SK18722000A3 - REFEREN¬Nµ ZLé¬ENINA NA POU¦ITIE V ANALíZE ćAR¦Ö LEVOSIMENDANU - Google Patents
REFEREN¬Nµ ZLé¬ENINA NA POU¦ITIE V ANALíZE ćAR¦Ö LEVOSIMENDANU Download PDFInfo
- Publication number
- SK18722000A3 SK18722000A3 SK1872-2000A SK18722000A SK18722000A3 SK 18722000 A3 SK18722000 A3 SK 18722000A3 SK 18722000 A SK18722000 A SK 18722000A SK 18722000 A3 SK18722000 A3 SK 18722000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- compound
- levosimendan
- solution
- batch
- determination
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/32—Oxygen atoms
- C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
- B01D15/08—Selective adsorption, e.g. chromatography
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
- G01N30/04—Preparation or injection of sample to be analysed
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
- G01N30/04—Preparation or injection of sample to be analysed
- G01N2030/042—Standards
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
- Y10T436/14—Heterocyclic carbon compound [i.e., O, S, N, Se, Te, as only ring hetero atom]
- Y10T436/142222—Hetero-O [e.g., ascorbic acid, etc.]
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
- Y10T436/14—Heterocyclic carbon compound [i.e., O, S, N, Se, Te, as only ring hetero atom]
- Y10T436/145555—Hetero-N
- Y10T436/147777—Plural nitrogen in the same ring [e.g., barbituates, creatinine, etc.]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Investigating, Analyzing Materials By Fluorescence Or Luminescence (AREA)
- Investigating Or Analyzing Non-Biological Materials By The Use Of Chemical Means (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Referenčná zlúčenina -pre použitie v analýze šarží levosimendanu
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka [ ^-^-azido-a-metyl-S-oxotetrahydrofurán-Z-yl )fenylJhydrazonoJpropándinitrilu (I) a jeho použitia ako referenčnej zlúčeniny v analýze syntézy šarží levosimendanu, najmä pre stanovenie potencionálne genotoxických nečistôt vo vzorkách šarží levosimendanu. Predkladaný vynález sa tiež týka analytického spôsobu stanovenia potencionálne genotoxických nečistôt vo vzorkách šarží levosimendanu, kde [[4-(2-azido-3-metyl-5-oxotetrahydrofurán-2-yl)fenylJhydrazono] propándinitril (I) je použitý ako referenčná zlúčenina.
Doterajší stav techniky
Levosimendan, ktorý je enántiomérom [[4-(l,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenylJhydrazonoJpropándinitrilu, a spôsob jeho prípravy sú popísané napríklad v patente EP 565546 Bl. Levosimendan je účinný v liečbe srdcového zlyhania a významne sa viaže v závislosti na kalciu na troponín. Použitie levosimendanu v liečbe ischémie myokardu je popísané vo WO 93/21921. Hemodynamické účinky levosimendanu u človeka sú popísané v práci Sundberg, S. et al. Am. J. Cardiol., 1995; 75 : 1061-1066. Levosimendan je reprezentovaný vzorcom :
O
Klinické štúdie potvrdili prospešné účinky levosimendanu u pacientov so srdcovým zlyhaním.
Levosimendan môže byť pripravený vysoko čistý a v temer kvantitatívnych výťažkoch reakcií (~)-6-(4-aminofenyl)-5-metyl4,5-dihydro-3-(2H)-pyridazinónu s dusitanom sodným a malononitrilom, ako je popísané v patente EP 565546 BI. Bolo však zistené, že syntetizované vzorky levosimendanu vykazujú občas v teste na mutagenitu baktérií (Amex test) potenciálne genotoxické vlastnosti.
