KR20010072622A - 레보시멘단 배취 분석용 기준 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 피리다지닐 화합물(I)과 이 화합물의 레보시멘단 시료에서 잠재적으로 유전자독성을 갖는 불순물을 결정하는데 있어서 기준 물질로서의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화합물(I)을 기준 화합물로서 사용하는, 레보시멘단 시료에서 잠재적으로 유전자 독성의 불순물을 결정하는 분석방법에 관한 것이다. 레보시멘단은 심장마비의 치료에 유용한 약물이다.

Description

레보시멘단 배취 분석용 기준 화합물 {A reference compound for use in the analysis of levosimendan batches}
[[4-(1,4,5,6,-테트라하이드로-4-메틸-6-옥소-3-피리다지닐)페닐]하이르라조노]프로판디니트릴 (Ⅰ)의 (-)-에난티오머, 즉 레보시멘단과 그것의 합성 방법은 문헌 EP 565546 B1에 설명되어 있다. 레보시멘단은 심장 마비의 치료에 효능이 있고, 트로포닌에 대하여 유의성 있는 칼슘 의존성 결합을 한다. 심근허혈의 치료에 있어 레보시멘단의 이용은 WO 93/21921에 설명되어 있다. 사람에게 있어 레보시멘단의 혈액 동력학적 효과는 다음 문헌(Sundberg, S. et al., Am. J. Cardiol., 1995; 75: 1061-1066 )에 설명되어 있다. 레보시멘단은 다음의 화학식으로 나타낸다.
임상연구에서 레보시멘단의 심장마비 환자에게 주는 이로운 효과가 확인되었다.
문헌 EP 565546 B1에 설명되어 있듯이, 소디움 니트라이트와 말로노니트릴로 (-)-6-(4-아미노페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논을 처리해서 고순도와 정량에 가까운 수득률로 레보시멘단을 합성할 수 있다. 그러나, 합성된 레보시멘단 시료는 박테리아 돌연변이 유발 테스트(Ames test)에서 잠재적인 유전자독성을 나타내는 것으로 알려져 있다.
[발명의 요약]
본 발명에 의해 레보시멘단 시료의 잠재적인 유전자독성은 다음 화학식(Ⅰ)의 아지도 유도체 불순물에서 유도된다는 사실이 확인된다.
(Ⅰ)
이 아지도 유도체는 돌연변이 유발 테스트에서 양성 결과를 나타내는 데 충분한 양으로 레보시멘단을 합성하는 동안에 형성될 수 있는 강력한 돌연변이원이다. 그러므로 [[4-(2-아지도-3-메틸-5-옥소테트라하이드로퓨란-2-일)페닐]하이드라조노]프로판디니트릴(Ⅰ)이라고 명명되는 이 화합물은 레보시멘단 합성 배취의 일상적인 분석에서, 특히, 레보시멘단 배취에서 잠재적인 유전자독성의 불순물을 결정하는데 있어서 기준 화합물로 이용될 수 있다. 레보시멘단 배취내에 화학식(Ⅰ)의 화합물이 존재한다는 것은 약물로서 이용하기에 적합한 레보시멘단 물질을 얻기 위해서 재결정이 추가로 필요하다는 것을 의미한다.
본 발명은 [[4-(2-아지도-3-메틸-5-옥소테트라하이드로퓨란-2-일)페닐]하이드라조노]프로판디니트릴(Ⅰ), 및 이 화합물의 레보시멘단 합성의 배취분석에 있어서 특히, 레보시멘단 배취 시료에서 잠재적인 유전자독성 불순물의 결정에 있어서 기준 화합물로서의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 기준 화합물로 [[4-(2-아지도-3-메틸-5-옥소테트라하이드로퓨란-2-일)페닐]하이드라조노]프로판디니트릴(Ⅰ)을 이용한 레보시멘단 배취 시료에서 잠재적인 유전자독성의 불순물을 결정하는 분석 방법에 관한 것이다.
도 1은 [4-(2-아지도-3-메틸-5-옥소테트라하이드로퓨란-2-일)페닐]하이드라조노]프로판디니트릴 표준시료(0.4 ㎍/㎖)의 HPLC-크로마토그램이다.
도 2는 레보시멘단 원료 물질의 HPLC-크로마토그램이다.
