ES2211113T3 - Compuesto de referencia de utilidad en el analisis de lotes de levosimendan. - Google Patents
Compuesto de referencia de utilidad en el analisis de lotes de levosimendan.Info
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Abstract
Un compuesto caracterizado por tener la estructura de **fórmula** y sus diastereoisómeros.
Description
Compuesto de referencia de utilidad en el
análisis de lotes de levosimendan.
La presente invención se relaciona con
[[4-(2-azido-3-metil-5-oxotetrahidrofuran-2-il)fenil]hidrazono]propanodinitrilo
(I) y con su uso como compuesto de referencia en el análisis de
lotes de síntesis de levosimendan, particularmente en la
determinación de impurezas potencialmente genotóxicas en muestras
de un lote de levosimendan. La presente invención se refiere también
a un método analítico para la determinación de impurezas
potencialmente genotóxicas en muestras de un lote de levosimendan
en donde, como compuesto de referencia, se emplea
[[4-(2-azido-3-metil-5-oxotetrahidrofuran-2-il)fenil]hidrazono]propanodi-nitrilo
(I).
El levosimendan, que es el
(-)-enantiómero de
[[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]hidrazono]propanodinitrilo,
así como el método para su preparación, se describen, por ejemplo
en EP 565 546 B1. El levosimendan es potente en el tratamiento de
fallo cardiaco y presenta una importante unión, dependiente de
calcio, a troponina. El uso de levosimendan en el tratamiento de
isquemia miocardiaca se describe en WO 93/21921. Los efectos
hemodinámicos del levosimendan en el hombre se describen en
Sundberg, S. et al., Am. J. Cardiol., 1995; 75:
1061-1066. El levosimendan está representado por la
fórmula:
Estudios clínicos han confirmado los efectos
beneficiosos del levosimendan en pacientes con fallo cardiaco.
El levosimendan se puede preparar en alta pureza
y en rendimientos casi cuantitativos mediante el tratamiento de
(-)-6-(4-aminofenil)-5-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinona
con nitrito sódico y malononitrilo, como se describe en EP 565 546
B1. Sin embargo, se ha comprobado que muestras del levosimendan,
tal y como es sintetizado, exhiben propiedades genotóxicas
potenciales ocasionalmente en el ensayo de mutagenicidad bacteriana
(ensayo Ames).
Se ha encontrado ahora que las propiedades
genotóxicas potenciales de muestras de levosimendan son causadas
por una impureza de un derivado azido de fórmula (I)
Este derivado azido es un potente mutágeno que
puede formarse durante la síntesis de levosimendan en una cantidad
suficiente para proporcionar un resultado positivo en el ensayo de
mutagenicidad bacteriana. Este compuesto, conocido como
[[4-(2-azido-3-metil-5-oxotetra-hidrofuran-2-il)fenil]hidrazono]propanodinitrilo
(I), es por tanto de utilidad como compuesto de referencia en el
análisis de rutina de lotes de síntesis de levosimendan,
particularmente en la determinación de impurezas potencialmente
genotóxicas en lotes de levosimendan. La presencia de (I) en un
lote de levosimendan indica que se necesita una recristalización
adicional para obtener material de levosimendan adecuado para
utilizarse como medicamento.
En consecuencia, la presente invención
proporciona un compuesto caracterizado por tener la estructura de
fórmula (I) y sus diastereoisómeros.
La figura 1 es un cromatograma HPLC del estándar
del
[[4-(2-azido-3-metil-5-oxotetra-hidrofuran-2-il)fenil]hidrazono]propanodinitrilo
(0,4 \mug/ml).
La figura 2 es un cromatograma HPLC de la materia
prima de levosimendan.
La presente invención proporciona un compuesto de
referencia que tiene la estructura (I) para la determinación de
impurezas potencialmente genotóxicas en muestras de un lote de
levosimendan. La presente invención proporciona también un
preparado de referencia para la determinación de impurezas
potencialmente genotóxicas en muestras de un lote de levosimendan,
que comprende el compuesto (I) opcionalmente junto con un vehículo
analíticamente aceptable y, en particular, esencialmente en
ausencia de derivados de piridazinilo.
La presente invención proporciona también el uso
de (I) como un compuesto de referencia en la determinación de
impurezas potencialmente genotóxicas en muestras de un lote de
levosimendan.
