ES2214259T3 - Procedimiento para la cristalizacion de n-(4-trifluorometilfenil)-5-metil-isoxazol-4-carboxamida. - Google Patents
Procedimiento para la cristalizacion de n-(4-trifluorometilfenil)-5-metil-isoxazol-4-carboxamida.Info
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Abstract
Procedimiento para la obtención del compuesto de la **fórmula** a partir de una solución que contiene agua, al menos un disolvente orgánico, seleccionado del grupo de disolventes miscibles con agua tales como alcoholes-(C1-C4), por ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol o isobutanol, pero también cetonas tales como acetona o metiletilcetona, o mezclas de los disolventes o mezclas de los disolventes con disolventes inmiscibles en agua, tales como acetato etílico, tolueno o diclorometano, el compuesto de la fórmula I y amida del ácido N-(4-trifluorometilfenil)- 2-ciano-3-hidroxi-crotónico, caracterizado porque a) se determina cuantitativamente la cantidad de amida del ácido N-(4-trifluorometilfenil)-2-ciano-3-hidroxi- crotónico en la solución, b) se añade una cantidad de una base seleccionada del grupo de bases inorgánicas tales como hidrógeno-carbonato sódico, carbonato sódico, hidrógeno-carbonato de potasio, carbonato de potasio, hidrógeno-carbonato de amonio, hidrógeno-fosfato de potasio, hidrógeno-fosfato sódico, dihidrógeno-fosfato sódico, fosfato trisódico, dihidrógeno- fosfato de potasio o fosfato tripotásico, que corresponde a 50% en moles hasta 150% en moles de la cantidad de amida del ácido N-(4-trifluorometilfenil)-2-ciano-3-hidroxi- crotónico determinada en a), c) cristaliza el compuesto de la fórmula I, y d) los cristales obtenidos del compuesto de la fórmula I se separan de la solución.
Description
Procedimiento para la cristalización de
N-(4-trifluorometilfenil)-5-metil-isoxazol-4-carboxamida.
La invención se refiere a un procedimiento para
la obtención de
N-(4-trifluorometilfenil)-5-metil-isoxazol-4-carboxamida
en forma cristalina, esencialmente libre de productos
secundarios.
El compuesto de la fórmula I
es en sí conocido y se designa también como
N-(4-trifluorometilfenil)-5-metil-isoxazol-4-carboxamida
o Leflunomida (HWA 486). El compuesto de la fórmula I se puede
obtener de la forma descrita en la Patente Europea EP 0013376 B1 o
en la Patente de EE.UU. equivalente US 4.284.786. En los citados
derechos de protección, se describen también procedimientos para la
cristalización a partir de
tolueno.
Un inconveniente de los procedimientos conocidos
para la obtención del compuesto de la fórmula I es que los
productos secundarios tales como la amida del ácido
N-(4-trifluorometilfenil)-2-ciano-3-hidroxi-crotónico
(en lo sucesivo, compuesto 2) básicamente no se puede separar por
cristalización a partir de soluciones que contienen el compuesto de
la fórmula I y el compuesto 2. El compuesto 2 se describe, por
ejemplo, en la Patente Europea EP 0217206 B1 o en la Patente de
EE.UU. equivalente US 4.965.276.
La invención tiene como objetivo poner a
disposición, mediante modificación de las condiciones del
procedimiento, un compuesto de la fórmula I con un elevado
rendimiento y que esté esencialmente libre de la amida del ácido
N-(4-trifluorometilfenil)-2-ciano-3-hidroxi-crotónico.
La tarea se soluciona transfiriendo el compuesto
de la fórmula I, que contiene como producto secundario el compuesto
2, a un disolvente orgánico o a mezclas de disolvente orgánico y
agua, determinando la cantidad de compuesto 2 en la solución por
medio de un correspondiente método analítico, y añadiendo una
cantidad aproximadamente equimolar de una base, por ejemplo
NaHCO_{3} o KHCO_{3}, y separando de la solución obtenida el
compuesto de la fórmula I por cristalización.
La invención se refiere, por tanto, a un
procedimiento según la reivindicación 1.