Popis vynálezu
Teraz bolo zistené že potenciálne genotoxické vlastnosti vzoriek levosimendanu sú spôsobené nečistotou tvorenou azido-derivátom, ktorý má vzorec (I)
Azido-derivát je účinný mutagén, ktorý sa môže vytvoriť počas syntézy levosimendanu v množstve, ktoré je dostatočné pre vytvorenie pozitívneho výsledku v teste mutagenézy baktérií. Táto zlúčenina, nazývaná [[4-(2-azido-3-metyl-5-oxotetrahydrofurán-2-yl)fenylJhydrazonoJpropándinitril (I), je preto užitočná ako referenčná zlúčenina v rutinnej analýze syntézy šarží levosimendanu, osobitne pre stanovenie potenciálne genotoxických nečistôt v šaržiach levosimendanu. Prítomnosť zlúčeniny (I) v šarži levosimendanu ukazuje, že je nevyhnutné ·· ·· ·· · ·· · ··· ···· · · ·· • ··· ·· · · · · • ••••· · · · · · ··· ··· · · · ···· ·· ·· ··· ·· ··· uskutočniť ďalšiu rekryštalizáciu pre získanie levosimendanu vhodného pre použitie ako lieku.
Stručný popis obrázkov
Obrázok 1 je HPLC chromatogram štandardy [[4-(2-azido-3metyl-5-oxotetrahydrofurán-2-yl)fenylJhydrazonojpropándinitrilu (0,04 jig/ml).
Obrázok 2 je HPLC chromatogram levosimendanu vo forme hrubého materiálu.
Detailný popis obrázkov
Predkladaný vynález poskytuje referenčnú zlúčeninu, ktorá má vzorec (I) pre stanovenie potenciálne genotoxických nečistôt vo vzorkách šarže levosimendanu. Predkladaný vynález tiež poskytuje referenčný preparát pre stanovenie potenciálne genotoxických nečistôt vo vzorkách šarže levosimendanu obsahujúcich slúčeninu (I) voliteľne spolu s analyticky prijateľným nosičom a najmä v podstate s neprítomnými derivátmi pyridazinylu.
Predkladaný vynález tiež poskytuje použitie zlúčeniny (I) ako referenčnej zlúčeniny pre stanovenie potenciálne genotoxických nečistôt vo vzorkách šarže levosimendanu.
Predkladaný vynález tiež poskytuje analytický spôsob stanovenia potenciálne genotoxických nečistôt vo vzorkách šarže levosimendanu charakterizované tým, že zlúčeniny (I) je použitá ako referenčná zlúčenina a osobitne tým, že uvedená vzorka levosimendanu je analyzovaná pomocou vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie (HPLC).
Ďalej predkladaný vynález poskytuje analytický spôsob
| ·· • · • | • · • • •e | • é · • · ·· • · · | • · · • · ·· • · · |
| ··· · | ·· | ·· ··· | ·· ··· |
stanovenia potenciálne genotoxických nečistôt vo vzorkách šarže levosimendanu, kde tento spôsob zahŕňa prípravu referenčného štandardného roztoku rozpustením zlúčeniny (I) v roztoku, prípravu testovaného roztoku rozpustením vzorky šarže levosimendanu v roztoku, získanie HPLC chromatogramu uvedeného štandardného roztoku, získanie HPLC chromatogramu uvedeného referenčného testovaného roztoku a stanovenie koncentrácie zlúčeniny (I) vo vzorke.
Termín analyticky prijateľný nosič tu značí nosič, ktorý nezabraňuje kvalitatívnej alebo kvantitatívnej analýze zlúčeniny (I). Výber vhodného analyticky prijateľného nosiča je dobre známy osobám znalým v obore. Príkladom analyticky prijateľného nosiča je dimetylsulfoxid.
Zlúčenina (I) môže byť pripravená reakciou 6- (4-aminof enyl) -5-metyl-4,5-dihydro-3- (2H) -pyr idazinónu s dusitanom sodným a malononitrilom, kde dusitan sodný je použitý v molárnom nadbytku, a ďalej separáciou zlúčeniny (I) z reakčnej zmesi. Postup je popísaný detailne v Príklade 1.
