WO2011154586A2 - Procedimientos mejorados para la preparación de derivados de quinoxalina - Google Patents

Procedimientos mejorados para la preparación de derivados de quinoxalina Download PDF

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WO2011154586A2
WO2011154586A2 PCT/ES2011/070424 ES2011070424W WO2011154586A2 WO 2011154586 A2 WO2011154586 A2 WO 2011154586A2 ES 2011070424 W ES2011070424 W ES 2011070424W WO 2011154586 A2 WO2011154586 A2 WO 2011154586A2
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salt
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varenicline
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Nuria Soldevilla Madrid
Manel VÁZQUEZ MARTÍNEZ
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Medichem, S. A.
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/504—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems

Definitions

  • the present invention relates to an improved process for preparing an intermediate of the synthesis of varenicline.
  • the present invention relates to an improved process for preparing varenicline, or a salt or solvate thereof, to a process for decolorizing varenicline, or a salt or solvate thereof, to a process for preparing L-tartrate. of varenicline with improved yield and the use of a compound of formula (V), or a salt or solvate thereof, as a reference marker and reference standard for assessing the purity of varenicline, or a salt or solvate thereof .
  • Varenicline (a compound with the following formula (I)) is the international common denomination of 7,8,9,10-tetrahydro-6,10-methane-6H-pyrazine [2,3- ft] [ 3] benzazepine (also known as 5,8,14 - triazatetracyclo [10,3,1, 0 2,1 1, 0 4,9] -hexadeca-2 (1 1), 3,5,7,9-pentaene ), and which has an empirical formula Ci 3 H 13 N 3 and a molecular weight of 21 1, 26.
  • Varenicline L-tartrate salt is known for its therapeutic utility and is marketed in the United States for the treatment of tobacco addiction.
  • Varenicline L-tartrate is a selective partial agonist of nicotinic acetylcholine receptors, subtype ⁇ 4 ⁇ 2.
  • varenicline L-tartrate is marketed under the name of Chantix TM, and is indicated as an adjunct to smoking cessation treatment.
  • Varenicline base and its pharmaceutically acceptable acid addition salts are described in US Pat. No. 6,410,550.
  • example 26 (steps B and C) of this reference describes the preparation of varenicline by the (i) cyclization of 10- (trifluoroacetyl) -10- azatricyclo [6,3,1,0 2 ' 7 ] dodeca-2,4,6-trien-4,5-diamine (a compound of formula (lia) as shown in the following scheme 1) with the glyoxal addition compound, sodium bisulfite, hydrate, for 2.5 hours at 55 ° C in a monophasic mixture of tetrahydrofuran and water, (ii) the isolation of the intermediate product of quinolaxin, 8- (trifluoroacetyl) -7,8,9,10-tetrahydro-6H-6,10-methanoazepine [4 , 5-g] quinoxaline (a compound of formula (Illa) as shown in the following scheme 1) from the reaction mixture, extracting the single phase aqueous mixture with ethyl acetate, washing the organic layer
  • varenicline The same procedure as described in scheme 1 above, is also used in several other references to prepare varenicline, such as patents for USA No. 7,091,372 and 7,186,870, and publication of international application WO2009 / 1 11623.
  • (IVa) is formed as a byproduct.
  • Publication WO 2006/090236 is thus intended to provide an improved process for preparing varenicline, which provides varenicline with greater purity and that minimizes the formation of the previous purity (IVa): More specifically, publication WO 2006/090236 describes the (i) cyclization of a compound of formula (Na), or an analogue thereof, with a nitrogen protecting group alternative to trifluoroacetyl, with aqueous glyoxal in a water-miscible organic protic solvent, and (ii) the removal of the nitrogen protecting group by the hydrolysis of the quinoxaline formed in step (i) with a base in a biphasic mixture of water and an organic solvent not miscible with water.
  • step (i) not only needs to be carried out in the presence of aqueous glyoxal and in a water-miscible organic protic solvent, but also other technical characteristics (i.e., the reaction) should be controlled. should be carried out at a temperature range between -10 ° C and 20 ° C, the aqueous glyoxal should contain from n85% to 95% by weight of water, and the pH should be maintained in a range of 6 to 8).
