ES2335496T3 - Procedimiento de preparacion de cloridrato de tamsulosina. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para preparar clorhidrato de tamsulosina que comprende las etapas de: a) añadir un compuesto carboxílico a tamsulosina representada por la Fórmula 1, a continuación: Fórmula 1 en un disolvente orgánico para obtener un carboxilato de tamsulosina representado por la Fórmula 3 a continuación: Fórmula 3 en la que R es un grupo alquilo, arilo, alilo, vinilo o bencilo en forma de un precipitado; b) disolver el carboxilato de tamsulosina precipitado en un disolvente que se selecciona entre el grupo que está constituido por: un alcohol, agua y mezclas de los mismos; y c) añadir ácido clorhídrico al carboxilato de tamsulosina para preparar clorhidrato de tamsulosina representado por la Fórmula 4, a continuación: Fórmula 4
Description
Procedimiento de preparación de clorhidrato de
tamsulosina.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para preparar clorhidrato de tamsulosina y, más
particularmente, a un procedimiento para preparar clorhidrato de
tamsulosina añadiendo un compuesto carboxílico a tamsulosina en un
disolvente orgánico para obtener carboxilato de tamsulosina en forma
de precipitados y añadiendo ácido clorhídrico al carboxilato de
tamsulosina precipitado para preparar clorhidrato de tamsulosina muy
puro que solamente contiene trazas de impurezas.
Tamsulosina
((R)-5-{2-[2-(2-etoxifenoxi)etil]amino}propil-2-metoxibencenosulfonamida)
es un compuesto representado por la Fórmula 1 a continuación:
Fórmula
1
Se sabe que tamsulosina exhibe acciones de
bloqueo \alpha-adrenérgico y es útil como agente
terapéutico para hipertrofia prostática benigna (BPH), hipertensión
y fallo cardíaco congestivo.
Desde el descubrimiento de la utilidad de
tamsulosina, hay en curso cierto número de estudios sobre métodos
para preparar tamsulosina y se han hecho diversas propuestas, por
ejemplo, en las patentes de EE.UU. N^{os}. 4.217.305 y 4.373.106.
Según estas patentes, se prepara tamsulosina a partir de una mezcla
de los compuestos racémicos como materia prima. Además, la
publicación de patente coreana Nº 94-7746 describe
un procedimiento para preparar tamsulosina como sustancia
ópticamente activa usando una amina de quiral.
Sin embargo, como los procedimientos de la
técnica anterior implican la separación de uno de los isómeros de
la mezcla racémica, tienen problemas de bajo rendimiento (<50%) o
reacciones laterales indeseables, lo que provoca un rendimiento
extremadamente bajo.
Así pues, los inventores presentes han
desarrollado un procedimiento para preparar tamsulosina de Fórmula
1 con rendimiento alto, y han presentado una solicitud de patente el
7 de Mayo de 2001 (patente coreana abierta a consulta por el
público Nº. 2002-0085278, fecha de publicación sin
examinar: 16 de Noviembre de 2002).
Según esta solicitud de patente, como se
representa en el Esquema de Reacción 1 a continuación, se alimenta
en primer lugar gas de hidrógeno a una mezcla de un compuesto de
aziridina de Fórmula 2 y Pd/C para realizar una reacción de
reducción. Después de esto, se recristaliza el producto de reducción
con isopropanol, y a continuación se añade a la misma una mezcla de
HCl (en isopropanol) en un disolvente mixto (metanol/isopropanol)
para producir clorhidrato de tamsulosina de Fórmula 1. Como este
procedimiento no se acompaña de formación alguna de compuestos
racémicos y hay pocas reacciones laterales, o no hay ninguna,
permite la preparación de tamsulosina con alto rendimiento, en
comparación con los procedimientos convencionales de
preparación.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de Reacción
1
Sin embargo, como el clorhidrato de tamsulosina
así preparado contiene pequeñas cantidades de impurezas, tales como
reactivos sin reaccionar y productos laterales, todavía hay
problemas de baja pureza. Sigue existiendo en la técnica la
necesidad de procedimientos para preparar tamsulosina de alta pureza
con alto rendimiento y de una manera sencilla.
