JP4550279B2 - レボシメンダンバッチの分析に用いるための対照化合物 - Google Patents
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Description
[発明の背景]
本発明は[[4−(2−アジド−3−メチル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル)フェニル]ヒドラゾノ]プロパンジニトリル(I)、およびレボシメンダン合成のバッチの分析における、とくにレボシメンダンバッチのサンプル中の潜在的遺伝毒性不純物の測定における対照化合物(reference compound)としての、その用途に関する。本発明はまた、[[4−(2−アジド−3−メチル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル)フェニル]ヒドラゾノ]プロパンジニトリル(I)を対照化合物として用いる、レボシメンダンバッチのサンプル中の潜在的遺伝毒性不純物を測定するための分析方法に関する。
【0002】
[[4−(1,4,5,6−テトラヒドロ−4−メチル−6−オキソ−3−ピリダジニル)フェニル]ヒドラゾノ]プロパンジニトリルの(−)−エナンチオマーであるレボシメンダンおよびその製造方法は、たとえばEP565546B1号に記載されている。レボシメンダンは心不全の治療に有効であり、トポロニンへの顕著なカルシウム依存性結合を有する。心筋虚血の治療におけるレボシメンダンの用途はWO93/21921号に記載されている。ヒトにおけるレボシメンダンの血行力学的(hymodynamic)効果は、Sundberg, S. et al., Am. J. Cardiol., 1995; 75: 1061-1066に記載されている。レボシメンダンは以下の式によって表わされる。
【0003】
【化2】
【0004】
臨床研究で心不全患者におけるレボシメンダンの有益な効果が確認されている。
【0005】
レボシメンダンは高純度で、ほぼ定量的に、(−)−6−(4−アミノフェニル)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−3(2H)−ピリダジノンを亜硝酸ナトリウムおよびマロン酸ニトリルで、EP565546B1号に記載されているように処理することによって製造することができる。しかしながら、合成されたレボシメンダンのサンプルは、細菌突然変異原性試験(エームス試験)において時折潜在的遺伝毒性を示すことがわかっている。
【0006】
[発明の要約]
今回、レボシメンダンサンプルの潜在的遺伝毒性が、式(I)のアジド誘導体不純物によって引き起こされているということがわかった。
【0007】
【化3】
【0008】
このアジド誘導体は、レボシメンダン合成中に、細菌突然変異原性試験において陽性を示すのに充分な量が形成され得る強力な突然変異原である。[[4−(2−アジド−3−メチル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル)フェニル]ヒドラゾノ]プロパンジニトリル(I)と呼ばれるこの化合物は、したがって、レボシメンダン合成のバッチの日常分析(routine analysis)において、とくにレボシメンダンバッチにおける潜在的遺伝毒性不純物の測定において対照化合物として有用である。レボシメンダンバッチ中の(I)の存在は、医薬品としての用途に適するレボシメンダン材料を得るためにさらなる再結晶が必要であることを示している。
【0009】
[発明の詳細な説明]
本発明は、レボシメンダンバッチのサンプル中の潜在的遺伝毒性不純物を測定するための、構造(I)を有する対照化合物を提供する。本発明はまた、任意に、分析学的に許容し得る担体とともに、とくに本質的にピリダジニル誘導体を含有しない化合物(I)からなる、レボシメンダンバッチのサンプル中の潜在的遺伝毒性不純物を測定するための対照剤(reference preparation)を提供する。
【0010】
本発明はまた、レボシメンダンバッチのサンプル中の潜在的遺伝毒性不純物の測定における対照化合物としての(I)の用途を提供する。
【0011】
本発明はまた、レボシメンダンバッチのサンプル中の潜在的遺伝毒性不純物を測定するための分析方法であって、化合物(I)を対照化合物として用いることを特徴とし、とくに該レボシメンダンサンプルが高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により分析されるような分析方法をも提供する。
【0012】
さらに、本発明は、レボシメンダンバッチのサンプル中の潜在的遺伝毒性不純物を測定するための分析方法であって、化合物(I)を溶液に溶解することにより対照標準溶液を調製すること、レボシメンダンバッチのサンプルを溶液に溶解することによりテスト溶液を調製すること、該対照標準溶液のHPLCクロマトグラムを得ること、該テスト溶液のHPLCクロマトグラムを得ること、およびサンプル中の化合物(I)の濃度を決定することからなる方法を提供する。
【0013】
用語「分析学的に許容し得る担体」とは、本明細書において(I)の定性的または定量的分析を妨げない担体を意味する。適切な分析学的に許容し得る担体の選択は当業者に周知である。分析学的に許容し得る担体の一例は、ジメチルスルホキシドである。
【0014】
化合物(I)は6−(4−アミノフェニル)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−3(2H)−ピリダジノンを亜硝酸ナトリウムおよびマロン酸ニトリルで処理し、反応混合物から(I)を分離することによって製造できる。このとき、亜硝酸ナトリウムは過剰に(in molar excess)使用される。その手順は実施例1に詳細に記載する。