Por medio de la adición de la base, la amida del
ácido
N-(4-trifluorometilfenil)-2-ciano-3-hidroxi-crotónico
permanece en la solución y no se separa durante la cristalización
junto con el compuesto de la fórmula I. Cantidades menores o mayores
que la cantidad de base añadida, definida en b), dan lugar a una
formación potenciada de producto secundario y reducen el
rendimiento en compuesto de la fórmula I. En la obtención del
compuesto de la fórmula I se procede, por ejemplo, disolviendo el
compuesto de la fórmula I en un disolvente. Como disolvente son
adecuados, por ejemplo, disolventes miscibles con agua tales como
alcoholes (C_{1}-C_{4}), por ejemplo metanol,
etanol, propanol, isopropanol, butanol o isobutanol, así como
también cetonas tales como acetona o metiletilcetona. A
continuación, se agrega agua. Se han acreditado también las mezclas
de disolventes orgánicos con agua, por ejemplo de aproximadamente
40% a 90% de isopropanol. El proceso de disolución se lleva a cabo,
preferentemente, a temperatura aumentada hasta el punto de
ebullición del correspondiente disolvente.
En la solución obtenida se determina la cantidad
de amida del ácido
N-(4-trifluorometilfenil)-2-ciano-3-hidroxi-crotónico.
Como método de determinación resultan adecuados métodos de
medición habituales tales como cromatografía líquida de alta
presión (HPLC) o titulación alacalimétrica. En este caso, se extrae
una muerta de la solución y en un aparato estándar se determina la
cantidad de compuesto 2.
A continuación, se añade la base a la solución.
Se obtienen buenos resultados con la adición de 70% en moles hasta
130% en moles, referido a la cantidad calculada de amida del ácido
N-(4-trifluorometilfenil)-2-ciano-3-hidroxi-crotónico
(compuesto 2) por HPLC. Cuando la cantidad de compuesto 2 se
determina por titulación alcalimétrica, resultan de utilidad
cantidades de 95% en moles hasta 105% en moles. Para esto, la
cantidad cuantitativamente calculada de compuesto 2 se establece
siempre como 100% y se calcula la correspondiente cantidad molar de
la base a agregar. Se prefiere a adición de 85% en moles hasta 120%
en moles, especialmente preferida de 100% en moles hasta 115% en
moles y, de forma muy especialmente preferida, de 108% en moles
hasta 112% en moles. La base se puede añadir en forma disuelta o en
forma sólida; se prefiere la adición en forma disuelta.
El orden en que se añaden los componentes agua,
disolvente, compuesto de la formula I y base a la solución puede
ser diferente del anteriormente citado. Por ejemplo, la base se
puede añadir antes del disolvente, el agua antes del disolvente o
agregar la base sólo en la solución caliente.
Bases adecuadas son, por ejemplo, bases orgánicas
tales como mono-, di- o trialquilamina, por ejemplo trimetilamina,
tripropilamina, tributilamina, triisobutilamina, tripentilamina,
trihexilamina, dibutil-metilamina, dimetilamina o
dietilamina, en las que las alquilaminas no están sustituidas o
están sustituidas una a tres veces con fenilo o bencilo, aminas
aromáticas tales como anilina y anilinas sustituidas, aminas
heterocíclicas no sustituidas y sustituidas tales como piridina,
piperidina, pirrol, indol, pirazina, pirimidina, morfolina, pirazol
o imidazol, por ejemplo
alquil-(C_{1}-C_{4})-piridina.
Otras bases adecuadas son bases inorgánicas tales como
hidrógeno-carbonato sódico (NaHCO_{3}),carbonato
sódico (Na_{2}CO_{3}). hidrógeno-carbonato de
potasio (KHCO_{3}), carbonato de potasio (K_{2}CO_{3}),
hidrógeno-fosfato sódico (Na_{2}HPO_{4}),
dihidrógeno-fosfato sódico (NaH_{2}PO_{4}),
fosfato trisódico (Na_{3}PO_{4}),
hidrógeno-fosfato de potasio (K_{2}HPO_{4}),
dihidrógeno-fosfato de potasio (KH_{2}PO_{4}) o
fosfato tripotásico (K_{3}PO_{4}), preferentemente,
NaHCO_{3}.
La solución o suspensión obtenida se calienta y
se mantiene durante algún tiempo a temperatura de ebullición para
asegurar la completa disolución del compuesto de la fórmula I.
Seguidamente, se enfría la solución eventualmente filtrada de manera
tan lenta que se forman cristales del compuesto de la fórmula I.
