EA002854B1 - Эталонное соединение, применимое для анализа партий левозимендана - Google Patents

Эталонное соединение, применимое для анализа партий левозимендана Download PDF

Info

Publication number
EA002854B1
EA002854B1 EA200100055A EA200100055A EA002854B1 EA 002854 B1 EA002854 B1 EA 002854B1 EA 200100055 A EA200100055 A EA 200100055A EA 200100055 A EA200100055 A EA 200100055A EA 002854 B1 EA002854 B1 EA 002854B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
levosimendan
batch
samples
solution
Prior art date
Application number
EA200100055A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200100055A1 (ru
Inventor
Рейо Бякстрем
Туула Хейнонен
Туула Хаута-Ахо
Original Assignee
Орион Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Орион Корпорейшн filed Critical Орион Корпорейшн
Publication of EA200100055A1 publication Critical patent/EA200100055A1/ru
Publication of EA002854B1 publication Critical patent/EA002854B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
    • B01D15/08—Selective adsorption, e.g. chromatography
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/04—Preparation or injection of sample to be analysed
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/04—Preparation or injection of sample to be analysed
    • G01N2030/042—Standards
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10T436/14—Heterocyclic carbon compound [i.e., O, S, N, Se, Te, as only ring hetero atom]
    • Y10T436/142222—Hetero-O [e.g., ascorbic acid, etc.]
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10T436/14—Heterocyclic carbon compound [i.e., O, S, N, Se, Te, as only ring hetero atom]
    • Y10T436/145555—Hetero-N
    • Y10T436/147777—Plural nitrogen in the same ring [e.g., barbituates, creatinine, etc.]

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Investigating, Analyzing Materials By Fluorescence Or Luminescence (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Investigating Or Analyzing Non-Biological Materials By The Use Of Chemical Means (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к производному пиридазинила (I) и к его применению в качестве эталонного соединения для определения потенциально генотоксичных примесей в образцах левозимендана. Данное изобретение также относится к аналитическому способу определения потенциально генотоксичных примесей в образцах левозимендана при использовании (I) в качестве эталонного соединения. Левозимендан представляет собой лекарственный препарат, который может быть использован для лечения сердечной недостаточности.