La presente invención proporciona igualmente un
método analítico para la determinación de impurezas potencialmente
genotóxicas en muestras de un lote de levosimendan, caracterizado
porque el compuesto (I) se emplea como compuesto de referencia,
particularmente a medida que dicha muestra de levosimendan es
analizada por Cromatografía Líquida de Alta Resolución (HPLC).
Además, la presente invención proporciona un
método analítico para la determinación de impurezas potencialmente
genotóxicas en muestras de un lote de levosimendan, cuyo método
comprende preparar una solución estándar de referencia disolviendo
el compuesto (I) en solución, preparar una solución de ensayo
disolviendo una muestra de un lote de levosimendan en solución,
obtener un cromatograma HPLC de dicha solución estándar de
referencia, obtener un cromatograma HPLC de dicha solución de
ensayo y determinar la concentración del compuesto (I) en la
muestra.
La expresión "vehículo analíticamente
aceptable" significa aquí un vehículo que no supone un estorbo
para el análisis cualitativo o cuantitativo de (I). La selección de
un vehículo analíticamente aceptable adecuado es una operación ya
bien conocida para el experto en la materia. Un ejemplo de un
vehículo analíticamente aceptable es dimetilsulfóxido.
El compuesto (I) se puede preparar tratando
6-(4-aminofenil)-5-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinona
con nitrito sódico y malononitrilo, en donde el nitrito sódico se
emplea en un exceso molar, y separando (I) de la mezcla de
reacción. El procedimiento se describe detalladamente en el Ejemplo
1.
El producto de un lote de levosimendan se analiza
preferentemente usando Cromatografía Líquida de Alta Resolución
(HPLC). Un aparato adecuado incluye, por ejemplo, una columna HPLC
de fase inversa C-8 con detección UV a 360 nm. La
fase móvil es, por ejemplo, un mezcla de tampón fosfato pH 2,1 y de
acetonitrilo. La muestra de levosimendan se disuelve en un
disolvente adecuado tal como una mezcla de dimetilsulfóxido,
metanol y agua. Las soluciones de referencia se preparan
disolviendo el compuesto (I) en un disolvente adecuado. Los tiempos
de retención de levosimendan y del compuesto (I) y diastereoisómeros
del mismo se determinan en las condiciones cromatográficas usadas.
La cantidad de (I) en la muestra de levosimendan se determina
comparando los cromatogramas obtenidos para la solución de muestra
y para la solución de referencia. El procedimiento se describe
detalladamente en el Ejemplo 2.
La cantidad de la impureza indeseada (I) en un
lote de levosimendan se puede reducir por métodos conocidos en la
técnica tal como recristalización. La recristalización de
levosimendan se puede efectuar en cualquier disolvente adecuado,
siendo la acetona el disolvente preferido.
Se disolvió
6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona
(153 g, 0,75 mol) en ácido acético (750 ml). A la solución se
añadió lentamente, a 10-20ºC, nitrito sódico sólido
(210 g, 3,0 mol). Después de la adición, la mezcla se agitó durante
90 minutos a 10-20ºC. La mezcla de reacción se
vertió rápidamente en una solución a 20ºC de malononitrilo (150 g,
2,3 mol) y agua (1500 ml). La mezcla resultante se agitó a
20-25ºC durante 60 minutos y luego se filtró y se
lavó con agua. El sólido húmedo fue extraído sucesivamente con
tetrahidrofurano (300 ml) y acetato de etilo (1900 ml). Los
extractos combinados se secaron con sulfato sódico y los
disolventes fueron evaporados bajo vacío. El residuo se trituró con
acetato de etilo (200 ml), se filtró y el filtrado se evaporó bajo
vacío. El residuo (8,0 g) se purificó cromatográficamente sobre gel
de sílice usando tolueno-acetato de etilo 2:1 como
eluyente. Después de la cristalización en tolueno, el rendimiento
en una mezcla pura de diastereoisómeros fue de 1,0 g. El componente
principal de la mezcla puede ser enriquecido mediante múltiples
cristalizaciones en tolueno, pero para fines analíticos la mezcla
es adecuada.
