BR112019010222A2

BR112019010222A2 - polimorfos de sepiapterina e sais dos mesmos

Info

Publication number: BR112019010222A2
Application number: BR112019010222A
Authority: BR
Inventors: E Levy Daniel
Original assignee: Censa Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2016-11-29
Filing date: 2017-11-28
Publication date: 2019-08-27
Also published as: CO2019006018A2; AU2024200344A1; AU2017366879B2; KR20190086686A; BR112019010222A8; KR102561697B1; US20190308975A1; AU2017366879C1; CN116903624A; JP2019535836A; CN110248948B; US20240043426A1; MX2021011683A; BR122021026889A2; EP3548497A1; AU2017366879A1; CA3043502A1; MX2019006206A; BR122021026889A8; IL266955A

Abstract

são descritas formas cristalinas de base livre de sepiapterina selecionadas de polimorfos a, b, c, d, e, f, e g, e combinações dos mesmos, assim como polimorfos cristalinos de sais de sepiapterina. também são descritas composições farmacêuticas contendo um ou mais de tais polimorfos e métodos para a preparação de tais polimorfos. sepiapterina é útil no tratamento de várias doenças associadas com baixos níveis celulares de bh4, por exemplo, fenilcetonúria.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “POLIMORFOS DE SEPIAPTERINA E SAIS DOS MESMOS”.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [01] Sepiapterina é um precursor de tetra-hidrobiopterina de ocorrência natural (BH4), um cofator essencial de ocorrência natural de enzimas intracelulares críticas a incluir, mas não limitadas a, fenilalanina hidroxilase (PAH) (Kaufman, 1958), tirosina hidroxilase (TH) (Nagatsu e outros, 1964), triptofano hidroxilase (TPH) (Ichiyama e outros, 1970), óxido nítrico sintases (NOS) (Kwon e outros, 1989), (Mayer e outros, 1991) e alquilglicerol mono-oxigenase (AGMO) (Tietz e outros, 1964). A rápida conversão de sepiapterina em BH4 favorecendo o acúmulo de BH4 ocorre por meio de uma redução de duas etapas na Via de salvamento para síntese de BH4 (Sawabe, 2008). Uma forma sintética de BH4 (por exemplo, dicloridrato de sapropterina) é usada como terapia para doenças associadas com fenilalanina plasmática elevada, tal como fenilcetonúria (PKU). PKU é um erro inato de metabolismo causado predominantemente por mutações no gene de PAH. BH4 também foi testada como terapia para vários sintomas do sistema nervoso central associados à PKU e outras doenças, mas demonstrou efeito limitado, presumivelmente devido à incapacidade de BH4 para eficazmente atravessar a barreira hematoencefálica (Klaiman e outros, 2013; Grant e outros, 2015).

[02] Trabalho recente sugeriu que, em comparação com BH4, sepiapterina administrada perifericamente possui maior permeabilidade através das membranas e, como resultado, pode acessar mais facilmente células hepáticas, renais e cerebrais. É relatado que sepiapterina é rapidamente convertida em BH4 intracelularmente por meio da Via de salvamento de tetra-hidrobiopterina, desse modo elevando os níveis de BH4 no fígado, rins, e cérebro (Sawabe, 2008). Como resultado, sepiapterina pode servir como um terapêutico útil para doenças

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2/76 associadas com baixos níveis intracelulares de BH4 ou com disfunção de várias Vias metabólicas dependentes de BH4.

[03] Sepiapterina aqui é o enantiômero S e tem a fórmula (I):

o o

[04] Sabe-se que sepiapterina tem estabilidade limitada em soluções. Além disso, certas formas de sepiapterina sólida degradam sob condições oxidativas mesmo à temperatura ambiente e na presença de luz. Consequentemente, existe uma necessidade não satisfeita de formas estáveis de sepiapterina no estado sólido.

BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO [05] A invenção fornece uma forma sólida de base livre de sepiapterina, em que a forma sólida compreende uma forma amorfa de base livre de sepiapterina, uma única forma polimórfica de base livre de sepiapterina, uma mistura de formas polimórficas de base livre de sepiapterina, um sal de sepiapterina ou uma mistura de sais de sepiapterina, ou uma combinação dos mesmos, com a condição de que a forma sólida não seja um polimorfo puro de base livre de sepiapterina da Forma A ou Forma E.

[06] A invenção também fornece formas polimórficas cristalinas de sais de sepiapterina, ou uma mistura das mesmas. Como um exemplo, a invenção fornece uma forma polimórfica cristalina de sal de cloridrato de sepiapterina.

[07] Recentemente foi surpreendentemente constatado que sob certas condições, novas formas cristalinas de base livre de sepiapterina e sais ácidos são formados, os quais têm vantajosas utilidades e propriedades. A invenção, por conseguinte, fornece métodos para a preparação das várias formas polimórficas.

[08] A invenção ainda fornece composições farmacêuticas comPetição 870190046937, de 20/05/2019, pág. 19/118

3/76 preendendo uma ou mais destas formas polimórficas.

[09] Em um aspecto, a invenção apresenta uma forma cristalina de sepiapterina tendo pelo menos um pico no ângulo de difração 2Θ (°) de 8,4°±0,5, 16,9°±0,5, ou 25,4°±0,5 quando medido por difractometria de raios X por irradiação com raios X de Cu Ka ou calculado a partir de difractometria de raios X. Em algumas modalidades, a forma cristalina de sepiapterina tem pelo menos um pico no ângulo de difração 2Θ (°) de 8,4°±0,5, 16,9°±0,5, e 25,4°±0,5 quando medido por difractometria de raios X por irradiação com raios X de Cu Ka ou calculado a partir de difractometria de raios X. Em algumas modalidades, a forma cristalina de sepiapterina tem pelo menos um pico no ângulo de difração 2Θ (°) de 14,9°±0,5, ou 34,1°±0,5 quando medido por difractometria de raios X por irradiação com raios X de Cu Ka ou calculado a partir de difractometria de raios X. Em algumas modalidades, a forma cristalina de sepiapterina tem pelo menos um pico no ângulo de difração 2Θ (°) de 8,4°±0,5, 14,9°±0,5, 16,9°±0,5, 25,4°±0,5, e 34,1°±0,5 quando medido por difractometria de raios X por irradiação com raios X de Cu Ka ou calculado a partir de difractometria de raios X.

[10] Em algumas modalidades, a forma cristalina de sepiapterina tem o espectro de difração de pó de raios X como mostrado na FIG.

1. Em algumas modalidades, a forma cristalina de sepiapterina tem um início endotérmico em cerca de 195°C em perfil de calorimetria de varredura diferencial (DSC).

[11] Em um aspecto, a invenção apresenta uma forma cristalina de sepiapterina tendo pelo menos um pico no ângulo de difração 2Θ (°) de 5,7°±0,5, 7,8°±0,5, ou 25,4°±0,5 quando medido por difractometria de raios X por irradiação com raios X de Cu Ka ou calculado a partir de difractometria de raios X. Em algumas modalidades, a forma cristalina de sepiapterina tem pelo menos um pico no ângulo de difração 2Θ (°) de 5,7°±0,5, 7,8°±0,5, e 25,4°±0,5 quando medido por difractometria

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4/76 de raios X por irradiação com raios X de Cu Ka ou calculado a partir de difractometria de raios X. Em algumas modalidades, a forma cristalina de sepiapterina tem pelo menos um pico no ângulo de difração 2Θ (°) de 9,1°±0,5, 11,5°±0,5, 15,3°±0,5, 16,0°±0,5, 20,1°±0,5, ou 26,6°±0,5 quando medido por difractometria de raios X por irradiação com raios X de Cu Ka ou calculado a partir de difractometria de raios X. Em algumas modalidades, a forma cristalina de sepiapterina tem pelo menos um pico no ângulo de difração 2Θ (°) de 5,7°±0,5, 7,8°±0,5, 9,1°±0,5, 11,5°±0,5, 15,3°±0,5, 16,0°±0,5, 20,1°±0,5, 25,4°±0,5, e 26,6°±0,5 quando medido por difractometria de raios X por irradiação com raios X de Cu Ka ou calculado a partir de difractometria de raios X.

[12] Em algumas modalidades, a forma cristalina de sepiapterina tem o espectro de difração de pó de raios X como mostrado na FIG.

2. Em algumas modalidades, a forma cristalina de sepiapterina tem um início endotérmico em cerca de 58°C, 102°C, 130°C, 156,5°C, ou 168°C em perfil de calorimetria de varredura diferencial (DSC). Em algumas modalidades, a forma cristalina de sepiapterina tem um início endotérmico em cerca de 58°C, 102°C, 130°C, 156,5°C, e 168°C em perfil de calorimetria de varredura diferencial (DSC).

[13] Em um aspecto, a invenção apresenta uma forma cristalina de sepiapterina tendo pelo menos um pico no ângulo de difração 2Θ (°) de 8,9°±0,5, 10,3°±0,5, ou 26,0°±0,5 quando medido por difractometria de raios X por irradiação com raios X de Cu Ka ou calculado a partir de difractometria de raios X. Em algumas modalidades, a forma cristalina de sepiapterina tem pelo menos um pico no ângulo de difração 2Θ (°) de 8,9°±0,5, 10,3°±0,5, e 26,0°±0,5 quando medido por difractometria de raios X por irradiação com raios X de Cu Ka ou calculado a partir de difractometria de raios X. Em algumas modalidades, a forma cristalina de sepiapterina tem pelo menos um pico no ângulo de difração 2Θ (°)

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5/76 de 10,9°±0,5, 17,8°±0,5, 24,9°±0,5, 26,7°±0,5, 26,8°±0,5, ou 28,3°±0,5 quando medido por difractometria de raios X por irradiação com raios X de Cu Κα ou calculado a partir de difractometria de raios X. Em algumas modalidades, a forma cristalina de sepiapterina tem pelo menos um pico no ângulo de difração 2Θ (°) de 8,9°±0,5, 10,3°±0,5, 10,9°±0,5, 17,8°±0,5, 24,9^o±0,5! 26,0^o±0,5! 26,7°±0,5, 26,8^o±0,5_! e 28,3°±0,5 quando medido por difractometria de raios X por irradiação com raios X de Cu Κα ou calculado a partir de difractometria de raios X.

[14] Em algumas modalidades, a forma cristalina de sepiapterina tem o espectro de difração de pó de raios X como mostrado na FIG.

3. Em algumas modalidades, a forma cristalina de sepiapterina tem um início endotérmico em cerca de 43°C, 66°C, ou 233°C em perfil de calorimetria de varredura diferencial (DSC). Em algumas modalidades, a forma cristalina de sepiapterina tem um início endotérmico em cerca de 43°C, 66°C, e 233°C em perfil de calorimetria de varredura diferencial (DSC).

[15] Em um aspecto, a invenção apresenta uma forma cristalina de sepiapterina tendo pelo menos um pico no ângulo de difração 2Θ (°) de 9,7°±0,5, 10,2°±0,5, ou 11,3°±0,5 quando medido por difractometria de raios X por irradiação com raios X de Cu Κα ou calculado a partir de difractometria de raios X. Em algumas modalidades, a forma cristalina de sepiapterina tem pelo menos um pico no ângulo de difração 2Θ (°) de 9,7°±0,5, 10,2°±0,5, e 11,3°±0,5 quando medido por difractometria de raios X por irradiação com raios X de Cu Κα ou calculado a partir de difractometria de raios X. Em algumas modalidades, a forma cristalina de sepiapterina tem pelo menos um pico no ângulo de difração 2Θ (°) de 14,0°±0,5, 14,6^o±0,5! 19,9^o±0,5! 22,2^o±0,5_! 25,3°±0,5, ou 32,4°±0,5 quando medido por difractometria de raios X por irradiação com raios X de Cu Κα ou calculado a partir de difractometria de raios X. Em al

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6/76 gumas modalidades, a forma cristalina de sepiapterina tem pelo menos um pico no ângulo de difração 2Θ (°) de 9,7°±0,5, 10,2°±0,5, 11,3°±0,5, 14,0°±0,5, 14,6°±0,5, 19,9°±0,5, 22,2°±0,5, 25,3°±0,5, e 32,4°±0,5 quando medido por difractometria de raios X por irradiação com raios X de Cu Κα ou calculado a partir de difractometria de raios X.

[16] Em algumas modalidades, a forma cristalina de sepiapterina tem o espectro de difração de pó de raios X como mostrado na FIG.

4. Em algumas modalidades, a forma cristalina de sepiapterina tem um início endotérmico em cerca de 113°C ou 196°C em perfil de calorimetria de varredura diferencial (DSC). Em algumas modalidades, a forma cristalina de sepiapterina tem um início endotérmico em cerca de 113°C e 196°C em perfil de calorimetria de varredura diferencial (DSC).

[17] Em um aspecto, a invenção apresenta uma composição que inclui qualquer uma das formas cristalinas anteriores de sepiapterina, ou combinações das mesmas. Em algumas modalidades da composição, a forma cristalina de sepiapterina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27, está presente em uma quantidade de pelo menos 90 por cento em peso da composição.

[18] Em um aspecto, a invenção apresenta uma composição farmacêutica que inclui qualquer uma das formas cristalinas anteriores de sepiapterina. Em algumas modalidades, a forma cristalina de sepiapterina é formulada como partículas entre 50 pm e 250 pm de tamanho (por exemplo, menos de 100 pm de tamanho).

[19] Em um aspecto, a invenção apresenta um método para a preparação de uma forma cristalina de sepiapterina incluindo preparação de uma suspensão de uma primeira forma cristalina de sepiapterina em água, acetona / água, isopropanol / acetato de isopropila, ou tetraidrofurano / n-hexano, isolamento dos sólidos da suspensão, e

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7/76 secagem dos sólidos. Em algumas modalidades, a suspensão da primeira forma cristalina de sepiapterina é agitada a 25-75°C durante 672 horas. Em algumas modalidades, os sólidos são secados a 2030°C durante 6-24 horas. Em algumas modalidades, os sólidos são secados a 40-60°C durante 5-10 horas. Em algumas modalidades, os sólidos são secados a pressão atmosférica. Em algumas modalidades, os sólidos são secados a vácuo.

[20] Em um aspecto, a invenção apresenta um sal de sepiapterina. Em algumas modalidades, o sal de sepiapterina é o sal de metanossulfonato, o sal de nicotinato, o sal de p-toluenossulfonato, o sal de benzenossulfonato, o sal de fosfato, o sal de malonato, o sal de tartarato, o sal de gentisado, o sal de fumarato, o sal de glicolato, o sal de acetato, o sal de sulfato, ou o sal de cloridrato.

[21] Em um aspecto, a invenção apresenta uma forma cristalina de um sal de sepiapterina, em que a forma cristalina de um sal de sepiapterina é:

(a) uma forma cristalina do sal de metanossulfonato de sepiapterina tendo pelo menos um pico no ângulo de difração 2Θ (°) de 7,8°±0,5, 23,5°±0,5, e/ou 29,0°±0,5 quando medido por difractometria de raios X por irradiação com raios X de Cu Ka ou calculado a partir de difractometria de raios X;

(b) uma forma cristalina do sal de metanossulfonato de sepiapterina tendo pelo menos um pico no ângulo de difração 2Θ (°) de 21,7°±0,5, 26,0°±0,5, e/ou 28,9°±0,5 quando medido por difractometria de raios X por irradiação com raios X de Cu Ka ou calculado a partir de difractometria de raios X;

(c) uma forma cristalina do sal de nicotinato de sepiapterina tendo pelo menos um pico no ângulo de difração 2Θ (°) de 9,5°±0,5, 9,9°±0,5, e/ou 24,5°±0,5 quando medido por difractometria de raios X por irradiação com raios X de Cu Ka ou calculado a partir de difracto-

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8/76 metria de raios X;

(d) uma forma cristalina do sal de p-toluenossulfonato de sepiapterina tendo pelo menos um pico no ângulo de difração 2Θ (°) de 6,5°±0,5, 15,1°±0,5, e/ou 23,4°±0,5 quando medido por difractometria de raios X por irradiação com raios X de Cu Ka ou calculado a partir de difractometria de raios X;

(e) uma forma cristalina do sal de benzenossulfonato de sepiapterina tendo pelo menos um pico no ângulo de difração 2Θ (°) de 6,5°±0,5, 14,8°±0,5, e/ou 19,6°±0,5 quando medido por difractometria de raios X por irradiação com raios X de Cu Ka ou calculado a partir de difractometria de raios X;

(f) uma forma cristalina do sal de fosfato de sepiapterina tendo pelo menos um pico no ângulo de difração 2Θ (°) de 16,6°±0,5, 22,2°±0,5, e/ou 25,6°±0,5 quando medido por difractometria de raios X por irradiação com raios X de Cu Ka ou calculado a partir de difractometria de raios X;

(g) uma forma cristalina do sal de malonato de sepiapterina tendo pelo menos um pico no ângulo de difração 2Θ (°) de 6,9°±0,5, 22,7°±0,5, e/ou 23,8°±0,5 quando medido por difractometria de raios X por irradiação com raios X de Cu Ka ou calculado a partir de difractometria de raios X;

(h) uma forma cristalina do sal de tartarato de sepiapterina tendo pelo menos um pico no ângulo de difração 2Θ (°) de 7,3°±0,5, 14,2°±0,5, e/ou 21,8°±0,5 quando medido por difractometria de raios X por irradiação com raios X de Cu Ka ou calculado a partir de difractometria de raios X;

(i) uma forma cristalina do sal de gentisado de sepiapterina tendo pelo menos um pico no ângulo de difração 2Θ (°) de 7,1°±0,5, 8,7°±0,5, e/ou 26,7°±0,5 quando medido por difractometria de raios X por irradiação com raios X de Cu Ka ou calculado a partir de difracto-

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9/76 metria de raios X;

(j) uma forma cristalina do sal de fumarate de sepiapterina tendo pelo menos um pico no ângulo de difração 2Θ (°) de 11,3°±0,5, 24,0°±0,5, e/ou 28,2°±0,5 quando medido por difractometria de raios X por irradiação com raios X de Cu Ka ou calculado a partir de difractometria de raios X;

(k) uma forma cristalina do sal de glicolato de sepiapterina tendo pelo menos um pico no ângulo de difração 2Θ (°) de 7,6°±0,5, 10,7°±0,5, e/ou 24,0°±0,5 quando medido por difractometria de raios X por irradiação com raios X de Cu Ka ou calculado a partir de difractometria de raios X;

(l) uma forma cristalina do sal de acetato de sepiapterina tendo pelo menos um pico no ângulo de difração 2Θ (°) de 6,2°±0,5, 12,0°±0,5, e/ou 18,1°±0,5 quando medido por difractometria de raios X por irradiação com raios X de Cu Ka ou calculado a partir de difractometria de raios X;

(m) uma forma cristalina do sal de sulfato de sepiapterina tendo pelo menos um pico no ângulo de difração 2Θ (°) de 5,1°±0,5, 7,8°±0,5, e/ou 23,0°±0,5 quando medido por difractometria de raios X por irradiação com raios X de Cu Ka ou calculado a partir de difractometria de raios X; ou (n) uma forma cristalina do sal de sulfato de sepiapterina tendo pelo menos um pico no ângulo de difração 2Θ (°) de 7,8°±0,5, 8,8°±0,5, e/ou 24,1°±0,5 quando medido por difractometria de raios X por irradiação com raios X de Cu Ka ou calculado a partir de difractometria de raios X.