【0015】
レボシメンダンバッチの生成物は、好ましくは高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いて分析される。適切な装置は、たとえば360nmでのUV−検出を有するC−8逆相HPLCカラムを含む。移動相は、たとえばリン酸緩衝液pH2.1およびアセトニトリルの混合液である。レボシメンダンサンプルをジメチルスルホキシド、メタノールおよび水の混合液のような適切な溶媒に溶かす。対照溶液は化合物(I)を適切な溶媒に溶かして調製する。レボシメンダンおよび化合物(I)またはそれらのジアステレオマーの保持時間は、用いたクロマトグラフィーの条件で決定される。レボシメンダンサンプル中の(I)の量は、サンプル溶液および対照溶液に対して得られるクロマトグラムを比較することによって決定される。その手順は実施例2に詳細に記載する。
【0016】
レボシメンダンバッチ中の望ましくない不純物(I)の量は、再結晶などの当業者に既知の方法によって減少させることができる。レボシメンダンの再結晶は、好ましい溶媒であるアセトンなどの適切な溶媒から実施することができる。
【0017】
実施例
実施例1.[[4−(2−アジド−3−メチル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル)フェニル]ヒドラゾノ]プロパンジニトリル(ジアステレオマー混合物)の製造。
【0018】
6−(4−アミノフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−メチル−3(2H)−ピリダジノン(153g、0.75mol)を酢酸(750ml)に溶解した。固体亜硝酸ナトリウム(210g、3.0mol)を、その溶液中にゆっくりと10〜20℃で添加した。添加後混合物を10〜20℃で90分間撹拌した。反応混合物を、20℃のマロン酸ニトリル(150g、2.3mol)および水(1500ml)の溶液に急速に注いだ。得られた混合物を20〜25℃で60分間撹拌し、ついで、ろ過し水で洗浄した。湿性の固体(wet solid)を、テトラヒドロフラン(300ml)および酢酸エチル(1900ml)で連続的に抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発した。残渣を酢酸エチル(200ml)で粉砕し(triturate)、ろ過し、ろ液を減圧下で蒸発した。残渣(8.0g)を、溶離液としてトルエン−酢酸エチル2:1を用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製した。トルエンからの結晶化後、ジアステレオマーの純粋な混合物の収率は1.0gであった。混合物中の主要な成分は、トルエンからの多重結晶化によって増加させることができるが、分析学的な目的に対しては、混合物で充分である。1H-NMR(400MHz, DMSO-d6, σ)主要ジアステレオマー 1.06(d, 3H, J=6Hz), 2.55(dd, 1H, J=16Hz, 11Hz), 2.67(m, 1H), 2.78(dd, 1H, J=16Hz, 8Hz), 7.59(d, 1H, J=9Hz), 7.62(d, 1H, J=9Hz), 12.6(ブロード s, 1H), 少量ジアステレオマー 0.60(d, 3H, J=7Hz), 2.43(dd, 1H, J=18Hz, 2Hz), 2.78(m, 1H), 3,14(dd, 1H, J=8Hz, 18Hz), 7.54(d, 1H, J=9Hz), 7.61(d, 1H, J=9Hz), 12.6(ブロード s, 1H).
【0019】
実施例2.HPLCクロマトグラフィーにおける対照化合物としての[[4−(2−アジド−3−メチル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル)フェニル]ヒドラゾノ]プロパンジニトリル(I)の用途
レボシメンダン原料における化合物(I)の分析のためのHPLC(高速液体クロマトグラフィー)法は、360nmでのUV検出を有するC−8逆相HPLCカラムにもとづく。移動相はアセトニトリルおよびリン酸緩衝液pH2.1で構成された。
【0020】
試薬:
1 メタノール、HPLC用
2 リン酸二水素ナトリウム、NaH2PO4×H2O、メルク社製
3 オルトリン酸、H3PO4、メルク社製
4 リン酸緩衝液 pH2.1:
水にリン酸二水素ナトリウム(NaH2PO4)1.8gを溶かし、2.0mlのリン酸を添加する。必要があれば、2Mの水酸化ナトリウムまたは1Mのリン酸でpHを調節する。水で1000.0mlに希釈。
5 ジメチルスルホキシド、BDH
6 アセトニトリル、HPLC用
7 溶媒:メタノール200mlと水800mlを混合
8 [[4−(2−アジド−3−メチル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル)フェニル]ヒドラゾノ]プロパンジニトリル対照標準
【0021】
標準溶液(化合物(I)の対照剤):
原液(stock solution):[[4−(2−アジド−3−メチル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル)フェニル]ヒドラゾノ]プロパンジニトリル10.00mgを、100mlメスフラスコに入れ、ジメチルスルホキシド20mlで溶解し、メタノールで容量まで満たす。
標準溶液1(50μg/ml):原液5.00mlを溶媒で10.0mlまで希釈する。