  • example 1 of WO 2006/090236 describes the cyclization of a compound of formula (lia) by reacting a compound of formula (lia) with aqueous glyoxal for 2 hours at 0-5 ° C and 18 hours at 20 ° C in a mixture of isopropyl alcohol and water, and isolating the intermediate compound obtained from formula (Illa) by crystallization in a mixture of isopropyl alcohol and water that requires partially distilling the solvent mixture of the reaction, adding water to crystallize a compound of formula (Illa) and filtering a compound of formula (Illa) in vacuo.
  • Example 4 describes the deprotection of a compound of formula (Illa) by hydrolyzing a compound of formula (Illa) with sodium hydroxide in a biphasic mixture of toluene and water (step A) or dichloromethane and water (step B ), to obtain varenicline, followed by the discoloration of varenicline by treatment with activated carbon, in methanol, and isolation by the formation of its salt of L-tartaric acid.
  • WO 2009/155403 also describes an improved preparation of varenicline based on the procedure described in scheme 1 above which includes an additional purification step of a compound of formula (Illa) by combining or contacting a compound of formula (Illa) with an acid, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid and sulfuric acid.
  • examples 14 and 15 of WO 2009/155403 publish the purification of a compound of formula (Illa) by extracting the reaction mixture with ethyl acetate and washing with an aqueous solution of hydrochloric acid.
  • prior art procedures employ inefficient and expensive purification steps, for example, column chromatography, crystallization and filtration which in turn require a partial distillation of the solvent mixture employed by the addition of an anti-solvent to facilitate precipitation. and product extraction and also washing with aqueous acid solutions.
  • the procedures described in the prior art for preparing varenicline through the synthetic route of scheme 1 above require the manipulation of the solid intermediate of the quinoxaline of formula (Illa), or an analog thereof, since the procedures of Crystallization is performed on single-phase solvent samples that are not suitable for subsequent hydrolysis to prepare varenicline, and therefore require additional isolation steps of the intermediate compound of formula (Illa), or an analogue thereof, and the replacement of the solvent to perform the final hydrolysis step.
  • the isolation of an intermediate product of formula (Illa), or an analogue thereof requires the partial distillation of the solvent mixtures from the reaction, which generate low-cost solvent mixture residues.
  • varenicline L-tartrate is usually obtained as a yellow solid.
  • the color is attributed to the presence of some specific impurities that can be detected, or not, by conventional methods, such as HPLC.
  • the presence of impurities It can adversely affect the safety and shelf life of the formulations.
  • most of the procedures described in the prior art introduce a discoloration step in the synthesis of varenicline L-tartrate.
  • the present invention provides an improved process for preparing a compound of formula (NIA), as an intermediate product of the synthesis of varenicline.
  • the present invention provides an improved process for preparing varenicline, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • the present invention provides a method for decolorizing varenicline, or a salt or solvate thereof. Even more, the present invention provides a process for preparing varenicline L-tartrate with a higher yield.
  • the present invention relates to the use of a compound of formula (V), or a salt or solvate thereof, as a reference marker and a reference standard for assessing the purity of varenicline, or a salt or A solvate of it.
  • a first aspect relates to a process for preparing a compound of formula (NIA)
  • cycling agent to obtain said compound of formula (NIA), characterized in that said cyclization is carried out in the presence of a biphasic system comprising an aqueous phase and an organic phase.
  • the process according to the present invention preferably comprises a process wherein said compound of formula (NIA) is a compound of formula (III)
  • a process for preparing a compound of formula (III) according to the present invention preferably further comprises treating a compound of formula (III) with a suitable amino deprotecting agent to remove the amino protecting group of the compound of formula (III), preferably by hydrolysis, to thereby produce varenicline, or a salt or solvate thereof, whose deprotection is optionally carried out in the presence of a biphasic system comprising an aqueous phase and an organic phase.
  • the deprotection is carried out in the same two-phase system where cyclization of the compound of formula (II) has been performed to produce a compound of formula (III), substantially as described above, where varenicline, or a salt or a solvate thereof, is prepared in a single vessel / reactor process from a compound of formula (II) through a compound of formula (III).
  • a compound of formula (III) with a suitable amino deprotecting agent to remove the amino protecting group of the compound of formula (III), to thereby produce varenicline, or a salt or solvate thereof, the deprotection of which is carried out.
  • a biphasic system comprising an aqueous phase and an organic phase.