[22] Em um aspecto, a invenção apresenta uma forma cristalina do sal de cloridrato de sepiapterina tendo pelo menos um pico no ângulo de difração 2Θ (°) de 7,8°±0,5, 12,9°±0,5, e/ou 26,2°±0,5 quando medido por difractometria de raios X por irradiação com raios X de Cu

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Κα ou calculado a partir de difractometria de raios X.

[23] Em um aspecto, a invenção apresenta uma composição que inclui qualquer uma das formas cristalinas anteriormente mencionadas de um sal de sepiapterina. Em algumas modalidades, a forma cristalina do sal de sepiapterina está presente em pelo menos 90 por cento em peso.

[24] Em um aspecto, a invenção apresenta uma composição farmacêutica que inclui qualquer uma das formas cristalinas anteriormente mencionadas de um sal de sepiapterina e um veículo farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, a forma cristalina de sepiapterina é formulada como partículas menores que 100 pm de tamanho.

[25] Em outro aspecto, a invenção apresenta um método para tratamento de um distúrbio relacionado com BH4 em um paciente com necessidade do mesmo, o método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de qualquer uma das formas cristalinas anteriores de sepiapterina ou composições farmacêuticas. Em algumas modalidades, o distúrbio relacionado com BH4 é uma doença associada com baixos níveis intracelulares de BH4 ou com disfunção de várias Vias metabólicas dependentes de BH4 incluindo, mas não limitada a, deficiência primária de tetraidrobiopterina, deficiência de GTPCH, deficiência de 6-piruvoil-tetraidropterina sintase (PTPS), deficiência de DHPR, deficiência de sepiapterina redutase, distonia responsiva à dopamina, Síndrome de Segawa, deficiência de tirosina hidroxilase, fenilcetonúria, deficiência de DNAJC12, Doença de Parkinson, depressão devido à Doença de Parkinson, impulsividade em pacientes com Parkinson, depressão maior, espectro do autismo, ADHD, esquizofrenia, transtorno bipolar, isquemia cerebral, síndrome da perna inquieta, Transtorno Obsessivo Compulsivo, ansiedade, agressão em doença de Alzheimer, distúrbios cerebrovasculares, gastroparesia,

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11/76 espasmo após hemorragia subaracnóide, miocardite, vasoespasmo coronariano, hipertrofia cardíaca, arteriosclerose, hipertensão, trombose, infecções, choque de endotoxina, cirrose hepática, estenose pilórica hipertrófica, lesão da mucosa gástrica, hipertensão pulmonar, disfunção renal, impotência, e hipoglicemia. Por conseguinte, as várias formas de sepiapterina de acordo com a presente invenção podem ser administradas a um paciente em uma quantidade eficaz para se obter um tratamento ou melhora da doença ou disfunção.

[26] Em outro aspecto, a invenção apresenta um método de aumentar os níveis de BH4, serotonina e/ou dopamina (por exemplo, pelo menos 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 200%, 300%, 400%, 500%, 1000% ou mais) em um indivíduo com necessidade do mesmo, o método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de qualquer uma das formas cristalinas anteriores de sepiapterina ou composições farmacêuticas.

[27] Em outro aspecto, a invenção apresenta um método de reduzir os níveis de fenilalanina (por exemplo, pelo menos 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 200%, 300%, 400%, 500%, 1000% ou mais) em um indivíduo com necessidade do mesmo, o método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de qualquer uma das formas cristalinas anteriores de sepiapterina ou composições farmacêuticas.

[28] Em outro aspecto, a invenção apresenta um método para aumentar a atividade (por exemplo, pelo menos 55%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 200%, 300%, 400%, 500%, 1000% ou mais) de fenilalanina hidroxilase, tirosina hidroxilase, triptofano hidroxilase, óxido nítrico sintase, e/ou alquilglicerol monooxigenase em um indivíduo, o método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de qualquer uma das formas cristalinas anteriores de sepiapterina ou composições farmacêuticas.

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12/76 [29] Em outro aspecto, a invenção apresenta um método para o tratamento de fenilcetonúria em um indivíduo com necessidade do mesmo, o método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de qualquer uma das formas cristalinas anteriores de sepiapterina ou composições farmacêuticas.

Definições [30] Neste pedido, a menos que de outro modo esclarecido pelo contexto, (i) o termo “um, uma” pode ser entendido significar “pelo menos um”; (ii) o termo “ou” pode ser entendido significar “e/ou”; (iii) os termos “compreendendo” e “incluindo” podem ser entendidos abranger vários itens de componentes ou etapas se apresentados sozinhos ou juntos com um ou mais componentes ou etapas adicionais; e (iv) os termos “cerca de” e “aproximadamente” podem ser entendidos permitir variação padrão como seria entendido por aqueles versados na técnica; e (v) onde faixas são fornecidas, as finalidades são incluídas.

[31] Tal como empregado aqui, o termo “administração” referese à administração de uma composição (por exemplo, um composto ou uma preparação que inclua um composto como descrito aqui) a um indivíduo ou sistema. Administração a um indivíduo animal (por exemplo, a um ser humano) pode ser por qualquer rotina apropriada. Por exemplo, em algumas modalidades, a administração pode ser bronquial (inclusive por instilação brônquica), bucal, enteral, interdermal (intradérmica), intra-arterial, intradermal (intradérmica), intragástrica, intramedular, intramuscular, intranasal, intraperitoneal, intratecal, intravenosa, intraventricular, mucosa, nasal, oral, retal, subcutâneo, sublingual, tópica, traqueal (incluisive por instilação intratraqueal), transdermal, vaginal e vitreal.

[32] Tal como empregado aqui, a expressão “distúrbio relacionado a BH4”, refere-se a qualquer doença ou distúrbio que pode obter um benefício terapêutico da modulação (por exemplo, inibição) do ní-

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13/76 vel de BH4, por exemplo, fenilcetonúria.

[33] Por “determinar o nível de uma proteína” se quer dizer a detecção de uma proteína, ou um mRNA codificando a proteína, por métodos conhecidos na técnica ou diretamente ou indiretamente. “Determinar diretamente” significa executar um processo (por exemplo, executar um ensaio ou teste em uma amostra ou “analizar uma amostra” como esse termo é definido aqui) para obter-se a entidade física ou valor. “Determimar indiretamente” refere-se ao recebimento da entidade física ou valor de outra festa ou fonte (por exemplo, um terceiro laboratório de festa que diretamente adquiriu a entidade física ou valor). Métodos para medir o nível de proteina geralmente incluem, mais não estão limitados a, manchamento do oeste, imunomanchamento, ensaio imunossorvente ligado à enzima (ELISA), radioimunoensaio (RIA), imunoprecipitação, imunofluorescência, ressonância plasmônica de superfície, quimioluminescência, polarização fluorescente, fosforescência, análise imuno-histoquímica, espectrometria de massa de tempo de trajetória de ionização / desabsorção a laser assistida por matriz (MALDI-TOF), espectrometria de massa com cromatografia líquida (LC), microcitometria, microscopia, classificação de células ativada por fluorescência (FACS), e citometria de fluxo, assim como ensaios baseados na propriedade de uma proteína incluindo, mas não limitada a, atividade enzimática ou interação com outros parceiros proteicos. Métodos para medir os níveis de mRNA são conhecidos na técnica.

[34] Uma “quantidade eficaz” de um composto pode variar de acordo com fatores tais como o estado da doença, idade, sexo e peso do indivíduo, e a capacidade do composto de induzir a resposta desejada. Uma quantidade terapeuticamente eficaz engloba uma quantidade em que quaisquer efeitos tóxicos ou prejudiciais do composto são compensados pelos efeitos terapeuticamente benéficos. Uma quantidade terapeuticamente eficaz também engloba uma quantidade sufici-

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14/76 ente para conferir benefício, por exemplo, benefício clínico.

[35] Por “aumentar a atividade da fenilalanina hidroxilase”, entende-se aumentar o nível de uma atividade relacionada à fenilalanina hidroxilase, ou um efeito a jusante relacionado. Um exemplo não limitador de aumento de uma atividade da fenilalanina hidroxilase é diminuir o nível de fenilalanina. O nível de atividade da fenilalanina hidroxilase pode ser medido utilizando-se qualquer método conhecido na técnica.

[36] Por “nível” entende-se um nível de uma proteína, ou mRNA codificando a proteína, em comparação com uma referência. A referência pode ser qualquer referência útil, conforme definido aqui. Por um “nível reduzido” ou um “nível aumentado” de uma proteína entende-se uma redução ou aumento no nível de proteína, em comparação com uma referência (por exemplo, uma redução ou um aumento de cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 35%, cerca de 40%, cerca de 45%, cerca de 50%, cerca de 55%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90%, cerca de 95%, cerca de 100%, cerca de 150%, cerca de 200%, cerca de 300%, cerca de 400%, cerca de 500%, ou mais; uma redução ou um aumento maior que cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 50%, cerca de 75%, cerca de 100%, ou cerca de 200%, em comparação com uma referência; uma redução ou um aumento menor que cerca de 0,01 vez, cerca de 0,02 vez, cerca de 0,1 vez, cerca de 0,3 vez, cerca de 0,5 vez, cerca de 0,8 vez, ou menos; ou um aumento maior que cerca de 1,2 vezes, cerca de 1,4 vezes, cerca de 1,5 vezes, cerca de 1,8 vezes, cerca de 2,0 vezes, cerca de 3,0 vezes, cerca de 3,5 vezes, cerca de 4,5 vezes, cerca de 5,0 vezes, cerca de 10 vezes, cerca de 15 vezes, cerca de 20 vezes, cerca de 30 vezes, cerca de 40 vezes, cerca de 50 vezes, cerca de 100 vezes, cerca de 1000 vezes,

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15/76 ou mais). Um nível de uma proteína pode ser expresso em massa / vol (por exemplo, g/dL, mg/mL, pg/mL, ng/mL) ou percentagem em relação à proteína total ou mRNA em uma amostra.

[37] O termo “composição farmacêutica”, tal como empregado aqui, representa uma composição contendo um composto descrito aqui formulado com um excipiente farmaceuticamente aceitável, e fabricado ou vendido com a aprovação de uma agência reguladora governamental como parte de um regime terapêutico para o tratamento de doenças em mamíferos. As formulações farmacêuticas podem ser formuladas, por exemplo, para administração oral em forma de dosagem unitária (por exemplo, um comprimido, cápsula, capsela, cápsula de gel, suspensão, solução, ou xarope); para administração tópica (por exemplo, como um creme, gel, loção ou unguento); para administração intravenosa (por exemplo, como solução estéril isenta de êmbolos particulados e num sistema solvente adequado para utilização intravenosa); ou em qualquer outra formulação farmaceuticamente aceitável.

[38] Um “excipiente farmaceuticamente aceitável”, tal como empregado aqui, refere-se a qualquer ingrediente diferente dos compostos aqui descritos (por exemplo, um veículo capaz de suspender ou dissolver o composto ativo) e tendo as propriedades de ser substancialmente não tóxico e não inflamatório em um paciente. Os excipientes podem incluir, por exemplo: antiaderentes, antioxidantes, aglutinantes, revestimentos, auxiliares de compressão, desintegrantes, tinturas (corantes), emolientes, emulsificantes, cargas (diluentes), formadores de película ou revestimentos, sabores, fragrâncias, deslizantes (realçadores de fluxo), lubrificantes, conservantes, tintas de impressão, sorventes, agentes de suspensão ou dispersantes, edulcorantes e águas de hidratação. Excipientes exemplificativos incluem, mas não estão limitados a: ácido ascórbico, hidroxitolueno butilado (BHT), carbonato de cálcio, fosfato de cálcio (dibásico), estearato de cálcio, dióxido de silí

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16/76 cio coloidal, croscarmelose, croscarmelose sódica, polivinilpirrolidona reticulada, ácido cítrico, crospovidona, cisteína, etilcelulose, gelatina, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, lactose, estearato de magnésio, maltitol, manitol, metionina, metilcelulose, metilparabeno, celulose microcristalina, polietilenoglicol, polivinilpirrolidona, povidona, amido prgelatinizado, propilparabeno, palmitato de retinila, goma-laca, dióxido de silício, carboximetil celulose sódica, citrato de sódio, glicolato de amido de sódio, sorbitol, amido (milho), ácido esteárico, sacarose, talco, dióxido de titânio, vitamina A, vitamina E, vitamina C, e xilitol.

[39] Tal como empregado aqui, a expressão “sal farmaceuticamente aceitável” significa qualquer sal farmaceuticamente aceitável do composto de fórmula (I). Por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dos compostos descritos aqui incluem aqueles que estão dentro do escopo do julgamento médico correto, adequado para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade, irritação e resposta alérgica indevidos e são proporcionais a uma relação benefício / risco razoável. Sais farmaceuticamente aceitável são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, sais farmaceuticamente aceitável são descritos em: Berge e outros, J. Pharmaceutical Sciences 66:1-19, 1977 e em Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Eds. P.H. Stahl and C.G. Wermuth), Wiley-VCH, 2008. Os sais podem ser preparados in situ durante o isolamento final e purificação dos compostos aqui descritos ou separadamente por reação de um grupo de base livre com um ácido orgânico adequado.

[40] Os compostos da invenção podem ter grupos ionizáveis de modo a serem capazes de preparação como sais farmaceuticamente aceitáveis. Estes sais podem ser sais de adição de ácido envolvendo ácidos inorgânicos ou orgânicos ou os sais podem, no caso de formas acídicas dos compostos da invenção, ser preparados a partir de bases inorgânicas ou orgânicas. Frequentemente, os compostos são prepa

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17/76 rados ou utilizados como sais farmaceuticamente aceitáveis preparados como produtos de adição de ácidos ou bases farmaceuticamente aceitáveis. Ácidos e bases farmaceuticamente aceitáveis adequados e métodos para a preparação dos sais apropriados são bem conhecidos na técnica. Os sais podem ser preparados a partir de ácidos e bases não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis incluindo ácidos e bases.

[41] Os sais de adição ácidos representativos incluem sais de acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, hemissulfato, heptonato, hexanoato, bromidrato, cloridrato, iodidrato, 2-hidroxi-etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato, toluenossulfonato, undecanoato e valerato. Os sais de metais alcalinos ou alcalino terrosos representativos incluem sódio, lítio, potássio, cálcio e magnésio, assim como cátions de amônio, amônio quaternário e amina não tóxicos, incluindo, mas não limitados a, amônio, tetrametilamônio, tetraetilamônio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, e etilamina.

[42] Por uma “referência”, entende-se qualquer referência útil usada para comparar proteína ou níveis de mRNA. A referência pode ser qualquer amostra, padrão, curva padrão, ou nível que é usado para fins de comparação. *A referência pode ser qualquer amostra, padrão, curva padrão, ou nível que é usado para fins de comparação. Uma “amostra de referência” pode ser, por exemplo, um controle, por exemplo, um valor de controle negativo predeterminado tal como um “controle normal” ou uma amostra anterior tirada do mesmo indivíduo;

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18/76 uma amostra de um indivíduo saudável normal, tal como uma célula normal ou tecido normal; uma amostra (por exemplo, uma célula ou tecido) de um indivíduo que não tem uma doença; uma amostra de um indivíduo que é diagnosticado com uma doença, mas não tratada ainda com um composto da invenção; uma amostra de um indivíduo que foi tratado por um composto da invenção; ou uma amostra de uma proteína purificada (por exemplo, qualquer uma descrita aqui) em uma concentração normal conhecida. Por “padrão ou nível de referência” entende-se um valor ou número derivado de uma amostra de referência. Um “valor de controle normal” é um valor predeterminado indicativo do estado de não doença, por exemplo, um valor esperado em um indivíduo de controle saudável. Tipicamente, um valor de controle normal é expresso como um intervalo (“entre X e Y”), um limite alto (“não superior a X”) ou um limite baixo (“não inferior a X”). Um indivíduo que tenha um valor medido dentro do valor de controle normal para um biomarcador particular é tipicamente referido como “dentro dos limites normais” para aquele biomarcador. Um padrão ou nível de referência normal pode ser um valor ou número derivado de um indivíduo normal que não tenha uma doença ou distúrbio (por exemplo, câncer); um indivíduo que foi tratado com um composto da invenção. Em modalidades preferidas, a amostra, padrão ou nível de referência é compatível com a amostra do indivíduo em pelo menos um dos seguintes critérios: idade, peso, sexo, estágio da doença e saúde geral. Uma curva padrão de níveis de uma proteína purificada, por exemplo, qualquer uma descrita aqui, dentro da faixa de referência normal também pode ser usada como referência.

[43] Tal como empregado aqui, o termo “indivíduo” ou “paciente” refere-se a qualquer organismo ao qual uma composição de acordo com a invenção possa ser administrada, por exemplo, para propósitos experimentais, diagnósticos, profiláticos, e/ou terapêuticos. Os indiví

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19/76 duos típicos incluem qualquer animal (por exemplo, mamíferos tais como camundongos, ratos, coelhos, primatas não humanos, e seres humanos). Um indivíduo pode procurar ou estar com necessidade de tratamento, requerer tratamento, estar recebendo tratamento, estar recebendo tratamento no futuro, ou ser um ser humano ou animal que esteja sob cuidados de um profissional treinado para uma particular doença ou condição.

[44] Tais como empregados aqui, os termos tratar, tratado, ou tratando significam tanto o tratamento terapêutico quanto as medidas profiláticas ou preventivas em que o objetivo é prevenir ou retardar (diminuir) uma condição, distúrbio, ou doença fisiológica indesejada, ou obter resultados clínicos benéficos ou desejados. Resultados clínicos benéficos ou desejados incluem, mas não estão limitados a, alívio de sintomas; diminuição da extensão de uma condição, distúrbio ou doença; estado estabilizado (isto é, não piorando) de condição, distúrbio, ou doença; retardamento no início ou desaceleração da progressão da condição, distúrbio ou doença; melhora do estado da condição, distúrbio, ou doença ou remissão (ou parcial ou total), seja detectável ou indetectável; uma melhora de pelo menos um parâmetro físico mensurável, não necessariamente discernível pelo paciente; ou realce ou melhora da condição, distúrbio ou doença. O tratamento inclui induzir uma resposta clinicamente significativa sem níveis excessivos de efeitos colaterais. O tratamento também inclui o prolongamento da sobrevivência em comparação com a sobrevivência esperada, se não receber tratamento.

[45] A menos que de outra forma definido, todos os termos técnicos e científicos empregados aqui têm o mesmo significado que o comumente entendido por alguém de ordinária versatilidade na técnica à qual esta invenção pertence. Métodos e materiais são descritos aqui para uso na presente descrição; outros métodos e materiais adequa

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20/76 dos conhecidos na técnica também podem ser empregados. Os materiais, métodos, e exemplos são apenas ilustrativos e não pretendem ser limitadores. Todas as publicações, pedidos de patentes, patentes, sequências, entradas de bases de dados, e outras referências aqui mencionadas estão incorporadas por referência na sua totalidade. Em caso de conflito, o presente relatório, incluindo definições, controlará.

[46] Os detalhes de uma ou mais modalidades da invenção são apresentados na descrição abaixo. Outras características, objetivos e vantagens da invenção ficarão evidentes a partir da descrição e das reivindicações.

BREVE DESCRIÇÃO DAS DIVERSAS VISTAS DA(S) FIGURA(S) [47] FIG. 1 mostra o diagrama de difração de raios X da Forma B cristalina de base livre de sepiapterina.