Preferentemente, se enfría a temperaturas finales de 20ºC hasta
-10ºC, en especial a temperaturas de 10ºC hasta -5ºC y, de forma muy
especialmente preferida, a temperaturas de 10ºC hasta 5ºC. Se
separan los cristales y eventualmente se les lava con isopropanol
y, a continuación, con agua. El secado de la sustancia se lleva a
cabo a temperatura superior, preferentemente a 60ºC bajo presión
reducida o a presión normal. También son posibles otros métodos de
cristalización, tales como cristalización por evaporación o
cristalización por desplazamiento.
Un procedimiento preferido consiste en disolver
el compuesto de la fórmula I en isopropanol al 80%, a la
temperatura de ebullición del isopropanol y bajo presión normal o
reducida, llevar a cabo la determinación de la cantidad de amida del
ácido
N-(4-trifluorometilfenil)-2-ciano-3-hidroxi-crotónico
con HPLC, añadir la cantidad equimolar de base y, seguidamente,
enfriar lentamente la solución caliente, de forma que la
cristalización se produzca a temperaturas mayores de 40ºC,
preferentemente de 40ºC hasta 85ºC, de forma especialmente
preferida de 45ºC hasta 80ºC y, en especial, de 50ºC hasta 70ºC. Los
cristales que precipitan se lavan, entonces, múltiples veces con
isopropanol y se secan bajo presión reducida. La cristalización
puede tener lugar sin la inoculación de cristales del compuesto de
la fórmula I o, preferentemente, en presencia de cristales del
compuesto de la fórmula I, incluidos por inoculación en la
solución. La inoculación puede tener lugar también de manera
múltiple a diferentes temperaturas. La cantidad del material de
inoculación depende de la cantidad de la solución y puede ser
fácilmente calculada por el experto en la técnica.
Un procedimiento especialmente preferido para la
obtención del compuesto de la fórmula I a partir de una solución
que contiene agua, al menos un disolvente orgánico, el compuesto de
la fórmula I y amida del ácido
N-(4-trifluorometilfenil)-2-ciano-3-hidroxi-crotónico,
consiste en:
- a)
- determinar la cantidad de amida del ácido N-(4-trifluorometilfenil)-2-ciano-3-hidroxi-crotónico en la solución por titulación alcalimétrica,
- b)
- añadir la cantidad aproximadamente equimolar de una base,
- c)
- calentar la mezcla obtenida a una temperatura de 41ºC hasta la temperatura de ebullición del disolvente orgánico,
- d)
- diluir con agua la solución obtenida, o separar por destilación el disolvente orgánico, de forma que el disolvente orgánico y el agua estén presentes en una relación de 4:1 hasta 0,3:1, y
- e)
- llevar a cabo la cristalización a temperaturas superiores a 40ºC.
Preferentemente, la solución obtenida se filtra
después de la etapa b) del procedimiento.
Son adecuadas las bases anteriormente
mencionadas; especialmente preferidos son
hidrógeno-carbonato sódico, carbonato sódico o
hidrógeno-carbonato de potasio. Se obtienen buenos
resultados con la adición de la base de 90% en moles hasta 110% en
moles, referido a la cantidad calculada de compuesto 2, determinada
por titulación alcalimétrica. Para esto, la cantidad
cuantitativamente calculada de compuesto 2 se establece como 100%
y, a continuación, se calcula la correspondiente cantidad molar de
la base a agregar. Se prefiere la adición de 95% en moles hasta 105%
en moles y, en especial, de 98% en moles hasta 102% en moles.
Mezclas convenientes contienen disolvente
orgánico y agua en una relación de 1:1 hasta 8:1, preferentemente
de 2:1 hasta 6:1 y, en especial de 3:1 hasta 5:1.
La preparación de la solución tiene lugar,
preferentemente, a temperatura elevada, especialmente a
temperaturas de 41ºC hasta el punto de ebullición del
correspondiente disolvente. La solución calentada se mantiene, por
ejemplo, a temperatura de ebullición durante cierto tiempo para
asegurar la completa disolución del compuesto de la fórmula I. El
proceso de disolución se puede llevar a cabo también a presión
aumentada. A continuación, la solución se filtra. El filtro
utilizado tiene un diámetro de poro de aproximadamente 0,1 \mum
hasta 200 \mum. A la solución filtrada se añade seguidamente agua
que, de manera conveniente, tiene la misma temperatura que la
solución filtrada, o el disolvente se separa por destilación. Las
soluciones obtenidas contienen, ventajosamente, el disolvente
orgánico y agua en una relación de 4:1 hasta 0,3:1, preferentemente
de 2:1 hasta 0,6:1 y, de forma especialmente preferida, de 1,6:1
hasta 0,8:1. A continuación, se enfría lentamente hasta una
temperatura mínima de 40ºC. Los cristales se separan y se lavan con
isopropanol y, seguidamente, con agua. El secado de la sustancia
tiene lugar, de manera ventajosa, a 60ºC bajo presión reducida o a
presión normal.