Produkt šarže levosimendanu je prednostne analyzovaný za použitia vysokoúčinnej kvapalinovej chromatograf ie (HPLC). Vhodné zariadenie zahŕňa napríklad C-8 HPLC kolónu s reverznou fázou s UV detekciou pri 360 nm. Mobilná fáza je napríklad zmes fosfátového pufra, pH 2,1, a acetonitrilu. Vzorka levosimendanu je rozpustená vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad zmes dimetylsulfoxidu, metanolu a vody. Referenčné roztoky sú pripravené rozpustením zlúčeniny (I) vo vhodnom rozpúšťadle. Retenčné časy levosimendanu a zlúčeniny (I) alebo ich diastereomérov sú stanovené podľa použitých chromatografických podmienok. Množstvo zlúčeniny (I) vo vzorke levosimendanu je určené porovnaním chromatogramov roztoku so vzorkou a roztoku referenčného. Postup je popísaný detailne v Príklade 2.
- 5 Množstvo nežiadúcej nečistoty (I) v šarži levosimendanu môže byť znížené pomocou metód známych napríklad rekryštalizácia. Rekryštalizácia byť uskutočnená z akéhokoľvek vhodného v obore, ako je levosimendanu môže rozpúšťadla, kedy prednostným rozpúšťadlom je acetón.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1.
Príprava [ [ 4-(2-azido-3-metyl-5-oxotetrahydrofurán-2-yl)fenyl] hydrazono]propándinitrilu (zmesi diastereomérov)
6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-3-(2H)-pyridazinón (153 g, 0,75 molu) bol rozpustený v kyseline octovej (750 ml). Do roztoku bol pomaly pridaný pri teplote 10-20° C dusitan sodný v pevnej forme (210 g, 3,0 moly). Reakčná zmes bola rýchlo naliata do roztoku malononitrilu (150 g, 2,3 molu) o teplote
20° C a vody teplote 20-25° vodou. Vlhký tetrahydrofuránom Skombinované a rozpúšťadlá v etylacetáte odparený. Rezíduum na silika gélu za elučného činidla ml). Výsledná a
minút materiál ml) boli zmes . potom bol etyl vysušené vákuu.
bola premiešavaná pri sfiltrovaná a premytá postupne extrahovaný acetátom (1900 ml), síranom sodným
Rezíduum bolo rozdrvené filtrát bol pod (1500 C po dobu pevný (300 extrakty odparené vo ml), sfiltrované a filtrát bol pod vákuom (8,0 g) bolo purifikované chromatograficky použitia toluénu-etyl acetátu 2 : 1 ako
Po kryštalizácii z toluénu bol výťažok čistej boli (200 zmesi diastereomérov 1,0 g. Hlavná zložka zmesi môže byť obohatená viacnásobnou kryštalizáciou z toluénu, ale pre účely analytické je zmes dostatočná. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de, ó )hlavný diastereomér 1,06 (d, 3H, J = 6 Hz), 2,55 (dd, 1 H,
J = 16 Hz, 11 Hz), 2,67 (m, 1H), 2,78 (dd, 1H, J = 16 Hz, 8 Hz), 7,59 (d, 1H, J = 9 Hz, 7,62 (d, 1H, J = 9 Hz), 12,6 (široké s, 1 H), vedľajší diastereomér 0,60 (d, 3H, J = 7 Hz), 2,43 (dd, 1H, J = 18 HZ, 2 Hz), 2,78 (m, 1H), 3,14 (dd, 1H, J = 8 HZ, 18 HZ), 7,54 (d, 1H, J =9 Hz), 7,61 (d, 1H, J = 9 Hz), 12,6 (široké s, 1H).
· ·· ·· · ·· • · · · ·· · · · • ··· · · · · · ······ · · · ·
Príklad 2.
Použitie [[4-(2-azido-3-metyl-5-oxotetrahydrofurán-2-yl)fenylJ hydrazonojpropándinitrilu (I) ako referenčnej zlúčeniny pre HPLC chromatografiu
HPLC (vysokoúčinná kvapalinová chromatografia) zlúčeniny (I) v hrubom materiáli levosimendanu bola založená na chromatografii na C-8 HPLC kolóne s reverznou fázou s UV detekciou pri 360 nm. Mobilná fáza bola tvorená acetonitrilom a fosfátovým pufrom, pH 2,1.