[48] FIG. 2 mostra o diagrama de difração de raios X da Forma C cristalina de base livre de sepiapterina.

[49] FIG. 3 mostra o diagrama de difração de raios X da Forma D cristalina de base livre de sepiapterina.

[50] FIG. 4 mostra o diagrama de difração de raios X da Forma F cristalina de base livre de sepiapterina.

[51] FIG. 5 mostra o diagrama de difração de raios X da Forma G cristalina de base livre de sepiapterina.

[52] FIG. 6 mostra uma sobreposição dos diagramas de difração de raios X do sal de cloridrato de sepiapterina da Forma 1 cristalina e da base livre de sepiapterina de partida usada na preparação do sal de cloridrato.

[53] FIG. 7 mostra uma sobreposição dos diagramas de difração de raios X do sal de metanossulfonato da Forma 1, do sal de metanossulfonato da Forma 2, dos sais de metanossulfonato da Forma 3 cristalinos de sepiapterina e da base livre de sepiapterina de partida usada na preparação dos sais de metanossulfonato.

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21/76 [54] FIG. 8 mostra uma sobreposição dos diagramas de difração de raios X do sal de nicotinato cristalino de sepiapterina, de ácido nicotínico, e da base livre de sepiapterina de partida usada na preparação do sal de nicotinato.

[55] FIG. 9 mostra uma sobreposição dos diagramas de difração de raios X do sal de p-toluenossulfonato cristalino de sepiapterina, de ácido p-toluenossulfônico, e da base livre de sepiapterina de partida usada na preparação do sal de p-toluenossulfonato.

[56] FIG. 10 mostra uma sobreposição dos diagramas de difração de raios X do sal de benzenossulfonato cristalino de sepiapterina, de ácido benzenossulfônico, e da base livre de sepiapterina de partida usada na preparação do sal de benzenossulfonato.

[57] FIG. 11 mostra uma sobreposição dos diagramas de difração de raios X do sal de fosfato cristalino de sepiapterina e da base livre de sepiapterina de partida usada na preparação do sal de fosfato.

[58] FIG. 12 mostra uma sobreposição dos diagramas de difração de raios X do sal de malonato cristalino de sepiapterina, de ácido malônico, e da base livre de sepiapterina de partida usada na preparação do sal de malonato.

[59] FIG. 13 mostra uma sobreposição dos diagramas de difração de raios X do sal de L-tartarato cristalino de sepiapterina, de ácido L-tartárico, e da base livre de sepiapterina de partida usada na preparação do sal de L-tartarato.

[60] FIG. 14 mostra uma sobreposição dos diagramas de difração de raios X do sal de gentisado cristalino de sepiapterina, de ácido gentísico, e da base livre de sepiapterina de partida usada na preparação do sal de gentisado.

[61] FIG. 15 mostra uma sobreposição dos diagramas de difração de raios X do sal de fumarato cristalino de sepiapterina, de ácido fumárico, e da base livre de sepiapterina de partida usada na prepara-

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22/76 ção do sal de fumarate.

[62] FIG. 16 mostra uma sobreposição dos diagramas de difração de raios X do sal de glicolato cristalino de sepiapterina, de ácido glicólico, e da base livre de sepiapterina de partida usada na preparação do sal de glicolato.

[63] FIG. 17 mostra uma sobreposição dos diagramas de difração de raios X do sal de acetato cristalino de sepiapterina e da base livre de sepiapterina de partida usada na preparação do sal de acetato.

[64] FIG. 18 mostra uma sobreposição dos diagramas de difração de raios X do sal de sulfato da Forma 1 de sepiapterina cristalina, do sal de sulfato da Forma 2 de sepiapterina cristalina, e da base livre de sepiapterina de partida usada na preparação dos sais de sulfato.

[65] FIG. 19 mostra uma sobreposição dos diagramas de difração de raios X das formas cristalinas da Forma A de sepiapterina antes e depois de um processo de trituração e peneiração e confirma a estabilidade da forma física das mesmas para triturar e peneirar.

[66] FIG. 20 mostra uma sobreposição dos diagramas de difração de raios X das formas cristalinas de sepiapterina da Forma F antes e depois de um processo de trituração e peneiração e confirma a estabilidade das mesmas para triturar e peneirar.

[67] FIG. 21 mostra uma sobreposição dos diagramas de difração de raios X das formas cristalinas de sepiapterina da Forma D antes e depois de um processo de trituração e peneiração junto com sepiapterina da Forma D e Forma F como referências. Esta Figura demonstra a instabilidade potencial da Forma D para triturar e peneirar.

[68] FIG. 22 mostra o diagrama de difração de raios X da Forma E cristalina de base livre de sepiapterina.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [69] A presente invenção fornece uma forma sólida de sepiapterina, em que a forma sólida compreende uma forma amorfa, uma for

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23/76 ma polimórfica cristalina, uma mistura de formas polimórficas amorfas e/ou cristalinas, um sal de sepiapterina, ou uma combinação dos mesmos, com a condição de que a forma sólida de sepiapterina não seja uma Forma A polimórfica pura e/ou Forma E polimórfica pura.

[70] Em uma modalidade, na forma sólida de sepiapterina a mistura compreende pelo menos uma dentre as Formas B, C, D, F, e G polimórficas cristalinas de sepiapterina.

[71] Em uma modalidade, a forma sólida compreende pelo menos uma base livre de sepiapterina cristalina selecionada de formas B, C, D, F, e G polimórficas e polimorfo cristalino A ou E ou ambos os polimorfos cristalinos A e E.

[72] As formas polimórficas de base livre de sepiapterina assim como as formas polimórficas dos sais de sepiapterina podem ser caracterizadas por qualquer método adequado para estudar materiais em estado sólido. Em uma modalidade, as formas polimórficas são caracterizadas por Difractometria de pó de raios X (XRD). As posições dos picos de XRD são expressas como 20°. No diagrama de raios X, o ângulo de refração 2Θ é plotado no eixo horizontal (eixo x) e a intensidade de pico relativa (intensidade de pico com correção de fundo) na vertical (eixo y). Os padrões de difração de pó de raios X são medidos em, ou usando instrumentos comparáveis a, um difratômetro de pó de raios X PANalytical Empyrean com fonte de radiação de Cu Ka (radiação Ka1, comprimento de onda λ = 1,54060 Angstrom, radiação Κα2, comprimento de onda 1,544426 Angstrom; relação de intensidade Ka2 / Ka1: 0,50). A densidade óptica dos picos na película é proporcional à intensidade da luz. A película é escaneada empregando-se um escaneador de pico.

[73] No que se refere a qualquer um dos picos de difração de pó de raios X estabelecidos ao longo deste pedido, “cerca de” refere-se a ±0,1, particularmente ± 0,05, e mais particularmente ± 0,02 dos valo-

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24/76 res de 2Θ em graus.

[74] Em uma modalidade, a Forma B polimórfica cristalina de sepiapterina é caracterizada por um padrão de difração de pó de raios X obtido por irradiação com raios X de Cu Ka tendo picos expressos como 2Θ pelo menos em cerca de 8,4, cerca de 16,9, e cerca de 25,4°.

[75] Em uma modalidade particular, a Forma B polimórfica cristalina de sepiapterina é caracterizada por um padrão de difração de pó de raios X obtido por irradiação com raios X de Cu Ka tendo picos expressos como 2Θ pelo menos em cerca de 8,4, cerca de 14,9, cerca de

16.9, cerca de 25,4, e cerca de 34,1 °.

[76] Em uma modalidade, a Forma C polimórfica cristalina de sepiapterina é caracterizada por um padrão de difração de pó de raios X obtido por irradiação com raios X de Cu Ka tendo picos expressos como 2Θ pelo menos em cerca de 5,7, cerca de 7,8, e cerca de 25,4°.

[77] Em uma modalidade particular, a Forma C polimórfica cristalina de sepiapterina é caracterizada por um padrão de difração de pó de raios X obtido por irradiação com raios X de Cu Ka tendo picos expressos como 2Θ pelo menos em cerca de 5,7, cerca de 7,8, cerca de 9,1, cerca de 11,5, cerca de 15,3, cerca de 16,0, cerca de 20,1, cerca de 25,4, e cerca de 26,6°.

[78] Em uma modalidade, a Forma D polimórfica cristalina de sepiapterina é caracterizada por um padrão de difração de pó de raios X obtido por irradiação com raios X de Cu Ka tendo picos expressos como 2Θ pelo menos em cerca de 8,9, cerca de 10,3, e cerca de 26,0°.

[79] Em uma modalidade particular, a Forma D polimórfica cristalina de sepiapterina é caracterizada por um padrão de difração de pó de raios X obtido por irradiação com raios X de Cu Ka tendo picos expressos como 2Θ pelo menos em cerca de 8,9, cerca de 10,3, cerca de

10.9, cerca de 17,8, cerca de 24,9, cerca de 26,0, cerca de 26,7, cerca de 26,8, e cerca de 28,3°.

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25/76 [80] Em uma modalidade, a Forma F polimórfica cristalina de sepiapterina é caracterizada por um padrão de difração de pó de raios X obtido por irradiação com raios X de Cu Ka tendo picos expressos como 2Θ pelo menos em cerca de 9,7, cerca de 10,2, e cerca de 11,3^o.

[81] Em uma modalidade particular, a Forma F polimórfica cristalina de sepiapterina é caracterizada por um padrão de difração de pó de raios X obtido por irradiação com raios X de Cu Ka tendo picos expressos como 2Θ pelo menos em cerca de 9,7, cerca de 10,2, cerca de 11,3, cerca de 14,0, cerca de 14,6, cerca de 19,9, cerca de 22,2, cerca de 25,3, e cerca de 32,4°.

[82] Em uma modalidade, a Forma G polimórfica cristalina de sepiapterina é caracterizada por um padrão de difração de pó de raios X obtido por irradiação com raios X de Cu Ka tendo picos expressos como 2Θ pelo menos em cerca de 10,0, cerca de 10,6, e cerca de 25,7°.

[83] Em uma modalidade particular, a Forma G polimórfica cristalina de sepiapterina é caracterizada por um padrão de difração de pó de raios X obtido por irradiação com raios X de Cu Ka tendo picos expressos como 2Θ pelo menos em cerca de 10,0, cerca de 10,6, cerca de 11,2, cerca de 15,3, cerca de 15,9, cerca de 22,8, cerca de 24,4, cerca de 25,0, cerca de 25,7, e cerca de 26,6°.

[84] Em uma modalidade, a forma sólida compreende pelo menos uma base de cristal livre de sepiapterina selecionada de formas polimórficas B, C, D, F, e G; selecionada de formas polimórficas B, C, e D; selecionada de formas polimórficas B, C, e F; selecionada de formas polimórficas D, F, e G; assim como quaisquer combinações binárias, ternárias ou quaternárias das formas polimórficas. As formas sólidas indicadas acima poderiam também incluir polimorfo A e/ou E.

[85] Em uma modalidade, forma polimórfica B, C, D, ou G, ou uma combinação das mesmas, está presente na forma sólida em uma quantidade de pelo menos 90 por cento em peso da forma sólida.

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26/76 [86] Em determinadas modalidades, a base livre de sepiapterina cristalina está presente em pelo menos 70 por cento ou mais em peso, pelo menos 80 por cento ou mais em peso, e preferivelmente pelo menos 90 por cento ou mais em peso, com base no peso da base livre de sepiapterina.

[87] A Forma A cristalina de base livre de sepiapterina é caracterizada por um padrão de difração de pó de raios X obtido por irradiação com raios X de Cu Ka tendo picos expressos como 2Θ pelo menos em cerca de 4,7°, cerca de 7,4°, cerca de 9,5°, cerca de 11,3^o, cerca de 15,6°, cerca de 26,2°, e cerca de 27,2°.

[88] FIG. 19 mostra o diagrama de difração de raios X da Forma A de base livre de sepiapterina. O pico mais intenso no diagrama de difração de raios X é observado em um ângulo de retração 2Θ de cerca de 7,4°. A Forma A cristalina é caracterizada pelas posições de pico de 2Θ de pelo menos cerca de 4,7°, cerca de 7,4°, cerca de 9,5°, cerca de 11,3^o, cerca de 15,6°, cerca de 26,2°, e cerca de 27,2°. Em um material essencialmente puro, forma A cristalina de base livre de sepiapterina, picos podem ser observados em ângulos de refração 2Θ como mostrado na Tabela 1.

Tabela 1

Posição [20^o]	Intensidade Relativa
4,7	47,76
7,4	100,00
9,5	33,54
11,3	19,31
12,4	8,49
13,4	3,60
14,2	8,24
15,6	15,08
16,4	11,97
17,6	8,35
18,4	5,03
19,8	9,18

Petição 870190046937, de 20/05/2019, pág. 43/118

27/76

21,5	5,44
24,4	5,56
26,2	35,37
27,2	19,11
28,9	5,93

[89] A Forma B cristalina de base livre de sepiapterina é caracterizada por picos no diagrama de difração de raios X observados em um ângulo de refração 2Θ de pelo menos cerca de 8,4, cerca de 16,9, e cerca de 25,4.

[90] FIG. 1 mostra o diagrama de difração de raios X da Forma B cristalina de base livre de sepiapterina. O pico mais intenso no diagrama de difração de raios X é observado em um ângulo de refração 2Θ de cerca de 8,4°. A Forma B cristalina é caracterizada por refrações em ângulos de refração 2Θ de pelo menos cerca de 8,4°, cerca de 14,9°, cerca de 16,9°, cerca de 25,4°, e cerca de 34,1°. Em um material essencialmente puro da Forma B cristalina de base livre de sepiapterina, picos podem ser observados em ângulos de refração 2Θ como mostrado na Tabela 2.

Tabela 2

Posição [20^o]	Intensidade Relativa
8,4	100,00
14,9	2,34
16,9	10,70
25,4	84,90
34,1	3,00

[91] A Forma C cristalina de base livre de sepiapterina é caracterizada por picos no diagrama de difração de raios X observados em um ângulo de refração 2Θ de pelo menos cerca de 5,7°, cerca de 7,8°, e cerca de 25,4°.

[92] FIG. 2 mostra o diagrama de difração de raios X da Forma C cristalina de base livre de sepiapterina. O pico mais intenso no diagrama de difração de raios X é observado em um ângulo de refração 2Θ de pelo menos cerca de 7,8°. A Forma C cristalina é caracterizada

Petição 870190046937, de 20/05/2019, pág. 44/118

28/76 por refrações em ângulos de refração 2Θ de pelo menos cerca de 5,7°, cerca de 7,8°, cerca de 9,1°, cerca de 11,5^o, cerca de 15,3°, cerca de 16,0°, cerca de 20,1°, cerca de 25,4°, e cerca de 26,6°. Em um material essencialmente puro da Forma C de base livre de sepiapterina, picos podem ser observados em ângulos de refração 2Θ como mostrado na Tabela 3.

Tabela 3

Posição [20°]	Intensidade Relativa
5,7	48,91
7,8	100,00
9,1	59,49
10,4	8,72
11,5	24,53
12,9	8,50
14,8	9,24
15,3	12,53
16,0	14,09
17,2	7,22
18,2	4,25
19,2	5,78
20,1	14,54
21,5	6,47
22,9	6,85
23,7	4,80
25,4	65,68
26,6	14,53
27,4	8,39
31,5	3,74
34,2	4,36

[93] A Forma D cristalina de base livre de sepiapterina é caracterizada por picos no diagrama de difração de raios X observados pelo menos em um ângulo de refração 2Θ de cerca de 8,9°, cerca de 10,3°, e cerca de 26,0°.

[94] FIG. 3 mostra o diagrama de difração de raios X da Forma D cristalina de base livre de sepiapterina. O pico mais intenso no dia

Petição 870190046937, de 20/05/2019, pág. 45/118

29/76 grama de difração de raios X é observado em um ângulo de refração 2Θ de pelo menos cerca de 8,9°. A Forma D cristalina é caracterizada por refrações em ângulos de refração 2Θ de pelo menos cerca de 8,9°, cerca de 10,3°, cerca de 10,9°, cerca de 17,8°, cerca de 24,9°, cerca de 26,0°, cerca de 26,7°, cerca de 26,8°, e cerca de 28,3°. Em um material essencialmente puro da Forma D de base livre de sepiapterina, picos podem ser observados em ângulos de refração 2Θ como mostrado na Tabela 4.

Tabela 4

Posição [20^o]	Intensidade Relativa
8,9	100,00
10,3	49,92
10,9	19,96
11,6	2,15
13,6	2,99
14,2	3,45
14,8	2,35
15,4	2,59
16,4	1,55
17,2	2,33
17,8	6,24
19,6	2,62
20,1	2,28
20,5	3,09
20,8	2,27
21,3	3,60
22,3	4,79
23,7	4,31
24,9	5,19
26,0	41,94
26,7	8,58
26,8	9,17
27,4	3,98
28,3	4,75
28,7	6,60
29,8	3,03

Petição 870190046937, de 20/05/2019, pág. 46/118

30/76

31,8	2,72
33,0	2,03
35,5	1,57
37,1	1,09

[95] A Forma cristalina E de base livre de sepiapterina é caracterizada por um padrão de difração de pó de raios X obtido por irradiação com raios X de Cu Ka tendo picos expressos como 2Θ pelo menos em cerca de 6,0°, cerca de 10,6°, cerca de 12,1 °, cerca de 15,9°, cerca de 20,8°, e cerca de 24,6°.

[96] FIG. 22 mostra o diagrama de difração de raios X da Forma E de base livre de sepiapterina. O pico mais intenso no diagrama de difração de raios X é observado em um ângulo de refração 2Θ de pelo menos cerca de 6,0°. A Forma cristalina E é caracterizada por refrações em ângulos de refração 2Θ de pelo menos cerca de 6,0°, cerca de 10,6°, cerca de 12,1°, cerca de 15,9°, cerca de 20,9°, e cerca de 24,6°. Em uma forma essencialmente pura, para Forma cristalina E de base livre de sepiapterina, picos podem ser observados em ângulos de refração 2Θ como mostrado na Tabela 5.

Tabela 5

Posição [20^o]	Intensidade Relativa
6,0	100,00
10,6	20,78
12,1	31,95
15,9	12,83
18,1	3,39
20,9	11,63
22,1	2,79
24,6	8,28
26,1	0,88
28,1	7,33
28,9	3,77
32,1	3,57
37,0	1,03

[97] A Forma F cristalina de base livre de sepiapterina é carac

Petição 870190046937, de 20/05/2019, pág. 47/118

31/76 terizada por picos no diagrama de difração de raios X observados em um ângulo de refração 2Θ de pelo menos cerca de 9,7°, cerca de 10,2°, e cerca de 11,3^o.

[98] FIG. 4 mostra o diagrama de difração de raios X da Forma F de base livre de sepiapterina. O pico mais intenso no diagrama de difração de raios X é observado em um ângulo de refração 2Θ de pelo menos cerca de 10,2°. A Forma F é caracterizada por refrações em ângulos de refração 2Θ de pelo menos cerca de 9,7°, cerca de 10,2°, cerca de 11,3°, cerca de 14,0°, cerca de 14,6°, cerca de 19,9°, cerca de 22,2°, cerca de 25,3°, e cerca de 32,4°. Em uma forma F essencialmente pura de base livre de sepiapterina, picos podem ser observados em ângulos de refração 2Θ como mostrado na Tabela 6.