Un procedimiento especialmente preferido consiste
en disolver el compuesto de la fórmula I en una mezcla de
isopropanol y agua en una relación de 4:1 hasta 5:1 y a la
temperatura de ebullición de isopropanol, bajo presión normal o
presión reducida, y filtrar. A continuación, se mezcla solución
caliente con agua a la misma temperatura, de forma que se alcance
una relación de isopropanol a agua de 2:1 hasta 0,8:1. A
continuación, tiene lugar la cristalización a temperaturas
superiores a 40ºC, preferentemente de 40ºC hasta 85ºC,
especialmente preferido de 45ºC hasta 80ºC y, en especial, de 50ºC
hasta 70ºC. Los cristales que precipitan se lavan entonces múltiples
veces con isopropanol y se secan bajo presión reducida.
Para la obtención según la invención del
compuesto de la fórmula I es conveniente una pureza superior a
99,9% y un contenido residual en amida del ácido
N-(4-trifluorometilfenil)-2-ciano-3-hidroxi-crotónico
inferior a 0,05%, determinado por cromatografía líquida de alta
presión (HPLC).
En el ensayo a) se disolvieron 40 g del compuesto
de la fórmula I en 80 ml de isopropanol y 63 ml de agua (relación
de isopropanol a agua de 1,27:1) y se agitó durante 1 hora (h) a
84ºC. Entonces, se extrajo una muestra y se analizó
cuantitativamente por HPLC. A continuación, se añadieron 0,62 g de
NaHCO_{3}, es decir, 5% en moles referido al compuesto de la
fórmula I y se continuó agitando a 84ºC durante otras 5 horas.
En el ensayo b), se estableció una relación de
isopropanol a agua de 4:1 y el ensayo se llevó a cabo de forma
análoga a a), si bien la temperatura fue de 80ºC. Se siguió en el
tiempo la formación de amida del ácido
N-(4-trifluorometilfenil)-2-ciano-3-hidroxi-crotónico
(compuesto 2) por medición de HPLC.
Los resultados de la medición por HPLC y los
valores de pH de las mediciones individuales están recopilados en
las tablas 1 y 2. La tabla 1 muestra la formación del compuesto 2
en ausencia de hidrógeno-carbonato sódico, en tanto
que la tabla 2 muestra la formación del compuesto 2 en presencia de
hidrógeno-carbonato sódico.
En el ensayo a) (tabla 1) se midió en la solución
de partida un valor de pH de 4,0, valor que se mantuvo inalterado
después de 1 h. La cantidad de compuesto 2 aumentó en este tiempo
desde 0,026 por ciento superficial (% sup.) a 0,082% sup. EN el
ensayo b) (tabla 1), no se realizó ninguna determinación del valor
de pH ni de la cantidad de compuesto 2.
En el ensayo a) (tabla 2) se midió en la
solución, directamente después de la adición de
hidrógeno-carbonato sódico, un valor de pH de 8,5,
el cual se redujo en el plazo de 5 horas a 4,3. La formación del
compuesto 2 tras la adición de hidrógeno-carbonato
sódico tuvo lugar muy rápidamente. Ya directamente después de la
adición de hidrógeno- carbonato sódico se detectó 3,4% sup. del
compuesto 2, después de 30 minutos (min) ya 6,6% sup.. Después de 5
h se alcanzó una cantidad de 7,2% sup.
En el ensayo b) la formación del compuesto
transcurrió de forma comparablemente rápida. Después de 5 h se
alcanzó una cantidad de compuesto 2 de 5,6% sup.