【0022】
標準溶液2(0.4μg/ml=40ppm):原液1.00mlを溶媒で250.0mlまで希釈する。
定量限界溶液(0.1μg/ml=10ppm):5.00mlの標準溶液2を溶媒で20.0mlまで希釈する。
【0023】
テスト溶液
テストサンプル100mgを10mlメスフラスコ中で、ジメチルスルホキシド8mlに溶解し、溶媒で容量まで満たす。
【0024】
クロマトグラフィーの条件:
装置 液体クロマトグラフ
検出器 UV−VIS、検出波長360nm
カラム シンメトリーC8、3.0μm、7.5cm×4.6mm
オーブン温度 周囲(ambient)
移動相 A:リン酸緩衝液 pH2.1
B:アセトニトリル
%B 0分 20%
5分 30%
15分 30%
30分 90%
流速 0.8ml/分
注入量 100μl
作動時間 30分
後時間(post time) 10分
保持時間 レボシメンダン 約13分
化合物(I)主要ジアステレオマー:約24分
化合物(I)少量ジアステレオマー:約25分
【0025】
システムの適性化
1 定量限界溶液の重複注入が繰り返されるべきである;
6注入、RSD=10.0%
【0026】
手法
システム適性化判定標準が満たされたのち、続けて標準およびサンプルの注入を行なう。
【0027】
計算
ppmでの化合物(I)の主要ジアステレオマーの濃度は次式にしたがって算出される:
【0028】
【数1】
【0029】
Cst=[[4−(2−アジド−3−メチル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル)フェニル]ヒドラゾノ]プロパンジニトリル標準溶液における化合物(I)の主要ジアステレオマーの濃度(mg/ml)
Rx=テスト溶液のクロマトグラムにおける化合物(I)の主要ジアステレオマーのピーク面積
Rst=[[4−(2−アジド−3−メチル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル)フェニル]ヒドラゾノ]プロパンジニトリル標準溶液のクロマトグラムにおける化合物(I)の主要ジアステレオマーのピーク面積
w=サンプル重量
10=サンプルの希釈因子(ml)
ppmでの化合物(I)の少量ジアステレオマーの濃度は次式にしたがって算出される。化合物(I)の主要ジアステレオマーを対照標準として用いる。
【0030】
【数2】
【0031】
Cst=[[4−(2−アジド−3−メチル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル)フェニル]ヒドラゾノ]プロパンジニトリル標準溶液における化合物(I)の少量ジアステレオマーの濃度(mg/ml)
Rx=テスト溶液のクロマトグラムにおける化合物(I)の少量ジアステレオマーのピーク面積
Rst=[[4−(2−アジド−3−メチル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル)フェニル]ヒドラゾノ]プロパンジニトリル標準溶液のクロマトグラムにおける化合物(I)の少量ジアステレオマーのピーク面積
w=サンプル重量
10=サンプルの希釈因子(ml)
1.023=化合物(I)の少量ジアステレオマーに対する補正因子
【0032】
得られた[[4−(2−アジド−3−メチル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル)フェニル]ヒドラゾノ]プロパンジニトリル標準溶液(0.4μg/ml)のクロマトグラムを図1に示す。化合物(I)の主要ジアステレオマーの保持時間は25.180分であり、化合物(I)の少量ジアステレオマーの保持時間は24.866分である。レボシメンダン原料のクロマトグラムは図2に示す。
【図面の簡単な説明】
【図1】 図1は、[[4−(2−アジド−3−メチル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル)フェニル]ヒドラゾノ]プロパンジニトリル標準(0.4μg/ml)のHPLC−クロマトグラムである。
【図2】 図2は、レボシメンダン原料のHPLC−クロマトグラムである。
Claims (8)
- 請求項1記載の化合物を含むレボシメンダンバッチのサンプル中の潜在的遺伝毒性不純物を測定するための対照剤であって、該不純物が請求項1記載の化合物である対照剤。
- 本質的にピリダジニル化合物を含まない請求項2記載の対照剤。
- さらに分析学的に許容し得る担体を含む請求項2記載の対照剤。
- 本質的にピリダジニル化合物を含まない請求項4記載の対照剤。
- 請求項1記載の化合物を対照剤として用いることを特徴とする、レボシメンダンバッチのサンプル中の潜在的遺伝毒性不純物である請求項1記載の化合物を測定するための分析方法。
- レボシメンダンバッチのサンプルを高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いて分析することを特徴とする請求項6記載の方法。
- レボシメンダンバッチのサンプル中の潜在的遺伝毒性不純物である請求項1記載の化合物を測定するための分析方法であって、請求項1記載の化合物を溶液に溶解することにより対照標準溶液を調製すること、レボシメンダンバッチのサンプルを溶液に溶解することによりテスト溶液を調製すること、該対照標準溶液のHPLCクロマトグラムを得ること、該テスト溶液のHPLCクロマトグラムを得ること、およびサンプル中の請求項1記載の化合物の濃度を決定することからなる方法。
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