Tabela 6

Posição [20^o]	Intensidade Relativa
97	98,27
10,2	100,00
11,3	22,47
14,0	5,01
14,6	12,36
19,9	5,63
21,1	3,72
22,2	5,37
22,7	4,04
24,5	2,99
25,3	17,65
27,2	3,10
32,4	5,29
36,7	2,72

[99] A Forma G cristalina de base livre de sepiapterina é caracterizada por picos no diagrama de difração de raios X observados em um ângulo de refração 2Θ de pelo menos cerca de 10,0°, cerca de 10,6°, e cerca de 25,7°.

[100] FIG. 5 mostra o diagrama de difração de raios X da Forma

Petição 870190046937, de 20/05/2019, pág. 48/118

32/76

G cristalina de base livre de sepiapterina obtido a 120°C. O pico mais intenso no diagrama de difração de raios X é observado em um ângulo de refração 2Θ de pelo menos cerca de 10,0°. Mais amplamente, a Forma G cristalina é caracterizada por refrações em ângulos de refração 2Θ de pelo menos cerca de 10,0°, cerca de 10,6°, cerca de 11,2^o, cerca de 15,3°, cerca de 15,9°, cerca de 22,8°, cerca de 24,4°, cerca de 25,0°, cerca de 25,7°, e cerca de 26,6°. Em um material essencialmente puro da Forma G cristalina de base livre de sepiapterina, picos podem ser observados em ângulos de refração 2Θ como mostrado na Tabela 7.

Tabela 7

Posição [20^o]	Intensidade Relativa
5,3	8,30
6,9	4,54
10,0	100,00
10,6	69,64
11,2	6,59
13,5	7,52
15,3	26,59
15,9	26,43
16,0	23,41
16,9	4,28
18,6	13,02
19,3	11,90
20,1	7,22
20,8	11,01
22,8	16,77
23,5	19,60
24,4	41,45
25,0	23,99
25,7	65,40
26,6	39,64
27,6	13,04
28,7	6,55
30,8	14,76
32,2	9,63

Petição 870190046937, de 20/05/2019, pág. 49/118

33/76

33,7	5,16
37,5	5,80

[101] No contexto de afirmar que a Forma A cristalina de base livre de sepiapterina apresenta um diagrama de difração de raios X essencialmente como na FIG. 19, o termo essencialmente significa que pelo menos os principais picos do diagrama representado na FIG.19, isto é, aqueles que têm uma intensidade de pico relativa de mais de 20%, especialmente mais de 30%, em comparação com o pico mais intenso no diagrama, devem estar presentes.

[102] Alternativamente, ou além disso, a Forma A cristalina de base livre de sepiapterina é caracterizada por uma curva de DSC mostrando picos endotérmicos em 82,8°C e 179,8°C.

[103] No contexto de afirmar que a Forma B cristalina de base livre de sepiapterina apresenta um diagrama de difração de raios X essencialmente como na FIG. 1, o termo essencialmente significa que pelo menos os principais picos do diagrama representado na FIG. 1, isto é, aqueles que têm uma intensidade de pico relativa de mais de 20%, especialmente mais de 30%, em comparação com o pico mais intenso no diagrama, devem estar presentes.

[104] Alternativamente, ou além disso, a Forma B cristalina de base livre de sepiapterina é caracterizada por uma curva de DSC mostrando um evento de fusão em 195,2°C.

[105] Em uma modalidade preferida, uma Forma B cristalina essencialmente pura de base livre de sepiapterina mostra o diagrama de difração de raios X indicado na FIG. 1.

[106] Em outra modalidade preferida, a Forma B cristalina de base livre de sepiapterina mostra um diagrama de difração de raios X do tipo mostrado na FIG. 1, em que as intensidades de pico relativas de cada pico não se desviam mais de 10% das intensidades de pico relativas no diagrama mostrado na FIG. 1, especialmente um diagrama de difração de raios X idêntico àquele mostrado na FIG. 1.

Petição 870190046937, de 20/05/2019, pág. 50/118

34/76 [107] No contexto da afirmação de que a Forma C cristalina de base livre de sepiapterina exibe um diagrama de difração de raios X essencialmente como na FIG. 2, o termo essencialmente significa que pelo menos os principais picos do diagrama representado na FIG.2, isto é, aqueles que têm uma intensidade de pico relativa de mais de 20%, especialmente mais de 30%, em comparação com o pico mais intenso no diagrama, devem estar presentes.

[108] Alternativamente, a Forma C cristalina de base livre de sepiapterina é caracterizada por uma curva de DSC mostrando cinco picos endotérmicos em 58,3°C, 101,8°C, 129,8°C, 156,5°C, e 168,3°C.

[109] Em uma modalidade preferida, a Forma C cristalina essencialmente pura de base livre de sepiapterina mostra o diagrama de difração de raios X indicado na FIG. 2.

[110] Em outra modalidade preferida, a Forma C cristalina de base livre de sepiapterina mostra um diagrama de difração de raios X do tipo mostrado na FIG. 2, em que as intensidades de pico relativas de cada pico não se desviam mais de 10% das intensidades de pico relativas no diagrama mostrado na FIG. 2, especialmente um diagrama de difração de raios X idêntico àquele mostrado na FIG. 2.

[111] No contexto da afirmação de que a Forma D cristalina de base livre de sepiapterina exibe um diagrama de difração de raios X essencialmente como na FIG. 3, o termo essencialmente significa que pelo menos os principais picos do diagrama representado na FIG.3, isto é, aqueles que têm uma intensidade de pico relativa de mais de 20%, especialmente mais de 30%, em comparação com o pico mais intenso no diagrama, devem estar presentes.

[112] Alternativamente, a Forma D cristalina de base livre de sepiapterina é caracterizada por uma curva de DSC mostrando três endotermas em 42,7°C, 66,3°C, e 232,9°C.

[113] Em uma modalidade preferida, a Forma D cristalina essen

Petição 870190046937, de 20/05/2019, pág. 51/118

35/76 cialmente pura de base livre de sepiapterina mostra o diagrama de difração de raios X indicado na FIG. 3.

[114] Em outra modalidade preferida, a Forma D cristalina de base livre de sepiapterina mostra um diagrama de difração de raios X do tipo mostrado na FIG. 3, em que as intensidades de pico relativas de cada pico não se desviam mais de 10% das intensidades de pico relativas no diagrama mostrado na FIG. 3, especialmente um diagrama de difração de raios X idêntico àquele mostrado na FIG. 3.

[115] No contexto da afirmação de que a Forma cristalina E de base livre de sepiapterina exibe um diagrama de difração de raios X essencialmente como na FIG. 22, o termo essencialmente significa que pelo menos os principais picos do diagrama representado na FIG.22, isto é, aqueles que têm uma intensidade de pico relativa de mais de 20%, especialmente mais de 30%, em comparação com o pico mais intenso no diagrama, devem estar presentes.

[116] Alternativamente, a Forma cristalina E de base livre de sepiapterina é caracterizada por uma curva de DSC mostrando dois picos endotérmicos em 112,9°C e 195,8°C.

[117] No contexto da afirmação de que a Forma F cristalina de base livre de sepiapterina exibe um diagrama de difração de raios X essencialmente como na FIG. 4, o termo essencialmente significa que pelo menos os principais picos do diagrama representado na FIG.4, isto é, aqueles que têm uma intensidade de pico relativa de mais de 20%, especialmente mais de 30%, em comparação com o pico mais intenso no diagrama, devem estar presentes.

[118] Alternativamente, a Forma F cristalina de base livre de sepiapterina é caracterizada por uma curva de DSC mostrando dois endotermas em 71,6°C e 233,4°C.

[119] Em uma modalidade preferida, a Forma F cristalina essencialmente pura de base livre de sepiapterina mostra o diagrama de di-

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36/76 fração de raios X indicado na FIG. 4.

[120] Em outra modalidade preferida, a Forma F cristalina de base livre de sepiapterina mostra um diagrama de difração de raios X do tipo mostrado na FIG. 4, em que as intensidades de pico relativas de cada pico não se desviam mais de 10% das intensidades de pico relativas no diagrama mostrado na FIG. 4, especialmente um diagrama de difração de raios X idêntico àquele mostrado na FIG. 4.

[121] No contexto da afirmação de que a Forma G cristalina de base livre de sepiapterina exibe um diagrama de difração de raios X essencialmente como na FIG. 5, o termo essencialmente significa que pelo menos os principais picos do diagrama representado na FIG.5, isto é, aqueles que têm uma intensidade de pico relativa de mais de 20%, especialmente mais de 30%, em comparação com o pico mais intenso no diagrama, devem estar presentes.

[122] Em uma modalidade preferida, a Forma G cristalina essencialmente pura de base livre de sepiapterina mostra o diagrama de difração de raios X indicado na FIG. 5.

[123] Em outra modalidade preferida, a Forma G cristalina de base livre de sepiapterina mostra um diagrama de difração de raios X do tipo mostrado na FIG. 5, em que as intensidades de pico relativas de cada pico não se desviam mais de 10% das intensidades de pico relativas no diagrama mostrado na FIG. 5, especialmente um diagrama de difração de raios X idêntico àquele mostrado na FIG. 5.

[124] A invenção também fornece uma forma cristalina de sal de cloridrato de sepiapterina.

[125] Em uma modalidade, o sal de cloridrato cristalino é caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X obtido por irradiação com raios X de Cu Ka tendo picos expressos como 2Θ pelo menos em cerca de 7,8°, cerca de 12,9°, e cerca de 26,2°.

[126] A invenção ainda fornece uma forma polimórfica cristalina

Petição 870190046937, de 20/05/2019, pág. 53/118

37/76 de um sal de sepiapterina. Em determinadas modalidades, a invenção fornece uma forma polimórfica cristalina de um sal de sepiapterina, em que o sal é um sal de sepiapterina com ácido sulfúrico, ácido ptoluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido malônico, ácido tartárico (por exemplo, ácido L-tartárico), ácido fosfórico, ácido gentísico, ácido fumárico, ácido glicólico, ácido acético, ou ácido nicotínico.

[127] Em modalidades particulares, o sal polimórfico cristalino é selecionado do grupo que consiste em:

sal de metanossulfonato da Forma 1 cristalino caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X obtido por irradiação com raios X de Cu Ka tendo picos expressos como 2Θ pelo menos em cerca de 7,8°, cerca de 23,5°, e cerca de 29,0°;

sal de metanossulfonato da Forma 2 cristalino caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X obtido por irradiação com raios X de Cu Ka tendo picos expressos como 2Θ pelo menos em cerca de 7,9°, cerca de 23,4°, e cerca de 28,9°;

sal de metanossulfonato da Forma 3 cristalino caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X obtido por irradiação com raios X de Cu Ka tendo picos expressos como 2Θ pelo menos em cerca de 21,7^o, cerca de 26,0°, e cerca de 28,9°;

sal de nicotinato cristalino caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X obtido por irradiação com raios X de Cu Ka tendo picos expressos como 2Θ pelo menos em cerca de 9,5°, cerca de 9,9°, e cerca de 24,5°;

sal de p-toluenossulfonato cristalino caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X obtido por irradiação com raios X de Cu Ka tendo picos expressos como 2Θ pelo menos em cerca de 6,5°, cerca de 15,1 °, e cerca de 23,4°;

sal de benzenossulfonato cristalino caracterizado por um

Petição 870190046937, de 20/05/2019, pág. 54/118

38/76 padrão de difração de pó de raios X obtido por irradiação com raios X de Cu Ka tendo picos expressos como 2Θ pelo menos em cerca de 6,5°, cerca de 14,8°, e cerca de 19,6°;

sal de fosfato cristalino caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X obtido por irradiação com raios X de Cu Ka tendo picos expressos como 2Θ pelo menos em cerca de 16,6°, cerca de 22,2°, e cerca de 25,6°;

sal de malonato cristalino caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X obtido por irradiação com raios X de Cu Ka tendo picos expressos como 2Θ pelo menos em cerca de 6,9°, cerca de 22,7°, e cerca de 23,8°;

sal de tartarato cristalino caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X obtido por irradiação com raios X de Cu Ka tendo picos expressos como 2Θ pelo menos em cerca de 7,3°, cerca de 14,2°, e cerca de 21,8^o;

sal de gentisado cristalino caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X obtido por irradiação com raios X de Cu Ka tendo picos expressos como 2Θ pelo menos em cerca de 7,1°, cerca de 8,7°, e cerca de 26,7°;

sal de fumarato cristalino caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X obtido por irradiação com raios X de Cu Ka tendo picos expressos como 2Θ em cerca de 11,3^o, cerca de 24,0°, e cerca de 28,2°;

sal de glicolato cristalino caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X obtido por irradiação com raios X de Cu Ka tendo picos expressos como 2Θ pelo menos em cerca de 7,6°, cerca de 10,7°, e cerca de 24,0°;

sal de acetato cristalino caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X obtido por irradiação com raios X de Cu Ka tendo picos expressos como 2Θ pelo menos em cerca de 6,2°, cerca

Petição 870190046937, de 20/05/2019, pág. 55/118

39/76 de 12,0°, e cerca de 18,1°;

sal de sulfate da Forma 1 cristalino caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X obtido por irradiação com raios X de Cu Ka tendo picos expressos como 2Θ pelo menos em cerca de 5,1 °, cerca de 7,8°, e cerca de 23,0°; e sal de sulfato da Forma 2 cristalino caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X obtido por irradiação com raios X de Cu Ka tendo picos expressos como 2Θ pelo menos em cerca de 7,8°, cerca de 8,8°, e cerca de 24,1 °.

[128] O sal de cloridrato cristalino de base livre de sepiapterina é caracterizado por picos no diagrama de difração de raios X observados em um ângulo de refração 2Θ de pelo menos cerca de 7,8°, cerca de 12,9°, e cerca de 26,2°.

[129] FIG. 6 mostra o diagrama de difração de raios X do sal de cloridrato cristalino de base livre de sepiapterina. O pico mais intenso no diagrama de difração de raios X é observado em um ângulo de refração 2Θ de pelo menos cerca de 7,8°. Em um material essencialmente puro do sal de cloridrato cristalino de base livre de sepiapterina, picos podem ser observados em ângulos de refração 2Θ como mostrado na Tabela 8.

Tabela 8

Posição [20^o]	Intensidade Relativa
7,8	100,00
8,9	6,89
12,9	58,56
15,6	8,52
17,9	25,23
19,2	5,48
21,1	10,97
23,6	25,15
25,2	22,66
26,2	45,91
27,6	32,94

Petição 870190046937, de 20/05/2019, pág. 56/118

40/76

30,3	10,50
31,7	7,83
34,2	8,87
36,7	3,67

[130] O sal de metanossulfonato da Forma 1 cristalino de base livre de sepiapterina é caracterizado por picos no diagrama de difração de raios X observados em um ângulo de refração 2Θ pelo menos em cerca de 7,8°, cerca de 23,5°, e cerca de 29,0°.

[131] FIG. 7 mostra o diagrama de difração de raios X do sal de metanossulfonato da Forma 1 cristalino de base livre de sepiapterina. O pico mais intenso no diagrama de difração de raios X é observado em um ângulo de refração 2Θ de pelo menos cerca de 23,5°. Em um material essencialmente puro do sal de metanossulfonato da Forma 1 cristalina de base livre de sepiapterina, picos podem ser observados em ângulos de refração 2Θ como mostrado na Tabela 9.

Tabela 9

Posição [20^o]	Intensidade Relativa
7,9	21,77
11,7	8,20
13,7	8,52
15,7	4,79
16,6	5,34
18,0	5,66
19,8	2,10
20,3	5,36
20,9	2,43
22,3	4,25
22,7	2,15
23,5	100,00
24,7	3,69
25,6	2,70
26,8	1,79
27,2	1,68
28,3	2,75
29,0	57,60

Petição 870190046937, de 20/05/2019, pág. 57/118

41/76

29,8	5,18
30,5	1,37
32,2	4,66
33,0	1,64
36,5	1,29

[132] 0 sal de metanossulfonato da Forma 2 cristalino de base livre de sepiapterina é caracterizado por picos no diagrama de difração de raios X observados em um ângulo de refração 2Θ pelo menos em cerca de 7,9°, cerca de 23,4°, e cerca de 28,9°.

[133] FIG. 7 mostra o diagrama de difração de raios X do sal de metanossulfonato da Forma 2 cristalino de base livre de sepiapterina. O pico mais intenso no diagrama de difração de raios X é observado em um ângulo de refração 2Θ de pelo menos cerca de 23,5°. Em um material essencialmente puro do sal de metanossulfonato da Forma 2 cristalino de base livre de sepiapterina, picos podem ser observados em ângulos de refração 2Θ como mostrado na Tabela 10.

Tabela 10

Posição [20^o]	Intensidade Relativa
7,9	100,00
11,0	21,32
12,1	22,02
13,5	79,87
15,7	11,87
17,8	9,81
19,7	10,93
21,3	26,79
23,4	96,13
24,1	24,88
24,3	22,10
25,5	9,45
26,0	11,27
27,6	7,63
28,9	95,64
31,2	4,39
36,1	6,65

Petição 870190046937, de 20/05/2019, pág. 58/118

42/76 [134] 0 sal de metanossulfonato da Forma 3 cristalino de base livre de sepiapterina é caracterizado por picos no diagrama de difração de raios X observados em um ângulo de refração 2Θ pelo menos em cerca de 21,7^o, cerca de 26,0°, e cerca de 28,9°.

[135] FIG. 7 mostra o diagrama de difração de raios X do sal de metanossulfonato da Forma 3 cristalino de base livre de sepiapterina. O pico mais intenso no diagrama de difração de raios X é observado em um ângulo de refração 2Θ de pelo menos cerca de 26,0°. Em um material essencialmente puro do sal de metanossulfonato da Forma 3 cristalino de base livre de sepiapterina, picos podem ser observados em ângulos de refração 2Θ como mostrado na Tabela 11.

Tabela 11

Posição [20^o]	Intensidade Relativa
8,2	47,29
10,8	56,14
12,6	16,34
13,2	15,90
14,0	24,39
15,0	12,03
15,9	16,20
18,2	22,97
20,1	25,53
20,5	14,97
21,3	22,70
21,7	71,48
22,2	11,40
23,6	46,37
24,8	44,00
25,5	9,08
26,1	100,00
27,3	3,52
28,9	68,42
31,2	4,49
32,1	6,48
34,8	5,95

Petição 870190046937, de 20/05/2019, pág. 59/118

43/76

35,6	1,67
39,1	2,91

[136] 0 sal de nicotinate cristalino de base livre de sepiapterina é caracterizado por picos no diagrama de difração de raios X observados em um ângulo de refração 2Θ pelo menos em cerca de 9,5°, cerca de 9,9°, e cerca de 24,5°.

[137] FIG. 8 mostra o diagrama de difração de raios X do sal de nicotinato cristalino de base livre de sepiapterina. O pico mais intenso no diagrama de difração de raios X é observado em um ângulo de refração 2Θ de pelo menos cerca de 24,5°. Em um material essencialmente puro do sal de nicotinato cristalino de base livre de sepiapterina, picos podem ser observados em ângulos de refração 2Θ como mostrado na Tabela 12.

