JP5184783B2 - テトラヒドロビオプテリン、及びテトラヒドロビオプテリン類似体の製造方法 - Google Patents

テトラヒドロビオプテリン、及びテトラヒドロビオプテリン類似体の製造方法 Download PDF

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Description

本願は、いずれも２００３年１１月１７日に、35U.S.C.§119(e)に基づいて出願された、本出願に引用により組み込まれている、米国仮特許出願第60/520,367号及び第60/520,368号の利益を主張するものである。
本発明は、テトラヒドロビオプテリン並びに関連化合物及びビオプテリン類似体の調製方法に関する。更に具体的には、本発明は、５，６，７，８−テトラヒドロ−６−（Ｌ−エリトロ１’，２’−ジヒドロキシプロピル）プテリンを調製するための立体選択的方法に関し、６−（Ｌ−エリトロ１，２，３−トリヒドロキシプロピル）プテリン及び／又は６−置換プテリンのテトラヒドロビオプテリンへの変換を含む。
テトラヒドロビオプテリンは、天然に存在するプテリン属の生体アミンである。プテリンは、還元及び酸化された形態で生理液及び組織内に存在するが、５，６，７，８−テトラヒドロビオプテリンのみが生物学的に活性である。テトラヒドロビオプテリンはキラルな分子であり、６Ｒ鏡像異性体、及びテトラヒドロビオプテリンの１’Ｒ、２’Ｓ、６Ｒジアステレオマーが公知の生物学的活性形態である。テトラヒドロビオプテリンの合成及び疾患が、Blauらの論文、テトラヒドロビオプテリン及び関連生体アミンの疾患（Scriver CR, Beaudet Al, Sly WS, Valle D, Childs B, Vogelstein B編集、遺伝病の代謝及び分子的基礎、第８版、New York:McGraw-Hill, 2001,1275-1776頁）に開示されている。
生体内で、テトラヒドロビオプテリンは、必須酵素（例えば、芳香族アミノ酸ヒドロキシラーゼ、酸化窒素シンテターゼ、カテコールアミンのセロトニン合成における補酵素）の補因子として非常に重要な役割を果たしている。テトラヒドロビオプテリンは、神経伝達物質ドーパミン及びヒドロキシトリプタミン、ノルアドレナリン、アドレナリン、及びメラトニンの合成のための必須の化合物である。テトラヒドロビオプテリンの重要性は、それについての基礎的な研究の過程で認識されてきた。テトラヒドロビオプテリンの欠損は、フェニルケトン尿症（ＰＫＵ）及びパーキンソン病等の重篤な神経学的疾病を引き起こす。このような疾患の症状は、テトラヒドロビオプテリンの投与によって顕著に改善される。更に、テトラヒドロビオプテリンは小児性自閉症及びうつ病を治療するのに効果的であると認められている。
このように有用な薬理学的活性は、前記分子の化学的構造の挑戦と同様、テトラヒドロビオプテリンの調製に対する多くの合成の努力を刺激してきた。例えば、テトラヒドロビオプテリンは、（１）E.L.Pattersonらの論文（J.Am.Chem.Soc.,78,5868(1956)）に開示されたような、４−ヒドロキシ−２，５，６−トリアミノピリジン（ＴＡＰ）と５−デオキシ−Ｌ−アラビノースとの反応；（２）Matsuuraらの論文（Bull.Chem.Soc.Jpn,48,3767(1975)）に開示されたような、ＴＡＰと５−デオキシＬ−アラビノースフェニルヒドラゾンとの反応；（３）Viscontiniらの論文（Helv.Chim.Acta.,60,211(1977)）に開示されたような、ＴＡＰとトリアセチルオキシ−５−デオキシ−Ｌ−アラビノースフェニルヒドラゾンとの反応；（４）E.C.Taylorらの論文（J.Am.Chem.Soc.,96,6781(1974)）に開示されたような、オキシムとベンジルα−アミノシアノアセテートとの反応、生じた３−（１，２−ジヒドロキシプロピル）−ピラジン−１−オキシド誘導体とグアニジンとの縮合、それに続くＮ−オキシドの脱酸素；（５）M.Viscontiniらの論文（Helv.Chim.Acta.,55,574(1972)に開示されたような、α−ヒドロキシケトン（クロトン酸から調製）とＴＡＰとの反応；及び（６）Matsuuraらの論文（Chemistry of Organic Synthesis,Vol.46,No.6,p.570(1988)）に開示されたような、保護ヒドロキシル基を有するＴＡＰと４−アセトキシ−２，３−エポキシペンタナールとを反応し、次いでヨウ素で酸化し脱保護することにより、特開昭６４−２２１３８０号公報に開示されたように、トリチル基によりＳ−アルキルラクテートのヒドロキシル基を保護し、生じたアルキル２−トリチルオキシプロピオネートを（Ｓ）−２−トリチルオキシプロパノールに還元し、それを（Ｓ）−２−トリチルオキシプロパナールに酸化し、２−フリルメタル化合物で処理して（１Ｓ，２Ｓ）−１−（２−フリル）−２−トリチルオキシ−１−プロパナールを形成し、酸化及び加水分解により２，３−ジデオキシ−６−トリチルオキシヘプト−２−エノピラノース−４−ウロースを形成し、それを６−トリチルオキシヘプト−２−エン−１，４，５−トリオールに還元し、それをアシル化して１，４，５−トリアクリルオキシ−６−トリチルオキシヘプト−２−エンを形成し、次いで酸化により２，３ジアクリルオキシ−４−ヒドロキシ−１−ペンタナー留を得、それをフェニルヒドラジンで処理してヒドラジンを形成し、ヒドラジンを３，５，６−トリアミノピリミジノールで処理し、次いで酸化及び脱アシル化を行なうことにより製造することができる。
テトラヒドロビオプテリンを製造するための従来の各方法は、例えば、その側鎖に不斉炭素原子を供給するための出発物質として、高価で且つほとんど入手できない炭化水素が必要であり、複数の反応工程のために収率及び純度が低く、面倒な処理操作を必要とする不安定な中間体が生成し、面倒な生成工程が必要であるという、いくつかの欠点を有している。
必要とされる純度の５−デオキシ−Ｌ−アラビノースを大量に容易に得ることができないので、先行技術の、５−デオキシ−Ｌ−アラビノースから開始するテトラヒドロビオプテリンの製造方法は経済的に不利である。また、５−デオキシ−Ｌ−アラビノースを要求する反応の生成物は分解されることが知られている。他の先行技術のテトラヒドロビオプテリンの製造方法は、ＤＬ−型で製造され、所望のＬ−ビオプテリンを得るためには光学分割が必要であり、従って、複雑な反応工程及び低収率を導くという不都合を有する。実際、A.Kaiser, H.P.Wesselらの論文（Helv.Chim.Acta, Vol.70, p.766,1987）は、第768頁において「これらの結果及び考察は、ネオプテリンの側鎖末端の活性化によるピロロ−プテリジン形成のために、ネオプテリンからのビオプテリンの高収率合成が期待できないことを証明する。」と示している。
従って、従来の方法は、前記化合物及びその誘導体を工業的に生産するのに好ましくない。安価な出発材料を用いた良好な収率でのテトラヒドロビオプテリン及びその類似体の製造方法が必要である。向上した収率及び高い立体選択性を有する、実質的に光学的に純粋なテトラヒドロビオプテリンの工業規模の製造方法が必要である。
本明細書で開示する方法及び化合物の一つの観点は、天然の（６Ｒ）−型について高収率且つ高い立体選択性で、ネオプテリンからテトラヒドロビオプテリンを製造する方法である。一つの態様において、該方法はネオプテリンの２−アミノ基を、生成物をさらに可溶化する２−アミノ保護基で保護し、次いで、第一級ヒドロキシル基上で選択的反応を行う工程を含む。一つの実施態様においては、ネオプテリンの第一級ヒドロキシル基は第一級ヒドロキシル保護基によって選択的に保護され、第二級ヒドロキシル基も第二級ヒドロキシル保護基によって選択的に保護され、側鎖における第一級ヒドロキシルの一で還元が実施される。別の態様においては、ネオプテリンの第一級ヒドロキシル基が対応するチオエーテルに変換され、このチオエーテル上で還元が実施される。前記基のいずれの脱保護も、適当な時に実施される；例えば、２−アミノ基の脱保護は、第一級ヒドロキシル基の選択的保護の直後に実施されるか、又は後に実施される。また、該方法は任意にエリトロ選択的還元を含む。該方法は、任意に、テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの水素化及び／又は結晶化の工程を含む。
本明細書に開示される方法及び化合物の別の観点は、保護された６−置換プテリンのメタレーション及び乳酸又は乳酸前駆体でカップリングする工程を含む、６−置換プテリンからテトラヒドロビオプテリンを製造する方法である。該方法は、任意に、１’−ケト基のエリトロ選択的還元工程を含む。脱保護は、適当な時に実施される；例えば、エリトロ選択的還元の直前又は後である。該方法は、任意に、テトラヒドロビオプテリン二塩酸の水素化及び／又は結晶化の工程を含む。