1H-NMR (400MHz,
DMSO-d_{6}, \sigma) diastereoisómero principal
1,06 (d, 3H. J=6 Hz), 2,55 (dd, 1H, J=16 Hz, 11 Hz), 2,67 (m, 1H),
2,78 (dd, 1H, J=16 Hz, 8 Hz), 7,59 (d, 1H, J=9 Hz), 7,62 (d, 1H,
J=9 Hz), 12,6 (s ancho, 1H), diastereoisómero menor 0,60 (d, 3H,
J=7 Hz), 2,43 (dd, 1H, J=18 Hz, 2 Hz), 2,78 (m, 1H), 3,14 (dd, 1H,
J=8 Hz, 18 Hz), 7,54 (d,1H, J=9 Hz), 7,61 (d, 1H, J=9 Hz), 12,6 (s
ancho, 1H).
El método HPLC (Cromatografía Líquida de Alta
Resolución) para el análisis del compuesto (I) en la materia prima
de levosimendan estuvo basado en la columna HPLC de fase inversa
C-8 con detección UV a 360 nm. La fase móvil
consistió en acetonitrilo y tampón fosfato pH 2,1.
- 1.
- Metanol, calidad HPLC.
- 2.
- Dihidrogenofosfato sódico, NaH_{2}PO_{4} x H_{2}O, Merck.
- 3.
- Acido orto-fosfórico, H_{3}PO_{4}, Merck.
- 4.
- Tampón fosfato pH 2,1:
Disolver 1,8 g de hidrogenofosfato sódico
NaH_{2}PO_{4} en agua y añadir 2 ml de ácido fosfórico. Ajustar
el pH si es necesario con hidróxido sódico 2 M o ácido fosfórico 1
M. Diluir a 1000 ml con agua.
- 5.
- Dimetilsulfóxido (BDH).
- 6.
- Acetonitrilo, calidad HPLC.
- 7.
- Disolvente: Mezclar 200 ml de metanol con 800 ml de agua.
- 8.
- Estándar de referencia de [[4-(2-azido-3-metil-5-oxotetrahidrofuran-2-il)fenil]hidrazono]propa-nodinitrilo.
Solución madre: Se disuelven 10 mg de
[[4-(2-azido-3-metil-5-oxotetrahidro-furan-2-il)fenil]hidrazono]propanodinitrilo
en un matraz volumétrico de 100 ml en 20 ml de dimetilsulfóxido y
se completa el volumen con metanol.
Solución estándar 1 (50 \mug/ml): Se diluyen 5
ml de la solución madre a 10 ml con disolvente.
Solución estándar 2 (0,4 \mug/ml = 40 ppm): Se
diluye 1 ml de la solución madre a 250 ml con disolvente.
Solución límite de cuantificación (0,1 \mug/ml
= 10 ppm): Se diluyen 5 ml de solución estándar 2 a 20 ml con
disolvente.
Se disuelven 100 mg de la muestra de ensayo en un
matraz volumétrico de 10 ml en 8 ml de dimetilsulfóxido y se
completa el volumen con disolvente.
| Aparato | Cromatógrafo de líquidos |
| Detector | UV-VIS, longitud de onda de detección 360 mm |
| Columna | Symmetry C 8, 3,0 \mum, 7,5 cm x 4,6 mm |
| Temperatura horno | Ambiente |
| Fase móvil | A: tampón fosfato pH 2,1 |
| B: acetonitrilo |
| % B | 0 min 20% |
| 5 min 30% | |
| 15 min 30% | |
| 30 min 90% | |
| Velocidad de flujo | 0,8 ml/min |
| Volumen de inyección | 100 \mul |
| Tiempo de trabajo | 30 min |
| Tiempo posterior | 10 min |
| Tiempos de retención: | Levosimendan, aprox. 13 min |
| Compuesto (I), diastereoisómero menor: aprox. 24 min | |
| Compuesto (I), diastereoisómero principal: aprox. 25 min |
1. Las inyecciones de réplica de soluciones
límites de cuantificación deberán ser repetibles;
6 inyecciones, RSD = 10,0%.
Después de cumplir con los criterios de
adecuación del sistema, proceder con las inyecciones de soluciones
de estándar y de muestra.