Description

Предпосылки изобретения
Данное изобретение относится к [[4-(2азидо -3-метил-5 -оксотетрагидрофуран-2 -ил) фенил]гидразоно]пропандинитрилу (I) и к его применению в качестве эталонного соединения для анализа партий синтеза левозимендана, в частности для определения потенциально генотоксичных примесей в образцах партии левозимендана. Данное изобретение также относится к аналитическим способам определения потенциально генотоксичных примесей в образцах партии левозимендана при использовании [[4-(2азидо -3-метил-5 -оксотетрагидрофуран-2 -ил) фенил] гидразоно] пропандинитрила (I) в качестве эталонного соединения.
Левозимендан, представляющий собой (-)энантиомер [[4-(1,4,5,6 -тетрагидро -4 -метил-6 оксо-3-пиридазинил)фенил]гидразоно]пропандинитрила, а также способ его получения описаны, например, в ЕР 565546 В1. Левозимендан эффективен при лечении сердечной недостаточности и способен к существенному кальциевозависимому связыванию с тропонином. Применение левозимендана для лечения миокардиальной ишемии описано в XVО 93/21921. Гемодинамическое действие левозимендана на человека описано 8ипбЬегд, 8. с1 а1. , Ат. 1. Сагбю1., 1995; 75: 1061-1066. Левозимендан представлен
Клинические испытания подтвердили целебное действие левозимендана на пациентов с сердечной недостаточностью.
Левозимендан может быть получен с высокой степенью чистоты и почти количественным выходом в результате обработки (-)-6-(4амино фенил) -5-метил-4,5 -дигидро -3 (2Н)-пиридазинона нитритом натрия и малононитрилом, как описано в ЕР 565546 В1. Однако было установлено, что образцы левозимендана после син теза иногда проявляют потенциальные генотоксические свойства при исследовании на бактериальную мутагенность (тест Эймса).
Краткое описание изобретения
Было установлено, что потенциальные генотоксические свойства образцов левозимендана вызваны примесью азидопроизводного формулы (I)
О
Это азидопроизводное является сильным мутагеном, который может быть образован во время синтеза левозимендана в количестве, дос таточном для получения положительного результата при исследовании на бактериальную мутагенность. Поэтому данное соединение, называемое [[4-(2-азидо-3-метил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил)фенил]гидразоно]пропандинитрил (I) может быть использовано в качестве эталонного соединения при обычном анализе партий синтеза левозимендана, особенно при определении потенциально генотоксичных примесей в партиях левозимендана. Присутствие (I) в партии левозимендана означает, что для получения левозимендана, подходящего для использования в качестве лекарственного препарата, необходима дальнейшая рекристаллизация.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 - ЖХВД-хроматограмма стандартного [[4-(2-азидо-3 -метил-3 -оксотетрагидрофуран-2-ил)фенил]гидразоно]пропандинитрила (0,4 мкг/мл);
фиг. 2 - ЖХВД-хроматограмма сырого левозимендана.
Подробное описание изобретения
Данное изобретение представляет эталонное соединение, имеющее структуру (I), для определения потенциально генотоксичных примесей в образцах партии левозимендана. Данное изобретение также представляет эталонный препарат для определения потенциально генотоксичных примесей в образцах партии левозимендана, включающий соединение (I) необязательно вместе с аналитически приемлемым носителем и по существу не содержащий производных пиридазинила.
Данное изобретение также предусматривает применение (I) в качестве эталонного соединения для определения потенциально генотоксичных примесей в образцах партии левозимендана.
Данное изобретение также предусматривает аналитический способ для определения потенциально генотоксичных примесей в образцах партии левозимендана, отличающийся тем, что соединение (I) применяют в качестве эталонного соединения, особенно при анализе указанного образца левозимендана с помощью жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД).