El documento
AT-B-397960 describe sales de
tamsulosina de adición de ácido y que éstas se pueden purificar
mediante un procedimiento de reprecipitación. El documento
US-A-4373106 describe que la
recristalización de tamsulosina en la forma de sales de adición de
ácido precipitadas proporciona producto muy puro.
Por lo tanto, a la vista de los problemas
anteriores, se ha hecho la presente invención, y un objeto de la
presente invención es proporcionar un procedimiento para purificar
tamsulosina con alto rendimiento y de una manera sencilla.
A fin de lograr el objeto anterior de la
presente invención, se proporciona un procedimiento para preparar
clorhidrato de tamsulosina que comprende las etapas de:
a) añadir un compuesto carboxílico a tamsulosina
representada por la Fórmula 1 a continuación:
Fórmula
1
en un disolvente orgánico para
obtener un carboxilato de tamsulosina representado por la Fórmula 3
a
continuación:
Fórmula
3
en la
que
R es un grupo alquilo, arilo, alilo, vinilo o
bencilo en forma de un precipitado;
b) disolver el carboxilato de tamsulosina
precipitado en un disolvente que se selecciona entre el grupo que
está constituido por: un alcohol, agua y mezclas de los mismos;
y
c) añadir ácido clorhídrico al carboxilato de
tamsulosina para preparar clorhidrato de tamsulosina representado
por la Fórmula 4 a continuación:
Fórmula
4
Según el procedimiento de la presente invención,
el clorhidrato de tamsulosina se prepara con una pureza de 99,0% o
superior, y hay presentes impurezas en una cantidad de 0,3% o menos.
Esto será evidente a partir del ejemplo y ejemplo de prueba que
siguen. En conclusión, el procedimiento de la presente invención
permite la preparación de tamsulosina de alta pureza en forma de
sal de clorhidrato farmacéuticamente aceptable con alto rendimiento
y de una manera sencilla.
Como disolvente orgánico que se puede usar en el
procedimiento de la presente invención, se pueden usar todos los
disolventes utilizables para la purificación de compuestos comunes.
Ejemplos específicos de disolvente orgánico incluyen, pero no se
limitan, isopropanol, metanol, etanol y mezclas de los mismos. El
disolvente orgánico se añade para aumentar más la pureza del
clorhidrato de tamsulosina como producto final.
Como compuesto carboxílico que se puede usar en
el procedimiento de la presente invención, se pueden usar todos los
compuestos carboxílicos comunes. Particularmente, el compuesto
carboxílico se selecciona preferiblemente entre el grupo que está
constituido por ácido mandélico, ácido salicílico, ácido maleico,
ácido malónico, ácido málico, ácido anísico y mezclas de los
mismos. Entre ellos, es más preferido ácido mandélico. El compuesto
carboxílico se añade para separar el carboxilato de tamsulosina como
producto intermedio con rendimiento superior. Esta separación
permite la preparación de clorhidrato de tamsulosina de alta pureza
como producto final.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se explicará con más
detalle a continuación mediante una realización de un procedimiento
para purificar tamsulosina según la presente invención.
En primer lugar, se añaden un disolvente
orgánico y un compuesto carboxílico a tamsulosina de Fórmula 1 para
obtener carboxilato de tamsulosina. En esta etapa, se puede preparar
tamsulosina de Fórmula 1 conforme a un procedimiento convencional,
por ejemplo, el procedimiento descrito en la patente coreana abierta
a consulta por el público Nº. 2002-0085278. El
disolvente orgánico se selecciona preferiblemente entre el grupo
que está constituido por acetato de etilo, acetona, cloroformo,
isopropanol, metanol, etanol y mezclas de los mismos. Como
compuesto carboxílico, se puede usar preferiblemente al menos un
compuesto que se selecciona entre el grupo que está constituido por
ácido mandélico, ácido salicílico, ácido maleico, ácido malónico,
ácido málico y ácido anísico. Entre ellos, el más preferido es ácido
mandélico.