本発明の更なる観点は、選択的に保護されたプテリン誘導体等の、新規な個々の中間体に関する。
本発明の更なる観点及び利点は、特許請求の範囲と関連し、以下の詳細な説明の概説から当業者に明らかになるであろう。前記方法及び化合物は、種々の形態の具体化が可能であるが、本明細書の開示は、本発明の具体的な態様を含むが、当該開示は例示であり、且つ本発明を本明細書に記載の具体的な態様に限定することを意図するものではないことが理解されよう。
テトラヒドロプテリンは、多くの生物学的過程における中心的役割を果たす、複素環化合物である。テトラヒドロビオプテリンの一般構造を以下に示す。
Figure 0005184783
テトラヒドロプテリンは、６、１’、及び２’として上文で表示したように、３個の連続した立体中心を含む。多くの生物学的に活性な分子の様に、テトラヒドロビオプテリンは、単一の立体異性体及び鏡像異性体の場合に十分に高められた生物学的活性を示す。本明細書には、テトラヒドロビオプテリンの実質的に単一の鏡像異性体及び立体異性体、並びにそれらの類似体を製造するための方法を記載する。
実質的に光学的に純粋な化合物Ｌ−ネオプテリン（ＣＡＳＮｏ２２７７−４３−２）を、本明細書に記載の方法の一実施態様における出発材料として用いた。Ｌ−ネオプテリンの一般的な構造を以下に示す。
Figure 0005184783
Ｌ−アラビノースからＬ−ネオプテリンを調製する方法の略図を図１に示す（Ｌ−ネオプテリンは、またスイスのSchircks Laboratories of Jonaから入手可能である）。Ｌ−プテリンの調製方法は、また、その開示が、引用により本明細書に組み入れられている、Pfleidererらの論文（Helv.Chim.Acta,Vol.73,p.808,1990）およびViscontiniらの論文（Helv.Chim.Acta,Vol.53,p.1202,1970）に開示されている。
本明細書で使用する場合、「直鎖アルキル」及び「分岐鎖アルキル」なる用語は、わずかに１個の炭素原子を含むことがあり、あるいは１４個もの炭素原子を含むアルキル基、例えば、限定しないが、シクロアルキル基、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、sec-ブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基を包含する。「直鎖アルキル」及び「分岐鎖アルキル基」なる用語は、種々の置換基、例えば、限定しないがアシル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、カルボキサミド及び／又はＮ−アシルアミノ部分で置換されうるアルキル基をも含む。
本明細書で使用する場合、「アリール」なる用語は、限定しないが、フェニル、ピリジル、ピリル、インドリル、ナフチル、チオフェニル又はフリル基を包含し、これらはそれぞれ、種々の置換基、例えば、限定しないがアシル、アリールアルコキシ、アリールオキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、カルボキサミド又はＮ−アシルアミノ部分で置換されることもある。アリールオキシ基の例は、フェノキシ、２−メチルフェノキシ、３−メチルフェノキシ及び２−ナフトキシを含むが、これらに限定されない。アシルオキシ基の例は、アセトキシ、プロパノイルオキシ、ブチルルオキシ、ペンタノイルオキシ及びヘキサノイルオキシを含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、「アルコキシカルボニル」、「アシル」及び「アルコキシ」なる用語は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ヒドロキシプロピルカルボニル、アミノエトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル及びシクロペンチルオキシカルボニルを含むが、これらに限定されない。アシル基の例は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル及びペナノイルを含むが、これらに限定されない。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ−ブトキシ、sec-ブトキシ及びシクロペンチルオキシを含むが、これらに限定されない。
本明細書に記載の方法の反応において有用な溶剤は、多種多様の溶媒を含む。本明細書に記載の反応は、好ましくは、反応出発材料（例えば、６−置換ネオプテリン、ネオプテリン、ネオプテリン誘導体、ビオプテリン及びテトラヒドロビオプテリン）を溶剤に溶解して実施される。従って、本明細書に記載の反応において用いられる溶媒は、好ましくは、本明細書に記載の方法で用いられる、及び該方法に従って製造された極性化合物を溶解することのできる、極性溶媒である。好ましくは、該溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（又は本明細書でＤＭＦと称する）である。好ましくは、反応混合物中の反応物質の濃度は、約０．１重量％〜約２０重量％の範囲であり、更に好ましくは０．２％〜１０％である。前記物質は極性反応媒体中で急速に溶解するが、反応の最初において前記物質は固体形態で存在することがある。このような場合は、反応が進行するにつれ、前記物質を前記媒体中に徐々に溶解することができる。
本明細書に記載の方法の一実施態様は、鏡像異性体的に富化されたテトラヒドロビオプテリン又はその塩をネオプテリンから形成する方法であって：（a）ネオプテリンの第一級ヒドロキシル基をシリル保護基と反応させる工程；（ｂ）第二級ヒドロキシル基を、第二級ヒドロキシル保護基で保護する工程；（ｃ）工程（ｂ）で形成されたシリル基を、ハロゲン、スルホネート及びチオエーテルからなる群から選択される代用基(surrogate group)に変換する工程；（ｄ）工程（ｅ）において形成された置換基をメチル基に還元する工程；及び（ｅ）工程（ｄ）で追加した第二級ヒドロキシル保護基を除去する工程、を含んで成る方法、を含む。工程（ｃ）は、i)第一級ヒドロキシル基のハロゲンへの直接変換；又は(ii)シリルエーテルの選択的開裂、それに続く、保護された第一級ヒドロキシル基の、ハロゲン、スルホネート及びチオエーテルからなる群から選択される基への変換によって行なうことができる。好ましくは、工程（ｅ）における変換は、第一級ヒドロキシル保護基のハロゲンへの直接変換によって実施される。本明細書に記載の方法のこの実施態様は、ネオプテリンの２−アミノ基の保護なしで行なうことができる。特定の環境下では（例えば、副反応及び分解を回避するために）、上述したように、工程（ａ）を行う前に、Ｌ−ネオプテリンの２−アミノ基を先ず保護することが好ましい。この実施態様の方法が２−アミノ保護基を使用することによって実施された場合、２−アミノ保護基は、好ましくは工程（ａ）が実施された後に除去される。２−アミノ基が保護／脱保護される、この工程の反応の例は、図２に例示される。
工程４として図２に例示されるように、２−アミノ基は工程（ａ）が実施される前に保護される。Ｌ−ネオプテリンの２−アミノ基の保護は、好ましくは種々の保護基を用いて実施される。好ましくは、Ｌ−ネオプテリンの２−アミノ基のための保護基は、ジアルキルホルムアミドジアルキルアセタール基、及びピバロイル基からなる群から選択される。更に好ましくは、保護基は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールである。
２−アミノ基のジアルキルホルムアミドジアルキルアセタールによる保護は、２−アミノ基の選択的保護を与え、これは、その開示が、引用により本明細書に組み入れられている、Brederickらの論文（Chem.Ber.,101 41-50(1968)）、及び一般にRusselらの論文（Synlett 1992,p.711）に記載されている。好ましくは、２−アミノ基を保護するための反応は、極性溶媒、更に好ましくはジメチルホルムアミド中で実施される。更に、２−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチレン−イミノ）ネオプテリン誘導体は、保護されていないネオプテリンよりも非極性有機溶媒中で溶解し、２−アミノ基の２−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチレン−イミノ）保護基への保護は、ＤＭＦよりも極性でない溶媒中で行うことができる。