Далее данное изобретение предусматривает аналитический способ определения потенциально генотоксичных примесей в образцах партии левозимендана, включающий получение эталонного стандартного раствора путем растворения соединения (I) в растворе, получение аналитического раствора путем растворения образца партии левозимендана в растворе, получение ЖХВД-хроматограммы указанного эталонного стандартного раствора, получение ЖХВД-хроматограммы указанного аналитического раствора и определение концентрации соединения (I) в образце.
Термин аналитически приемлемый носитель в данном описании означает носитель, не затрудняющий качественный или количественный анализ соединения (I). Методы выбора под ходящего, аналитически приемлемого носителя хорошо известны специалистам в данной области. Примером аналитически приемлемого носителя служит диметилсульфоксид.
Соединение (I) может быть получено в результате обработки 6-(4-аминофенил)-5-метил4,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинона нитритом натрия и малононитрилом, при этом нитрит натрия применяют в молярном избытке, и отделения (I) от реакционной смеси. Эта процедура подробно описана в примере 1.
Продукт партии левозимендана предпочтительно анализируют, применяя жидкостную хроматографию высокого давления (ЖХВД). Подходящее оборудование включает, например, колонку для ЖХВД с обращенной фазой С-8 с УФ-детектированием при 360 нм. Подвижной фазой является, например, смесь фосфатного буфера, имеющего рН 2,1, и ацетонитрила. Образец левозимендана растворяют в подходящем растворителе, таком как смесь диметилсульфоксида, метанола и воды. Эталонные растворы получают, растворяя соединение (I) в подходящем растворителе. Время удерживания левозимендана и соединения (I) либо их диастереомеров определяют в применяемых хроматографических условиях. Количество (I) в образце левозимендана определяют, сравнивая хроматограммы раствора образца и раствора эталона. Эта процедура подробно описана в примере 2.
Количество нежелательной примеси (I) в партии левозимендана может быть снижено способами, известными в данной области, такими как, перекристаллизация. Левозимендан может быть подвергнут перекристаллизации из любого подходящего растворителя, при этом предпочтительным растворителем является ацетон.
Примеры
Пример 1. Получение [[4-(2-азидо-3-метил5-оксотетрагидрофуран-2-ил)фенил]гидразоно] пропандинитрила (смесь диастереомеров).
6-(4-Амино фенил) -4,5-дигидро -5-метил3(2Н)-пиридазинон (153 г, 0,75 мол.) растворяют в уксусной кислоте (750 мл). К раствору медленно добавляют твердый нитрит натрия (210 г, 3,0 мол.) при 10-20°С. После добавления смесь перемешивают в течение 90 мин при 1020°С. Реакционную смесь быстро выливают в раствор малононитрила (150 г, 2,3 мол.) и воды (1500 мл), имеющий температуру 20°С. Полученную смесь перемешивают при 20-25°С в течение 60 мин, а затем фильтруют и промывают водой. Влажное твердое вещество экстрагируют последовательно тетрагидрофураном (300 мл) и этилацетатом (1900 мл). Соединенные экстракты сушат сульфатом натрия, а растворители выпаривают в вакууме. Остаток измельчают в порошок с этилацетатом (200 мл), фильтруют и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток (8,0 г) подвергают хроматографическому очищению на силикагеле, применяя толуол-этилацетат (2:1) в качестве растворителя для элюирования. После кристаллизации из толуола выход чистой смеси диастереомеров составляет 1,0 г. Основной компонент смеси может быть обогащен многократной кристаллизацией из толуола, однако смесь годится для аналитических целей.
'Η-ΝΜΚ (400 ΜΗζ, ΌΜ8Θ-ά6, σ) основной диастереомер 1,06 (Д, 3Η, 1=6Ηζ) , 2,55 (ДД, 1Η, 1=16 Ηζ, 11 Ηζ), 2,67 (т, 1Η) , 2,78 (ДД, 1Η, 1=16 Ηζ, 8 Ηζ), 7,59 (Д, 1Η, Ι=9Ηζ), 7,62 (Д, 1Η, 1=9 Ηζ), 12,6 (широкий 5, 1Η), второстепенный диастереомер 0,60 (Д, 3Η, 1=7 Η), 2,43 (ДД, 1Η, 1=18 Ηζ, 2 Ηζ), 2,78 (т, 1Η), 3,14 (ДД, 1Η, 1=8 Ηζ, 18 Ηζ), 7,54 (Д, 1Η, 1=9 Ηζ), 7,61 (Д, 1Η, 1=9 Ηζ), 12,6 (широкий 5, 1Η).
Пример 2. Применение [[4-(2-азидо-3-метил-5 -оксотетрагидрофуран-2 -ил) фенил] гидразоно]пропандинитрила (I) в качестве эталонного соединения для ЖХВД.
Метод ЖХВД (жидкостная хроматография высокого давления) для анализа соединения (I) в сыром левозимендане основан на применении колонки для ЖХВД с обращенной фазой С-8 с УФ-детектированием при 360 нм. Подвижная фаза состоит из ацетонитрила и фосфатного буфера, имеющего рН 2,1.