Tabela 12

Posição [20^o]	Intensidade Relativa
9,5	10,29
9,9	53,95
11,5	9,31
12,0	11,76
14,7	14,20
15,9	17,61
17,5	7,53
19,0	5,37
20,8	5,88
21,3	6,12
21,7	7,20
23,2	34,05
24,5	100,00
25,2	12,90
28,0	8,51
31,1	5,39
32,3	4,52
33,4	8,02
35,1	5,05

[138] O sal de p-toluenossulfonato cristalino de base livre de se

Petição 870190046937, de 20/05/2019, pág. 60/118

44/76 piapterina é caracterizado por picos no diagrama de difração de raios X observados em um ângulo de refração 2Θ pelo menos em cerca de 6,5°, cerca de 15,1 °, e cerca de 23,4°.

[139] FIG. 9 mostra o diagrama de difração de raios X do sal de p-toluenossulfonato cristalino de base livre de sepiapterina. O pico mais intenso no diagrama de difração de raios X é observado em um ângulo de refração 2Θ de pelo menos cerca de 6,5°. Em um material essencialmente puro do sal de p-toluenossulfonato de base livre de sepiapterina, picos podem ser observados em ângulos de refração 2Θ como mostrado na Tabela 13.

Tabela 13

Posição [20^o]	Intensidade Relativa
6,5	100,00
12,9	1,79
14,3	1,39
15,1	15,36
16,2	5,33
18,4	8,96
19,6	3,06
20,2	4,86
21,8	2,23
22,5	2,95
23,1	7,99
23,4	9,14
24,5	1,81
26,0	2,48
27,0	4,49
27,3	3,93
28,1	5,31
28,4	5,59
28,8	2,05
30,6	2,24
31,0	1,98
32,6	1,82

[140] O sal de benzenossulfonato cristalino de base ivre de sepiPetição 870190046937, de 20/05/2019, pág. 61/118

45/76 apterina é caracterizado por picos no diagrama de difração de raios X observados em um ângulo de refração 2Θ pelo menos em cerca de 6,5°, cerca de 14,8°, e cerca de 19,6°.

[141] FIG. 10 mostra o diagrama de difração de raios X do sal de benzenossulfonato cristalino de base livre de sepiapterina. O pico mais intenso no diagrama de difração de raios X é observado em um ângulo de refração 2Θ de pelo menos cerca de 6,5°. Em um material essencialmente puro do sal de benzenossulfonato de base livre de sepiapterina, picos podem ser observados em ângulos de refração 2Θ como mostrado na Tabela 14.

Tabela 14

Posição [20^o]	Intensidade Relativa
4,9	5,90
6,5	100,00
14,8	16,73
17,8	4,23
19,6	7,98
21,5	2,49
23,7	3,46
24,5	3,84
26,1	3,29

[142] O sal de fosfato cristalino de base livre de sepiapterina é caracterizado por picos no diagrama de difração de raios X observados em um ângulo de refração 2Θ pelo menos em cerca de 16,6°, cerca de 22,2°, e cerca de 25,6°.

[143] FIG. 11 mostra o diagrama de difração de raios X do sal de fosfato cristalino de base livre de sepiapterina. O pico mais intenso no diagrama de difração de raios X é observado em um ângulo de refração 2Θ de pelo menos cerca de 25,6°. Em um material essencialmente puro do sal de fosfato cristalino de base livre de sepiapterina, picos podem ser observados em ângulos de refração 2Θ como mostrado na Tabela 15.

Petição 870190046937, de 20/05/2019, pág. 62/118

46/76

Tabela 15

Posição [20^o]	Intensidade Relativa
5,5	4,41
8,1	1,21
8,9	2,21
10,3	1,79
10,8	5,80
15,3	1,84
16,6	8,35
17,7	1,95
20,3	1,40
21,2	1,61
22,2	9,77
23,1	1,74
25,6	100,00
30,8	6,31
31,1	4,85
33,5	0,73
36,0	1,70

[144] O sal de malonato cristalino de base livre de sepiapterina é caracterizado por picos no diagrama de difração de raios X observados em um ângulo de refração 2Θ pelo menos em cerca de 6,9°, cerca de 22,7°, e cerca de 23,8°.

[145] FIG. 12 mostra o diagrama de difração de raios X do sal de malonato cristalino de base livre de sepiapterina. O pico mais intenso no diagrama de difração de raios X é observado em um ângulo de refração 2Θ de pelo menos cerca de 6,9°. Em um material essencialmente puro do sal de malonato cristalino de base livre de sepiapterina, picos podem ser observados em ângulos de refração 2Θ como mostrado na Tabela 16.

Tabela 16

Posição [20^o]	Intensidade Relativa
6,9	100,00
8,4	13,11
10,6	7,62

Petição 870190046937, de 20/05/2019, pág. 63/118

47/76

16,4	5,63
17,8	9,73
19,3	8,96
20,1	9,99
22,2	10,50
22,7	20,52
23,8	34,02
24,5	5,82
25,5	24,50
26,6	4,00
27,3	6,96
29,8	5,38
33,1	12,08

[146] O sal de L-tartarato cristalino de base livre de sepiapterina é caracterizado por picos no diagrama de difração de raios X observados em um ângulo de refração 2Θ pelo menos em cerca de 7,3°, cerca de 14,2°, e cerca de 21,8^o.

[147] FIG. 13 mostra o diagrama de difração de raios X do sal de L-tartarato cristalino de base livre de sepiapterina. O pico mais intenso no diagrama de difração de raios X é observado em um ângulo de refração 2Θ de pelo menos cerca de 6,9°. Em um material essencialmente puro do sal de L-tartarato cristalino de base livre de sepiapterina, picos podem ser observados em ângulos de refração 2Θ como mostrado na Tabela 17.

Tabela 17

Posição [20^o]	Intensidade Relativa
7,4	100,00
10,1	47,99
14,2	82,76
14,7	27,06
19,1	21,16
20,2	29,91
21,8	85,30
22,1	53,68
23,9	85,30

Petição 870190046937, de 20/05/2019, pág. 64/118

48/76

24,9	19,26
25,5	28,45
26,8	18,58
29,7	21,59
31,6	10,10
32,9	22,18

[148] 0 sal de gentisado cristalino de base livre de sepiapterina é caracterizado por picos no diagrama de difração de raios X observados em um ângulo de refração 2Θ pelo menos em cerca de 7,1°, cerca de 8,7°, e cerca de 26,7°.

[149] FIG. 14 mostra o diagrama de difração de raios X do sal de gentisado cristalino de base livre de sepiapterina. O pico mais intenso no diagrama de difração de raios X é observado em um ângulo de refração 2Θ de pelo menos cerca de 7,1°. Em um material essencialmente puro do sal de gentisado cristalino de base livre de sepiapterina, picos podem ser observados em ângulos de refração 2Θ como mostrado na Tabela 18.

Tabela 18

Posição [20^o]	Intensidade Relativa
5,7	17,29
7,1	100,00
8,7	42,69
10,4	3,94
11,3	11,69
12,1	4,13
14,3	21,10
16,0	6,46
16,4	5,94
17,0	5,85
17,6	7,93
19,1	8,27
20,20	3,47
20,7	2,90
21,5	3,37
23,6	2,69

Petição 870190046937, de 20/05/2019, pág. 65/118

49/76

24,4	4,50
26,7	52,20
27,1	35,49
28,2	8,74
28,9	4,31
29,9	2,62
31,4	2,99
34,4	1,28
35,8	3,54
37,6	0,57

[150] O sal de fumarate cristalino de base livre de sepiapterina é caracterizado por picos no diagrama de difração de raios X observados em um ângulo de refração 2Θ pelo menos em cerca de 11,3^o, cerca de 24,0°, e cerca de 28,2°.

[151] FIG. 15 mostra o diagrama de difração de raios X do sal de fumarate cristalino de base livre de sepiapterina. O pico mais intenso no diagrama de difração de raios X é observado em um ângulo de refração 2Θ de pelo menos cerca de 24,0°. Em um material essencialmente puro do sal de fumarate cristalino de base livre de sepiapterina, picos podem ser observados em ângulos de refração 2Θ como mostrado na Tabela 19.

Tabela 19

Posição [20^o]	Intensidade Relativa
6,1	6,43
7,7	5,40
11,4	53,62
11,9	33,37
14,2	8,03
16,5	6,70
18,3	13,86
19,0	6,68
20,7	10,02
21,3	7,02
22,8	24,68
24,0	100,00

Petição 870190046937, de 20/05/2019, pág. 66/118

50/76

28,3	33,26
32,7	6,35
36,0	3,28
38,5	6,02

[152] O sal de glicolato cristalino de base livre de sepiapterina é caracterizado por picos no diagrama de difração de raios X observados em um ângulo de refração 2Θ pelo menos em cerca de 7,6°, cerca de 10,7°, e cerca de 24,0°.

[153] FIG. 16 mostra o diagrama de difração de raios X do sal de glicolato cristalino de base livre de sepiapterina. O pico mais intenso no diagrama de difração de raios X é observado em um ângulo de refração 2Θ de pelo menos cerca de 7,6°. Em um material essencialmente puro do sal de glicolato cristalino de base livre de sepiapterina, picos podem ser observados em ângulos de refração 2Θ como mostrado na Tabela 20.

Tabela 20

Posição [20^o]	Intensidade Relativa
4,8	6,23
7,6	100,00
10,3	68,06
10,7	70,69
15,3	36,51
18,2	24,25
18,7	27,26
19,9	2,66
21,2	17,11
24,0	96,62
24,4	18,44
28,8	47,57
30,3	7,43
32,5	4,42
33,3	7,49
34,3	5,21
36,3	7,37

[154] O sal de acetato cristalino de base livre de sepiapterina é

Petição 870190046937, de 20/05/2019, pág. 67/118

51/76 caracterizado por picos no diagrama de difração de raios X observados em um ângulo de retração 2Θ pelo menos em cerca de 6,2°, cerca de 12,0°, e cerca de 18,1°.

[155] FIG. 17 mostra o diagrama de difração de raios X do sal de acetato cristalino de base livre de sepiapterina. O pico mais intenso no diagrama de difração de raios X é observado em um ângulo de retração 2Θ de pelo menos cerca de 6,2°. Em um material essencialmente puro do sal de acetato cristalino de base livre de sepiapterina, picos podem ser observados em ângulos de retração 2Θ como mostrado na Tabela 21.

Tabela 21

Posição [20^o]	Intensidade Relativa
6,2	100,00
10,2	23,29
12,0	71,59
18,1	31,27
21,1	20,29
24,2	14,92
25,2	23,03
27,3	13,30
29,1	12,95

[156] O sal de sulfato da Forma 1 cristalino de base livre de sepiapterina é caracterizado por picos no diagrama de difração de raios X observados em um ângulo de retração 2Θ pelo menos em cerca de 5,1 °, cerca de 7,8°, e cerca de 23,0°.

[157] FIG. 18 mostra o diagrama de difração de raios X do sal de sulfato da Forma 1 cristalino de base livre de sepiapterina. O pico mais intenso no diagrama de difração de raios X é observado em um ângulo de retração 2Θ de pelo menos cerca de 5,1°. Em um material essencialmente puro do sal de sulfato da Forma 1 cristalino de base livre de sepiapterina, picos podem ser observados em ângulos de retração 2Θ como mostrado na Tabela 22.

Petição 870190046937, de 20/05/2019, pág. 68/118

52/76

Tabela 22

Posição [20^o]	Intensidade Relativa
5,1	100,00
6,8	3,33
7,8	43,48
10,2	15,92
15,7	18,13
17,2	8,33
18,7	6,49
19,8	5,19
21,3	5,52
23,0	19,05
23,5	8,29
24,2	5,59
24,8	17,44
25,7	4,97
26,7	10,38
28,7	11,49
30,4	2,88
31,0	3,67

[158] O sal de sulfato da Forma 2 cristalino de base livre de sepiapterina é caracterizado por picos no diagrama de difração de raios X observados em um ângulo de retração 2Θ pelo menos em cerca de 7,8°, cerca de 8,8°, e cerca de 24,1 °.

[159] FIG. 18 mostra o diagrama de difração de raios X do sal de sulfato da Forma 2 cristalino de base livre de sepiapterina. O pico mais intenso no diagrama de difração de raios X é observado em um ângulo de retração 2Θ de pelo menos cerca de 8,8°. Em um material essencialmente puro do sal de sulfato da Forma 2 cristalino de base livre de sepiapterina, picos podem ser observados em ângulos de refração 2Θ como mostrado na Tabela 23.

Tabela 23

Posição [20^o]	Intensidade Relativa
5,0	4,71
7,9	72,24

Petição 870190046937, de 20/05/2019, pág. 69/118

53/76

8,8	100,00
14,5	19,26
15,7	59,40
16,1	8,69
17,2	14,82
17,7	10,89
19,3	9,92
20,2	9,60
23,7	15,38
24,2	43,88
25,0	11,44
26,8	16,81
28,7	16,07
29,4	13,84
31,3	17,14
31,7	7,26
35,7	5,75

[160] No contexto da afirmação de que o sal de cloridrato de base de sepiapterina exibe um diagrama de difração de raios X essencialmente como na FIG. 6, o termo essencialmente significa que pelo menos os principais picos do diagrama representado na FIG.6, isto é, aqueles que têm uma intensidade de pico relativa de mais de 20%, especialmente mais de 30%, em comparação com o pico mais intenso no diagrama, devem estar presentes.

[161] Alternativamente, o sal de cloridrato cristalino de base livre de sepiapterina é caracterizado por uma curva de DSC mostrando um endoterma em 225,9°C.

[162] Em uma modalidade preferida, o sal de cloridrato cristalino essencialmente puro de base livre de sepiapterina mostra o diagrama de difração de raios X indicado na FIG. 6.

[163] Em outra modalidade preferida, o sal de cloridrato cristalino de base livre de sepiapterina mostra um diagrama de difração de raios X do tipo mostrado na FIG. 6, em que as intensidades de pico relativas de cada pico não se desviam mais de 10% das intensidades de pico

Petição 870190046937, de 20/05/2019, pág. 70/118

54/76 relativas no diagrama mostrado na FIG. 6, especialmente um diagrama de difração de raios X idêntico àquele mostrado na FIG. 6.

[164] No contexto da afirmação de que as formas de sal cristalino de base livre de sepiapterina, tais como o sal de metanossulfonato da forma 1 cristalino, sal de metanossulfonato da forma 2 cristalino, sal de metanossulfonato da forma 3 cristalino, sal de nicotinate cristalino, sal de p-toluenossulfonato cristalino, sal de benzenossulfonato cristalino, sal de fosfato cristalino, sal de malonato cristalino, sal de L-tartarato cristalino, sal de gentisado cristalino, sal de fumarate cristalino, sal de glicolato cristalino, sal de acetato cristalino, sal de sulfato da forma 1 cristalino, e sal de sulfato da forma 2 cristalino, exibem um diagrama de difração de raios X tal como essencialmente nas FIGS. 7-18, respectivamente, o termo essencialmente significa que pelo menos os principais picos do diagrama representados nas FIGS. 7-18, isto é, aqueles que têm uma intensidade de pico relativa de mais de 20%, especialmente mais de 30%, em comparação com o pico mais intenso no diagrama, devem estar presentes.

[165] Em modalidades preferidas, o sal de cloridrato cristalino essencialmente puro de base livre de sepiapterina mostra o diagrama de difração de raios X indicado na FIG. 6.

[166] Em outra modalidade preferida, o sal de metanossulfonato da forma 1 cristalino, sal de metanossulfonato da forma 2 cristalino, sal de metanossulfonato da forma 3 cristalino, sal de nicotinate cristalino, sal de p-toluenossulfonato cristalino, sal de benzenossulfonato cristalino, sal de fosfato cristalino, sal de malonato cristalino, sal de Ltartarato cristalino, sal de gentisado cristalino, sal de fumarate cristalino, sal de glicolato cristalino, sal de acetato cristalino, sal de sulfato da forma 1 cristalino, e sal de sulfato da forma 2 cristalino de base livre de sepiapterina mostram diagramas de difração de raios X dos tipos indicados nas FIGS. 7-18, nos quais as intensidades de pico relativas de

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55/76 cada pico não se desviam mais de 10% das intensidades de pico relativas no diagrama mostrado nas FIGS. 7-18, especialmente um diagrama de difração de raios X idêntico àquele mostrado nas FIGS. 718, respectivamente.

[167] Alternativamente, o sal de metanossulfonato da Forma 1 cristalino de base livre de sepiapterina é caracterizado por uma curva de DSC mostrando dois endotermas em 186,0°C e 229,1 °C;

o sal de metanossulfonato da Forma 2 cristalino de base livre de sepiapterina é caracterizado por uma curva de DSC mostrando três endotermas em 75,5°C, 182,6°C, e 234,9°C;

o sal de metanossulfonato da Forma 3 cristalino de base livre de sepiapterina é caracterizado por uma curva de DSC mostrando dois endotermas em 195,1 °C e 240,1 °C;

o sal de nicotinate cristalino de base livre de sepiapterina é caracterizado por uma curva de DSC mostrando um endoterma em 221,9°C;

o sal de p-toluenossulfonato cristalino de base livre de sepiapterina é caracterizado por uma curva de DSC mostrando três endotermas em 77,2°C, 202,4°C e 260,2°C;

o sal de benzenossulfonato cristalino de base livre de sepiapterina é caracterizado por uma curva de DSC mostrando dois endotermas em 202,3°C e 265,5°C;

o sal de fosfato cristalino de base livre de sepiapterina é caracterizado por uma curva de DSC mostrando três endotermas em 125,9°C, 152,1°C, e 157,6°C;

o sal de malonato cristalino de base livre de sepiapterina é caracterizado por uma curva de DSC mostrando um evento de fusão em 115,8°C;

o sal de L-tartarato cristalino de base livre de sepiapterina é caracterizado por uma curva de DSC mostrando dois endotermas em

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97,2°C e 160,6°C;

o sal de gentisado cristalino de base livre de sepiapterina é caracterizado por uma curva de DSC mostrando três endotermas em 70,5°C, 128,2°C, e 184,7°C;

o sal de fumarato cristalino de base livre de sepiapterina é caracterizado por uma curva de DSC mostrando dois endotermas em 114,3°C e 229,7°C;

o sal de glicolato cristalino de base livre de sepiapterina é caracterizado por uma curva de DSC mostrando dois endotermas em 133,9°C e 147,7°C;

o sal de acetato cristalino de base livre de sepiapterina é caracterizado por uma curva de DSC mostrando dois endotermas em 146,1°C e 175,4°C; e o sal de sulfato da Forma 1 cristalino de base livre de sepiapterina é caracterizado por uma curva de DSC mostrando três endotermas em 94,5°C, 158,3°C, e 209,9°C.

[168] Em qualquer uma das modalidades acima, a base livre de sepiapterina cristalina ou uma forma polimórfica cristalina de um sal de sepiapterina pode ocorrer como um anidrato (por exemplo, sem ter qualquer solvente ou água ligada ou hidratação ou solvatação) ou como um hidrato, um hidrato parcial (por exemplo, hemi-hidrato, sesquihidrato, e similares), como um di-hidrato, um tri-hidrato, ou semelhante, em que a forma cristalina liga uma água de hidratação ou uma molécula de solvente associada com uma forma cristalina de sepiapterina ou sal da mesma. Em uma modalidade, a Forma B de sepiapterina cristalina ocorre como um anidrato. Em uma modalidade, a Forma C de sepiapterina cristalina ocorre como um mono-hidrato ou como um sesqui-hidrato. Em uma modalidade, a Forma D de sepiapterina cristalina ocorre como um mono-hidrato ou como um sesqui-hidrato. Em uma modalidade, a Forma F de sepiapterina cristalina ocorre como um

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57/76 mono-hidrato ou como um hemi-hidrato. Em uma modalidade, a Forma G de sepiapterina cristalina ocorre como um anidrato.