本明細書に記載の方法及び化合物の別の態様は、工程４に従って調製される、式６の化合物である：
Figure 0005184783
 （式中、Ｒ１は、一置換直鎖アルキル基、一置換分岐鎖アルキル基、アリール置換アミノ基、アセトアミド基、及び２，２−ジメチルプロパンアミド基からなる群から選択される）。好ましくは、Ｒ１は、１つの直鎖アルキル置換アルキルアミノメチレン−イミン基、１つの分岐鎖アルキル置換アルキルアミノメチレン−イミン基、２つの直鎖アルキル置換アルキルアミノメチレン−イミン基、及び２つの分岐鎖アルキル置換アルキルアミノメチレン−イミン基である。
２−アミノ基を保護するために用いることのできる別の保護基は、アシル基、好ましくはピバロイル基である。これらの化合物は、その開示が、引用により本明細書に組み入れられている、Russellらの論文（Tet.Let.,vol.33,No.23,pp3371-3374(1992)）に記載されているように、ネオプテリンのアシル又はテトラピバロイル誘導体の調製、それに続く、３個のエステル基のアルカリ加水分解によって得ることができる。
本明細書に記載の方法及び化合物の別の実施態様は、式１５のＬ−ネオプテリンの２−アミノ保護誘導体である：
Figure 0005184783
 （式中、Ｒ５は−ＣＯＲ’であり、Ｒ’は直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、アリール基、及びｔ−ブチルからなる群から選択され；Ｒ６は、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、及びアリール基からなる群から選択される）。
工程５として図２に例示するような、前記方法における次の工程は、式６の化合物（工程４に従って調製される）の第一級ヒドロキシル基の選択的保護であり、式７及び７ａを得る（いずれの下記に示す）。
本明細書に記載の方法及び化合物の別の態様は式７の化合物である（工程５に従って調製される）：
Figure 0005184783
 （式中、Ｒ１は、１つの直鎖アルキル置換アミノ基、１つの分岐鎖アルキル置換アミノ基、２つの直鎖アルキル置換アミノ基、アリール一置換アミノ基、直鎖アルキル置換イオウ基、分岐鎖アルキル置換イオウ基、及び２，２−ジメチルプロパンアミドからなる群から選択され；Ｒ２は、酸性条件下で安定なシリル基である）。好ましくは、Ｒ１は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレンアミノを含み、Ｒ２は、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジメチルフェニルシリル、ジフェニルイソプロポキシシリル、ジフェニル−ｔ−ブトキシシリル、ジ−ｔ−ブチルメチルシリル、ジ−ｔ−ブチルシリレン、メチルジイソプロピルシリル、メチルジフェニルシリル、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、テキシルジメチルシリル、トリエチルシリル、１，１，３，３−テトラ−イソプロピルジシロキサン、トリイソプロピルシリル、トリメチルシリル、トリメチルシリルオキシカボミル(cabomyl)、及びｔ−ブチルジフェニルシラノイルからなる群から選択される。更に好ましくは、Ｒ２はｔ−ブチルジフェニルシラノイルである。
他の保護基及び導入／除去のための方法の詳細は、その開示が、引用により本明細書に組み入れられている、Hartらの論文（J.Organic.Chem,68(1)(2003)）、Coreyらの論文（J.Am.Chem.Soc.,94(17)(1972)）、又はChaudaryらの論文（Tet.Let.,2,pp99-102(1979)）に参考によって見出される。選択的保護反応は、好ましくは極性溶媒中、更に好ましくはジメチルホルムアルデヒド中で実施される。保護剤としてのアルキルクロロシラン試薬の使用は、第一級ヒドロキシル基の高度選択的保護を許容する。この方法によれば、分子内の第二級ヒドロキシル基に対する影響は観察されない。この反応は塩基の存在下で実施され、好ましくは塩基はイミダゾールである。また、選択的保護工程は、式１５の化合物と共に実施される。
この実施態様において、２−アミノ保護基を用いる場合、in situ反応により、２−アミノ基における保護基の選択的開裂が可能である。２−アミノ基がアシル基として保護される場合、選択的脱保護は、水酸化アンモニウムを用いてジオキサン中で行うことができ、２−アミノ基が直鎖又は分岐鎖アルキル置換イオウ基として保護される場合、選択的脱保護は、水酸化アンモニウムを用いて行うことができ、２−アミノ基がＮ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン置換アミノ基として保護される場合、選択的脱保護は、水酸化アンモニウムを用いてジオキサン中で、好ましくは塩化亜鉛を用いてエタノール中で行うことができる。２−アミノ基の選択的脱保護は、式７aを与える。
従って、本明細書に記載の方法及び化合物の別の態様は、式７aの化合物である：
Figure 0005184783
 （式中、Ｒ２は酸性条件下で安定なシリル基である）。好ましくは、Ｒ２はジエチルイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジメチルフェニルシリル、ジフェニルイソプロポキシシリル、ジフェニル−ｔ−ブトキシシリル、ジ−ｔ−ブチルメチルシリル、ジ−ｔ−ブチルシリレン、メチルジイソプロピルシリル、メチルジフェニルシリル、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、テキシルジメチルシリル、トリエチルシリル、１，１，３，３−テトラ−イソプロピルジシロキサン、トリイソプロピルシリル、トリメチルシリル、トリメチルシリルオキシカボミル、及びｔ−ブチルジフェニルシラノイルからなる群から選択される。更に好ましくは、Ｒ２はｔ−ブチルジフェニルシランである。
図２に工程６として例示するような、前記方法における次の工程は、式８（以下に示す）の化合物を得るための、式７及び／又は７ａの化合物（工程５に示す例に従って調製される）の第二級ヒドロキシル基の保護である：
Figure 0005184783
 （式中、Ｒ３は、ＮＨ2、２，２−ジメチルプロパンアミド、１つの直鎖アルキル置換アミノ基、１つの分岐鎖アルキル置換アミノ基、２つの直鎖アルキル置換アミノ基、２つの分岐鎖アルキル置換アミノ基、アリール一置換アミノ基、直鎖アルキル置換イオウ基、及び分岐鎖アルキル置換イオウ基からなる群から選択され；Ｒ２は、酸性条件下で安定なシリル基であり；且つＲ４はアルカリ性条件下で安定な、置換アセタール又はケタール基である）。好ましくは、Ｒ４は、直鎖アルキル置換アセタール又はケタール、分岐鎖アルキル鎖置換アセタール又はケタール、及びアリール置換アセタール又はケタールからなる群から選択される、置換アセタール又はケタール基である）。更に好ましくは、Ｒ４は、メチレンアセタール、エチリデンアセタール、ｔ−ブチルメチリデンケタール、１−ｔ−ブチルエチリデンケタール、１−フェニルエチリデンケタール、１−（４−メトキシフェニル）エチリデンアセタール、２，２，２−トリクロロエチリデンアセタール、アアクロレインアセタール、シクロペンチリデンケタール、シクロヘキシリデンケタール、シクロヘプチリデンケタール、ベンジリデンアセタール、ｐ−メトキシベンジリデンアセタール、２，４−ジメトキシベンジリデンケタール、３，４−ジメトキシベンジリデンアセタール、２−ニトロベンジリデンアセタール、４−ニトロベンジリデンアセタール、メシチレンアセタール、１−ナフトアルデヒドアセタール、ベンゾフェノンケタール、及びイソプロピリデンケタールからなる群から選択される。
アルカリ性条件下で安定であり、かつ酸性条件下で開裂する環状オルト−エステル及び他の１，２−ジオール保護基は、第二級ヒドロキシル基にとって適切な保護基である。
工程６として図２に例示する反応は、好ましくは極性溶媒中、更に好ましくはアセトン中で実施される。また、好ましくは、Ｒ４はアセトンジメチルアセタールであり、反応はアセトン中で、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下で実施される。他の保護基、及びそれらの導入／除去のための方法の詳細は、その開示が、引用により本明細書に組み入れられている、「有機合成における保護基」Greenら、第３版(1999)Wiley及びSons、p201-245において見ることができる。