Los resultados demuestran claramente que un
exceso de hidrógeno-carbonato sódico conduce
esencialmente a la formación del compuesto 2. Dado que el contenido
en compuesto 2 puede oscilar según la mezcla usada para la
preparación, es importante determinar las cantidades requeridas de
hidrógeno-carbonato sódico previamente por análisis
cuantitativo de la cantidad de compuesto 2. Esto tiene lugar, por
ejemplo, por HPLC o titulación alcalimétrica.
| Aparato: | Cromatógrafo líquido (Waters 2690 con detector de PDA 996) | |
| Columna: | Material: | Acero noble |
| Longitud: | 125 mm | |
| Diámetro interno: | \hskip2mm 4 mm |
| Fase estacionaria: | Lichrospher® 100 RP 18 endcapped, tamaño de grano 5 \mum |
| Fase móvil: | Acetonitrilo | 350 partes de volumen |
| Agua | 650 partes de volumen | |
| Trietilamina | 5 partes de volumen |
| El valor de pH se ajustó con ácido fosfórico al 85% a 4,0 |
| Volumen de inyección: | 10 \mul |
| Caudal: | 1,0 ml/min |
| Detección: | UV/Vis, 210 nm |
| Tiempo de elución: | 40 min |
| Solución de ensayo: | Aproximadamente 20,0 mg de la sustancia a ensayar se disolvieron en 4 ml de aceto- |
| nitrilo y se enrasó con fase móvil hasta 20,0 ml | |
| Cálculo: | El contenido en compuesto 2 se calculó estableciendo la media aritmética de todas |
| las inyecciones. | |
| \frac{A \cdot 100}{B} = Contenido en compuesto 2 en % | |
| A = Superficie máxima de compuesto 2 en el cromatograma de la solución de ensayo | |
| B = Suma de las superficies máximas en el cromatograma de la solución de ensayo | |
| Ensayo de sistema: | |
| Solución del ensayo | |
| de sistema: | \begin{minipage}[t]{120mm}Se diluyen 20 mg de 4-trifluorometilalanina (4-TFMA) con fase móvil hasta 10,0 ml (SS1). \end{minipage} |
| \begin{minipage}[t]{120mm}Se equilibraron 30 mg de compuesto 2 y 10 mg de isómero de 3-TFMP, se añadieron 1,0 ml de la solución SS1 y 5 ml de acetonitrilo. La mezcla obtenida se enrasó con fase móvil hasta 100,0 ml (SS2) y se agitó hasta que la solución se tornó transparente. Se disolvieron 100 mg del compuesto de la fórmula I (estándar de referencia de Leflunomida) en 2 ml de acetonitrilo, se añadió 1,0 ml de SS2 y se enrasó hasta 100,0 ml con fase móvil (SS3). \end{minipage} | |
| \begin{minipage}[t]{120mm}SS3 tuvo la siguiente concentración: 1 mg/ml de leflunomida; 0,003 mg/ml de compuesto 2; 0,0001 mg/ml de isómero de 3-TFMP; 0,0002 mg/ml de 4-TFMA. \end{minipage} | |
| Selectividad: | \begin{minipage}[t]{120mm}El cromatograma de la solución estándar SS3 debía satisfacer las siguientes exigencias: \end{minipage} |
| Tiempo de retención relativa del compuesto 2: aproximadamente 0,13 hasta 0,23 | |
| Tiempo de retención relativo de 4-TFMA: aproximadamente 0,36 hasta 0,44 | |
| Tiempo de retención absoluto de Leflunomida: aproximadamente 22 hasta 35 | |
| Abreviaturas: | 4-TFMA: 4-trifluorometilanilina |
| 3-TFMP: N-(3'-trifluorometilfenil)-5-metilisoxazol-4-carboxamida. | |
| Titulación alcalimétrica | |
| Aparato: | \begin{minipage}[t]{120mm}Titulador con reconocimiento automático de punto terminal (por ejemplo, Metrohm Titroprocessor 716). \end{minipage} |
| Electrodos: | Electrodos vítreos combinados |
| (por ejemplo, Mettler Toledo DG 112-SC) | |
| Factor de la solución | |
| de medición: | \begin{minipage}[t]{120mm}Se disolvieron 0,05 g de ácido succínico en 50 ml de agua y se tituló con solución 0,1 N de hidróxido sódico \end{minipage} |
| Realización: | \begin{minipage}[t]{120mm}Se disolvió 1,0 g de la sustancia a analizar en 50 ml de metanol y se tituló de inmediato con una solución 0,1 N de hidróxido sódico. \end{minipage} |
| Cálculo (Factor Solución 0,1 N de hidróxido sódico); | |
| \frac{EW \cdot 1000}{V \cdot 59,05} = Factor de la solución 0,1 N de hidróxido sódico | |
| V \hskip3mm = | \begin{minipage}[t]{120mm}Consumo de solución 0,1 N de hidróxido sódico (1 ml de solución 0,1 N de hidróxido sódico corresponde a 59,05 mg de ácido succínico) \end{minipage} |
| EW = | Equilibrio de ácido succínico en g |
| Cálculo: | |
| \frac{V \cdot F \cdot 27,02}{EW} = Compuesto 2 (en %) | |
| V \hskip3mm = | Consumo de solución 0,1 N de hidróxido sódico en ml |
| F \hskip3.5mm = | Factor ácido clorhídrico 1 N |
| EW = | equilibrio de la sustancia a analizar en g. |
Se disolvieron 16 kg del compuesto de la fórmula
I (Leflunomida) en 28 litros (l) de isopropanol y agua, de forma
que la cantidad total de agua fue de 9 l. A continuación, se
calculó por titulación alcalimétrica la cantidad del compuesto 2 en
la solución obtenida. Se calculó la cantidad equimolar de
hidrógeno-carbonato sódico y se añadió en forma
sólida a la solución (véase la tabla 3).