Реактивы:
1. Метанол, чистоты для ЖХВД;
2. Дигидрофосфат натрия, ΝαΗ2ΡΟ4 х Η2Ο, Мегск;
3. Ортофосфорная кислота, Н3РО4, Мегск;
4. Фосфатный буфер, рН 2,1: растворяют 1,8 г дигидрофосфата натрия (ΝαΗ2ΡΟ4) в воде и добавляют 2,0 мл фосфорной кислоты. При необходимости доводят рН 2М гидроокисью натрия или 1М фосфорной кислотой. Разбавляют до 1000,0 мл водой.
5. Диметилсульфоксид, ΒΌΗ;
6. Ацетонитрил, чистоты для ЖХВД;
7. Растворитель: смешать 200 мл метанола с 800 мл воды;
8. [[4-(2-Азидо-3-метил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил)фенил]гидразоно]пропандинитрил, эталонный стандарт.
Стандартные растворы (эталонные препараты соединения (I)).
Маточный раствор: 10,00 мг [[4-(2-азидо-3метил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил)фенил]гидразоно]пропандинитрила растворяют в 100-мл мерной колбе в 20 мл диметилсульфоксида и доводят до нужного объема метанолом.
Стандартный раствор 1 (50 мкг/мл): 5,00 мл маточного раствора разбавляют до 10,0 мл растворителем.
Стандартный раствор 2 (0,4 мкг/мл =40 частей на млн.): 1,00 мл маточного раствора разбавляют до 250,0 мл растворителем.
Количественный предельный раствор (0,1 мкг/мл = 10 ч. на млн): 5,00 мл стандартного раствора 2 разбавляют до 20,0 мл растворителем.
Аналитический раствор
100 мг исследуемого образца растворяют в 10 мл мерной колбе в 3 мл диметилсульфоксида и доводят до нужного объема растворителем.
Условия для хроматографии: Прибор
Детектор
Колонка
Температура термостата
Подвижная фаза % В
Скорость потока
Объем инжектирования Рабочий период
Период после процедуры Время удерживания:
Жидкостной хроматограф УФ-У18, длина волны детектирования 360 нм Симметричная С 8, 3,0 мкм 7,5 см х 4,6 мм Окружающей среды
А: фосфатный буфер, рН 2,1 В: ацетонитрил мин 20% мин 30% мин 30% мин 90%
0,8 мл/мин
100 мкл мин мин
Левозимендан - около 13 мин; соединение (I), дополнительный диастереомер: около 24 мин; соединение (I), основной диастереомер: около 25 мин
Соответствие системы
1. Репликативные инъекции количественных предельных растворов должны быть повторяемыми; 6 инъекций, Κ8Ό (относительное стандартное отклонение) - 10,0%.
Процедура
После удовлетворения всех критериев соответствия системы приступают к инъекциям стандарта и образцов.
Расчеты
Концентрацию основного диастереомера соединения (I) в частях на млн. рассчитывают в соответствии со следующим уравнением:
Сл-Ю-ю-юооооо
Вя - \ν
С81 = концентрация основного диастереомера соединения (I) в стандартном растворе [[4(2-азидо -3 -метил-5 -о ксотетрагидрофуран-2 -ил) фенил]гидразоно]пропандинитрила (мг/мл);
Кх = площадь пика основного диастереомера соединения (I) в в хроматограмме аналитического раствора;
К,,! = площадь пика основного диастереомера соединения (I) в хроматограмме стандартного раствора [[4-(2-азидо-3-метил-5-оксатетрагидрофуран-2-ил)фенил]гидразоно]пропандинитрила = масса образца;
= коэффициент разбавления образца (мл).
Концентрацию дополнительного диастереомера соединения (I) в частях на млн. рассчитывают в соответствии со следующим уравнением. Основной диастереомер соединения (I) применяют в качестве эталонного стандарта.
С«-Ю-10-1000000 --------1,023
Кй-уу
С81 = концентрация дополнительного диастереомера соединения (I) в стандартном растворе [[4-(2-азидо-3-метил-5-оксотетрагидро фуран-2-ил)фенил]гидразоно]пропандинитрила (мг/мл);
Кх = площадь пика дополнительного диастереомера соединения (I) в хроматограмме аналитического раствора;
К.81 = площадь пика дополнительного диастереомера соединения (I) в хроматограмме стандартного раствора [[4-(2-азидо-3-метил-5оксотетрагидрофуран-2-ил)фенил]гидразоно] пропандинитрила;
= масса образца;
= коэффициент разбавления образца (мл);
1,023 = поправочный коэффициент дополнительного диастереомера соединения (I).
Хроматограмма полученного стандарта [[4-(2-азидо-3-метил-5-оксотетрагидрофуран-2ил) фенил] гидразоно] пропандинитрила (0,4 мкг/мл) представлена на фиг. 1. Время удерживания основного диастереомера соединения (I) составляет 25,180 мин, а дополнительного диастереомера соединения (I) - 24,866 мин. Хроматограмма сырого левозимендана представлена на фиг. 2.