工程７、及び工程９及び工程７aとして図２に例示するような、前記方法における次の工程又は次の一連の工程は、シリルエーテルのハロゲン化物への変換である。図２、工程７における例に示されるように、シリルエーテル（例えば、式８の化合物における）は、直接ハロゲン化物に変換され、及び図２の工程９及び７aに例示されるように、変換は脱保護工程を経て進行する。いずれの経路によっても、結果は、式９（以下に示す）の化合物の形成である。
従って、本明細書に記載の方法及び化合物の別の態様は、式９の化合物である：
Figure 0005184783
 （式中、Ｒ３は、ＮＨ2、２，２−ジメチルプロパンアミド、１つの直鎖アルキル置換アミノ基、１つの分岐鎖アルキル置換アミノ基、２つの直鎖アルキル置換アミノ基、２つの分岐鎖アルキル置換アミノ基、アリール一置換アミノ基、直鎖アルキル置換イオウ基、及び分岐鎖アルキル置換イオウ基からなる群から選択され；Ｒ４は、直鎖アルキル置換アセタール又はケタール、分岐アルキル鎖置換アセタール又はケタール、及びアリール置換アセタール又はケタールからなる群から選択され；且つＲ５はハロゲンである）。
ハロゲンは、好ましくは、トリフェニルホスフィンによって、好ましくは臭化トリフェニルホスフィンを用いて、分子に導入される。反応は、好ましくは、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド及びジメチルアセトアミドからなる群から選択される溶媒で実施される。他の反応条件及びシリルエーテルのハロゲン化物への変換の詳細は、その開示が、引用により本明細書に組み入れられている、Hanessianらの論文（J.Org.Chem.,34(7),p2163(1969)）、Kimらの論文（J.Org.Chem.,53,p3111-3113(1988)）、Ashtonらの論文（J.Org.Chem.,61(3),p905(1996)）、Aizpuruaらの論文（J.Org.Chem.,51(25),p4942(1986)）、及びMattesの論文（Tet.Let.,28(15),p169(1987)において見ることができる。
上述したように、式９の化合物を製造するための他の方法は、第一級ヒドロキシルの脱保護、それに続くハロゲン化物の形成を含む。工程９として図２に例示されるように、式８の化合物を極性溶媒中で塩基で処理し（例えば、CH3OH中のKOH）、シリルエーテル保護基が開裂し、式１１の化合物が形成される。従って、本明細書に記載の、方法及び化合物の別の態様は、式１１の化合物である：
Figure 0005184783
 （式中、Ｒ３は、ＮＨ2、２，２−ジメチルプロパンアミド、１つの直鎖アルキル置換アミノ基、１つの分岐鎖アルキル置換アミノ基、２つの直鎖アルキル置換アミノ基、２つの分岐鎖アルキル置換アミノ基、アリール一置換アミノ基、直鎖アルキル置換イオウ基、及び分岐鎖アルキル置換イオウ基からなる群から選択され；Ｒ４は直鎖アルキル置換アセタール又はケタール、分岐アルキル鎖置換アセタール又はケタール、及びアリール置換アセタール又はケタールからなる群から選択される）。
上述したように（図２の工程９において例示されるように）、第一級ヒドロキシル基の脱保護は、好ましくはアルコール、更に好ましくはメタノール中で実施される。また、変換はフッ化物（例えば、テトラヒドロフラン又は他の無極性溶媒中のテトラブチルアンモニウムフルオライド）を用いることにより達成される。
脱保護された第一級ヒドロキシル基は、例えば、図２の工程７ａに示したように、次いでハロゲン化物に変換される。この変換は、例えば、図２の工程７において示されたように、上述したと同じ条件下で実施され、式９の化合物を与える。この変換のための反応条件及び方法に関する更なる詳細は、その開示が、引用により本明細書に組み入れられている、「包括的な有機変換」、R.C.Larock,第２版、Wiley VCH,p689-697(1999)において見ることができる。
式９の化合物の製造のための他の方法として、式１１の化合物上の第一級ヒドロキシル基が、例えば、図２の工程１０に見られるように、例えば式１２の化合物のようなスルホネート基（例えば、トシレート基）に変換される。従って、本明細書に記載の方法及び化合物の別の態様は、式１２の化合物である：
Figure 0005184783
 （式中、Ｒ３は、ＮＨ2、２，２−ジメチルプロパンアミド、１つの直鎖アルキル置換アミノ基、１つの分岐鎖アルキル置換アミノ基、２つの直鎖アルキル置換アミノ基、２つの分岐鎖アルキル置換アミノ基、アリール一置換アミノ基、直鎖アルキル置換イオウ基、及び分岐鎖アルキル置換イオウ基からなる群から選択され；Ｒ４は、直鎖アルキル置換アセタール又はケタール、分岐アルキル鎖置換アセタール又はケタール、及びアリール置換アセタール又はケタールからなる群から選択され；且つＲ６は、直鎖アルキル置換スルホネート、分岐鎖アルキル置換スルホネート、及びアリール置換スルホネートからなる群から選択される）。好ましくは、Ｒ４はジメチルアセタールであり、Ｒ３はＮ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン置換アミノ基であり、Ｒ６はトシル基である。図２の工程１０に例示される反応は、好ましくは塩基の存在下、塩化スルホニルを用いて実施される。
前記方法における次の工程は式１０の化合物の調製である。式９及び１２の両方の化合物は、式１０の化合物に変換される。例として、これらの変換は、工程１１及び工程８として図２に例示されている。従って、本明細書に記載の方法及び化合物の別の態様は、式１０の化合物である：
Figure 0005184783
 （式中、Ｒ３は、ＮＨ2、２，２−ジメチルプロパンアミド、１つの直鎖アルキル置換アミノ基、１つの分岐鎖アルキル置換アミノ基、２つの直鎖アルキル置換アミノ基、２つの分岐鎖アルキル置換アミノ基、アリール一置換アミノ基、直鎖アルキル置換イオウ基、及び分岐鎖アルキル置換イオウ基からなる群から選択され；Ｒ４は、直鎖アルキル置換アセタール又はケタール、分岐アルキル鎖置換アセタール又はケタール、及びアリール置換アセタール又はケタールからなる群から選択される）。好ましくは、Ｒ４はジメチルアセタールであり、Ｒ３は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン置換アミノ基である。
式１２及び９の化合物の還元は、好ましくは水素化ホウ素ナトリウム及び／又は水素化アルミニウムリチウムを用いて実施され、好ましくは、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド又はスルホラン等の、極性、非水性の非プロトン性溶媒中で実施される。他の反応条件、及びこの工程に関する詳細は、その開示が、引用により本明細書に組み入れられている、Smith及びMarchによる、「マーチ有機化学、反応、機構及び構造」第５版、Wiley及びSons,Inc.,p524-526(2001)、欧州特許出願第0165595A2号、Zinnerらの論文（Chem.Ber.,92,1618(1959)）、Zinnerらの論文（Chem.Ber.,92,2893(1959)）、Bellらの論文（J.Org.Chem.,34,3923(1969)）、Hutchinsらの論文（Tel.Let.,3495(1969)）、及びHutchinsらの論文（J.Org.Chem.,24,2923,(1969)）において見ることができる。
式９のハロゲン化物及び式１２のトシル化工程の方法の他の方法として、スルホネートが、式１１の脱保護されたアルコールから調製される。後述するように、スルホネートは、光延反応を用いて、その対応するチオエーテルに変換され、生じたチオエーテルを還元し、式１０の化合物を得る。従って、本明細書に記載の方法及び化合物の別の態様は、式１１aの化合物である：
Figure 0005184783
 （式中、Ｒ３は、ＮＨ2、２，２−ジメチルプロパンアミド、１つの直鎖アルキル置換アミノ基、１つの分岐鎖アルキル置換アミノ基、２つの直鎖アルキル置換アミノ基、２つの分岐鎖アルキル置換アミノ基、アリール一置換アミノ基、直鎖アルキル置換イオウ基、及び分岐鎖アルキル置換イオウ基からなる群から選択され；Ｒ４は、直鎖アルキル置換アセタール又はケタール、分岐アルキル鎖置換アセタール又はケタール、及びアリール置換アセタール又はケタールからなる群から選択され；Ｒ７は、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、及びアリール基からなる群から選択される）。