A continuación, se calentó a 78ºC hasta 82ºC, se
agitó durante 25 min a esta temperatura y, seguidamente, se filtró
a través de un embudo de presión sobre una caldera ya calentada a
la misma temperatura. El embudo de presión se enjuagó con una
cantidad de isopropanol que, junto con el isopropanol utilizado, dio
una relación de isopropanol/agua de 4:1 (aproximadamente 4 l, en
este caso). Seguidamente, se añadieron 32 l de agua precalentada
también a 78ºC hasta 82ºC (proporcionó una relación de
isopropanol/agua de 0,8:1). Luego, la solución se enturbió, que se
enfrió entonces en 20 min a aproximadamente 65ºC, se mantuvo
aproximadamente 40 min a esta temperatura, seguidamente se enfrió
en 70 min a aproximadamente 40ºC y se siguió agitando durante 20
min. El compuesto cristalino de la fórmula I se aisló por
centrifugación.
La tabla 3 muestra los resultados de tres
distintas cristalizaciones.
Se obtuvo un rendimiento medio de 79,4% del
teórico con muy escasas desviaciones dentro de las mezclas
individuales (\pm0,6%), alcanzándose una pureza de en promedio
99,93% (HPLC % sup.). La cantidad de compuesto 2 en las mezclas
individuales ascendió, según la determinación por HPLC, a entre
0,02% sup. y 0,04% sup.
Se añadieron 50 g del compuesto de la fórmula I,
que contenían 0,46% de compuesto 2 - determinado por medición de
HPLC - en 25 ml de isopropanol y 25 ml de agua; a continuación, se
agregaron 28,65 mg de NaHCO_{3} y la suspensión obtenida se agitó
a una temperatura ambiente de aproximadamente 21ºC durante 15 hasta
30 minutos. Seguidamente, se agregaron 76,9 ml de isopropanol y 1 g
de carbón activado, se calentó a 80ºC y se filtró a través de un
filtro de vacío. El filtrado obtenido se enfrió a 60ºC, se inoculó
con algunos cristales del compuesto de la fórmula I y, entonces, se
enfrió a 0ºC hasta 5ºC. Los cristales obtenidos se aspiraron con
succión y se lavaron con 37,5 ml de isopropanol y 3 veces con 125
ml de agua. Rendimiento: 77% del compuesto de la fórmula I, pureza
superior a 99,9% según medición de HPLC. El contenido en compuesto
2 ascendió, según la medición por HPLC, a menos de 0,01% referido
al compuesto de la fórmula I como 100%.
Se suspendieron 50 g del compuesto de la fórmula
I, que contenían 1,7% de compuesto 2 -determinado por medición de
HPLC - en 93,75 ml de isopropanol y 25 ml de agua. Tras la adición
de 1 g de carbón activado, se calentó la suspensión a 84ºC y se
filtró sobre un filtro de vacío. La solución filtrada se lavó con
6,25 ml de isopropanol. La solución se enfrió en el plazo de 2 h a
una temperatura ambiente de aproximadamente 21ºC. A continuación,
se enfrió la solución en el plazo de 30 minutos a 0ºC,
manteniéndola a esta temperatura durante 2 h, hasta que la solución
se aspiró con succión a través de un filtro de vacío. La torta
filtrada obtenida se lavó dos veces con sendos 6,25 ml de agua. Los
cristales del compuesto de la fórmula I se secaron a 50ºC bajo
presión reducida. Rendimiento: 41,8 g del compuesto de la fórmula I,
pureza 99,1% según medición por HPLC. El contenido en compuesto 2
se determinó por HPLC en 0,86%, referido al compuesto de la fórmula
I como 100%.