본 발명은 레보시멘단 배취 시료에서 잠재적인 유전자독성 불순물의 결정을 위한 화학식(Ⅰ)을 가지는 기준 화합물을 제공한다. 본 발명은 또한, 화합물(I)과 선택적으로 분석학적으로 허용되는 담체를 포함하며 특히 필수적으로 피리다지닐 유도체를 포함하지 않는, 레보시멘단 배취 시료에서 잠재적인 유전자독성의 불순물 결정용 기준 조제물(reference preparation)을 제공한다.
본 발명은 또한 레보시멘단 배취 시료에서 잠재적인 유전자독성의 불순물 결정에 서 화합물(I)의 기준 화합물로서의 용도를 제공한다.
본 발명은 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 레보시멘단 시료를 분석하는 데 있어서 기준 화합물로서 화합물(Ⅰ)을 이용함을 특징으로 하는 레보시멘단 배취 시료에서 잠재적인 유전자독성 불순물의 결정을 위한 분석 방법을 제공한다.
더욱이, 본 발명은 용액에 화합물(Ⅰ)을 용해시켜 기준 표준 용액을 제조하고, 용액에 레보시멘단 배취 시료를 용해시켜 테스트 용액을 제조하고, 상기 기준 표준 용액의 HPLC 크로마토그램을 구하고, 상기 테스트 용액의 HPLC 크로마토그램을 구하고, 상기 시료내의 화합물(Ⅰ) 농도를 결정하는 것으로 이루어지는 레보시멘단 배취 시료에서 잠재적인 유전자독성 불순물을 결정하는 분석 방법을 제공한다.
용어 "분석학적으로 허용되는 담체"는 화합물(Ⅰ)의 정성분석이나 정량분석을 방해하지 않는 담체를 의미한다. 분석학적으로 허용되는 적합한 담체를 선택하는 것은 이 기술분야의 숙련자들에게 잘 알려져 있다. 분석학적으로 허용되는 담체의 예로 디메틸 설폭사이드가 있다.
화합물(Ⅰ)은 소디움 니트라이트(몰 과량의 소디움 니트라이트 사용)와 말로노니트릴로 6-(4-아미노페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논을 처리하고, 반응 혼합물로부터 화합물(Ⅰ)을 분리함으로써 제조할 수 있다. 실험과정은 실시예 1에 상세하게 설명되어 있다.
레보시멘단 배취 생성물은 바람직하게는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 이용해서 분석한다. 적당한 실험장치는 예를 들어, 360nm UV-검출기를 구비하는 C-8 역상 HPLC 컬럼을 포함한다. 이동상은 예를 들어, pH 2.1 포스페이트 버퍼와 아세토니트릴의 혼합물이 있다. 레보시멘단 시료는 디메틸 설폭사이드, 메탄올 및 물의혼합물과 같은 적당한 용매에 용해시킨다. 기준 용액은 적당한 용매로 화합물(Ⅰ)을 용해해서 제조한다. 레보시멘단과 화합물(Ⅰ)이나 그 디아스테레오머의 체류시간은 사용되는 크로마토그래피 조건에 따라 결정한다. 레보시멘단 시료내 화합물(Ⅰ)의 양은 시료 용액과 기준 용액에 대해 얻은 크로마토그램을 비교해서 결정한다. 실험과정은 실시예 2에 상세하게 설명되어 있다.
레보시멘단 배취에서 바람직하지 않은 불순물(Ⅰ)의 양은 재결정과 같은 이 분야의 공지 방법으로 감소시킬 수 있다. 레보시멘단의 재결정은 적당한 용매중에서 수행하며, 예를 들면, 아세톤이 바람직한 용매이다.