式１１ａの化合物を式１０の化合物に変換する反応は、好ましくは光延反応（例えば、ＰＰｈ３／ＲＯＯＣＮ＝ＮＣＯＯＲ）を用いて実施され、次いで、生じたチオエーテルを、例えばラネーニッケル用いて還元する。好ましくは、チオエーテルの還元は、ラネーニッケル及び水素、更に好ましくはエタノール溶媒中のラネーニッケル、水素を用いて行う。
工程１２として図２に例示されるように、前記方法における次の工程は、式１０の化合物（工程８及び１２により調製）を還元して、テトラヒドロビオプテリンを立体選択的に得ることである。次いで、テトラヒドロビオプテリンを、その塩、例えば、以下に示すような二塩酸塩（これに限定されない）に変換する：
Figure 0005184783
式１０の化合物の還元は、一般の文献において公知の方法（例えば、アルカリ媒体中の水素化ホウ素ナトリウム）又は好ましくは触媒量の二酸化白金及び水素のいずれによっても実施することができる。
テトラヒドロビオプテリンは、懸濁、沈殿、再結晶、蒸発、溶媒様水分吸着法又は溶媒和化合物の分解等の当業界で公知の結晶化技術によって、好ましくは二塩酸塩として単離される。適当な核生成物質(nucleating agent)による種晶添加を用いるか、又は用いずに、希釈、飽和、又は過飽和溶液が、結晶化に用いられる。
本明細書に記載の方法及び化合物の別の態様は、鏡像異性体的に富化されたテトラヒドロビオプテリン又はその塩を製造する方法であって、以下の（ａ）Ｃ−６位でプテリンを反応させて６−置換プテリンを調製する工程；（ｂ）Ｃ−２位で第一級アミン基を２−アミノ保護基で保護する工程；（ｃ）保護された６−置換プテリンをメタレーションする工程；（ｄ）保護された６−置換プテリンのメタレーション生成物を、乳酸又は乳酸前駆体でカップリングする工程；（ｅ）２−アミノ保護基を除去し；及び（ｆ）エリトロ選択還元を実施する工程、を含む方法である。
この実施態様における最初の工程は、６−置換プテリン、例えば、限定しないが６−ハロゲン化プテリン及び６−スルホン化プテリンを用いる。好ましくは、６−置換プテリンは６−ハロゲン化プテリンであり、更に好ましくは、プテリン出発物質は、６−塩化プテリン、６−臭化プテリン、及び６−ヨウ化プテリンからなる群から選択される。６−ヨウ化プテリンが、後述するカップリン反応において用いられる好ましい６−ハロゲン化プテリンであると思われる。
この実施態様における最初の工程は、工程１として図３に例示されるように、６−置換プテリンの２−アミノ基の保護である。２−アミノ基の保護は上述したように実施され（式６の化合物の調製（図２における工程４として例示される）、この工程の生成物は式２（以下に示す）の化合物である。
好ましくは、２−アミノ基を保護するために用いられる保護基は、直鎖アルキル一置換アミド基、分岐鎖アルキル一置換アミド基、アリール置換アミド基、ビバロイル基、及び２，２−ジメチルプロパンアミドからなる群から選択される。更に好ましくは、保護基はピバロイル基である。
従って、本明細書に記載の方法及び化合物の別の態様は式２の化合物である：
Figure 0005184783
 （式中、Ｘは、塩素、臭素、ヨウ素及びスルホネートからなる群から選択され；Ｒ１は、１つの直鎖アルキル置換アミノ基、１つの分岐鎖アルキル置換アミノ基、２つの直鎖アルキル置換アミノ基、２つの分岐鎖アルキル置換アミノ基、アリール一置換アミノ基、直鎖アルキル置換イオウ基、分岐鎖アルキル置換イオウ基、１つの直鎖アルキル置換アルキルアミノメチレン−イミン基、１つの分岐鎖アルキル置換アルキルアミノメチレン−イミン基、２つの直鎖アルキル置換アルキルアミノメチレン−イミン基、及び２つの分岐鎖アルキル置換アルキルアミノメチレン−イミン基からなる群から選択され；Ｒ２は、水素、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、及びアリール基からなる群から選択される）。
本明細書に記載の前記方法における次の工程は、工程２として図３に例示するような、６−置換プテリンのメタレーションである。好ましくは、保護された６−置換プテリンのメタレーションは、ＲＭｇＸ（すなわち、グリニャール試薬）、アルキル−金属錯体、及び金属からなる群から選択される試薬を用いて実施される（上記において、Ｘはハロゲンであり、Ｒは、アルキル基及びアリール基からなる群から選択される）好ましくは、アルキル−金属錯体はアルキル−金属性リチウム錯体であり、更に好ましくは、ｎ−ブチルリチウム及び／又はｔ−ブチルリチウムである。
プテリンの６位におけるメタレーションは、この実施態様によって単離されず、相当な期間存在する、プテリン誘導体を生成する。本明細書に記載の方法及び化合物の別の態様は式３の化合物である：
Figure 0005184783
 （式中、Ｒ１は、１つの直鎖アルキル置換アミノ基、１つの分岐鎖アルキル置換アミノ基、２つの直鎖アルキル置換アミノ基、２つの分岐鎖アルキル置換アミノ基、アリール一置換アミノ基、直鎖アルキル置換イオウ基、分岐鎖アルキル置換イオウ基、及び２，２−ジメチルプロパンアミドからなる群から選択され；Ｒ２は、水素、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、及びアリール基からなる群から選択され；及びＭは、ホウ素、ケイ素、ジルコニウム、チタン、ナトリウム、アルミニウム、ニッケル、コバルト、スカンジウム、クロム、イッテルビウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛、パラジウム、銅、マンガン、セシウム及びスズからなる群から選択される）。
メタレーション反応は、好ましくは、エーテル、好ましくはジエチルエーテル、ジオキサン及び／又はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の無極性溶媒中で実施される。好ましくは、メタレーションはグリニャール試薬を用いて実施され、好ましくはグリニャール試薬はイソプロピルマグネシウムクロライドである。メタレーションの際の反応温度は、好ましくは約−８０℃から＋３０℃までの範囲に維持され、好ましくは１〜４当量のメタレーション試薬（例えば、グリニャール試薬）がメタレーションに用いられる。
この実施態様における次の工程は、工程３として図３に例示するような、乳酸又は乳酸前駆体を用いた、メタレーション工程からの生成物のカップリングである。好ましくは、カップリングは、保護された６−メタレーション化プテリンと、保護された乳酸塩化物との間で、更に好ましくは保護された６−メタレーション化プテリンと、２−アセトキシプロピオン酸塩化物等のヒドロキシル保護乳酸塩化物との間で実施される。好ましくは、この工程で乳酸前駆体が用いられる場合、乳酸前駆体は、２−オキシプロパニルクロライド、及び２−オキシプロパナールからなる群から選択される。
メタレーション工程及びカップリング工程は、同一反応容器中で実施されることが好ましいことがわかった。従って、本明細書に記載の方法及び化合物の別の態様は式３の化合物である：
Figure 0005184783
 （式中、Ｒ１は、ＮＨ2、２，２−ジメチルプロパンアミド、１つの直鎖アルキル置換アミノ基、１つの分岐鎖アルキル置換アミノ基、２つの直鎖アルキル置換アミノ基、２つの分岐鎖アルキル置換アミノ基、アリール一置換アミノ基、直鎖アルキル置換イオウ基、及び分岐鎖アルキル置換イオウ基からなる群から選択され；Ｒ２は、水素、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、及びアリール基からなる群から選択され；Ｒ３は、アシル基である）。好ましくは、Ｒ１はＮ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン置換アミノ基である。
また、カップリング工程は、２−オキソプロパノイルクロライド又は２−オキソプロパナールを用い、ジオキサン中のＰｄ（ＯＡｃ）2、Ｍｅ6Ｓｎ2、ＰＰｈ3、次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ3）Ｃｌ2及び乳酸塩化物又はそれらの誘導体を用いて実施される。カップリング反応に関する反応条件の議論及方法の詳細は、その開示が、引用により本明細書に組み入れられている、Bradshawらの論文（J.Chem.Soc.,Perkin Trans.,1,3239-3244(2001)）、及びPellicciariらの論文（Tetrahedron Lett.,3003-3004(1992)）において見ることができる。また、上記試薬をカップリング工程に用いた場合、ジケトンが形成されることが好ましいことがわかる。従って、好ましくはジケトンが形成された場合、カップリング工程は生じたジケトンの更なる減少を行なう、更なる工程が続く。