Claims (9)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, отличающееся тем, что оно имеет структуру формулы I и его диастереомеры.
  2. 2. Эталонный препарат для определения потенциально генотоксичных примесей в образцах партии левозимендана, содержащий соединение по п. 1 .
  3. 3. Препарат по п.2, по существу, не содержащий соединений пиридазинила.
  4. 4. Эталонный препарат для определения потенциально генотоксичных примесей в образцах партии левозимендана, содержащий соединение по п. 1 вместе с аналитически приемлемым носителем.
  5. 5. Препарат по п.4, по существу, не содержащий соединений пиридазинила.
  6. 6. Применение соединения по п. 1 в качестве эталонного соединения для определения потенциально генотоксичных примесей в образцах партии левозимендана.
  7. 7. Аналитический способ определения потенциально генотоксичных примесей в образцах партии левозимендана, отличающийся тем, что соединение по п.1 применяют в качестве эталонного соединения.
  8. 8. Способ по п.7, отличающийся тем, что образец партии левозимендана анализируют с помощью жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД).
  9. 9. Аналитический способ определения потенциально генотоксичных примесей в образцах партии левозимендана, включающий получение эталонного стандартного раствора путем растворения соединения по п. 1 в растворе, получение аналитического раствора путем растворения образца партии левозимендана в растворе, получение ЖХВД-хроматограммы указанного эталонного стандартного раствора, получение ЖХВД-хроматограммы указанного аналитического раствора и определение концентрации соединения по п.1 в образце.
EA200100055A 1998-06-18 1999-06-18 Эталонное соединение, применимое для анализа партий левозимендана EA002854B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI981428A FI104718B (fi) 1998-06-18 1998-06-18 [[4-(2-atsido-3-metyyli-5-oksotetrahydrofuran-2-yyli)fenyyli]hydratsono]propaanidinitriili käytettäväksi referenssiaineena levosimendaanierien analyysissä
PCT/FI1999/000539 WO1999065888A2 (en) 1998-06-18 1999-06-18 A reference compound for use in the analysis of levosimendan batches