  • the present invention provides a process in a single container (or commonly called one-pot) for preparing varenicline, or a salt or solvate thereof, the process of which comprises the cyclization of a compound of formula (II)
  • a compound of formula (III) with a suitable amino deprotecting agent to remove the amino protecting group of the compound of formula (III), to thereby produce varenicline, or a salt or solvate thereof, characterized in that the cyclization and the deprotection is carried out in a single container or one-pot process in the presence of a biphasic system comprising an aqueous phase and an organic phase.
  • the amino deprotecting agent used to produce varenicline, or a salt or solvate thereof comprises an organic or inorganic base and is typically selected from the group consisting of an alkali metal hydroxide, an alkali metal carbonate , a bicarbonate of an alkali metal, a hydroxide of an alkaline earth metal, a carbonate of an alkaline earth metal, a bicarbonate of an alkaline earth metal, an alkaline earth metal oxide, an ammonium hydroxide, an ammonium carbonate, an ammonium bicarbonate, an amine, and mixtures thereof.
  • the amino deprotecting agent employed is selected from the group consisting of sodium hydroxide, sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, potassium bicarbonate, potassium carbonate, calcium hydroxide, calcium carbonate, calcium oxide, ammonium hydroxide, ammonium carbonate, ammonium bicarbonate, and their mixtures
  • aqueous glyoxal or a glyoxal derivative is glyoxal addition product with bis- (sodium hydrogen sulphite).
  • aqueous glyoxal typically indicates a glyoxal / water ratio of about 95%: 5%, preferably a glyoxal / water ratio of about 75: 5%, and more preferably a glyoxal / water ratio of about 40%: 20%.
  • the equivalent amount of cycling agent for use in the process of the invention is between 1, 50-1, 00, preferably between 1, 20-1, 00, and more preferably between 1, 05 and 1, 00, with respect to the compound of formula (NA).
  • a compound of formula (II) is a hydrophobic substance [for example, a compound of formula (lia) shows an octanol / water partition coefficient (log P) of 1.33 (i.e.
  • glyoxal shows an octanol / water logP value of -0.85 (that is, the concentration of glyoxal in water is more than 7 times higher than in octanol). See the value measured in document 57 of the Concise International Chemical Assessment (CICAD), on page 7, table 1 of the International Program on Chemical Safety (IPCS)].
  • CICAD Concise International Chemical Assessment
  • IPCS International Program on Chemical Safety
  • a process according to the present invention can provide even more advantages compared to the procedures described in the prior art.
  • the inventors have surprisingly discovered that the by-product of formula (IVa) (also hereafter generally referred to as a compound of formula (IV)) is formed in very low amounts and thus, a compound of formula can be obtained (III) with a high degree of chemical purity (i.e. approximately 99.6%, measured by HPLC).
  • a compound of formula (III) can be converted directly to varenicline, for example, through a single container procedure, thus preventing the purification, isolation and handling of a compound of formula (III) and also the solvent replacement of the prior art.
  • a process according to the present invention produces varenicline, or a salt or solvate thereof, in particular varenicline L-tartrate, in good yield, as described herein.
  • the purification of a compound of formula (III), if any can be carried out by simple liquid-liquid extraction procedures, without the need for inefficient substitution of the water-miscible organic solvent and the consequent addition of non-organic solvents. miscible in water to the reaction mixture described in the prior art.
  • a process according to the present invention may further comprise performing at least one extraction purification step:
  • a process according to the present invention further comprises at least one extraction purification step comprising:
  • step (b) above also comprises additional isolation of the already isolated aqueous or organic phase, an appropriate compound of formula (III), or a salt or solvate thereof, prepared substantially as described above, or the appropriate varenicline, or a salt or solvate thereof, prepared substantially as described above.
  • at least one extraction purification step substantially as described above further comprises performing at least one solvent washing step of the isolated aqueous or organic phase.
  • the purification step by extraction of a compound of formula (III) or of varenicline can be carried out, for example, by partially distilling the biphasic solvent mixture to obtain a suspension comprising the compound, and filtering the compound , thereby directly isolating the compound from the biphasic solvent system.
  • the distillation of the solvent mixture can be carried out until a residue comprising the compound is obtained, and treating the residue with a suitable solvent to obtain a suspension comprising the compound, filtering the compound and, optionally, preparing a new system.