本明細書に記載のこの実施態様における次の工程は、工程４及び５として図３に例示するような、カップリング生成物の脱保護、及びテトラヒドロプテリンを得るための脱保護生成物のエリトロ選択的還元である。式４の化合物における保護基Ｒ３としてアシル基が用いられると、その上の保護基が、２−アミノ基における保護基が除去されるように実施されることがわかる。従って、本明細書に記載の方法及び化合物の別の態様は式５の化合物である：
Figure 0005184783
 （式中、Ｒ３はアシル基である）。
次いで、工程５として図３に例示するような、還元によって調製されたテトラヒドロビオプテリンは、以下に示すような、その二塩酸塩を含む、その塩形態に変換される：
Figure 0005184783
式４の化合物のエリトロ選択的還元は、通常の文献において公知の方法（例えば、アルカリ媒体中の水素化ホウ素ナトリウム）、又は好ましくは触媒量の二酸化白金及び水素のいずれによっても実施される。
テトラヒドロビオプテリンは、好ましくは懸濁、沈殿、再結晶、蒸発、溶媒様水分吸着法又は溶媒和化合物の分解等の当業界で公知の結晶化技術によって二塩酸塩として単離される。適当な核生成物質(nucleating agent)による種晶添加を用いるか、又は用いずに、希釈、飽和、又は過飽和溶液が結晶化に用いられる。
ネオプテリンの第一級ヒドロキシルが還元され、ネオプテリンのＣ−３’のメチル基を残すことがわかる。この変換は、第一級ヒドロキシルをチオエーテルに変換し、次いで、該チオエーテルをメチル基に還元することによって実施される。従って、本明細書に記載の方法及び化合物の別の態様は、鏡像異性体的に富化されたテトラヒドロビオプテリンの塩又はその塩をネオプテリンから製造する方法であって、以下の、（ａ）ネオプテリンのＣ−２位の第一級アミン基を、２−アミノ保護基で保護する工程；（ｂ）ネオプテリンの第一級ヒドロキシル基をチオエーテルに変換する工程；及び（ｃ）ネオプテリン側鎖上のＣ−３’位でチオエーテルを還元してメチル基を残す工程、を含む方法である。
極めて驚くべきことに、上記工程（ｃ）が高温度（例えば、摂氏約５０℃以上）で実施される場合、工程（ｃ）の還元反応の反応条件は、２−アミノ保護基を除去し、ネオプテリンのＣ５−Ｃ６及びＣ７−Ｃ８の二重結合のエリトロ選択的還元を行い、テトラヒドロプテリンを与える。従って、工程（ｃ）の反応を高温度で行い、反応を過剰の還元剤の存在下で行い、２−アミノ保護基の除去及びエリトロ選択的還元を許容することが好ましい。
後述するように、工程（ｃ）の還元が、Ｃ５−Ｃ６及びＣ７−Ｃ８のエリトロ選択的還元及び２−アミノ保護基の除去を引き起こさない場合、上記方法は、２−アミノ保護基の除去及びエリトロ選択的水素化の付加的な２つの工程を更に含んで成る。
この実施態様に従って製造されたテトラヒドロビオプテリン生成物の純度及び安定性は、テトラヒドロビオプテリンの塩を形成することによって向上していることが明らかとなった。従って、テトラヒドロビオプテリンは、好ましくはその対応する塩、更に好ましくはテトラヒドロビオプテリンの二塩化物塩として与えられる。好ましくは、テトラヒドロビオプテリンの二塩化物塩は更に再結晶化される。
工程１として図４に例示するような、この実施態様における最初の工程は、Ｌ−ネオプテリンの２−アミノ基の保護である。Ｌ−ネオプテリンの２−アミノ基の保護は、好ましくは種々の保護基を用いて実施される。好ましくは、Ｌ−ネオプテリンの２−アミノ位の保護基は、ジアルキルホルムアミドジアルキルアセタール基、及びピバロイル基からなる群から選択される。更に好ましくは、保護基は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールである。
ジアルキルホルムアミドジアルキルアセタールによる２−アミノ基の保護は、２−アミノ基の選択的保護を与え、これは、その開示が引用により本明細書に組み入れられている、Brederickらの論文（Chem.Ber.,101 41-50,(1968)、及び一般的にRusselらの論文（Synlett 1992,p.711）に記載されている。好ましくは、２−アミノ基を保護するための反応は、極性溶媒、更に好ましくはジメチルホルムアミド中で実施される。更に、２−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチレン−イミノ）ネオプテリン誘導体は、非極性有機溶媒中で保護されていないネオプテリンよりも可溶性であり、２−アミノ基の２−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチレン−イミノ）保護基を用いた保護は、ＤＭＦよりも極性の低い溶媒中で行うことができる。
工程２として図２に例示するような、この実施態様における第２の工程は、第一級ヒドロキシル基のチオエーテルへの変換である。この変換は、好ましくは、ハタ試薬（Hata reagent）を用いることにより実施される。従って、第一級ヒドロキシルは、ジスルフィド試薬及びトリアルキルホスフィン試薬、更に好ましくはジフェニルジスルフィド及びトリブチルホスフィンを用いることによりチオエーテルに変換される。
本明細書に記載の方法及び化合物の別の態様は、式１５の化合物である：
Figure 0005184783
 （式中、Ｒ１は、１つの直鎖アルキル置換アミノ基、１つの分岐鎖アルキル置換アミノ基、２つの直鎖アルキル置換アミノ基、２つの分岐鎖アルキル置換アミノ基、アリール一置換アミノ基、直鎖アルキル置換イオウ基、分岐鎖アルキル置換イオウ基、１つの直鎖アルキル置換アルキルアミノメチレンイミン基、又は１つの分岐鎖アルキル置換アルキルアミノメチレンイミン基、２つの直鎖アルキル置換アルキルアミノメチレンイミン基、２つの分岐鎖アルキル置換アルキルアミノメチレンイミン基からなる群から選択され；Ｒ２は、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、及びアリール基からなる群から選択される）。好ましくは、Ｒ１はジアルキルアルキルアミノメチレンイミン基であり、更に好ましくはジメチルアミノメチレンイミンである。また、好ましくはＲ２はベンゼンである。
工程３として図４に例示するような、この実施態様における次の工程は、チオエーテルの還元であり、最終結果物はチオエーテルの水素による置換である（すなわち、２−アミノ保護ビオプテリン）。好ましくは、チオエーテルの還元は、ラネーニッケル還元試薬を用いることによって実施される。当該反応がプロトン性溶媒中で実施される場合、チオエーテルの還元は生成物（すなわち、２−アミノ保護Ｌ−ビオプテリン）を産生するために進行しないことがわかる。従って、還元反応は、好ましくは極性非プロトン性溶媒中で、室温で行うことが好ましい。
上述したように、チオエーテルの還元が室温で慎重に観察しながら実施される場合、還元は、２−アミノ保護基の除去及びエリトロ選択的還元を引き起こさない。従って、工程４及び５として図４に例示するような、この実施態様における次の２工程は、２−アミノ基の脱保護（すなわち、２−アミノ保護基の除去）、及び脱保護から生じた生成物（すなわち、Ｌ−ビオプテリン）のエリトロ選択的還元を含む。脱保護及び還元工程のための具体的な反応条件は上記、及び上述の文献に記載されている。
以下の実施例は、本明細書に記載の方法及び化合物を説明するために提供するものであるが、本明細書に記載の方法及び化合物の範囲を限定することを意図していない。
実施例１
Ｎ２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン−Ｌ−ネオプテリン（Ｒ１がジメチルアミノメチレン−イミン基である、式６の化合物）の調製を、１１．６８ｇのＬ−ネオプテリン及び８５０ｍｌの乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含むフラスコに、１５．８ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタールを加えることによって調製した。全ての出発物質が溶解するまで、混合物を室温で撹拌した。室温で６時間撹拌した後、２８０ｍｌの乾燥メタノールを加え、反応混合物及び混合物を、更に１２時間撹拌した。全ての溶媒を蒸発させた後、反応混合物からの残渣を、５００ｍｌのジクロロメタンに懸濁し、次いで、懸濁した物質を集め、１５０ｍｌのジクロロメタンで洗浄し、生じた生成物を４０℃で減圧乾燥し、１１．２３ｇのＮ２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン−Ｌ−ネオプテリンを得た。