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200100055A1 EA200100055A1 (ru) 2001-06-25
EA002854B1 true EA002854B1 (ru) 2002-10-31

Family

ID=8552039

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200100055A EA002854B1 (ru) 1998-06-18 1999-06-18 Эталонное соединение, применимое для анализа партий левозимендана

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6340764B1 (ru)
EP (1) EP1087956B1 (ru)
JP (1) JP4550279B2 (ru)
KR (1) KR100661772B1 (ru)
CN (1) CN1129590C (ru)
AR (1) AR018879A1 (ru)
AT (1) ATE253566T1 (ru)
AU (1) AU755699B2 (ru)
BR (1) BR9911230A (ru)
CA (1) CA2334864C (ru)
CZ (1) CZ298659B6 (ru)
DE (1) DE69912604D1 (ru)
EA (1) EA002854B1 (ru)
ES (1) ES2211113T3 (ru)
FI (1) FI104718B (ru)
HK (1) HK1032779A1 (ru)
HR (1) HRP20000866B1 (ru)
HU (1) HU229582B1 (ru)
ID (1) ID29239A (ru)
IL (1) IL139964A (ru)
MX (1) MXPA00012436A (ru)
NO (1) NO325393B1 (ru)
NZ (1) NZ508557A (ru)
PL (1) PL201772B1 (ru)
RS (1) RS49929B (ru)
SK (1) SK284353B6 (ru)
WO (1) WO1999065888A2 (ru)
ZA (1) ZA200006993B (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA06012220A (es) 2004-04-21 2007-07-18 Teva Pharma Procesos para preparar sodio de montelukast.
FR2877013A1 (fr) * 2004-10-27 2006-04-28 Assist Publ Hopitaux De Paris Indentification d'une mutation de jak2 impliquee dans la polyglobulie de vaquez
CN101213177A (zh) * 2005-07-05 2008-07-02 特瓦制药工业有限公司 孟鲁司特的纯化
CN104230816B (zh) * 2014-09-19 2017-02-15 成都新恒创药业有限公司 一种左西孟旦潜在基因毒性杂质及其制备、检测方法
CN104478809B (zh) * 2014-11-14 2016-08-17 成都新恒创药业有限公司 一种左西孟旦杂质及其制备和检测方法
CN105817632A (zh) * 2015-01-09 2016-08-03 中国科学院宁波材料技术与工程研究所 片状粉末的制备装置及方法
CN105784895B (zh) * 2015-10-30 2018-05-22 成都欣捷高新技术开发有限公司 一种用高效液相色谱仪检测左西孟旦中杂质的方法
CN111474289A (zh) * 2019-10-31 2020-07-31 武汉嘉诺康医药技术有限公司 一种利用反相色谱分离分析左西孟旦中右西孟旦的方法
JP2023507626A (ja) 2019-12-16 2023-02-24 テナックス・セラピューティクス，インコーポレイテッド 駆出率が保たれた心不全を伴う肺高血圧症（ＰＨ－ＨＦ－ｐＥＦ）を治療するためのレボシメンダン

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB383449A (en) * 1931-12-12 1932-11-17 Percy Charles Barton Improvements relating to masts, poles, or like supports and their manufacture
GB565546A (en) * 1943-04-13 1944-11-15 Leslie Frederick Reeve A pneumatically operated pickup unit for use in electric organs and the like
FI894035A (fi) * 1988-09-07 1990-03-08 Orion Yhtymae Oy Foerfarande foer framstaellning av nya substituerade pyridazinoner.
GB8903130D0 (en) * 1989-02-11 1989-03-30 Orion Yhtymae Oy Substituted pyridazinones
GB2251615B (en) * 1991-01-03 1995-02-08 Orion Yhtymae Oy (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]pro panedinitrile
GB2266841A (en) * 1992-05-06 1993-11-17 Orion Yhtymae Oy Compounds for use as anti-ischemic medicaments
GB9606474D0 (en) * 1996-03-27 1996-06-05 Orion Yhytmo Oy Method for obtaining pure enantiomers of a pyridazinone derivative
GB9614098D0 (en) * 1996-07-05 1996-09-04 Orion Yhtymae Oy Transdermal delivery of levosimendan
GB9915179D0 (en) * 1999-06-29 1999-09-01 Orion Corp A method for the treatment or prevention of coronary graft vasospasm