[169] Em uma modalidade, a invenção fornece um método para a preparação da Forma D cristalina de sepiapterina. O método compreende preparação de uma suspensão de sepiapterina em um líquido, em que o líquido é água, acetona / água, isopropanol / acetato de isopropila, ou tetraidrofurano / n-hexano, e isolamento da Forma D de sepiapterina da suspensão. De preferência, o líquido é água. A Forma D de sepiapterina pode ser isolada empregando-se qualquer método de isolamento adequado, por exemplo, por centrifugação ou por filtragem. De preferência, a Forma D de sepiapterina é isolada por filtragem. Tipicamente, a Forma D de sepiapterina é também libertada do solvente (por exemplo, água) por secagem à temperatura ambiente.

[170] Em uma modalidade, a invenção fornece um método para a preparação da Forma F cristalina de sepiapterina. O método compreende preparação de uma suspensão de sepiapterina em um solvente, em que o solvente é água, acetona / água, isopropanol / acetato de isopropila, ou tetraidrofurano / n-hexano, e isolamento da Forma D de sepiapterina da suspensão. De preferência, o solvente é água. A Forma D de sepiapterina pode ser isolada empregando-se qualquer método de isolamento adequado, por exemplo, por centrifugação ou por filtragem. De preferência, a Forma D de sepiapterina é isolada por filtragem. A Forma D de sepiapterina é em seguida convertida para a Forma F, tipicamente, por aquecimento para 40-60°C durante 0,5-10 horas. O aquecimento pode ser feito ou a pressão atmosférica ou a vácuo. De preferência, o aquecimento é a vácuo.

[171] Sepiapterina pode servir como um terapêutico útil para doenças associadas com baixos níveis intracelulares de BH4 ou com disfunção de várias Vias metabólicas dependentes de BH4 incluindo, mas não limitadas a, deficiência primária de tetraidrobiopterina, deficiência

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58/76 de GTPCH, deficiência de 6-piruvoil-tetraidropterina sintase (PTPS), deficiência de DHPR, deficiência de sepiapterina redutase, distonia responsiva à dopamina, Síndrome de Segawa, deficiência de tirosina hidroxilase, fenilcetonúria, deficiência de DNAJC12, Doença de Parkinson, depressão devido à Doença de Parkinson, impulsividade em pacientes com Parkinson, depressão maior, espectro do autismo, ADHD, esquizofrenia, transtorno bipolar, isquemia cerebral, síndrome da perna inquieta, Transtorno Obsessivo Compulsivo, ansiedade, agressão em doença de Alzheimer, distúrbios cerebrovasculares, espasmo após hemorragia subaracnóide, miocardite, vasoespasmo coronariano, hipertrofia cardíaca, arteriosclerose, hipertensão, trombose, infecções, choque de endotoxina, cirrose hepática, estenose pilórica hipertrófica, lesão da mucosa gástrica, hipertensão pulmonar, disfunção renal, impotência, e hipoglicemia. Assim, as várias formas de sepiapterina, de acordo com a presente invenção, podem ser administradas a um paciente em uma quantidade eficaz para se obter um tratamento ou melhora da doença, distúrbio ou condição.

[172] A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica compreendendo uma base livre de sepiapterina cristalina ou uma forma polimórfica cristalina de um sal de sepiapterina tal como descrito acima e um veículo farmaceuticamente aceitável. A presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade eficaz, por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz, incluindo uma quantidade profilaticamente eficaz, de um ou mais dos compostos supracitados, ou sais dos mesmos, da presente invenção.

[173] O veículo farmaceuticamente aceitável pode ser qualquer um daqueles convencionalmente usados e é limitado apenas por considerações quimiofísicas, tais como solubilidade e falta de reatividade com o composto, e pela rotina de administração. Será apreciado por

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59/76 alguém versado na técnica que, além das seguintes composições farmacêuticas descritas, os compostos da presente invenção podem ser formulados como complexos de inclusão, tais como complexos de inclusão de ciclodextrina, ou lipossomas.

[174] Os veículos farmaceuticamente aceitáveis descritos aqui, por exemplo, veículos, adjuvantes, excipientes, ou diluentes, são bem conhecidos para aqueles que são versados na técnica e estão facilmente disponíveis ao público. É preferível que o veículo farmaceuticamente aceitável seja um que é quimicamente inerte ao composto ativo e que não tenha efeitos colaterais prejudiciais ou toxicidade sob as condições de uso.

[175] A escolha do veículo será determinada em parte por um agente particular ativo assim como pelo método particular usado para administrar a composição. Consequentemente, existe uma grande variedade de formulações adequadas da composição farmacêutica da presente invenção. As formulações seguintes para admnistração oral, aerosol, parenteral, subcutânea, intravenosa, intra-arterial, intramuscular, intraperitoneal, intratecal, retal, e vaginal são meramente exemplares e não são de forma alguma limitadores.

[176] A base livre de sepiapterina cristalina ou uma forma polimórfica cristalina de um sal de sepiapterina pode ser usada na preparação de formulações líquida, tal como na forma de uma solução, suspensão, ou emulsão. Formulações adequadas para administração oral podem consistir de (a) cápsulas, sachês, comprimidos, losangos, e pastilhas, cada uma contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo, como sólidos ou grânulos; (b) pós; (c) soluções líquidas, tal como uma quantidade eficaz do composto dissolvido em diluentes tal como água, salina, ou suco de laranja (d) suspensões em um líquido apropriado; e (e) emulsões adequadas. Preferidos são formas de dosagem oral sólida tal como formas de cápsula, formas de com

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60/76 primido, e formas de pó. As formas de cápsula podem ser do tipo gelatina de casca dura ou macia comum contendo, por exemplo, tensoativos, lubrificantes, e cargas inertes, tais como lactose, sacarose, fosfato de cálcio, e amido de milho. As formas de comprimidos podem incluir um ou mais dentre lactose, sacarose, manitol, amido de milho, amido de batata, ácido algínico, celulose microcristalina, acácia, gelatinas, goma guar, dióxido de silício coloidal, croscarmelose sódica, talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, ácido esteárico, e outros excipientes, colorantes, diluentes, agentes de tamponamento, agentes desintegrantes, agentes umectantes, conservantes, agentes aromatizantes e portadores farmacologicamente aceitáveis. As formas de losango podem compreender o ingrediente ativo em um sabor, normalmente sacarose e acácia ou tragacanto, assim como pastilhas compreendendo o ingrediente ativo em uma base inerte, tal como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia, emulsões, géis, e similares contendo, além do ingrediente ativo, tais veículos como são conhecidos na técnica.

[177] As formulações adequadas para administração oral e/ou parenteral incluem soluções de injeção estéril isotônica aquosa e não aquosa, que pode conter antioxidante, tampões, bacteriostáticos e solutes que tomam a formulação isotônica com o sangue do recipiente desejado e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão solubilizastes, agentes espessantes, estabilizantes e conservantes. O composto pode ser administrado em um diluente fisiologicamente aceitável em um veículo farmacêutico, tal como um líquido estéril ou mistura de líquidos, incluindo água, salina, dextrose aquosa e soluções de açúcar relacionadas, um álcool, tal como etanol, álcool de benzila, ou álcool hexadecila, glicose, tal como propileno glicol ou polietileno glicol e outros alcoóis de polietileno, cetais de glicerol, tal como 2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-metanol, éteres,

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61/76 tal como poli(etileno glicol) 400, um óleo, um ácido graxo, um éster de ácido graxo ou glicerídeo, ou um glicerídeo de ácido graxo acetilado com ou sem a adição de tensoativo farmaceuticamente aceitável, tal como um sabão ou um detergente, agente de suspensão, tal como pectina, carbômeros, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, ou carboximetilcelulose, ou agentes de emulsificação e outros adjuvantes farmacêutica.

[178] Óleos, que podem ser usados em formulações parenteral incluindo óleos de petróleo, animal, vegetal, ou sintéticos. Exemplos específicos de óleos incluem amendoim, soja, gergelim, semente de algodão, milho, oliva, petrolato, e mineral. Ácidos graxo adequados para uso em formulações parenteral incluem ácido, ácido esteárico, e ácido isosteárico. Oleato de etila e miristato de isopropila são exemplos de ésteres de ácido graxo adequado. Sabões adequados para uso em formulações parenteral incluem metal de álcali graxo, amônia, e sais de trietanolamina, e detergentes adequados incluem (a) detergentes catiônicos tais como, por exemplo, haletos de dimetil dialquil amônio, e haletos de alquil piridíneo, (b) detergentes aniônicos tais como, por exemplo, sulfonatos de alquila, arila, e olefina, sulfatos de alquila, olefina, éter, e monoglicerídeo, e sulfossucinatos, (c) detergentes noniônicos tais como, por exemplo, óxidos de amina graxo, alcanolamidas de ácido graxo, e copolímeros de polioxietileno-polipropileno, (d) detergentes anfotéricos tais como, por exemplo, alquil-betaaminopropionatos, e sais de amônio quaternário com pico de 2-alquilimidazo e (e) misturas deste.

[179] As formulações parenterais tipicamente conterão de cerca de 0,5 a cerca de 25% por peso da base livre de sepiapterina cristalina ou uma forma polimórfica cristalina de um sal de sepiapterina em solução. Conservantes adequados e tampões podem ser empregados em tais formulações. Afim de minimizar ou eliminar irritação no lado da

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62/76 injeção, tais composições podem conter um ou mais tensoativos noniônicos tendo um equilíbrio hidrofílico-lipofílico (HLB) de cerca de 12 a cerca de 17. A quantidade de tensoativos em tais formulações variam de cerca de 5 a cerca de 15% por peso. Tensoativos adequados incluem ésteres de ácido graxo de sorbitano de polietileno, tais como monooleato de sorbitano e os aduzidos de peso molecular elevado de óxido de etileno com uma base hidrofóbica, formados pela condensação de óxido de propileno com propileno glicol. As formulações parenterais podem ser apresentadas em um franco selado de dose única ou multidoses, tais como ampolas e frascos, e podem ser armazenados em uma condição (liofilizada) secada por congelamento requerendo somente a adição do veículo líquido estéril, por exemplo, água, para injeções, imediatamente antes do uso. Soluções e suspensões de injeção extemporâneas podem ser preparadas a partir de pós estéreis, grânulos, e comprimidos dos tipos descritos acima.

[180] A base livre de sepiapterina cristalina ou uma forma polimórfica cristalina de um sal de sepiapterina da presente invenção pode ser produzida em formulações injetáveis. Os requerimentos para veículos farmacêuticos aceitáveis para composições injetáveis são bem conhecidos por aquele versado na técnica. Veja Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J. B. Lippincott Co., Filadélfia, Pa., Banker and Chalmers, eds., páginas 238-250 (1982), e ASHP Handbook on Injectable Drugs, Toissel, 4th ed., páginas 622-630 (1986).

[181] Formulações tópicas, incluindo aquelas que são úteis para liberação de fármaco transdérmico, são bem conhecidos por aquele versado na técnica e são adequadas no contexto da invenção para aplicação na pele. Composições topicamente aplicadas estão geralmente na forma de líquidos, cremes, pastas, loções e géis. Administração tópica inclui aplicação para mucosa oral, que inclui a cavidade oral, epitélio oral, palato, gengiva, e a mucosa nasal. Em algumas mo

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63/76 dalidades, a composição contém pelo menos uma base livre de sepiapterina cristalina ou uma forma polimórfica cristalina de um sal de sepiapterina e um veículo ou portador adequado. Ela também pode conter outros componentes, tais como um anti-irritante. O veículo pode ser um líquido, sólido ou semi-sólido. Nas modalidades, a composição é uma solução aquosa. Alternativamente, a composição pode ser um veículo de dispersão, emulsão, gel, loção ou creme para os componentes variados. Em uma modalidade, o veículo primário é água ou um solvente biocompatível que é substancialmente neutro ou que foi tornado substancialmente neutro. O veículo líquido pode incluir outros materiais, tais como tampões, alcoóis, glicerina, e óleos minerais com vários agentes emulsificantes ou dispersantes como conhecido na técnica para obter o pH desejado, consistência e viscosidade. É possível que as composições possam ser produzidas como sólidos, tais como pós ou grânulos. Os sólidos podem ser diretamente aplicados ou dissolvidos em água ou um solvente biocompatível antes do uso para formar uma solução que é substancialmente neutra ou que foi feita substancialmente neutra e que pode em seguida ser aplicada ao local alvo. Nas modalidades da invenção, o veículo para aplicação tópica na pele pode incluir água, soluções de tampões, vários alcoóis, glicóis tais como glicerina, materiais de lipídeo tais como ácidos graxos, óleos minerais, fosfoglicerídeos, colágeno, gelatina e materiais baseados em silicone.

[182] Os compostos da presente invenção, sozinho ou em combinação com outros componentes adequados, podem ser produzidos em formulações de aerosol para serem administrado por meio de inalação. Estas formulações de aerosol podem ser colocadas nos propelentes aceitáveis pressurizados, tais como diclorodifluorometano, propane, nitrogênio, e similares. Eles também podem ser formulados como farmacêuticos para preparações não pressurizadas, tais como em

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64/76 um nebulizador ou um atomizador.

[183] Adicionalmente, a base livre de sepiapterina cristalina ou uma forma polimórfica cristalina de um sal de sepiapterina da presente invenção pode ser produzida em supositórios por meio de agitação com uma variedade de bases, tais como bases de emulsão ou bases solúveis em água. Formulações adequadas para administração vaginal podem ser apresentadas como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas, ou fórmulas de spray contendo, além do ingrediente ativo, tais veículos como sao conhecidos na técnica por serem apropriados.

[184] A base livre de sepiapterina cristalina ou uma forma polimórfica cristalina de um sal de sepiapterina pode ser empregada em qualquer dose adequada. Doses e regimes de dosagem adequados podem ser determinados por técnicas de verificação de faixas convencionais. Geralmente o tratamento é iniciado com dosagens menores, que são menores que a dose ideal. Por conseguinte, a dosagem é aumentada por pequenos aumentos até o efeito ideal sob as circunstancias ser alcançado. Por conveniência, a dosagem diária total pode ser dividida e administrada em porções durante o dia se desejado. Em doses adequadas e com administração adequada de certos compostos, a presente invenção fornece para uma ampla faixa de respostas. Tipicamente, a faixa de dosagem de cerca de 0,001 a cerca de 1000 mg/kg de peso corporal do paciente sendo tratado/dia. Por exemplo, nas modalidades, a base livre de sepiapterina cristalina ou uma forma polimórfica cristalina de um sal de sepiapterina pode ser administrada de cerca de 100 mg/kg a cerca de 300 mg/kg, de cerca de 120 mg/kg a cerca de 280 mg/kg, de cerca de 140 mg/kg a cerca de 260 mg/kg, de cerca de 150 mg/kg a cerca de 250 mg/kg, de cerca de 160 mg/kg a cerca de 240 mg/kg, do peso corporal do paciente por dia, uma ou mais vezes ao dia, para obter o efeito terapêutico desejado.

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65/76 [185] Em algumas modalidades, a base livre de sepiapterina cristalina ou uma forma polimórfica cristalina de urn sal de sepiapterina pode ser formulada em formas de dosagem orais sólidas unitárias tais como cápsulas ou comprimidos. Nestas modalidades, cada forma de dosagem oral sólida unitária pode compreender qualquer quantidade adequada da base livre de sepiapterina cristalina ou uma forma polimórfica cristalina de um sal de sepiapterina. Por exemplo, cada forma de dosagem oral sólida podem compreender cerca de 10 mg, cerca de 20 mg, cerca de 30 mg, cerca de 40 mg, cerca de 50 mg, cerca de 60 mg, cerca de 70 mg, cerca de 80 mg, cerca de 90 mg, cerca de 100 mg, cerca de 125 mg, cerca de 150 mg, cerca de 175 mg, cerca de 200 mg, cerca de 225 mg, cerca de 250 mg, cerca de 275 mg, cerca de 300 mg, cerca de 325 mg, cerca de 350 mg, cerca de 375 mg, cerca de 400 mg, cerca de 425 mg, cerca de 450 mg, cerca de 475 mg, cerca de 50 mg, cerca de 525 mg, cerca de 550 mg, cerca de 575 mg, cerca de 600 mg, cerca de 625 mg, cerca de 650 mg, cerca de 675 mg, cerca de 700 mg, cerca de 725 mg, cerca de 750 mg, cerca de 775 mg^ cerca de 800 mg^ cerca de 825 mg^ cerca de 850 mg^ cerca de 875 mg^ cerca de 900 mg, cerca de 925 mg, cerca de 950 mg, cerca de 975 mg, cerca de 1000 mg, cerca de 2000 mg, cerca de 3000 mg, cerca de 4000 mg, cerca de 5000 mg, e similares.

[186] Os seguintes exemplos também ilustram a invenção mas, é claro, não devem ser interpretados de forma alguma como limitadores do seu escopo.

[187] Abreviações: MeOH - metanol; DMSO - dimetilsulfóxido; EtOAc - acetato de etila; DMAc - dimetilacetamida; THF - tetraidrofurano; NMP - N-metilpirrolidona.

[188] Para análise de difração de raios X, foi utilizado um difratômetro de pó de raios X PANalytical Empyrean. Os parâmetros são como seguem:

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Parâmetros de XRD

Parâmetro	Valor
Comprimento de onda de raios X	Cu, ka, Ka1 (À): 1,540598, Ka2 (À): 1,544426 Relação de intensidade Ka2 / Kcd: 0,50
Configuração do tubo de raios X	45 kV, 40 mA
Fenda de divergência	Automática
Modo de varredura	Contínuo
Faixa de varredura (^Q20)	3^o ~ 40°
Tempo(s) da etapa de varredura	17,8
Tempo(s) de teste	5 min 30 s

189] O DSC foi realizado utilizando-se um DSC TA Q200 /

Q2000 da TA Instruments. Os parâmetros utilizados são como seguem:

Parâmetros	DSC
Método	Rampa
Bandeja de amostra	Alumínio, frisado
Temperatura	25°C - temperatura desejada
Taxa de aquecimento	10°C/min
Gás de purga	N2

EXEMPLOS [190] Embora certas características da invenção tenham sido ilustradas e descritas aqui, muitas modificações, substituições, mudanças, e equivalentes ocorrerão agora para aqueles de ordinária versatilidade na técnica. Portanto, deve ser entendido que as reivindicações anexas têm a intenção de abranger todas as tais modificações e mudanças que fiquem dentro do verdadeiro espírito da invenção. Como tal, os exemplos a seguir são fornecidos para ensinar vários aspectos da presente invenção. Estes exemplos representam modalidades individuais dos aspectos desta invenção e alguém versado na técnica reconhecerá que podem ser gerados exemplos adicionais de modo a igualmente ensinar os aspectos da presente invenção.

EXEMPLO 1

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67/76 [191] Este exemplo demonstra uma preparação da Forma B cristalina de base livre de sepiapterina de acordo com uma modalidade da invenção.

[192] 73,2 mg do material de partida sepiapterina foram pesados em um frasco de vidro de 20 ml_. 2,5 ml_ de N-metil pirrolidona (NMP) foi adicionado para dissolver o material de partida. A solução foi filtrada em um novo frasco. 17 mL de acetonitrilo (ACN) foram adicionados em etapas, com a amostra agitando à temperatura ambiente com uma taxa de ~1000 rpm. A suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. O precipitado resultante foi isolado por centrifugação e secado a vácuo à temperatura ambiente durante 3 horas para se obter a Forma B cristalina de base livre de sepiapterina.