Činidlá :
1. Metanol, HPLC čistota
2. Dihydrogénfosforečnan sodný, NaH^PO^ x IH), Merck
3. Kyselina ortofosforečná, H3PO4, Merck
4. Fosfátový pufor, pH 2,1 :
Rozpustí sa 1,8 g dihydrogénfosforečnanu sodného (NaH^PO^) vo vode a pridajte 2,0 ml kyseliny fosforečnej. Upraví sa pH, pokiaľ je nutné, pomocou 2M hydroxidu sodného alebo IM kyseliny fosforečnej. Nariedi sa vodou do 1000,0 ml.
5. Dimetylsulfoxid, HPLC čistota, BDH
6. Acetonitril, HPLC čistota
7. Rozpúšťadlo :
Zmieša sa 200 ml metanolu s 800 ml vody.
8. Referenčný štandard [[4-(2-azido-3-metyl-5-oxotetrahydrofurán
2-y 1)fenyljhydrazono]propándinitril
Štandardné roztoky (referenčné preparáty zlúčeniny (I)) :
Zásobný roztok : 10,00 mg [[4-(2-azido-3-metyl-5-oxotetrahydrofurán-2-yl)fenyl]hydrazono]propándinitrilu je rozpustených v 100 ml volumetrickej nádobe v 20 ml dimetylsulfoxidu a nádoba je naplnená do objemu metanolom.
| 99 | ·· | 99 · | 99 9 |
| • · | • | • · ·· | • 9 9 9 |
| • | 999 | 9 9 9 | 9 9 9 |
| ··· · | • · | 9· 999 | 99 9 9 9 |
Štandardný roztok 1 (50 pg/ml) : 5,00 ml zásobného roztoku je rozpúšťadlom nariadené do 10,0 ml.
Štandardný roztok 2 (0,4 >ig/ml = 40 ppm) : 1,00 ml zásobného roztoku je rozpúštadlom nariadené do 250,0 ml.
Limitný roztok pre výpočet (0,1 jug/ml = 10 ppm) : 5,00 ml štandardného roztoku 2 je rozpúšťadlom nariadené do 20,0 ml.
Testovaný roztok
100 mg testovaného roztoku je rozpustených v 10 ml volumetrickej nádobe v 8 ml dimetylsulfoxidu a nádoba je naplnená rozpúšťadlom do objemu nádoby.
Chromatografické podmienky :
Zariadenie
Detektor
Kvapalinový chromatograf
UV-VIS, detekčná vlnová dĺžka 360 nm
Kolóna
Symetrická C8, 3,0 jum, 7,5 cm x 4,6 mm
Teplota pece ako okolie
Mobilná fáza
Prietok
Injekčný objem Trvanie analýzy Vymývanie Retenčné časy :
A : fosfátový pufor, pH 2,1
B : acetonitril min 20 % min 30 % min 30 % min 90 %
0,8 ml/min
100 ,ul minút minút levosimendan 13 minút
Zlúčenina (I) vedľajší diastereomér : okolo 24 minút
Zlúčenina (I) hlavný diastereomér :
okolo 25 minút
Vhodnosť systému
1. Replikátne nástreky limitného roztoku pre výpočet musia byť opakovateľné; 6 nástrekov, RSD = 10 %.
Postup
Po splnení kritérií vhodnosti systému nastreknite štandardu a vzorku.