Also Published As

Publication number Publication date
EP1087956A2 (en) 2001-04-04
CN1129590C (zh) 2003-12-03
WO1999065888A3 (en) 2000-01-27
HUP0102020A3 (en) 2002-04-29
KR100661772B1 (ko) 2006-12-28
AR018879A1 (es) 2001-12-12
MXPA00012436A (es) 2002-06-04
NO325393B1 (no) 2008-04-21
HRP20000866A2 (en) 2001-12-31
FI104718B (fi) 2000-03-31
FI981428A0 (fi) 1998-06-18
ID29239A (id) 2001-08-16
ATE253566T1 (de) 2003-11-15
HU229582B1 (en) 2014-02-28
CZ20004555A3 (en) 2001-05-16
HRP20000866B1 (en) 2009-02-28
FI981428A (fi) 1999-12-19
JP4550279B2 (ja) 2010-09-22
HUP0102020A2 (hu) 2001-12-28
RS49929B (sr) 2008-09-29
AU755699B2 (en) 2002-12-19
CA2334864C (en) 2008-01-15
EA200100055A1 (ru) 2001-06-25
ZA200006993B (en) 2002-02-28
IL139964A (en) 2003-07-06
SK284353B6 (sk) 2005-02-04
PL201772B1 (pl) 2009-05-29
IL139964A0 (en) 2002-02-10
SK18722000A3 (sk) 2001-09-11
PL347577A1 (en) 2002-04-08
US6340764B1 (en) 2002-01-22
WO1999065888A2 (en) 1999-12-23
NO20006444D0 (no) 2000-12-15
CZ298659B6 (cs) 2007-12-12
EP1087956B1 (en) 2003-11-05
KR20010072622A (ko) 2001-07-31
CA2334864A1 (en) 1999-12-23
HK1032779A1 (en) 2001-08-03
NO20006444L (no) 2000-12-15
CN1306527A (zh) 2001-08-01
AU4786399A (en) 2000-01-05
YU76700A (sh) 2002-11-15
NZ508557A (en) 2002-05-31
ES2211113T3 (es) 2004-07-01
DE69912604D1 (de) 2003-12-11
BR9911230A (pt) 2001-03-06
JP2002518383A (ja) 2002-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Jarrott et al. High-performance liquid chromatographic analysis of captopril in plasma
EA002854B1 (ru) Эталонное соединение, применимое для анализа партий левозимендана
DE60037864T2 (de) Enzymhemmungsimmunverfahren
US20080145946A1 (en) Impurity of anastrozole intermediate, and uses thereof
JP2008510020A6 (ja) アナストロゾール中間体の不純物及びその使用
Rydberg et al. Applicability of a modified Edman procedure for measurement of protein adducts: mechanisms of formation and degradation of phenylthiohydantoins
WO2007135408A1 (en) Impurities of donepezil
Nielsen et al. Determination of quinidine, dihydroquinidine,(3S)-3-hydroxyquinidine and quinidine N-oxide in plasma and urine by high-performance liquid chromatography
EP1441224B1 (en) Enzyme inhibition immunoassay
PL199365B1 (pl) Sposób wydzielania N-(4-trifluorometylofenylo)-5-metylo-izoksazolo-4-karboksyamidu
JP3686657B2 (ja) ステロイド性生体内微量物質の測定方法
EP3966565B1 (en) Mixture of isomers of aminaphtone, analytical method for identifying them and pharmaceutical composition comprising said isomers
UA104742C2 (ru) Производные арилциклопропилацетамида, применимые как активаторы глюкокиназы
EA008174B1 (ru) ЧИСТЫЕ ИЗОМЕРЫ D-(17α)-13-ЭТИЛ-17-ГИДРОКСИ-18,19-ДИНОРПРЕГН-4-ЕН-20-ИН-3-ОН-3Е И 3Z-ОКСИМОВ, СПОСОБ СИНТЕЗА СМЕСИ ИЗОМЕРОВ И ЧИСТЫХ ИЗОМЕРОВ
CN114671818A (zh) 化合物和衍生物化试剂、以及化合物的合成方法
MATSUURA et al. A New Fluorometric Method for Latamoxef in Biological Materials Using 2, 6-Diamino-3-nitrosopyridine
CA2606945A1 (en) An impurity of anastrozole intermediate, and uses thereof
WO1991017176A2 (en) Novel steroid glycosides useful in the early detection of hypertension
JPH09278766A (ja) 新規蛍光ラベル化剤４−（ｎ−ヒドラジノホルミルメチ ル−ｎ−メチル）アミノ−７−ｎ，ｎ−ジメチルアミノ スルホニル−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール
MX2007015695A (en) An impurity of anastrozole intermediate, and uses thereof
MXPA99002202A (en) Computeros marcadores y su su

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MK4A Patent expired

Designated state(s): BY RU