EXEMPLO 2 [193] Este exemplo demonstra uma preparação da Forma C cristalina de base livre de sepiapterina de acordo com uma modalidade da invenção.

[194] 100,4 mg do material de partida sepiapterina foram pesados em um frasco de vidro de 20 mL. 2 mL de ACN foram adicionados para formar uma suspensão, a qual foi agitada a 50^QC com uma taxa de ~1000 rpm. Os sólidos resultantes foram isolados por centrifugação durante 2 minutos através de um filtro de centrifugação de 0,25 pm de tamanho de poro e secagem à temperatura ambiente durante aproximadamente 12 horas para se obter a Forma C cristalina de base livre de sepiapterina.

EXEMPLO 3 [195] Este exemplo demonstra uma preparação da Forma D cristalina de base livre de sepiapterina de acordo com uma modalidade da invenção.

[196] 200,1 mg do material de partida sepiapterina foram pesados em um frasco de vidro de 20 mL. 5 mL de H2O foram adicionados

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68/76 para formar uma suspensão, a qual foi agitada a 50^QC com uma taxa de ~1000 rpm. Os sólidos resultantes foram isolados por centrifugação durante 2 minutos através de um filtro de centrifugação de 0,25 pm de tamanho de poro. Metade dos sólidos coletados foram secados à temperatura ambiente durante aproximadamente 12 horas a pressão atmosférica para se obter a Forma D cristalina de base livre de sepiapterina.

EXEMPLO 4 [197] Este exemplo demonstra uma preparação da Forma F cristalina de base livre de sepiapterina de acordo com uma modalidade da invenção. A outra metade dos sólidos coletados do Exemplo 3 foi secada a vácuo a 50^QC durante 0,5 hora para se obter a Forma F cristalina de base livre de sepiapterina.

EXEMPLO 5 [198] Este exemplo demonstra uma preparação da Forma G cristalina de base livre de sepiapterina de acordo com uma modalidade da invenção. A Forma G cristalina de base livre de sepiapterina foi preparada por aquecimento de uma amostra da Forma F cristalina preparada como no Exemplo 4 a 120°C sob fluxo de N₂.

EXEMPLO 6 [199] Este exemplo demonstra uma preparação do sal de cloridrato cristalino de base livre de sepiapterina de acordo com uma modalidade da invenção.

[200] 120,4 mg de base livre de sepiapterina foram pesados em um frasco de vidro de 20 mL. 0,8 mL de acetona/H₂O (9:1, v/v) e 42 pL de HCI concentrado (37,5%) foram adicionados, e a suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente em uma taxa de ~1000 rpm durante 5 dias. Os sólidos resultantes foram isolados por filtragem a vácuo e secado a vácuo à temperatura ambiente durante 3 horas.

[201] Os sólidos obtidos acima foram dispersados em 3 mL de

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69/76 acetona/H₂O (9:1, v/v). 5,5 μΙ_ de HCI concentrado (37,5%) foram adicionados e a suspensão foi agitada à temperatura ambiente em uma taxa de ~1000 rpm durante 6 dias, seguindo que, os sólidos foram isolados por filtragem a vácuo e secados a vácuo à temperatura ambiente durante a noite para se obter o sal de cloridrato cristalino de base livre de sepiapterina.

EXEMPLO 7 [202] Este exemplo demonstra uma preparação do sal de metanossulfonato da Forma 3 cristalino de base livre de sepiapterina de acordo com uma modalidade da invenção.

[203] 51,7 mg de ácido metanossulfônico foram pesados em um frasco de vidro de 20 mL. 5 mL de MeOH foram adicionados ao frasco. 120,7 mg de base livre de sepiapterina foram pesados no frasco. A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente a uma taxa de -1000 rpm durante 5 dias, seguindo que 20 pL de ácido metanossulfônico foram adicionados ao frasco. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente a uma taxa de ~1000 rpm durante 1 dia. Os sólidos foram isolados por filtragem a vácuo e secados a vácuo à temperatura ambiente durante a noite. Os sólidos secados foram dispersados em 3 mL de MeOH e agitados à temperatura ambiente a uma taxa de ~1000 rpm durante 1 dia. Os sólidos foram isolados por filtragem a vácuo e secados a vácuo à temperatura ambiente durante a noite para se obter sal de metanossulfonato da Forma 3 cristalino de base livre de sepiapterina.

EXEMPLO 8 [204] Este exemplo demonstra uma preparação do sal de nicotinato cristalino de base livre de sepiapterina de acordo com uma modalidade da invenção.

[205] 119,5 mg de base livre foram pesados em um frasco de vidro de 20 mL. 10 mL de MeOH foram adicionados ao frasco. 100,1 mg

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70/76 de ácido nicotínico foram pesados no frasco. A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente a uma taxa de ~1000 rpm durante 7 horas, seguindo que os sólidos obtidos foram isolados por filtragem a vácuo e secados a vácuo à temperatura ambiente durante 3 horas para se obter o sal de nicotinato cristalino de base livre de sepiapterina. EXEMPLO 9 [206] Este exemplo demonstra uma preparação das formas de sal cristalino de base livre de sepiapterina de acordo com uma modalidade da invenção.

[207] Sal de sulfato da Forma 1 cristalino foi obtido por suspensão de quantidades equimolares de material de partida e H2SO4 em acetona/H₂O (9:1, v/v).

[208] Sal de sulfato da Forma 2 cristalino foi obtido por suspensão de quantidades equimolares de material de partida e H2SO4 em THF/DMAc (9:1, v/v).

[209] Sal de p-toluenossulfonato cristalino foi obtido por suspensão de quantidades equimolares de material de partida e ácido ptoluenossulfônico em metanol.

[210] Sal de metanossulfonato da Forma 1 cristalino foi obtido por suspensão de quantidades equimolares de material de partida e ácido metanossulfônico em metanol.

[211] Sal de metanossulfonato da Forma 2 cristalino foi obtido por suspensão de quantidades equimolares de material de partida e ácido metanossulfônico em acetona/H₂O (9:1, v/v).

[212] Sal de benzenossulfonato cristalino foi obtido por suspensão de quantidades equimolares de material de partida e ácido benzenossulfônico em metanol.

[213] Sal de fosfato cristalino foi obtido por suspensão de quantidades equimolares de material de partida e H3PO4 em acetona/H₂O (9:1, v/v).

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71/76 [214] Sal de malonato cristalino foi obtido por suspensão de material de partida e ácido malônico (relação molar de ácido/base livre cerca de 5:1) em acetona/H₂O (9:1, v/v).

[215] Sal de L-tartarato cristalino foi obtido por suspensão de material de partida e ácido gentísico (relação molar de ácido/base livre cerca de 4:1) em acetona/H₂O (9:1, v/v).

[216] Sal de gentisado cristalino foi obtido por suspensão de material de partida e ácido L-tartárico (relação molar de ácido/base livre cerca de 5:1) em acetona/H₂O (9:1, v/v).

[217] Sal de fumarato cristalino foi obtido por suspensão de material de partida e ácido fumárico (relação molar de ácido/base livre cerca de 5:1) em acetona/H₂O (9:1, v/v).

[218] Sal de glicolato cristalino foi obtido por suspensão de material de partida e ácido glicólico (relação molar de ácido/base livre cerca de 4:1) em acetona/H₂O (9:1, v/v).

[219] Sal de acetato cristalino foi obtido por suspensão de material de partida e ácido acético (relação molar de ácido/base livre cerca de 5:1) em acetona/H₂O (9:1, v/v).

EXEMPLO 10 [220] Este exemplo demonstra caracterização da sepiapterina de partida usada na preparação dos polimorfos cristalinos A, B, C, D, E, F, e G de base livre de sepiapterina e das formas polimórficas cristalinas de sais de sepiapterina descritos aqui.

[221] A amostra de base livre de sepiapterina foi obtida comercialmente. DSC apresentou duas endotermas em 82,8°C e 179,8°C. A amostra de sepiapterina contém partículas com um tamanho médio de partícula acima de 100 pm. O padrão de XRD foi determinado antes e depois da moagem para reduzir o tamanho de partícula de tal forma que ela passe através de uma peneira de malha 140. Os padrões de XRD ambos antes e depois da moagem são mostrados na Figura 19. Este po

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72/76 limorfo de base livre de sepiapterina é referido como Forma A aqui.

EXEMPLO 11 [222] Este exemplo demonstra os resultados de estudos de estabilidade realizados no material de partida de sepiapterina (Forma A), polimorfo cristalino da Forma D, e polimorfo cristalino da Forma F a temperaturas dentre temperatura ambiente (RT), 35°C, e 50°C.

[223] A pureza das amostras Iniciais foi determinada por HPLC e foi encontrada para ser como segue: Forma A = 99,3% de área, Forma F = 99,7% de área, Forma D = 99,1% de área, onde % de área referese à área sob a curva do pico de sepiapterina como comparado com a área total sob todos os picos.

[224] Amostras das Formas A e F foram colocadas em câmeras com sílica-gel para remover água (a umidade relativa foi medida para ser ~10% de RH) em temperaturas diferentes. Amostras da Forma D foram colocadas em câmeras com água (umidade relativa foi estimada para ser ~ 100% de RH) em temperaturas diferentes.

[225] A pureza de HPLC e padrões de XRD foram obtidos para cada uma dentre as amostras de Forma A/F/D armazenadas em várias temperaturas. Os resultados após 1 semana e 4 semanas de armazenamento são apresentados nas Tabelas 22 e 23, respectivamente.

Tabela 24. Armazenamento após 1 semana

Amostra	Humidade	Temperatura Ambiente	35°C	50°C
Pureza (% de área)	% de Início	Mudança de forma	Pureza (% de área)	% de Início	Mudança de forma	Pureza (% de área)	% de Início	Mudança de forma
Forma A	10% de RH	98,8	99.5	não	98,0	98,6	No	95,2	95,8	No
Forma F	10% de RH	99,4	99,7	não	99,4	99,7	No	99,2	99,4	não
Forma D	100% de RH	99,0	99,9	não	98,8	99,7	No	98,5	99,3	não

Tabela 25. Armazenamento após 4 semanas

Amostra	Humidade	Temperatura ambiente	35°C	50°C
Pureza (% de área)	% de Início	Mudança de forma	Pureza (% de área)	% de Início	Mudança de forma	Pureza (% de área)	% de Início	Mudança de forma
Forma A	10% de RH	98,2	98,8	não	96,1	96,7	No	88,5	89,1	não
Forma F	10% de RH	99,5	99,8	não	99,4	99,7	No	98,9	99,1	não
Forma D	100% de RH	98,9	99,8	não	98,7	99,6	No	97,7	98,5	não

226] Como fica evidente a partir dos resultados apresentados nas Tabelas 24 e 25, nenhuma das amostras exibiu uma mudança

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73/76 significativa na estrutura de cristal como observado por XPD. A Forma A exibiu significativamente menos estabilidade conforme determinado por HPLC. Após armazenamento durante 4 semanas a 50°C, a pureza da Forma A como medido por % de área de pico de HPLC foi 89,1% comparada à pureza inicial. As purezas das Formas F e D foram 99,1% e 98.5%, respectivamente, comparadas às purezas iniciais. EXEMPLO 12 [227] Este exemplo demonstra a estabilidade de polimorfos D e F de base livre de sepiapterina no armazenamento.

[228] Amostras de Formas D, F, e A de polimorfos de base livre de sepiapterina foram armazenadas à temperatura ambiente (RT), 35°C, e 50°C. As amostras foram analisadas por HPLC em intervalos de 1 semana e 4 semanas. Os parâmetros de HPLC foram como seguem:

Parâmetros Solubilidade Estabilidade (pureza)

Coluna Inertsil ODS-3, 4,6 χ 250 mm, 5 pm

A: 20 mM K2HPO4-KH2PO4 buffer (pH 7.0) : ACN (98:2)

Fase móvel

B: 20 mM K2HPO4-KH2PO4 buffer (pH 7.0) : ACN (50:50)

	Tempo (min) 0,0	% de B 0	Tempo (min) 0.0	% de B 0
	3,0	0	5,0	0
Tabela de Gradientes	10,0	100	25,0	100
	10,1	0	25,1	0
	12,0	0	35,0	0
Tempo de Execução	12,0 min		35,0 min
Tempo de postagem	0,0 min
Taxa de fluxo	1,0 mL/min
Volume de injeção	5 pL
Comprimento de onda do detector	UV em 280 nm
Temperatura da coluna	40^sC
Temperatura da amostra	Temperatura ambiente

Diluente H2O [229] Os resultados para polimorfos A, F, e D de base livre de

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74/76 sepiapterina são apresentados nas Tabelas 26 a 28.

Tabela 26: Polimorfo A

#	RRT	Inicial	Temperatura Ambiente/10%RH	35°C/10%RH	50°C/10%RH
1 semana	4 semanas	1 semana	4 semanas	1 semanas	4 semanas
Impureza	0,62	0,08	0,16	0,37	0,24	1,03	0,68	2,59
Impureza	0,89	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	0,06
Impureza	0,95	0,42	0,77	1,29	1,36	2,70	3,48	7,67
Sepiapterina	1,00	99,33	98,80	98,18	97,97	96,06	95,15	88,49
Impureza	1,06	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	0,45	<0,05
Impureza	1,08	<0,05	0,11	<0,05	0,28	<0,05	0,08	0,85
Impureza	1,17	0,17	0,16	0,16	0,16	0,16	0,16	0,17
Impureza	1,21	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	0,06
Impureza	1,25	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	0,11

Tabela 27: Polimorfo F

#	RRT	Inicial	Temperatura Ambiente/10%RH	35°C/10%RH	50°C/10%RH
1 semana	4 semanas	1 semana	4 semanas	1 semana	4 semanas
Impureza	0,60	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	0,12
Impureza	0,95	0,09	0,29	0,30	0,35	0,42	0,58	0,86
Sepiapterina	1,00	99,74	99,42	99,54	99,43	99,43	99,15	98,85
Impureza	1,08	<0,05	0,14	<0,05	0,06	<0,05	0,11	<0,05
Impureza	1,17	0,17	0,16	0,16	0,15	0,15	0,15	0,17

Tabela 28: Polimorfo D

#	RRT*	Inicial	Temperatura Ambiente/1OO% de RH	35°C/100% de RH	50°C/100% de RH
1 semana	4 semanas	1 semana	4 semanas	1 semana	4 semanas
Impureza	0,62	<0,05	<0,05	0,09	<0,05	0,09	0,08	0,14
Impureza	0,95	0,69	0,83	0,81	0,86	1,04	1,05	2,03
Sepiapterina	1,00	99,14	99,01	98,92	98,83	98,70	98,45	97,65
Impureza	1,08	<0,05	<0,05	<0,05	0,14	<0,05	0,26	<0,05
Impureza	1,17	0,17	0,16	0,17	0,17	0,17	0,16	0,18

- tempo de retenção relativo [230] Como fica evidente a partir dos resultados apresentados nas Tabelas 26 a 28, os polimorfos D e F de base livre de sepiapterina exibiram estabilidade significativamente maior que o polimorfo A. A quantidade de sepiapterina no polimorfo A diminuiu de 99,33% para 88,49% após armazenamento durante 4 semanas a 50°C /10% de RH (umidade relativa). A quantidade de sepiapterina no polimorfo D diminuiu de 99,14% para 97,65% após armazenamento durante 4 semanas a 50°C/100% de RH. A quantidade de sepiapterina no polimorfo F diminuiu de 99,74% para 98,85% após armazenamento durante 4 se

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75/76 manas a 50°C/10% de RH.

EXEMPLO 13 [231] Este exemplo demonstra uma preparação da Forma E cristalina de base livre de sepiapterina.

[232] 100,6 mg de material de partida foram pesados em um frasco de vidro de 3 mL. 1 mL de MeOH foram adicionados para formar uma suspensão. A amostra foi agitada à temperatura ambiente com uma taxa de ~1000 rpm. Os sólidos resultantes foram isolados por centrifugação após 3 dias e secados à temperatura ambiente durante a noite.

Outras Modalidades [233] O uso dos termos “um” e “uma” e “o” e “pelo menos um” e referentes similares no contexto de descrição da invenção (especialmente no contexto das seguintes reivindicações) devem ser interpretados para abranger tanto o singular quanto o plural, a menos que de outra forma indicado aqui ou claramente contradito pelo contexto. O emprego da expressão “pelo menos um” seguido por uma lista de um ou mais itens (for exemplo, “pelo menos um de A e B”) deve ser interpretado como significando um item selecionado dos itens listados (A ou B) ou qualquer combinação de dois ou mais dos itens listados (A e B), a menos que indicado de outra forma aqui ou claramente contradito pelo contexto. Os termos “compreendendo,” “tendo,” “incluindo,” e “contendo” devem ser interpretados como termos abertos (isto é, incluindo, mas não limitados a), a menos que de outra forma indicado. A citação de intervalos de valores aqui apresentados destina-se apenas a servir como um método abreviado de se referir individualmente a cada valor separado dentro do intervalo, a menos que indicado de outra forma aqui, e cada valor separado é incorporado na especificação como se fosse individualmente recitado neste documento. Todos os métodos aqui descritos podem ser realizados em qualquer ordem ade

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76/76 quada, a menos que indicado de outra forma neste documento ou de outra forma claramente contradito pelo contexto. O uso de qualquer e todos os exemplos, ou linguagem exemplar (por exemplo, “tal como”) fornecido aqui, destina-se apenas a iluminar melhor a invenção e não representa uma limitação ao escopo da invenção a menos que de outra forma indicado. Nenhuma linguagem no relatório deve ser interpretada como indicando qualquer elemento não reivindicado como essencial para a prática da invenção.