Výpočet
Koncentrácia hlavného diastereoméru zlúčeniny (I) v ppm bude vyrátaná podľa nasledujúcej rovnice :
C . R . 10 . 1000000 • t 3C = koncentrácia hlavného diastereoméru zlúčeniny (I) v štandardnom roztoku [[4-(2-azido-3-metyl-5-oxotetrahydrofurán2-yl)fenyl]hydrazono]propándinitrilu (mg/ml)
R^ = oblasť vrcholu hlavného diastereoméru zlúčeniny (I) v chromátogramu testovaného roztoku
R = oblasť vrcholu hlavného diastereoméru zlúčeniny (I) v chromatogramu štandardného roztoku [[4-(2-azido-3-metyl-5-oxotetrahydrofurán-2-yl)fenyl]hydrazono]propándinitrilu
W = váha vzorky • 10 = faktor riedenia vzorky (ml)
Koncentrácia vedľajšieho diastereoméru zlúčeniny (I) v ppm bude vyrátaná podľa nasledujúcej rovnice :
C . R . 10 . 1000000 • t 3C ___________________________ . 1,023
R . W «t
C = koncentrácia hlavného diastereoméru zlúčeniny (I) v štandardnom roztoku [[4-(2-azido-3-metyl-5-oxotetrahydrofurán2-yl)fenyl]hydrazono]propándinitrilu (mg/ml) = oblasť vrcholu hlavného diastereoméru zlúčeniny (I) v • chromatogramu testovaného roztoku
R = oblasť vrcholu hlavného diastereoméru zlúčeniny (I) v • chromatogramu štandardného roztoku [[4-(2-azido-3-metyl-5-oxotetrahydrofurán-2-yl)fenyl]hydrazono]propándinitrilu
W = váha vzorky = faktor riedenia vzorky (ml)
1, 023 = korekčný faktor pre vedľajší diastereomér zlúčeniny (I)
Získaný chromatogram štandardy [[4-(2-azido-3-metyl-5-oxotetrahydrofurán-2-yl)fenyl]hydrazono]propándinitrilu (0,4 jug/ml) je uvedený na Obrázku 1. Retenčný čas pre hlavný diastereomér zlúčeniny (I) je 25,180 minút a pre vedľajší diastereomér zlúčeniny (I) je 24,866 minút. Chromatogram levosimendanu vo forme hrubého materiálu je uvedený na Obrázku
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Zlúčenina charakterizovaná štrukturálnym vzorcom IHIIH a jej diastereoméry.
- 2. Referenčný preparát pre stanovenie potenciálne genotoxických nečistôt vo vzorkách šarže levosimendanu obsahujúcich zlúčeninu, ktorá je predmetom patentového nároku 1.
- 3. Preparát podľa patentového nároku 2 v podstate s neprítomnými pyridazinylovými zlúčeninami.
- 4. Referenčný preparát pre stanovenie potenciálne genotoxických nečistôt vo vzorkách šarže levosimendanu obsahujúcich zlúčeninu, ktorá je predmetom patentového nároku 1, spolu s analyticky prijateľným nosičom.
- 5. Preparát podľa patentového nároku 4 v podstate s neprítomnými pyridazinylovými zlúčeninami.
- 6. Použitie zlúčeniny, ktorá je predmetom patentového nároku 1, ako referenčnej zlúčeniny pre stanovenie potenciálne genotoxických nečistôt vo vzorkách šarže levosimendanu.
- 7. Analytický spôsob pre stanovenie potenciálne genotoxických nečistôt vo vzorkách šarže levosimendanu charakterizovaný tým, že zlúčenina, ktorá je predmetom patentového nároku 1, je použitá ako referenčná zlúčenina.
- 8. Spôsob podľa patentového nároku 7 charakterizovaný tým, že vzorka šarže levosimendanu je analyzovaná pomocou vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie (HPLC).
- 9. Analytický spôsob pre stanovenie potenciálne genotoxických nečistôt vo vzorkách šarže levosimendanu, kde tento spôsob zahŕňa prípravu referenčného štandardného roztoku rozpustením zlúčeniny, ktorá je predmetom patentového nároku 1, v roztoku, prípravu testovaného roztoku rozpustením vzorky šarže levosimendanu v roztoku, získanie HPLC chromatogramu uvedeného referenčného štandardného roztoku, získanie HPLC chromatogramu uvedeného testovaného roztoku a stanovenie koncentrácie zlúčeniny, ktorá je predmetom patentového nároku 1, vo vzorke.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI981428A FI104718B (fi) | 1998-06-18 | 1998-06-18 | [[4-(2-atsido-3-metyyli-5-oksotetrahydrofuran-2-yyli)fenyyli]hydratsono]propaanidinitriili käytettäväksi referenssiaineena levosimendaanierien analyysissä |