실시예 1. [4-(2-아지도-3-메틸-5-옥소테트라하이드로퓨란-2-일)페닐]하이드라조노]프로판디니트릴의 합성 (디아스테레오머의 혼합물)
6-(4-아미노페닐(-4,5-디하이드로-5-메틸-3(2H)-피리다지논(153g, 0.75mol)을 아세트산 (750ml)에 용해하였다. 고체 소디움 니트라이트(210g, 3.0mol)을 10。C 내지 20。C에서 위 용액에 서서히 첨가하였다. 첨가후 혼합물을 10。C 내지 20。C에서 90분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20。C에서 말로노니트릴(150g, 2.3mol)과 물(1500ml)의 용액에 재빨리 부었다. 생성된 혼합물을 20。C 내지 25。C에서 60분동안 교반한 다음, 여과하고 물로 세척하였다. 젖은 고체를테트라하이드로퓨란(300ml)과 에틸 아세테이트(1900ml)로 연속 추출하였다. 추출물을 모아 소디움 셀페이트로 건조하고 용매를 진공증발시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트(200ml)와 함께 분쇄하고, 여과하고, 여과물을 진공건조시켰다. 잔여물(8.0g)을 용리제로 톨루엔:에틸 아세테이트(2:1)를 이용하는 실리카 겔에서 크로마토그래피로 정제하였다. 톨루엔으로 재결정한 후 디아스테레오머의 순수 혼합물 1.0g을 얻었다. 혼합물의 주성분은 톨루엔으로 수차례 재결정해서 증량시킬 수 있지만, 상기 혼합물은 분석목적에 적합하다.
1H-NMR (400MHz,DMSO-d6,o) 디아스테레오머 주생성물(major) 1.06 (d, 3H, J=6Hz), 2,55 (dd, 1H, J=16 Hz, 11 Hz), 2.67 (m, 1H), 2.78 (dd, 1H, J=16 Hz, 8 Hz), 7.59 (d, 1H, J= 9Hz), 7.62 (d, 1H, J= 9Hz), 12.6 (broad s, 1H), 디아스테레오머 부생성물(minor) 0.60 (d, 3H, J=7 Hz), 2,43 (dd, 1H, J=18 Hz, 2 Hz), 2.78 (m, 1H), 3.14 (dd, 1H, J=8 Hz, 18 Hz), 7.54 (d, lH, J=9 Hz), 7.61 (d, lH, J=9 Hz), 12.6 (broad s, 1H).
실시예 2. HPLC 크로마토그래피에서 기준 화합물로 [[4-(2-아지도-3-메틸-5-옥소테트라하이드로퓨란-2-일)페닐]하이드라조노]프로판디니트릴 (Ⅰ)의 이용.
레보시멘단 원료 물질에서 화합물(Ⅰ) 분석을 위한 HPLC(고성능 액체 크로마토그래피)법은 360nm UV-검출기를 포함하는 C-8 역상 HPLC 컬럼에 기초하였다. 이동상은 pH 2.1 포스페이트 버퍼와 아세토니트릴로 구성하였다.
반응시약:
1. 메탄올, HPLC grade
2. 소디움 디하이드로젠 포스페이트, NaH2PO4x H2O, Merck
3. Ortho-포스포릭산, H3PO4, Merck
4. pH 2.1 포스페이트 버퍼:
물에 소디움 디하이드로젠 포스페이트(NaH2PO4) 1.8g을 용해하고, 포스포릭산 2.0ml을 첨가한다. 필요하면 2M 소디움 하이드록사이드 또는 1M 포스포릭산으로 pH를 맞춘다. 물로 1000.0ml가 되도록 희석한다.
5. 디메틸 설폭사이드, BDH
6. 아세토니트릴, HPLC grade
7. 용매: 물(800ml)과 메탄올(200ml)을 혼합한다.
8. [4-(2-아지도-3-메틸-5-옥소테트라하이드로퓨란-2-일)페닐]하이드라조노]프로판디니트릴 기준 표준 물질
표준 용액(화합물(Ⅰ)의 기준 조제물):
저장 용액: [4-(2-아지도-3-메틸-5-옥소테트라하이드로퓨란-2-일)페닐]하이드라조노]프로판디니트릴(10.00mg)을 디메틸 설폭사이드(20ml)가 들어있는 100ml 용량 플라스크에 용해시키고 메탄올로 플라스크 용량을 채운다.
표준 용액Ⅰ (50 ㎍/㎖): 저장용액 5.00ml를 용매로 10.0ml로 희석한다.
표준 용액 2 (0.4 ㎍/㎖= 40ppm): 저장용액 1.00ml을 용매로 250.0ml로 희석한다.
정량 제한 용액 (0.1 ㎍/㎖=10ppm): 표준용액 2 5.00ml를 용매 20.0ml에 희석한다.