El uso combinado del disolvente orgánico y el
compuesto carboxílico permite la separación del carboxilato de
tamsulosina como producto intermedio con rendimiento superior. Esta
separación facilita la preparación de clorhidrato de tamsulosina de
alta pureza como producto final.
El carboxilato de tamsulosina se obtiene en
forma de precipitado. Después de que se recupera mediante filtración
el carboxilato de tamsulosina, se disuelve en un disolvente con
calentamiento. Se añade ácido clorhídrico a la disolución
resultante para preparar clorhidrato de tamsulosina como producto
final. En esta etapa, se usa como disolvente un alcohol tal como
isopropanol, metanol o etanol, agua o una mezcla de los mismos.
Según el procedimiento de la presente invención,
el clorhidrato de tamsulosina se prepara con alta pureza de 99,0% o
superior, y hay presentes impurezas en una cantidad de 0,3% o menos.
En conclusión, el procedimiento de la presente invención permite la
preparación de tamsulosina con alta pureza en forma de clorhidrato
farmacéuticamente aceptable con alto rendimiento y de una manera
sencilla.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
1
En primer lugar, se alimentó gas de hidrógeno a
una mezcla de 33 g de un compuesto de aziridina de Fórmula 2, 660
ml de metanol y 3,3 g de Pd/C con agitación a
45-50ºC durante 12 horas. Después de que se filtrara
la mezcla de reacción a través de Celite y se concentrara, se
añadieron a la misma 65 ml de disolución saturada de bicarbonato
sódico. La mezcla resultante se extrajo con 130 ml y 50 ml de
cloroformo. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato sódico
anhidro, se filtró y se concentró. Se añadió el concentrado a 330 ml
de isopropanol, se disolvió con calentamiento, se enfrió, se filtró
y se secó para producir 26,5 g de tamsulosina
((R)-5-{2-[2-(2-etoxifenoxi)etil]amino}propil-2-metoxibencenosulfonamida)
de Fórmula 1 (contenido en impurezas: 4,08%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
comparativo
Después de que se disolvieran 13,0 g de
tamsulosina preparada en el Ejemplo de Referencia anterior en un
disolvente mixto de 110 ml de metanol y 150 ml de isopropanol con
calentamiento, se añadieron lentamente 20 ml de HCl 4,5N (en
isopropanol) a la disolución. La mezcla de reacción se enfrió, se
filtró y se secó para producir 13,4 g de clorhidrato de tamsulosina
(contenido en impurezas 0,63%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
Se añadieron 260 ml de acetato de etilo y 5,8 g
de ácido mandélico a 13,0 g de la tamsulosina preparada en el
Ejemplo de Referencia anterior. La mezcla resultante se sometió a
destilación a reflujo bajo agitación durante 1 hora, se enfrió, se
filtró y se secó para obtener 16,5 g de mandelato de tamsulosina en
forma de precipitado. El mandelato de tamsulosina se disolvió en un
disolvente mixto de 65 ml de metanol y 80 ml de isopropanol con
agitación, y a continuación se añadieron lentamente 20 ml de HCl
4,5N (en isopropanol) al mismo. La mezcla resultante se enfrió, se
filtró y se secó para producir 12,9 g de clorhidrato de tamsulosina
de alta pureza (contenido en impurezas 0,25%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de
prueba
La pureza del clorhidrato de tamsulosina
preparado en el Ejemplo anterior se midió conforme a métodos
cuantitativos usando HPLC y valoración potenciométrica. Las
condiciones de operación de los métodos cuantitativos y los
resultados de las mediciones se exponen a continuación:
Se disolvieron 0,05 g del clorhidrato de
tamsulosina preparado en el Ejemplo anterior en 10 ml de la fase
móvil obtenida en la Condición 1 a continuación para preparar una
disolución de prueba.
\vskip1.000000\baselineskip
La fase móvil obtenida en la Condición 1 a
continuación se añadió a 2,0 ml de la disolución de prueba hasta
que la mezcla alcanzó un volumen total de 50 ml. A 2,5 ml de la
mezcla se añadió además la fase móvil obtenida en la Condición 1 a
continuación hasta que la mezcla resultante alcanzó un volumen total
de 50 ml para preparar una disolución patrón.