| PCT/FI1999/000539 WO1999065888A2 (en) | 1998-06-18 | 1999-06-18 | A reference compound for use in the analysis of levosimendan batches |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK18722000A3 true SK18722000A3 (sk) | 2001-09-11 |
| SK284353B6 SK284353B6 (sk) | 2005-02-04 |
Family
ID=8552039
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1872-2000A SK284353B6 (sk) | 1998-06-18 | 1999-06-18 | Referenčná zlúčenina na použitie v analýze šarží levosimendanu |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6340764B1 (sk) |
| EP (1) | EP1087956B1 (sk) |
| JP (1) | JP4550279B2 (sk) |
| KR (1) | KR100661772B1 (sk) |
| CN (1) | CN1129590C (sk) |
| AR (1) | AR018879A1 (sk) |
| AT (1) | ATE253566T1 (sk) |
| AU (1) | AU755699B2 (sk) |
| BR (1) | BR9911230A (sk) |
| CA (1) | CA2334864C (sk) |
| CZ (1) | CZ298659B6 (sk) |
| DE (1) | DE69912604D1 (sk) |
| EA (1) | EA002854B1 (sk) |
| ES (1) | ES2211113T3 (sk) |
| FI (1) | FI104718B (sk) |
| HK (1) | HK1032779A1 (sk) |
| HR (1) | HRP20000866B1 (sk) |
| HU (1) | HU229582B1 (sk) |
| ID (1) | ID29239A (sk) |
| IL (1) | IL139964A (sk) |
| MX (1) | MXPA00012436A (sk) |
| NO (1) | NO325393B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ508557A (sk) |
| PL (1) | PL201772B1 (sk) |
| RS (1) | RS49929B (sk) |
| SK (1) | SK284353B6 (sk) |
| WO (1) | WO1999065888A2 (sk) |
| ZA (1) | ZA200006993B (sk) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MXPA06012220A (es) | 2004-04-21 | 2007-07-18 | Teva Pharma | Procesos para preparar sodio de montelukast. |
| FR2877013A1 (fr) * | 2004-10-27 | 2006-04-28 | Assist Publ Hopitaux De Paris | Indentification d'une mutation de jak2 impliquee dans la polyglobulie de vaquez |
| US7812168B2 (en) * | 2005-07-05 | 2010-10-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Purification of montelukast |
| CN104230816B (zh) * | 2014-09-19 | 2017-02-15 | 成都新恒创药业有限公司 | 一种左西孟旦潜在基因毒性杂质及其制备、检测方法 |
| CN104478809B (zh) * | 2014-11-14 | 2016-08-17 | 成都新恒创药业有限公司 | 一种左西孟旦杂质及其制备和检测方法 |
| CN105817632A (zh) * | 2015-01-09 | 2016-08-03 | 中国科学院宁波材料技术与工程研究所 | 片状粉末的制备装置及方法 |
| CN105784895B (zh) * | 2015-10-30 | 2018-05-22 | 成都欣捷高新技术开发有限公司 | 一种用高效液相色谱仪检测左西孟旦中杂质的方法 |
| CN111474289A (zh) * | 2019-10-31 | 2020-07-31 | 武汉嘉诺康医药技术有限公司 | 一种利用反相色谱分离分析左西孟旦中右西孟旦的方法 |
| CA3161960A1 (en) | 2019-12-16 | 2021-06-24 | Tenax Therapeutics, Inc. | Levosimendan for treating pulmonary hypertension with heart failure with preserved ejection fraction (ph-hfpef) |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB383449A (en) * | 1931-12-12 | 1932-11-17 | Percy Charles Barton | Improvements relating to masts, poles, or like supports and their manufacture |
| GB565546A (en) * | 1943-04-13 | 1944-11-15 | Leslie Frederick Reeve | A pneumatically operated pickup unit for use in electric organs and the like |
| FI894035A (fi) * | 1988-09-07 | 1990-03-08 | Orion Yhtymae Oy | Foerfarande foer framstaellning av nya substituerade pyridazinoner. |
| GB8903130D0 (en) * | 1989-02-11 | 1989-03-30 | Orion Yhtymae Oy | Substituted pyridazinones |
| GB2251615B (en) * | 1991-01-03 | 1995-02-08 | Orion Yhtymae Oy | (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]pro panedinitrile |
| GB2266841A (en) * | 1992-05-06 | 1993-11-17 | Orion Yhtymae Oy | Compounds for use as anti-ischemic medicaments |
| GB9606474D0 (en) * | 1996-03-27 | 1996-06-05 | Orion Yhytmo Oy | Method for obtaining pure enantiomers of a pyridazinone derivative |
| GB9614098D0 (en) * | 1996-07-05 | 1996-09-04 | Orion Yhtymae Oy | Transdermal delivery of levosimendan |
| GB9915179D0 (en) * | 1999-06-29 | 1999-09-01 | Orion Corp | A method for the treatment or prevention of coronary graft vasospasm |
-
1998
