T3/da active
- 2000-02-12 ES ES00916829T patent/ES2214259T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-12 EP EP00916829A patent/EP1155004B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-12 PT PT00916829T patent/PT1155004E/pt unknown
- 2000-02-12 WO PCT/EP2000/001151 patent/WO2000050411A1/de active IP Right Grant
- 2000-02-12 CA CA002363875A patent/CA2363875C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-22 US US09/510,157 patent/US6303792B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-24 AR ARP000100788A patent/AR022737A1/es active IP Right Grant
-
2001
- 2001-08-13 IL IL144867A patent/IL144867A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-08-22 NO NO20014077A patent/NO319830B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-08-23 ZA ZA200106973A patent/ZA200106973B/en unknown
-
2002
- 2002-05-31 HK HK02104056.1A patent/HK1043787B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100626110B1 (ko) | Ｎ-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드의 결정화 방법 | |
| US20080145946A1 (en) | Impurity of anastrozole intermediate, and uses thereof | |
| NO177496B (no) | Fremgangsmåte ved fremstilling av mono-N-alkylerte polyazamakrocykler | |
| US6884888B2 (en) | Process for the production of N-[3-(3-cyanopyrazolo[1,5-a] pyrimidin-7-yl) phenyl]-N-ethylacetamide (zaleplon) | |
| EP0143564B1 (en) | Crown ether derivatives | |
| AU755699B2 (en) | A reference compound for use in the analysis of levosimendan batches | |
| US20100256414A1 (en) | Process for the preparation of chirally pure nateglinide | |
| US20060128788A1 (en) | Purification of tegaserod maleate | |
| US5254677A (en) | β-galactosidase substrates for cedia | |
| US5808092A (en) | Process for preparing-1-ethyl-5-hydroxypyrazole | |
| MXPA01008494A (en) | Method crystallising n-(4-trifluoromethylphenyl)-5-methyl-isoxazole-4-carboxamide | |
| EP3972961B1 (en) | Method for preparation of carsalam | |
| ITMI980302A1 (it) | Procedimento per la preparazione dell'acido (s) -2-bromo-3-fenil- propionico | |
| RU2227141C2 (ru) | Способ получения соединения бензиламина | |
| US4918191A (en) | Preparation of 2-n-propyl-4-amino-5-methoxymethyl-pyrimidine | |
| CA1261838A (en) | ¬2-¬2-(5-dimethylaminomethylfuran-2-ylmethylthio) -ethylamino-5-(2-methoxypyrid-4-ylmethyl) pyrimidim-4-one| | |
| JP2852023B2 (ja) | ２−フルオロシクロプロピルアミンスルホン酸塩及びその化学的化合物２−フルオロシクロプロピルイソシアネートの製造法 | |
| CH637967A5 (fr) | Produit d'addition du n,n-dimethylacetamide et d'un derive d'un acide cephem-4-carboxylique et procede de sa preparation. | |
| JP2001348365A (ja) | 保護アミノ酸塩の製造法 | |
| SU573481A1 (ru) | Способ полуени этилового эфира -(3-индолил)- -нитропропионовой кислоты | |
| KR20020063039A (ko) | 1,3,5-트리스(치환된 카테콜릴메틸)-2,4,6-트리알킬벤젠새장 구조 화합물 및 이를 이용한 이온 센서 | |
| GB2149397A (en) | Crystallizing n-benzyloxycarbonyl-l-aspartic acid | |
| WO2002006304A1 (en) | Process for the preparation of dipeptide derivatives | |
| MX2007015695A (en) | An impurity of anastrozole intermediate, and uses thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20120821 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20130820 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20140825 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20150819 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20160818 Year of fee payment: 11 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20170818 Year of fee payment: 12 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20180816 Year of fee payment: 13 |