테스트 용액
테스트 시료(100mg)를 디메틸 설폭사이드(8ml)가 들어있는 10ml 용량 플라스크에 용해시킨다.
크로마토그래피 조건:
장치: 액체 크로마토그래피
검출기: UV-VIS, 검출 파장 360nm
컬럼: Symmetry C8, 3.0㎛, 7.5 cm × 4.6mm
오븐 온도: 주위 온도
이동상: A: 포스페이트 버퍼 pH 2.1
B: 아세토니트릴
% B 0분 20%
5분 30%
15분 30%
30분 90%
유속 0.8 ml/분
투입량 100㎕
런 타임 30분
포스트 타임 10분
체류 시간: 레보시멘단 약 13분
화합물(Ⅰ) 디아스테레오머 부생성물 : 약 24분
화합물(Ⅰ) 디아스테레오머 주생성물 : 약 25분
시스템 적합성 :
1. 정량 제한 용액의 리플리케이트 투입을 반복해야 한다; 6회 투입, RSD=10%.
실험과정
시스템 적합성 기준(criteria)에 이른 후에, 표준 용액과 시료를 투입한다.
계산
화합물(Ⅰ)의 디아스테레오머 주생성물의 농도(ppm)는 다음식에 따라 계산한다.
Cst=[[4-(2-아지도-3-메틸-5-옥소테트라하이드로퓨란-2-일)페닐]하이드라조노]프로판디니트릴 표준 용액내 화합물(Ⅰ)의 디아스테레오머 주생성물 농도 (mg/ml)
Rx=테스트 용액 크로마토그램에서 화합물(Ⅰ)의 디아스테레오머 주생성물의 피크 면적
Rst= [[4-(2-아지도-3-메틸-5-옥소테트라하이드로퓨란-2-일)페닐]하이드라조노]프로판디니트릴 표준 용액의 크로마토그람에서 화합물(Ⅰ)의 디아스테레오머 주생성물 피크 면적
w = 시료의 무게
10 = 시료의 희석 인자(ml)
화합물(Ⅰ)의 디아스테레오머 부생성물 농도(ppm)는 다음식에 따라 계산된다. 화합물(Ⅰ)의 디아스테레오머 주생성물이 기준 표준물로 이용된다.
Cst=[[4-(2-아지도-3-메틸-5-옥소테트라하이드로퓨란-2-일)페닐]하이드라조노]프로판디니트릴 표준 용액내 화합물(Ⅰ)의 디아스테레오머 부생성물 농도(mg/ml)
Rx=테스트 용액 크로마토그램에서 화합물(Ⅰ)의 디아스테레오머 부생성물의 피크 면적
Rst= [[4-(2-아지도-3-메틸-5-옥소테트라하이드로퓨란-2-일)페닐]하이드라조노]프로판디니트릴 표준 용액의 크로마토그람에서 화합물(Ⅰ)의 디아스테레오머 부생성물 피크 면적
w = 시료의 무게
10 = 시료의 희석 인자(ml)
1.023 = 화합물(Ⅰ)의 디아스테레오머 부생성물에 대한 보정 인자
수득한 [[4-(2-아지도-3-메틸-5-옥소테트라하이드로퓨란-2-일)페닐]하이드라조노]프로판디니트릴 표준물(0.4 ㎍/㎖)의 크로마토그램을 도 1에 나타낸다. 화합물(Ⅰ)의 디아스테레오머 주생성물에 대한 체류 시간은 25.180분이고, 화합물(Ⅰ)의 디아스테레오머 부생성물에 대한 체류 시간은 24.866분이다. 레보시멘단 원료 물질의 크로마토그램은 도 2에 나타낸다.

Claims (9)

  1. 다음 구조식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그 디아스테레오머
    (Ⅰ)
  2. 청구항 1의 화합물을 포함하는 레보시멘단 배취 시료에서 잠재적인 유전자독성의 불순물 결정용 기준 조제물.
  3. 제 2항에서, 필수적으로 피리다지닐 화합물이 존재하지 않는 조제물.
  4. 청구항 1의 화합물과 함께 분석학적으로 허용되는 담체를 포함하는 레보시멘단 배취 시료에서 잠재적인 유전자독성의 불순물 결정용 기준 조제물.