  • biphasic solvent comprising the compound of formula (III) or a solvate thereof, or varenicline, or a solvate thereof, and, where appropriate, performing another step of purification by extraction or performing a subsequent reaction step if the compound is a compound of formula (III) or a solvate thereof.
  • the above extraction purification steps may further comprise a treatment of the biphasic system, the suspension of the residue in a suitable inorganic or organic acid that can cause adequate acidic conditions to obtain and isolate the compound of formula (III) or of varenicline in the form of the corresponding acid addition salt.
  • the purification step by extraction of the compound of formula (III) or of varenicline can be carried out, for example, by isolating from the biphasic solvent system the organic phase comprising the compound of formula (III), or a solvate thereof, or varenicline, or a solvate thereof, optionally, performing one or more washes of the organic phase with an aqueous phase, optionally isolating the compound from the organic phase by distilling or centrifuging the solvent, or precipitating the product in the organic phase by partially distilling the solvent and / or cooling and / or adding an antisolvent, and filtering the suspension and, optionally, preparing a new two-phase system comprising the compound of formula (III) or a solvate thereof, or varenicline, or a solvate thereof, and, where appropriate, the completion of another extraction and purification step or the completion of a subsequent reaction step if the co It is a compound of formula (III) or a solvate thereof.
  • the purification step by extraction of the compound of formula (III) or of varenicline can be performed, for example, by treating the biphasic system with an inorganic or organic acid that can create suitable acidic conditions to convert sufficient compound of formula (III ) or varenicline in the form of the corresponding acid addition salt, isolating from the biphasic system the organic phase comprising the addition salt of the compound of formula (III), or varenicline, optionally performing one or more washes of the organic phase with an aqueous phase, optionally isolating the compound from the aqueous phase, for example, by distilling or centrifuging the solvent, or precipitating the product in the aqueous solvent by partially distilling the solvent and / or cooling and / or adding an anti-solvent, and filtering the suspension, optionally converting the acid addition salt of compound (III) or varenicline into a compound to of formula (III) or a solvate thereof, or varenicline or a solvate thereof, and optional
  • the organic phase of a biphasic system as used in a process according to the present invention substantially as described above can be any organic solvent that is not miscible or at least not completely miscible in water. It is understood that a non-water miscible organic solvent as referred to herein is an organic solvent that shows reduced water solubility and, therefore, separates as an upper or lower phase when the water concentration increases above its solubility limit.
  • the preferred non-water miscible organic solvents are those having water solubility values (w / w) of less than 50%, more preferably less than 10%, more preferably even less than 1% and even more preferably even less than 0.1%
  • Solvents not miscible organic preferred water for use in the process of the invention include alcohol solvent C4-C10, solvent ester C 4 - C10, ether solvent C4-C10 ketone solvent C4-C10 hydrocarbon solvent C1 - C10 aromatic solvent C 6 -Ci 2 , and its mixtures.
  • Non-limiting examples of suitable water-miscible organic solvents include, pentyl acetate, tert-pentyl alcohol, anisole, benzene, benzyl alcohol, bromobenzene, 1-butanol, 2-butanol, butyl acetate, butyl ether, chlorobenzene, chloroform, cyclohexane, cyclohexanol, cyclohexanone, cyclopentane, cyclopentylmethyl ether, 1, 2- dichlorobenzene, 1, 2-dichloroethane, dichloromethane, diethoxymethane, 2- (2- hexylethoxy) ethanol, diisobutyl ketone, dimethoxymethane, ethyl acetate, ethylbenzene, 2-benzene, ethylbenzene -diethoxyethane, ethyl ether, n-heptane,
  • Particularly preferred organic solvents to form a biphasic system as used in a process according to the present invention are selected from the group consisting of 1-butanol, 2-butanol, ethyl acetate, isopropyl acetate, methyl tert-butyl ether, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, toluene, xylene and mixtures thereof.
  • a particularly preferred organic solvent for use in the present invention to form a biphasic system is toluene.
  • a two-phase system as used in a process according to the present invention further comprises a water-miscible organic solvent in an amount such that the aqueous / organic mixture remains a two-phase system.
  • the biphasic system substantially as described above preferably comprises an aqueous phase / organic phase substantially as described above in a ratio of 0.1: 99.9 (v / v) to 90.0: 10.0 (v / v), preferably in a ratio of 1.0: 99.0 (v / v) to 50.0: 50.0 (v / v), and more preferably in a ratio 3.0: 97.0 (v / v) to 10 : 90 (v / v).