\vskip1.000000\baselineskip
- *
- Detector: Espectrómetro de absorción ultravioleta (longitud de onda de detección: 225 nm).
- *
- Columna: 4 mm x 15 cm, Cosmosil C_{18} (ODS) 5 \mum.
- *
- Temperatura de la columna: Una temperatura constante alrededor de 40ºC.
- *
- Elección de columna: Se añadió una mezcla de 5,0 mg de clorhidrato de tamsulosina y 0,01 g de paraoxibenzoato de propilo hasta que el volumen total fue de 20 ml, y a continuación se disolvió la mezcla resultante. Se añadieron 2,0 ml de la disolución a otra fase móvil hasta que el volumen total fue de 20 ml. Cuando 10 \mul de la disolución se sometían a operación conforme a la Condición 1, la tamsulosina y el paraoxibenzoato de propilo se separaron secuencialmente de la disolución y el grado de separación fue 12 ó superior.
- *
- Fase móvil: Después de que se disolvieran 8,7 ml de ácido perclórico y 3,0 g de hidróxido sódico en 1900 ml de agua, se controló el pH de la disolución a 2,0 usando disolución de hidróxido sódico. Se añadió agua a la disolución hasta que el volumen total fue de 2000 ml, y a continuación se añadieron 600 ml de acetonitrilo a la misma para preparar una fase móvil.
- *
- Caudal: Se controló el tiempo de retención de tamsulosina a aproximadamente 6 minutos.
- *
- Sensibilidad de detección: Se controló el nivel más alto de tamsulosina medido en 10 \mul de disolución patrón de modo que fuera aproximadamente 10% de la escala completa.
- *
- Intervalo de medición: Hasta que se terminó la elución de tamsulosina (excepto los picos del disolvente).
- *
- Cantidad de alimentación: 10 \mul.
\vskip1.000000\baselineskip
- *
- Detector: Espectrómetro de absorción ultravioleta (longitud de onda de detección: 225 nm).
- *
- Columna: 4 mm x 15 cm, Cosmosil C_{18} (ODS) 5 \mum.
- *
- Temperatura de la columna: Una temperatura constante alrededor de 40ºC.
- *
- Elección de columna: Según se define en la Condición 1 anterior.
- *
- Fase móvil: Después de que se disolvieran 8,7 ml de ácido perclórico y 3,0 g de hidróxido sódico en 1900 ml de agua, se controló el pH de la disolución a 2,0 usando disolución de hidróxido sódico. Se añadió agua a la disolución hasta que el volumen total fue de 2000 ml, y a continuación se añadieron 1428 ml de acetonitrilo a la misma para preparar una fase móvil.
- *
- Caudal: Se controló el tiempo de retención de tamsulosina a aproximadamente 2,5 minutos.
- *
- Sensibilidad de detección: Se controló la altura de pico de tamsulosina medido en 10 \mul de disolución patrón de modo que fuera aproximadamente 20% de la escala completa.
- *
- Intervalo de medición: Dentro de 5 veces el tiempo de retención de tamsulosina después del pico de tamsulosina.
- *
- Cantidad de alimentación: 10 \mul.
\vskip1.000000\baselineskip
La disolución de prueba y la disolución patrón
se probaron conforme al método de prueba normalizado para
cromatografía de líquidos de la Farmacopea de Corea bajo las
condiciones anteriores.
* Cálculo:
Cantidad total
de impurezas (%) = 0,2 \ x \ (A_{T1}/A_{S1} +
A_{T2}/A_{S2})
- \quad
- donde A_{T1} es el área total bajo todos los picos obtenidos antes de la elución de tamsulosina (en disolución de prueba) disuelta en la fase móvil de la Condición 1 anterior,
- \quad
- A_{S1} es el área bajo el pico de tamsulosina (en disolución patrón) disuelta en la fase móvil de la Condición 1 anterior,
- \quad
- A_{T2} es el área total bajo todos los picos obtenidos después de la elución de tamsulosina (en disolución de prueba) disuelta en la fase móvil de la Condición 2 anterior, y
- \quad
- A_{S2} es el área bajo el pico de tamsulosina (en disolución patrón) disuelta en la fase móvil de la Condición 2 anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron aproximadamente 0,7 g de
clorhidrato de tamsulosina seco en 5,0 ml de ácido fórmico.