保護されたＬ−ネオプテリンの１Ｈ−ＮＭＲ−データ（２００ＭＨｚ、溶媒：ＤＭＳＯ−ｄ６）は以下の通りである：１１．９８ｐｐｍ、ｂｓ、Ｎ３−Ｈ；１Ｈ、８．７９ｐｐｍ、ｓ、ＣＨ＝Ｎ、Ｃ７−Ｈ、２Ｈ；５．６４ｐｐｍ、ｄ、Ｃ１’−ＯＨ、１Ｈ；４．７５ｐｐｍ、ｄ、Ｃ２’−ＯＨ、１Ｈ；４．６３ｐｐｍ、ｄｄ、Ｃ１’−Ｈ、１Ｈ；４．４７ｐｐｍ、ｔ、Ｃ３’−ＯＨ、１Ｈ；３．８１ｐｐｍ、ｍ、Ｃ２’Ｈ、１Ｈ、３．５４ｐｐｍ、ｍ、Ｃ３’Ｈ１、１Ｈ；３．４３ｐｐｍ、ｍ、Ｃ３’Ｈ２、１Ｈ；３．２２ｐｐｍ、ｓ、Ｎ−ＣＨ３、３Ｈ；３．０９ｐｐｍ、ｓ、Ｎ−ＣＨ３、３Ｈ。
実施例２
第一級ヒドロキシル基の選択的保護を、実施例１で調製した、２−アミノ保護Ｌ−ネオプテリンを用いて行った。最初に、１０ｇのＮ２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン−Ｌ−ネオプテリンを、２５０ｍｌの乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに懸濁し、次いで、４．９ｇのイミダゾール及び１０ｇのｔ−ブチルジフェニルクロロシランを反応混合物に加えることにより、Ｎ２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン−３’Ｏ（ｔ−ブチル−ジフェニルシリル）−Ｌ−ネオプテリンを調製した。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、０．５ｇのイミダゾール及び１ｇのｔ−ブチルジフェニルクロロシランを加えた。反応混合物を室温で更に１４時間撹拌した後、反応混合物を蒸発して乾燥し、残渣を、９：１〜６：４のジクロロメタン／メタノールの勾配を用いたシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分をプールして濃縮した。残渣を１００ｍｌのイソプロパノールい懸濁し、生成物を集め、イソプロパノールで洗浄し、４０℃で減圧乾燥し、９．３ｇのＮ２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン−３’（ｔ−ブチル−ジフェニルシリル）−Ｌ−ネオプテリンを得た。
生成物の１Ｈ−ＮＭＲ−データ（２００ＭＨｚ、溶媒：ＤＭＳＯ−ｄ６）は以下の通りである：１１．９９ｐｐｍ、ｂｓ、Ｎ３−Ｈ；１Ｈ、８．８２ｐｐｍ、ｓ、ＣＨ＝Ｎ、Ｃ７−Ｈ、２Ｈ；７．６３ｐｐｍ、ｍ、Ｐｈ、４Ｈ；７．４１ｐｐｍ、ｍ、Ｐｈ、６Ｈ；５．７３ｐｐｍ、ｄ、Ｃｌ’−ＯＨ、１Ｈ；５．００ｐｐｍ、ｄ、Ｃ２’−ＯＨ、１Ｈ；４．７９ｐｐｍ、ｄｄ、Ｃ１’−Ｈ、１Ｈ；４．０５ｐｐｍ、ｍ、Ｃ２’Ｈ、１Ｈ、３．７８ｐｐｍ、ｍ、Ｃ３’Ｈ１、１Ｈ；３．６８ｐｐｍ、ｍ、Ｃ３’Ｈ２、１Ｈ；３．２３ｐｐｍ、ｓ、Ｎ−ＣＨ３、３Ｈ；３．１０ｐｐｍ、ｓ、Ｎ−ＣＨ３、３Ｈ；０．９３ｐｐｍ、ｓ、Ｃ（ＣＨ３）３、９Ｈ。
実施例３
また、第一級ヒドロキシル基の選択的保護を、実施例１で調製した、２−アミノ保護Ｌ−ネオプテリンを用いて行い、選択的保護の後、２−アミノ基の脱保護を、同じフラスコ中で行い、３’Ｏ−（ｔ−ブチル−ジフェニルシリル）−Ｌ−ネオプテリンを得た。
２００ｍＬの乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の８ｇのＮ２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン−Ｌ−ネオプテリンの懸濁液に、３．９２ｇのイミダゾール及び８ｇのｔ−ブチルジフェニルクロロシランを加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、０．４ｇのイミダゾール及び０．８ｇのｔ−ブチルジフェニルクロロシランを加えた。次いで、
反応混合物を室温で１４時間撹拌した後、反応混合物を濃縮して乾燥し、粗精製のＮ２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン−３’（ｔ−ブチル−ジフェニルシリル）−Ｌ−ネオプテリンを、１６０ｍｌのエタノールに溶解した。エタノールに溶解することにより、１５ｇの塩化亜鉛を反応フラスコに加え、混合物を８０℃で３時間加熱した。３時間のコースの間、固体は混合物から単離された。次いで、懸濁液を５８℃に冷却し、固体を集め、１００ｍｌのエタノールで洗浄し、４０℃で減圧乾燥し、５ｇの３’（ｔ−ブチル−ジフェニルシリル）−Ｌ−ネオプテリンを得た。３’（ｔ−ブチル−ジフェニルシリル）−Ｌ−ネオプテリンの他の５ｇの画分は、室温で２４時間残した後、ろ過から得られた。
３’Ｏ−（ｔ−ブチル−ジフェニルシリル）−Ｌ−ネオプテリンの１Ｈ−ＮＭＲ−データ（２００ＭＨｚ、溶媒：ＤＭＳＯ−ｄ６）は以下の通りである：１１．４０ｐｐｍ、ｂｓ、Ｎ３−Ｈ；１Ｈ、８．７３ｐｐｍ、ｓ、ＣＨ＝Ｎ、Ｃ７−Ｈ、２Ｈ；７．６３ｐｐｍ、ｍ、Ｐｈ、４Ｈ；７．４２ｐｐｍ、ｍ、Ｐｈ、６Ｈ；６．８６ｐｐｍ、ｂｓ、ＮＨ２、２Ｈ、５．６８ｐｐｍ、ｄ、Ｃｌ’−ＯＨ、１Ｈ；４．９７ｐｐｍ、ｄ、Ｃ２’−ＯＨ、１Ｈ；４．７４ｐｐｍ、ｄｄ、Ｃ１’−Ｈ、１Ｈ；４．０２ｐｐｍ、ｍ、Ｃ２’Ｈ、１Ｈ、３．７７ｐｐｍ、ｍ、Ｃ３’Ｈ１、１Ｈ；３．６６ｐｐｍ、ｍ、Ｃ３’Ｈ２、１Ｈ；０．９３ｐｐｍ、ｓ、Ｃ（ＣＨ３）３、９Ｈ。
実施例４
５０ｍｌのアセトン−ジメチルアセタール中の１０ｇの３’（ｔ−ブチル−ジフェニルシリル）−Ｌ−ネオプテリン（実施例３に従って調製）を含む反応フラスコに、３．８ｇのパラ−トルエンスルホン酸を加えることにより、第二級ヒドロキシル基の保護を行い、１’２’−イソプロピリデン−３’Ｏ−（ｔ−ブチル−ジフェニルシリル）−Ｌ−ネオプテリンを調製した。反応混合物を、室温で１４時間撹拌した。生じた固体を集め、３０ｍｌのアセトン−ジメチルアセタールで洗浄し、３５℃で減圧乾燥し、６．５ｇの１’２’−イソプロピリデン−３’（ｔ−ブチル−ジフェニルシリル）−Ｌ−ネオプテリンを得た。
上述の記述は、理解を明瞭にするためにのみ与えられ、本明細書に記載の方法及び化合物の範囲内の変更が、それらの当業者にとって明らかであることができるとして、それから不必要な限界は理解すべきでない。
実施例５
Ｌ−ネオプテリンの第一級ヒドロキシルのチオエーテルへの変換を行い、６−（（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジヒドロキシ−３−フェニルチオプロピル）−２−〔（メチルエチル）アミノ〕−３−ヒドロプテリジン−４−オン（図４において“１５”と表示された化合物）を調製した。５０グラムの６−（（２Ｓ，１Ｒ）−１，２，３−トリヒドロキシプロピル）−２−〔（１Ｚ）−１−アザ−２−（ジメチルアミノ）ビニル〕−３−ヒドロキシプテリジン−４−オン（ＤＭＡ−ネオプテリン、図２において“６”と表示された化合物）を含むフラスコに、４００ｍｌのジメチルアミノアセテートをフラスコに加えた。この撹拌混合物に、１モル当量のジフェニルジスルフィド及びトリブチルホスフィンをフラスコに加えた。室温で、ＤＭＡ−ネオプテリンがジメチルアミノアセテートに低い溶解性を示すことがわかった（約３．５ｍｇ／ｍｌ）。ジメチルアミノアセテート中で、チオエーテル生成物がそれ以上に溶解できると信じられている。反応混合物を、室温で４時間撹拌した。９グラムのチオエーテル生成物が単離された。
実施例６
実施例５で調製されたチオエーテル生成物を、下記手段に従ってラネーニッケルで還元した。チオエーテル（９グラム、２２ミリモル）をフラスコに加え、フラスコを３６０ｍｌのエタノールで満たした。エタノール中のチオエーテルの撹拌混合物に、エタノール中の９０グラムのラネーニッケルを加え、反応混合物を、圧力５バールの水素の雰囲気下に置いた。反応混合物を１７時間撹拌した。
次いで、水素圧を解法し、ラネーニッケルを反応混合物からろ過し、濾液に２．２５ｍｌの濃塩酸を加えた。次いで、生じた二塩酸塩を集め、単離した。反応中に、ＢＨ４二円差塩の２種のジアステレオマーが形成され、所望の形態（６Ｒ）を１５．８パーセント収率で調製し、所望でない形態（６Ｓ）を９．３％収率で調製した。
上文の記述は、理解を明瞭にするためにだけ示すものであり、本明細書に記載の方法及び化合物の範囲内の変更が当業者にとって自明であるように、当該記述から不必要な限定を解釈すべきでない。
Ｌ−ネオプテリン製造の反応スキームの略図である。 Ｌ−ネオプテリンをテトラヒドロビオプテリン二塩酸塩に変換するための本明細書に記載の方法の略図である。 ６−置換プテリンをテトラヒドロプテリンに変換するための本明細書に記載の方法の略図である。 Ｌ−ネオプテリンの第一級ヒドロキシル基をそれに対応するチオエーテルに変換し、次いで生じたチオエーテルを脱酸素したネオプテリン誘導体生成物に還元する、Ｌ−ネオプテリンをテトラヒドロプテリンに変換するための本明細書に記載の方法の略図である。

Claims (24)