  • a process according to the present invention as substantially described above is preferably performed under mild temperature conditions, preferably it is performed at a temperature between 0-50 ° C, more preferably it is performed at a temperature between 10-40 ° C, and more preferably it is carried out at a temperature between 20-30 ° C.
  • a process according to the present invention as substantially described above is preferably performed in reduced reaction times, preferably it is performed in less than 6 hours, preferably it is performed in less than 1 hour, preferably it is performed in less than 45 minutes, and preferably It is done in equal to or less than 30 minutes.
  • a process according to the present invention, substantially as described above, may preferably further comprise the discoloration of varenicline, or a salt or solvate thereof.
  • a method according to the present invention may further comprise the steps of:
  • step (b) isolation of varenicline, or a solvate thereof, from the dissolution of step (a) and, (c) optionally, and if applicable, repetition of steps (a) to (b) and / or conversion of the varenicline obtained after step (b) into a pharmaceutically acceptable salt or solvate.
  • the present invention also provides an independent method for decolorizing varenicline, or a salt or solvate thereof, comprising the steps of:
  • step (a) treatment of a solution of varenicline, or a solvate thereof, in an organic solvent system with a dielectric constant not exceeding 20, with a bleaching agent, (b) isolation of varenicline, or a solvate thereof, from the dissolution of step (a) and,
  • step (c) optionally, and if applicable, repetition of steps (a) to (b) and / or conversion of the varenicline obtained after step (b) into a pharmaceutically acceptable salt or solvate.
  • a bleaching process according to the present invention may further comprise the conversion of the varenicline salt into varenicline, or a solvate thereof, before step (a).
  • An organic solvent as used in step (a) of a bleaching process according to the present invention preferably has a dielectric constant not greater than 10, and more preferably not greater than 7.
  • said organic solvent as used in the Step (a) of a bleaching process according to the present invention comprises toluene, ethyl acetate or mixtures thereof.
  • the bleaching agent for use in the bleaching process according to the present invention can be any suitable bleaching agent known in the art.
  • the decolorizing agent is preferably activated carbon.
  • a pharmaceutically acceptable varenicline salt as prepared by any of the methods according to the present invention, substantially as described above, can be any suitable varenicline salt known in the art.
  • the pharmaceutically acceptable salt is preferably varenicline L-tartrate.
  • a process according to the present invention produces varenicline, or a salt or solvate thereof, in particular varenicline L-tartrate, in good yield. Therefore, according The present invention further provides a process for preparing varenicline L-tartrate from a compound of formula (II).
  • X is an amino protecting group
  • varenicline L-tartrate is prepared with a percentage yield of at least 60% and is preferably prepared with a percentage yield of at least 80%.
  • An amino protecting group as presented in a compound of formula (II) or (III) substantially as described above may be any known amino protecting group suitable for the protection of the amino group of the compounds of formula (II) or (III) , and is preferably selected from the group consisting of a trifluoroacetyl group, an acetyl group and a tert-butoxycarbonyl group.
  • a compound of formula (II) substantially as described above is a compound of formula (IIa), namely 10- (trifluoroacetyl) -10-azatricyclo [6,3,1, 0 2 '7] dodeca- 2,4,6-trien-4,5-diamine
  • a compound of formula (III) substantially as described above is a compound of formula (Illa), namely 8- (trifluoroacetyl) -7,8,9, 10-tetrahydro-6H-6, 10-methanoazepine [4,5-g] quinoxaline
  • V low level impurity
  • a compound of formula (V) of US Pat. No. 6,410,550 but as an active ingredient alternative to varenicline, not as an impurity of varenicline. Therefore, it is described that the compound of formula (V) has pharmacological activity. It is important in the pharmaceutical field that the API is administered in a pure form and especially of those impurities that, due to its pharmacological activity, can lead to side effects. The identification of impurity (V) is of great significance, since it makes it possible for the first time to provide a varenicline with a controlled level of said pharmacologically active impurity.
  • the present invention also provides an intermediate composition in the form of a two-phase system, which comprises an aqueous phase and an organic phase, which are formed after the delation of a compound of formula (II) substantially as described above.