[234] As modalidades preferidas desta invenção são descritas aqui, incluindo o melhor modo conhecido pelos inventores para realizar a invenção. As variações dessas modalidades preferidas podem tornar-se evidentes para os versados na técnica ao ler a descrição anterior. Os inventores esperam que os especialistas versados utilizem tais variações conforme apropriado, e os inventores pretendem que a invenção seja praticada de modo diferente do que especificamente descrita aqui. Consequentemente, esta invenção inclui todas as modificações e equivalentes da matéria objeto citada nas reivindicações anexas aqui conforme permitido pela lei aplicável. Além disso, qualquer combinação dos elementos acima descritos em todas as suas variações possíveis é abrangida pela invenção, a menos que seja aqui indicado de outra forma ou claramente contradito pelo contexto.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Forma cristalina de sepiapterina caracterizada pelo fato de ter pelo menos um pico no ângulo de difração 2Θ (°) de 8,4°±0,5, 16,9°±0,5, ou 25,4°±0,5 quando medido por difractometria de raios X por irradiação com raios X de Cu Ka ou calculado a partir de difractometria de raios X.
2. Forma cristalina de sepiapterina de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de ter pelo menos um pico no ângulo de difração 2Θ (°) de 8,4°±0,5, 16,9°±0,5, e 25,4°±0,5 quando medido por difractometria de raios X por irradiação com raios X de Cu Ka ou calculado a partir de difractometria de raios X.
3. Forma cristalina de sepiapterina de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de ter pelo menos um pico no ângulo de difração 2Θ (°) de 14,9°±0,5, ou 34,1°±0,5 quando medido por difractometria de raios X por irradiação com raios X de Cu Ka ou calculado a partir de difractometria de raios X.
4. Forma cristalina de sepiapterina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de ter pelo menos um pico no ângulo de difração 2Θ (°) de 8,4°±0,5, 14,9°±0,5, 16,9°±0,5, 25,4°±0,5, e 34,1°±0,5 quando medido por difractometria de raios X por irradiação com raios X de Cu Ka ou calculado a partir de difractometria de raios X.
5. Forma cristalina de sepiapterina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de ter o espectro de difração de pó de raios X como mostrado na FIG. 1.
6. Forma cristalina de sepiapterina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de ter um início endotérmico em cerca de 195°C em perfil de calorimetria de varredura diferencial (DSC).
7. Forma cristalina de sepiapterina caracterizada pelo fato

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2/12 de ter pelo menos um pico no ângulo de difração 2Θ (°) de 5,7°±0,5, 7,8°±0,5, ou 25,4°±0,5 quando medido por difractometria de raios X por irradiação com raios X de Cu Ka ou calculado a partir de difractometria de raios X.
8. Forma cristalina de sepiapterina de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de ter pelo menos um pico no ângulo de difração 2Θ (°) de 5,7°±0,5, 7,8°±0,5, e 25,4°±0,5 quando medido por difractometria de raios X por irradiação com raios X de Cu Ka ou calculado a partir de difractometria de raios X.
9. Forma cristalina de sepiapterina de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizada pelo fato de ter pelo menos um pico no ângulo de difração 2Θ (°) de 9,1°±0,5, 11,5°±0,5, 15,3°±0,5, 16,0°±0,5, 20,1°±0,5, ou 26,6°±0,5 quando medido por difractometria de raios X por irradiação com raios X de Cu Ka ou calculado a partir de difractometria de raios X.
10. Forma cristalina de sepiapterina de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 9, caracterizada pelo fato de ter pelo menos um pico no ângulo de difração 2Θ (°) de 5,7°±0,5, 7,8°±0,5, 9,1°±0,5, 11,5°±0,5, 15,3°±0,5, 16,0°±0,5, 20,1 °±0,5, 25,4°±0,5, e 26,6°±0,5 quando medido por difractometria de raios X por irradiação com raios X de Cu Ka ou calculado a partir de difractometria de raios X.
11. Forma cristalina de sepiapterina de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 10, caracterizada pelo fato de ter o espectro de difração de pó de raios X como mostrado na FIG. 2.
12. Forma cristalina de sepiapterina de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 11, caracterizada pelo fato de ter um início endotérmico em cerca de 58°C, 102°C, 130°C, 156,5°C, ou 168°C em perfil de calorimetria de varredura diferencial (DSC).
13. Forma cristalina de sepiapterina de acordo com qual

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3/12 quer uma das reivindicações 7 a 12, caracterizada pelo fato de ter um início endotérmico em cerca de 58°C, 102°C, 130°C, 156,5°C, e 168°C em perfil de calorimetria de varredura diferencial (DSC).
14. Forma cristalina de sepiapterina caracterizada pelo fato de ter pelo menos um pico no ângulo de difração 2Θ (°) de 8,9°±0,5, 10,3°±0,5, ou 26,0°±0,5 quando medido por difractometria de raios X por irradiação com raios X de Cu Ka ou calculado a partir de difractometria de raios X.
15. Forma cristalina de sepiapterina de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de ter pelo menos um pico no ângulo de difração 2Θ (°) de 8,9°±0,5, 10,3°±0,5, e 26,0°±0,5 quando medido por difractometria de raios X por irradiação com raios X de Cu Ka ou calculado a partir de difractometria de raios X.
16. Forma cristalina de sepiapterina de acordo com a reivindicação 14 ou 15, caracterizada pelo fato de ter pelo menos um pico no ângulo de difração 2Θ (°) de 10,9°±0,5, 17,8°±0,5, 24,9°±0,5, 26,7°±0,5, 26,8°±0,5, ou 28,3°±0,5 quando medido por difractometria de raios X por irradiação com raios X de Cu Ka ou calculado a partir de difractometria de raios X.
17. Forma cristalina de sepiapterina de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 16, caracterizada pelo fato de ter pelo menos um pico no ângulo de difração 2Θ (°) de 8,9°±0,5, 10,3°±0,5, 10,9°±0,5, 17,8°±0,5, 24,9^o±0,5! 26,0^o±0,5! 26,7^o±0,5_!26,8°±0,5, e 28,3°±0,5 quando medido por difractometria de raios X por irradiação com raios X de Cu Ka ou calculado a partir de difractometria de raios X.
18. Forma cristalina de sepiapterina de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 17, caracterizada pelo fato de ter o espectro de difração de pó de raios X como mostrado na FIG. 3.
19. Forma cristalina de sepiapterina de acordo com qual

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4/12 quer uma das reivindicações 14 a 18, caracterizada pelo fato de ter um início endotérmico em cerca de 43°C, 66°C, ou 233°C em perfil de calorimetria de varredura diferencial (DSC).
20. Forma cristalina de sepiapterina de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 19, caracterizada pelo fato de ter um início endotérmico em cerca de 43°C, 66°C, e 233°C em perfil de calorimetria de varredura diferencial (DSC).
21. Forma cristalina de sepiapterina, caracterizada pelo fato de ter pelo menos um pico no ângulo de difração 2Θ (°) de 9,7°±0,5, 10,2°±0,5, ou 11,3°±0,5 quando medido por difractometria de raios X por irradiação com raios X de Cu Ka ou calculado a partir de difractometria de raios X.
22. Forma cristalina de sepiapterina de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de ter pelo menos um pico no ângulo de difração 2Θ (°) de 9,7°±0,5, 10,2°±0,5, e 11,3°±0,5 quando medido por difractometria de raios X por irradiação com raios X de Cu Ka ou calculado a partir de difractometria de raios X.
23. Forma cristalina de sepiapterina de acordo com a reivindicação 21 ou 22, caracterizada pelo fato de ter pelo menos um pico no ângulo de difração 2Θ (°) de 14,0°±0,5, 14,6°±0,5, 19,9°±0,5, 22,2°±0,5, 25,3°±0,5, ou 32,4°±0,5 quando medido por difractometria de raios X por irradiação com raios X de Cu Ka ou calculado a partir de difractometria de raios X.
24. Forma cristalina de sepiapterina de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 23, caracterizada pelo fato de ter pelo menos um pico no ângulo de difração 2Θ (°) de 9,7°±0,5, 10,2°±0,5, 11,3°±0,5, 14,0°±0,5, 14,6°±0,5, 19,9°±0,5, 22,2°±0,5, 25,3°±0,5, e 32,4°±0,5 quando medido por difractometria de raios X por irradiação com raios X de Cu Ka ou calculado a partir de difractometria de raios X.

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25. Forma cristalina de sepiapterina de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 24, caracterizada pelo fato de ter o espectro de difração de pó de raios X como mostrado na FIG. 4.
26. Forma cristalina de sepiapterina de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 25, caracterizada pelo fato de ter um início endotérmico em cerca de 113°C ou 196°C em perfil de calorimetria de varredura diferencial (DSC).
27. Forma cristalina de sepiapterina de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 26, caracterizada pelo fato de ter um início endotérmico em cerca de 113°C e 196°C em perfil de calorimetria de varredura diferencial (DSC).
28. Forma cristalina de sepiapterina, caracterizada pelo fato de ter pelo menos um pico no ângulo de difração 2Θ (°) de 10,0°±0,5, 10,6°±0,5, ou 25,7°±0,5 quando medido por difractometria de raios X por irradiação com raios X de Cu Ka ou calculado a partir de difractometria de raios X.
29. Forma cristalina de sepiapterina de acordo com a reivindicação 28, caracterizada pelo fato de ter pelo menos um pico no ângulo de difração 2Θ (°) de 10,0°±0,5, 10,6°±0,5, e 25,7°±0,5 quando medido por difractometria de raios X por irradiação com raios X de Cu Ka ou calculado a partir de difractometria de raios X.
30. Forma cristalina de sepiapterina de acordo com a reivindicação 28 ou 29, caracterizada pelo fato de ter pelo menos um pico no ângulo de difração 2Θ (°) de 11,2°±0,5, 15,3°±0,5, 15,9°±0,5, 22,8°±0,5, 24,4°±0,5, ou 25,0°±0,5 quando medido por difractometria de raios X por irradiação com raios X de Cu Ka ou calculado a partir de difractometria de raios X.
31. Forma cristalina de sepiapterina de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 30, caracterizada pelo fato de ter pelo menos um pico no ângulo de difração 2Θ (°) de 10,0°±0,5,

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10,6°±0,5, 11,2°±0,5, 15,3°±0,5, 15,9°±0,5, 22,8°±0,5, 24,4°±0,5, 25,0°±0,5, e 25,7°±0,5 quando medido por difractometria de raios X por irradiação com raios X de Cu Ka ou calculado a partir de difractometria de raios X.
32. Forma cristalina de sepiapterina de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 31, caracterizada pelo fato de ter o espectro de difração de pó de raios X como mostrado na FIG. 5.
33. Composição caracterizada pelo fato de compreender uma forma cristalina de sepiapterina como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 32.
34. Composição de acordo com a reivindicação 33, caracterizada pelo fato de que uma forma cristalina de sepiapterina como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 27, está presente em uma quantidade de pelo menos 90 por cento em peso da composição.
35. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender a forma cristalina de sepiapterina como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 32, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
36. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 35, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina de sepiapterina é formulada como partículas menores que 100 pm de tamanho.
37. Método para preparação de uma forma cristalina de sepiapterina caracterizado pelo fato de compreender preparação de uma suspensão de uma primeira forma cristalina de sepiapterina em água, acetona / água, isopropanol / acetato de isopropila, ou tetraidrofurano / n-hexano, isolamento dos sólidos da suspensão, e secagem dos sólidos.
38. Método de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que a suspensão da primeira forma cristalina de sepiapterina é agitada a 25-75°C durante 6-72 horas.

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39. Método de acordo com a reivindicação 37 ou 38, caracterizado pelo fato de que os sólidos são secados a 20-30°C durante 624 horas.
40. Método de acordo com a reivindicação 37 ou 38, caracterizado pelo fato de que os sólidos são secados a 40-60°C durante 510 horas.
41. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 37 a 40, caracterizado pelo fato de que os sólidos são secados a pressão atmosférica.
42. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 37 a 40, caracterizado pelo fato de que os sólidos são secados a vácuo.
43. Forma cristalina de um sal de sepiapterina, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina de um sal de sepiapterina é:

(a) uma forma cristalina do sal de metanossulfonato de sepiapterina tendo pelo menos um pico no ângulo de difração 2Θ (°) de 7,8°±0,5, 23,5°±0,5, e 29,0°±0,5 quando medido por difractometria de raios X por irradiação com raios X de Cu Ka ou calculado a partir de difractometria de raios X;

(b) uma forma cristalina do sal de metanossulfonato de sepiapterina tendo pelo menos um pico no ângulo de difração 2Θ (°) de 21,7°±0,5, 26,0°±0,5, e 28,9°±0,5 quando medido por difractometria de raios X por irradiação com raios X de Cu Ka ou calculado a partir de difractometria de raios X (c) uma forma cristalina do sal de nicotinato de sepiapterina tendo pelo menos um pico no ângulo de difração 2Θ (°) de 9,5°±0,5, 9,9°±0,5, e 24,5°±0,5 quando medido por difractometria de raios X por irradiação com raios X de Cu Ka ou calculado a partir de difractometria de raios X;

(d) uma forma cristalina do sal de p-toluenossulfonato

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8/12 de sepiapterina tendo pelo menos um pico no ângulo de difração 2Θ (°) de 6,5°±0,5, 15,1°±0,5, e 23,4°±0,5 quando medido por difractometria de raios X por irradiação com raios X de Cu Ka ou calculado a partir de difractometria de raios X;

(e) uma forma cristalina do sal de benzenossulfonato de sepiapterina tendo pelo menos um pico no ângulo de difração 2Θ (°) de 6,5°±0,5, 14,8°±0,5, e 19,6°±0,5 quando medido por difractometria de raios X por irradiação com raios X de Cu Ka ou calculado a partir de difractometria de raios X;

(f) uma forma cristalina do sal de fosfato de sepiapterina tendo pelo menos um pico no ângulo de difração 2Θ (°) de 16,6°±0,5, 22,2°±0,5, e 25,6°±0,5 quando medido por difractometria de raios X por irradiação com raios X de Cu Ka ou calculado a partir de difractometria de raios X;

(g) uma forma cristalina do sal de malonato de sepiapterina tendo pelo menos um pico no ângulo de difração 2Θ (°) de 6,9°±0,5, 22,7°±0,5, e 23,8°±0,5 quando medido por difractometria de raios X por irradiação com raios X de Cu Ka ou calculado a partir de difractometria de raios X;

(h) uma forma cristalina do sal de tartarato de sepiapterina tendo pelo menos um pico no ângulo de difração 2Θ (°) de 7,3°±0,5, 14,2°±0,5, e 21,8°±0,5 quando medido por difractometria de raios X por irradiação com raios X de Cu Ka ou calculado a partir de difractometria de raios X;

(i) uma forma cristalina do sal de gentisado de sepiapterina tendo pelo menos um pico no ângulo de difração 2Θ (°) de 7,1°±0,5, 8,7°±0,5, e 26,7°±0,5 quando medido por difractometria de raios X por irradiação com raios X de Cu Ka ou calculado a partir de difractometria de raios X;

(j) uma forma cristalina do sal de fumarato de sepiapte

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9/12 rina tendo pelo menos um pico no ângulo de difração 2Θ (°) de 11,3°±0,5, 24,0°±0,5, e 28,2°±0,5 quando medido por difractometria de raios X por irradiação com raios X de Cu Ka ou calculado a partir de difractometria de raios X;

(k) uma forma cristalina do sal de glicolato de sepiapterina tendo pelo menos um pico no ângulo de difração 2Θ (°) de 7,6°±0,5, 10,7°±0,5, e 24,0°±0,5 quando medido por difractometria de raios X por irradiação com raios X de Cu Ka ou calculado a partir de difractometria de raios X;

(l) uma forma cristalina do sal de acetato de sepiapterina tendo pelo menos um pico no ângulo de difração 2Θ (°) de 6,2°±0,5, 12,0°±0,5, e 18,1°±0,5 quando medido por difractometria de raios X por irradiação com raios X de Cu Ka ou calculado a partir de difractometria de raios X;

(m) uma forma cristalina do sal de sulfato de sepiapterina tendo pelo menos um pico no ângulo de difração 2Θ (°) de 5,1°±0,5, 7,8°±0,5, e 23,0°±0,5 quando medido por difractometria de raios X por irradiação com raios X de Cu Ka ou calculado a partir de difractometria de raios X; ou (n) uma forma cristalina do sal de sulfato de sepiapterina tendo pelo menos um pico no ângulo de difração 2Θ (°) de 7,8°±0,5, 8,8°±0,5, e 24,1 °±0,5 quando medido por difractometria de raios X por irradiação com raios X de Cu Ka ou calculado a partir de difractometria de raios X.
44. Forma cristalina do sal de cloridrato de sepiapterina caracterizada pelo fato de ter pelo menos um pico no ângulo de difração 2Θ (°) de 7,8°±0,5, 12,9°±0,5, e 26,2°±0,5 quando medido por difractometria de raios X por irradiação com raios X de Cu Ka ou calculado a partir de difractometria de raios X.
45. Composição compreendendo uma forma cristalina de

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10/12 um sal de sepiapterina como definida na reivindicação 43 ou 44, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina do sal de sepiapterina está presente em pelo menos 90 por cento em peso.
46. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender a forma cristalina de um sal de sepiapterina como definida na reivindicação 43 ou 44 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
47. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 46, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina de sepiapterina é formulada como partículas menores que 100 pm de tamanho.
48. Método para o tratamento de um distúrbio relacionado com BH4 em um paciente com necessidade do mesmo, o método caracterizado pelo fato de compreender a administração ao paciente de uma quantidade eficaz da forma cristalina de sepiapterina como definida em qualquer uma das reivindicações 1-32, 43, ou 44, ou uma composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 35, 36, 46, ou 47.
49. Método para aumentar os níveis de BH4 em um indivíduo com necessidade do mesmo, o método caracterizado pelo fato de compreender administração ao paciente de uma quantidade eficaz da forma cristalina de sepiapterina como definida em qualquer uma das reivindicações 1-32, 43, ou 44, ou uma composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 35, 36, 46, ou 47.
50. Método de reduzir os níveis de fenilalanina em um indivíduo com necessidade do mesmo, o método caracterizado pelo fato de compreender administração ao paciente de uma quantidade eficaz da forma cristalina de sepiapterina como definida em qualquer uma das reivindicações 1-32, 43, ou 44, ou uma composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 35, 36, 46, ou 47.
51. Método para aumentar a atividade de fenilalanina hidro

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11/12 xilase em um indivíduo, o método caracterizado pelo fato de compreender administração ao paciente de uma quantidade eficaz da forma cristalina de sepiapterina como definida em qualquer uma das reivindicações 1-32, 43, ou 44, ou uma composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 35, 36, 46, ou 47.
52. Método para o tratamento de fenilcetonúria em um indivíduo com necessidade do mesmo, o método caracterizado pelo fato de compreender administração ao paciente de uma quantidade eficaz da forma cristalina de sepiapterina como definida em qualquer uma das reivindicações 1-32, 43, ou 44, ou uma composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 35, 36, 46, ou 47.
53. Método para aumentar os níveis de serotonina em um indivíduo com necessidade do mesmo, o método caracterizado pelo fato de compreender administração ao paciente de uma quantidade eficaz da forma cristalina de sepiapterina como definida em qualquer uma das reivindicações 1-27, 38, ou 39, ou uma composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 30, 31,41, ou 42.
54. Método para aumentar a atividade de triptofano hidroxilase em um indivíduo, o método caracterizado pelo fato de compreender administração ao paciente de uma quantidade eficaz da forma cristalina de sepiapterina como definida em qualquer uma das reivindicações 1-27, 38, ou 39, ou uma composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 30, 31,41, ou 42.
55. Método para aumentar os níveis de dopamina em um indivíduo com necessidade do mesmo, o método caracterizado pelo fato de compreender administração ao paciente de uma quantidade eficaz da forma cristalina de sepiapterina como definida em qualquer uma das reivindicações 1-27, 38, ou 39, ou uma composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 30, 31,41,

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12/12 ou 42.
56. Método para aumentar a atividade de tirosina hidroxilase em um indivíduo, o método caracterizado pelo fato de compreender administração ao paciente de uma quantidade eficaz da forma cristalina de sepiapterina como definida em qualquer uma das reivindicações 1-27, 38, ou 39, ou uma composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 30, 31,41, ou 42.
57. Método para aumentar a atividade de óxido nítrico sintases em um indivíduo, o método caracterizado pelo fato de compreender administração ao paciente de uma quantidade eficaz da forma cristalina de sepiapterina como definida em qualquer uma das reivindicações 1-27, 38, ou 39, ou uma composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 30, 31,41, ou 42.
58. Método para aumentar a atividade de alquilglicerol mono-oxigenase em um indivíduo, o método caracterizado pelo fato de compreender administração ao paciente de uma quantidade eficaz da forma cristalina de sepiapterina como definida em qualquer uma das reivindicações 1-27, 38, ou 39, ou uma composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 30, 31,41, ou 42.