  1. 鏡像異性体的に富化されたテトラヒドロビオプテリン（ＢＨ４）又はその塩をネオプテリンから形成する方法であって：
    （a）ネオプテリンの第一級ヒドロキシル基をシリル保護基と反応させ、シリルエーテルを形成する工程；
    （ｂ）ネオプテリンの少なくとも１つの第二級ヒドロキシル基を、少なくとも１つの第二級ヒドロキシル保護基で保護する工程；
    （ｃ）工程（ａ）で形成されたシリルエーテルを、ハロゲン、スルホネート及びチオエーテルからなる群から選択される代用基に変換する工程；
    （ｄ）工程（ｃ）の代用基を水素に還元する工程；及び
    （ｅ）工程（ｂ）で追加した第二級ヒドロキシル保護基を除去する工程、
    を含んで成る方法。
  2. 前記工程（ａ）を実施する前に、ネオプテリンのＣ−２位にある第一級アミン基を２−アミノ保護基で保護し、そして工程（ａ）を実施した後に２−アミノ保護基を除去する工程を更に含んで成る、請求項１に記載の方法。
  3. 前記２−アミノ保護基が、ジアルキルホルムアミドジアルキルアセタール基又はピバロイル基を含んで成る、請求項２に記載の方法。
  4. 前記ジアルキルホルムアミドジアルキルアセタール基が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール基及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエメルアセタール基からなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
  5. 工程（ａ）の前記シリル保護基が、直鎖アルキル置換シリル基、分岐鎖アルキル置換シリル基及びアリール置換シリル基からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  6. 前記シリル保護基が、ｔ−ブチルジメチルシリル基又はｔ−ブチルジフェニルシリル基を含んで成る、請求項５に記載の方法。
  7. 前記少なくとも１つの第二級ヒドロキシル保護基が、アセタール又はケタールを含んで成る、請求項１に記載の方法。
  8. 前記ケタールが、イソプロピリデンケタールを含んで成る、請求項７に記載の方法。
  9. 前記代用基が、ハロゲンを含んで成り、工程（ｃ）の変換がシリルエーテルとトリフェニルホスフィンハロゲンを反応させることを含んで成る、請求項１に記載の方法。
  10. 前記代用基がスルホネートを含んで成り、工程（ｃ）の変換が前記シリルエーテルを除去し第一級ヒドロキシル基を形成させ、そして生じた第一級ヒドロキシル基をスルホン化すること、を含んで成る、請求項１に記載の方法。
  11. 前記代用基がチオエーテルを含んで成り、工程（ｃ）の変換が前記シリルエーテルと（１）トリフェニルホスフィン、（２）アゾジカルボン酸ジアルキル及び（３）チオールの混合物とを反応させること、を含んで成る、請求項１に記載の方法。
  12. 工程（ｄ）の還元が、工程（ｃ）の代用基と、（１）ラネーニッケル試薬及び水素又は（２）水素化ホウ素ナトリウムを含んで成る還元剤とを反応させること、を含んで成る、請求項１に記載の方法。
  13. （ｆ）工程（ｅ）の生成物のエリトロ選択還元を実施してＢＨ４又はその塩を形成する工程、
    を更に含んで成る、請求項１に記載の方法。
  14. （ｇ）前記ＢＨ４塩を結晶化すること、
    を更に含んで成る、請求項１３に記載の方法。
  15. 以下の式の化合物
    Figure 0005184783
    （式中、Ｒ１は１つの直鎖アルキル置換アミノ基、１つの分岐鎖アルキル置換アミノ基、２つの直鎖アルキル置換アミノ基、２つの分岐鎖アルキル置換アミノ基、アリール一置換アミノ基、１つの直鎖アルキル置換アルキルアミノメチレンイミン基、又は１つの分岐鎖アルキル置換アルキルアミノメチレンイミン基、２つの直鎖アルキル置換アルキルアミノメチレンイミン基、２つの分岐鎖アルキル置換アルキルアミノメチレンイミン基からなる群から選択され；
    Ｒ２はジエチルイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジメチルフェニルシリル、ジフェニルイソプロポキシシリル、ジフェニル−ｔ−ブトキシシリル、ジ−ｔ−ブチルメチルシリル、ジ−ｔ−ブチルシリレン、メチルジイソプロピルシリル、メチルジフェニルシリル、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、テキシルジメチルシリル、トリエチルシリル、１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン、トリイソプロピルシリル、トリメチルシリル、トリメチルシリルオキシカボミル(cabomyl)及びｔ−ブチルジフェニルシリルからなる群から選択されるシリル基であり；
    Ｒ３はＮＨ2、２，２−ジメチルプロパンアミド、１つの直鎖アルキル置換アミノ基、１つの分岐鎖アルキル置換アミノ基、２つの直鎖アルキル置換アミノ基、２つの分岐鎖アルキル置換アミノ基及び一置換アミノ基、からなる群から選択され；
    Ｒ４は、隣接する２つの酸素原子と一緒に、メチレンアセタール、エチリデンアセタール、ｔ−ブチルメチリデンケタール、１−ｔ−ブチルエチリデンケタール、１−フェニルエチリデンケタール、１−（４−メトキシフェニル）エチリデンアセタール、２，２，２−トリクロロエチリデンアセタール、アクロレインアセタール、シクロペンチリデンケタール、シクロヘキシリデンケタール、シクロヘプチリデンケタール、ベンジリデンアセタール、ｐ−メトキシベンジリデンアセタール、２，４−ジメトキシベンジリデンケタール、３，４−ジメトキシベンジリデンアセタール、２−ニトロベンジリデンアセタール、４−ニトロベンジリデンアセタール、メシチレンアセタール、１−ナフトアルデヒドアセタール、ベンゾフェノンケタール、及びイソプロピリデンケタールからなる群から選択される置換アセタール又はケタール基を形成し；
    Ｒ５はハロゲンであり；
    Ｒ６は、直鎖アルキル置換スルホネート、分岐鎖アルキル置換スルホネート、及びアリール置換スルホネートからなる群から選択され；そして
    Ｒ７は、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、及びアリール基からなる群から選択される）。
  16. Ｒ６がトシル基を含んで成る、請求項１５に記載の化合物。
  17. 鏡像異性体的に富化されたテトラヒドロビオプテリン（ＢＨ４）又はその塩をネオプテリンから形成するのに有用な方法であって：
    （ａ）ネオプテリンのＣ−２位の第一級アミン基を、アミノ保護基で保護する工程；
    （ｂ）ネオプテリンの第一級ヒドロキシル基をチオエーテルに変換する工程；及び
    （ｃ）工程（ｂ）のチオエーテルを水素に還元する工程、
    を含んで成る方法。
  18. 前記工程（ｃ）が、同時に、第一級アミノ保護基を除去して、エリトロ選択的還元を実施することで、ＢＨ４又はその塩を形成すること、を更に含んで成る、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記チオエーテルの還元が、ラネーニッケルと水素を用いることを含んで成る、請求項１７に記載の方法。
  20. 工程（ｃ）の後に第一級アミン保護基の除去工程を更に含んで成る、請求項１７に記載の方法。
  21. 前記除去が、塩化亜鉛を用いてエタノール溶剤中で反応させることを含んで成る、請求項２０に記載の方法。
  22. エリトロ選択的還元工程を更に含んで成り、ＢＨ４又はその塩を生成させる、請求項２０に記載の方法。
  23. 前記エリトロ選択的還元が、（１）アルカリ性媒体中で水素化ホウ素ナトリウムを用いるか、又は（２）水素及び触媒量の二酸化白金を用いることを含んで成る、請求項２２に記載の方法。
  24. 式１５の化合物
    Figure 0005184783
    （式中、Ｒ１は、１つの直鎖アルキル置換アミノ基、１つの分岐鎖アルキル置換アミノ基、２つの直鎖アルキル置換アミノ基、２つの分岐鎖アルキル置換アミノ基、アリール一置換アミノ基、１つの直鎖アルキル置換アルキルアミノメチレンイミン基、又は１つの分岐鎖アルキル置換アルキルアミノメチレンイミン基、２つの直鎖アルキル置換アルキルアミノメチレンイミン基、２つの分岐鎖アルキル置換アルキルアミノメチレンイミン基からなる群から選択され；Ｒ２は、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、及びアリール基からなる群から選択される）。
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