Claims (11)
1. Procedimiento para la obtención del compuesto
de la fórmula I
a partir de una solución que contiene agua, al
menos un disolvente orgánico, seleccionado del grupo de disolventes
miscibles con agua tales como
alcoholes-(C_{1}-C_{4}), por ejemplo, metanol,
etanol, propanol, isopropanol, butanol o isobutanol, pero también
cetonas tales como acetona o metiletilcetona, o mezclas de los
disolventes o mezclas de los disolventes con disolventes
inmiscibles en agua, tales como acetato etílico, tolueno o
diclorometano, el compuesto de la fórmula I y amida del ácido
N-(4-trifluorometilfenil)-2-ciano-3-hidroxi-crotónico,
caracterizado
porque
- a)
- se determina cuantitativamente la cantidad de amida del ácido N-(4-trifluorometilfenil)-2-ciano-3-hidroxi-crotónico en la solución,
- b)
- se añade una cantidad de una base seleccionada del grupo de bases inorgánicas tales como hidrógeno-carbonato sódico, carbonato sódico, hidrógeno-carbonato de potasio, carbonato de potasio, hidrógeno-carbonato de amonio, hidrógeno-fosfato de potasio, hidrógeno-fosfato sódico, dihidrógeno-fosfato sódico, fosfato trisódico, dihidrógeno-fosfato de potasio o fosfato tripotásico, que corresponde a 50% en moles hasta 150% en moles de la cantidad de amida del ácido N-(4-trifluorometilfenil)-2-ciano-3-hidroxi-crotónico determinada en a),
- c)
- cristaliza el compuesto de la fórmula I, y
- d)
- los cristales obtenidos del compuesto de la fórmula I se separan de la solución.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque se utiliza como base inorgánica
hidrógeno-carbonato sódico.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque se utiliza isopropanol como disolvente
miscible con agua.
4. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la
cristalización se produce a temperaturas superiores a 40ºC,
preferentemente de 41ºC hasta 80ºC, en especial de 50ºC hasta
70ºC.
5. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la cantidad de
base agregada equivale a 100% en moles hasta 115% en moles y, de
forma muy especialmente preferida, de 108% en moles hasta 112% en
moles, de la cantidad determinada en la etapa a) del procedimiento
de la reivindicación 1, por cromatografía líquida de alta presión
cuantitativa, de amida del ácido
N-(4-trifluorometilfenil)-2-ciano-3-hidroxi-crotónico.
6. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la cantidad de
la base agregada equivale a 90% en moles hasta 110% en moles,
preferentemente de 95% en moles hasta 105% en moles y, de forma
especialmente preferida, de 98% en moles hasta 102% en moles, de la
cantidad determinada en la etapa a) del procedimiento de la
reivindicación 1 por titulación alcalimétrica, de amida del ácido
N-(4-trifluorometilfenil)-2-ciano-3-hidroxi-crotónico.
7. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la
cristalización se lleva a cabo en presencia de cristales añadidos
del compuesto de la fórmula I.
8. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque se filtra la
solución obtenida según la etapa b) del procedimiento según la
reivindicación 1.
9. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque la mezcla de
disolvente orgánico y agua, según la etapa b) del procedimiento, se
calienta a una temperatura de 40ºC hasta 85ºC.
10. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque la relación de
disolvente orgánico a agua, en la etapa a) del procedimiento, es de
1:1 hasta 8:1, preferentemente de 2:1 hasta 6:1 y, en especial, de
3:1 hasta 5:1.
11. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque la relación de
disolvente orgánico a agua, en la etapa c) del procedimiento, es de
4:1 hasta 0,3:1, en especial de 2:1 hasta 0,6:1 y, preferentemente,
de 1,6:1 hasta 0,8:1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19908527A DE19908527C2 (de) | 1999-02-26 | 1999-02-26 | Verfahren zur Kristallisation von N-(4-Trifluormethylphenyl)-5-methyl-isoxazol-4-carboxamid |
| DE19908527 | 1999-02-26 |
Publications (1)
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