La concentración del diastereoisómero principal
del compuesto (I) en ppm se calculará de acuerdo con la siguiente
ecuación:
\frac{C_{st} \cdot R_{x}
\cdot 10 \cdot 1000000}{R_{st} \cdot
w}
C_{st} = concentración del diastereoisómero
principal del compuesto (I) en solución estándar de
[[4-(2-azido-3-metil-5-oxotetrahidrofuran-2-il)fenil]hidrazono]-propanodinitrilo
(mg/ml)
R_{x} = el área pico del diastereoisómero
principal del compuesto (I) en el cromatograma de la solución de
ensayo
T_{st} = el área pico del diastereoisómero
principal del compuesto (I) en el cromatograma de la solución
estándar de
[[4-(2-azido-3-metil-5-oxotetrahidrofuran-2-il)fenil]hidrazono]propanodinitrilo
(mg/ml)
w = peso de la muestra
10 = factor de dilución de la muestra (ml).
La concentración del diastereoisómero menor del
compuesto (I) en ppm se calculará de acuerdo con la siguiente
ecuación. Como estándar de referencia se utiliza el
diastereoisómero del compuesto (I)
\frac{C_{st} \cdot R_{x}
\cdot 10 \cdot 1000000}{R_{st} \cdot w}
\cdot1,023
C_{st} = concentración del diastereoisómero
menor del compuesto (I) en solución estándar de
[[4-(2-azido-3-metil-5-oxotetrahidrofuran-2-il)fenil]hidrazono]propanodinitrilo
(mg/ml)
R_{x} = el área pico del diastereoisómero menor
del compuesto (I) en el cromatograma de la solución de ensayo
T_{st} = el área pico del diastereoisómero
menor del compuesto (I) en el cromatograma de la solución estándar
de
[[4-(2-azido-3-metil-5-oxotetrahidrofuran-2-il)fenil]hidrazono]propanodinitrilo
(mg/ml)
w = peso de la muestra
10 = factor de dilución de la muestra (ml)
1,023 = factor de corrección para el
diastereoisómero menor del compuesto (I).
En la figura 1 se muestra el cromatograma del
estándar de
[[4-(2-azido-3-metil-5-oxotetrahidrofuran-2-il)fenil]hidrazono]propanodinitrilo
obtenido. El tiempo de retención para el diastereoisómero principal
del compuesto (I) es de 25,180 minutos y para el diastereoisómero
menor del compuesto (I) es de 24,866 minutos. En la figura 2 se
muestra el cromatograma de la materia prima de levosimendan.
Claims (9)
1. Un compuesto caracterizado por tener la
estructura de fórmula (I)
y sus
diastereoisómeros.
2. Un preparado de referencia para la
determinación de impurezas potencialmente genotóxicas en muestras de
un lote de levosimendan, que comprende un compuesto según la
reivindicación 1.
3. Un preparado según la reivindicación 2
esencialmente en ausencia de compuestos de piridazinilo.
4. Un preparado de referencia para la
determinación de impurezas potencialmente genotóxicas en muestras de
un lote de levosimendan, que comprende un compuesto según la
reivindicación 1 junto con un vehículo analíticamente
aceptable.
5. Un preparado según la reivindicación 4
esencialmente en ausencia de compuestos de piridazinilo.
6. Uso de un compuesto de la reivindicación 1
como compuesto de referencia en la determinación de impurezas
potencialmente genotóxicas en muestras de un lote de
levosimendan.
7. Método analítico para la determinación de
impurezas potencialmente genotóxicas en muestras de un lote de
levosimendan, caracterizado porque como compuesto de
referencia se emplea el compuesto según la reivindicación 1.
8. Método según la reivindicación 7,
caracterizado porque una muestra de un lote de levosimendan
se analiza por Cromatografía Líquida de Alta Resolución (HPLC).
9. Método analítico para la determinación de
impurezas potencialmente genotóxicas en muestras de un lote de
levosimendan, cuyo método comprende preparar una solución estándar
de referencia disolviendo el compuesto de la reivindicación 1 en
solución, preparar una solución de ensayo disolviendo una muestra
de un lote de levosimendan en solución, obtener un cromatograma HPLC
de dicha solución estándar de referencia, obtener un cromatograma
HPLC de dicha solución de ensayo y determinar la concentración del
compuesto de la reivindicación 1 en la muestra.
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