  5. 제 4항에서, 필수적으로 피리다지닐 화합물이 존재하지 않는 조제물.
  6. 레보시멘단 배취시료에서 잠재적인 유전자독성의 불순물 결정에 있어서 청구항 1의 화합물의 기준 화합물로서의 용도.
  7. 청구항 1의 화합물을 기준 화합물로 이용함을 특징으로 하는 레보시멘단 배취 시료에서 잠재적인 유전자독성의 불순물을 결정하는 분석방법.
  8. 제 7항에서, 레보시멘단 배취 시료를 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 분석함을 특징으로 하는 방법.
  9. 청구항 1의 화합물을 용액에 용해시켜 기준 표준 용액을 제조하고, 레보시멘단 배취 시료를 용액에 용해시켜 테스트 용액을 제조하고, 상기 기준 표준 용액의 HPLC크로마토그램을 구하고, 상기 테스트 용액의 HPLC 크로마토그램을 구하고 시료내 청구항 1의 화합물의 농도를 결정하는 것으로 이루어지는 레보시멘단 배취 시료에서 잠재적인 유전자독성의 불순물을 결정하는 분석방법.
KR1020007014413A 1998-06-18 1999-06-18 레보시멘단 배취 분석용 기준 화합물 KR100661772B1 (ko)

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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE602005015174D1 (de) 2004-04-21 2009-08-13 Teva Pharma Verfahren zur herstellung von montelukast-natrium
FR2877013A1 (fr) * 2004-10-27 2006-04-28 Assist Publ Hopitaux De Paris Indentification d'une mutation de jak2 impliquee dans la polyglobulie de vaquez
ES2358923T3 (es) 2005-07-05 2011-05-16 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Purificación de montelukast.
CN104230816B (zh) * 2014-09-19 2017-02-15 成都新恒创药业有限公司 一种左西孟旦潜在基因毒性杂质及其制备、检测方法
CN104478809B (zh) * 2014-11-14 2016-08-17 成都新恒创药业有限公司 一种左西孟旦杂质及其制备和检测方法
CN105817632A (zh) * 2015-01-09 2016-08-03 中国科学院宁波材料技术与工程研究所 片状粉末的制备装置及方法
CN105784895B (zh) * 2015-10-30 2018-05-22 成都欣捷高新技术开发有限公司 一种用高效液相色谱仪检测左西孟旦中杂质的方法
CN111474289A (zh) * 2019-10-31 2020-07-31 武汉嘉诺康医药技术有限公司 一种利用反相色谱分离分析左西孟旦中右西孟旦的方法
EP4076398A4 (en) 2019-12-16 2024-01-03 Tenax Therapeutics, Inc. LEVOSIMENDAN TO TREAT PULMONARY HYPERTENSION ACCOMPANIED BY HEART FAILURE BY MEANS OF PRESERVED EJECTION FRACTION (PH-HF-PEF)

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB383449A (en) * 1931-12-12 1932-11-17 Percy Charles Barton Improvements relating to masts, poles, or like supports and their manufacture
GB565546A (en) * 1943-04-13 1944-11-15 Leslie Frederick Reeve A pneumatically operated pickup unit for use in electric organs and the like
FI894035A (fi) * 1988-09-07 1990-03-08 Orion Yhtymae Oy Foerfarande foer framstaellning av nya substituerade pyridazinoner.
GB8903130D0 (en) 1989-02-11 1989-03-30 Orion Yhtymae Oy Substituted pyridazinones
GB2251615B (en) * 1991-01-03 1995-02-08 Orion Yhtymae Oy (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]pro panedinitrile
GB2266841A (en) * 1992-05-06 1993-11-17 Orion Yhtymae Oy Compounds for use as anti-ischemic medicaments
GB9606474D0 (en) 1996-03-27 1996-06-05 Orion Yhytmo Oy Method for obtaining pure enantiomers of a pyridazinone derivative
GB9614098D0 (en) * 1996-07-05 1996-09-04 Orion Yhtymae Oy Transdermal delivery of levosimendan
GB9915179D0 (en) * 1999-06-29 1999-09-01 Orion Corp A method for the treatment or prevention of coronary graft vasospasm

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