- 1998-06-18 FI FI981428A patent/FI104718B/fi not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-06-16 AR ARP990102890A patent/AR018879A1/es active IP Right Grant
- 1999-06-18 WO PCT/FI1999/000539 patent/WO1999065888A2/en active IP Right Grant
- 1999-06-18 EA EA200100055A patent/EA002854B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-06-18 JP JP2000554714A patent/JP4550279B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-18 AT AT99931312T patent/ATE253566T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-06-18 AU AU47863/99A patent/AU755699B2/en not_active Expired
- 1999-06-18 ID IDW20010086A patent/ID29239A/id unknown
- 1999-06-18 CA CA002334864A patent/CA2334864C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-18 BR BR9911230-2A patent/BR9911230A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-06-18 DE DE69912604T patent/DE69912604D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-18 ES ES99931312T patent/ES2211113T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-18 CZ CZ20004555A patent/CZ298659B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-06-18 EP EP99931312A patent/EP1087956B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-18 HU HU0102020A patent/HU229582B1/hu unknown
- 1999-06-18 PL PL347577A patent/PL201772B1/pl unknown
- 1999-06-18 US US09/719,806 patent/US6340764B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-18 MX MXPA00012436A patent/MXPA00012436A/es active IP Right Grant
- 1999-06-18 NZ NZ508557A patent/NZ508557A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-06-18 RS YUP-767/00A patent/RS49929B/sr unknown
- 1999-06-18 CN CN99807544A patent/CN1129590C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-18 IL IL13996499A patent/IL139964A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-06-18 SK SK1872-2000A patent/SK284353B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-06-18 KR KR1020007014413A patent/KR100661772B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-11-28 ZA ZA200006993A patent/ZA200006993B/en unknown
- 2000-12-15 HR HR20000866A patent/HRP20000866B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-12-15 NO NO20006444A patent/NO325393B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-05 HK HK01103183A patent/HK1032779A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100322354B1 (ko) | 화합물 및 그의 용도 | |
| EP1714965A1 (en) | Composition containing solifenacin succinate | |
| US20210292304A1 (en) | Deuterated mgl-3196 compound and use thereof | |
| EP1726304A1 (en) | Solifenacin-containing composition | |
| CN112697912B (zh) | 一种检测枸橼酸托法替布中间体及其相关杂质的方法 | |
| SK18722000A3 (sk) | REFEREN¬Nµ ZLé¬ENINA NA POU¦ITIE V ANALíZE ćAR¦Ö LEVOSIMENDANU | |
| Cupps et al. | Use of allyltrimethylsilane in the formation of potential C-nucleoside precursors | |
| SK165795A3 (en) | 3-phenylizoquinoline-1(2h)-one derivatives, preparation method and pharmaceutical compounds containing these derivatives | |
| Palazzino et al. | 1, 3-Diarylpyrazolo [4, 5-c]-and-[5, 4-c] quinolin-4-ones. 4. Synthesis and specific inhibition of benzodiazepine receptor binding | |
| Danhof et al. | 3-Hydroxymethyl antipyrine excretion in urine after an oral dose of antipyrine | |
| JPH05194387A (ja) | （１−インダノン−２−イル）メチルピペリジン | |
| US7288660B2 (en) | Process for preparing ondansetron hydrochloride dihydrate having a defined particle size | |
| JP2002537388A (ja) | Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキサミドの結晶化方法 | |
| US20070191425A1 (en) | Solifenacin-containing composition | |
| MXPA99002202A (en) | Computeros marcadores y su su | |
| US20020055177A1 (en) | Compound and its use | |
| CZ82099A3 (cs) | Způsob zjištění čistoty a stálosti vzorku lanotriginu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Expiry of patent |
Expiry date: 20190618 |