Inmediatamente después de que se añadieran a la disolución 75 ml de
una mezcla de ácido acético glacial y ácido acético anhidro (3:2),
se realizó la valoración usando ácido perclórico 0,1 N (valoración
potenciométrica).
En este momento, se llevó a cabo una prueba en
blanco para calibración. 1,0 ml de ácido perclórico 0,1 N = 44,5 mg
de C_{20}H_{23}N_{2}O_{5}S\cdotHCl.
Como resultado de analizar el clorhidrato de
tamsulosina preparado en el Ejemplo anterior bajo las condiciones
anteriormente definidas, se encontró que el clorhidrato de
tamsulosina solamente contenía una pequeña cantidad (0,3%) de
impurezas.
Como resultado de cuantificar el clorhidrato de
tamsulosina preparado en el Ejemplo anterior conforme al
procedimiento (2) anteriormente descrito, se demostró que el
clorhidrato de tamsulosina estaba presente en una cantidad 99,0% o
más.
Como es evidente a partir de la descripción
anterior, según el procedimiento de la presente invención, se añade
un compuesto carboxílico a la tamsulosina para obtener un
carboxilato de tamsulosina, y a continuación se añade ácido
clorhídrico al carboxilato de tamsulosina para preparar clorhidrato
de tamsulosina. El clorhidrato de tamsulosina se prepara con una
alta pureza de 99,0% o superior, y hay presentes impurezas en una
cantidad de 0,3% o menos. Además, el procedimiento de la presente
invención permite la preparación de tamsulosina de alta pureza en
forma de un clorhidrato farmacéuticamente aceptable de una manera
sencilla. Adicionalmente, como el procedimiento de la presente
invención permite la purificación de tamsulosina con alto
rendimiento, es económicamente eficiente.
Claims (6)
1. Un procedimiento para preparar clorhidrato de
tamsulosina que comprende las etapas de:
a) añadir un compuesto carboxílico a tamsulosina
representada por la Fórmula 1, a continuación:
Fórmula
1
en un disolvente orgánico para
obtener un carboxilato de tamsulosina representado por la Fórmula 3
a
continuación:
Fórmula
3
en la
que
R es un grupo alquilo, arilo, alilo, vinilo o
bencilo en forma de un precipitado;
b) disolver el carboxilato de tamsulosina
precipitado en un disolvente que se selecciona entre el grupo que
está constituido por: un alcohol, agua y mezclas de los mismos;
y
c) añadir ácido clorhídrico al carboxilato de
tamsulosina para preparar clorhidrato de tamsulosina representado
por la Fórmula 4, a continuación:
Fórmula
4
2. El procedimiento según la reivindicación 1,
en el que el disolvente orgánico de la etapa a) es al menos un
disolvente que se selecciona entre el grupo que está constituido
por: acetato de etilo, acetona, cloroformo, isopropanol, metanol y
etanol.
3. El procedimiento según la reivindicación 1 ó
la 2, en el que el compuesto carboxílico es al menos un ácido que
se selecciona entre el grupo que está constituido por: ácido
mandélico, ácido salicílico, ácido maleico, ácido malónico, ácido
málico y ácido anísico.
4. El procedimiento de la reivindicación 3, en
el que el ácido carboxílico es ácido mandélico.
5. El procedimiento según cualquier
reivindicación precedente, en el que el alcohol de la etapa b) es al
menos un disolvente que se selecciona entre el grupo que está
constituido por isopropanol, etanol y metanol.
6. El procedimiento según cualquier
reivindicación precedente que incluye la etapa de filtrar el
clorhidrato de tamsulosina.
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