  • Said intermediate composition further comprises a compound of formula (III), or a salt or solvate thereof
  • X is an amino protecting group, and typically also comprises a compound of formula (IV), or a salt or solvate thereof.
  • a compound of formula (V) is a generic formula that is based on the specific known compound of formula (IVa), substantially as described above, with reference to the prior art.
  • the above intermediate composition formed after delation of a compound of formula (II) comprises a compound of formula (III) in an amount of at least 99.50%, measured by HPLC, and typically also a compound of formula (IV) present in an amount of less than 0.50%, measured by HPLC.
  • an additional intermediate composition in the form of a two-phase system comprising an aqueous phase and an organic phase, and further comprising: varenicline of formula (I), or a salt or solvate thereof
  • the above intermediate composition formed after deprotection of a compound of formula (III) comprises varenicline present in an amount of at least 99.50%, measured by HPLC, a compound of formula (V) present in an amount of less than 0.15%, measured by HPLC, typically a compound of formula (III), present in an amount of less than 0.15%, measured by HPLC, and typically a compound of formula (IV) present in an amount of less than 0.15%, measured by HPLC.
  • an intermediate composition according to the present invention includes a compound of formula (III), this is preferably a compound of formula (Illa)
  • an intermediate composition according to the present invention includes a compound of formula (IV), this is preferably a compound of formula (IVa)
  • the organic phase comprises at least one solvent selected from the group consisting of 1-butanol, 2-butanol, ethyl acetate, isopropyl acetate, methyl tert-butyl ether, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, toluene and xylene, preferably toluene.
  • V as a reference marker for analyzing the purity of a sample comprising varenicline, or a salt or solvate thereof, and / or as a reference standard for quantifying the amount of a compound of formula (V) in a sample comprising varenicline, or a salt or solvate thereof, and / or as a reference standard to guarantee the purity of a sample comprising varenicline, or a salt or solvate thereof.
  • said process comprises determining the presence of a compound of formula (V), or a salt or solvate thereof, in a sample comprising varenicline, a salt or a solvate thereof, preferably performing the steps of:
  • the chromatographic separation comprises high performance liquid chromatography (HPLC) or gas chromatography (GC) and as the above procedure comprises performing the steps of: (a) supply of a reference sample comprising (i) varenicline , or a salt or solvate thereof and (ii) a reference marker that is a compound of formula (V), or a salt or solvate thereof,
  • step (d) comparison of the retention times determined in steps (b) and (c), where if a relative retention time in step (c) is observed substantially the same as the relative retention time of the reference marker in comparison with varenicline, or a salt or solvate thereof, in step (b), then in the sample there is present a compound of formula (V), or a salt or a solvate thereof.
  • the chromatographic separation may comprise a thin layer chromatography (TLC) and as the above procedure comprises performing the steps of:
  • step (c) completion of the TLC in the sample, (d) comparison of the relative component positions determined in steps (b) and (c), where if a relative component position is observed on the chromatographic support of step (c) substantially the same the relative component position of the marker reference compared to varenicline, or a salt or solvate thereof, in step (b), then a compound of formula (V), or a salt or solvate thereof, is present in the sample.
  • the present invention further comprises a process for using a compound of formula (V), or a salt or solvate thereof.
  • this quantification procedure comprises:
  • step (d) calculation of the amount of a compound of formula (V), or a salt or solvate thereof, in the sample based on the measurement of step (c) and also a quantitative chromatographic measurement for a compound of formula (V), or a salt or solvate thereof, obtained from at least one reference sample with a known concentration of a compound of formula (V), or a salt or a solvate thereof.
  • step (c) calculation of the amount of a compound of formula (V), or a salt or solvate thereof, in the sample based on the measurement of step (c) and also a quantitative chromatographic measurement for a compound of formula (V), or a salt or solvate thereof, obtained from at least one reference sample with a known concentration of a compound of formula (V), or a salt or a solvate thereof.
  • step (c) calculation of the amount of a compound of formula (V), or a salt or solvate thereof, in the sample from the measurements of step (d).
  • the calibration curve referred to above is obtained with at least two reference samples, preferably with at least five or six reference samples, and the concentration of a compound of formula (V), or a salt or a solvate thereof is then calculated in reference to the calibration curve thus obtained.
  • the present invention also provides a process for using a compound of formula (V), or a salt or solvate thereof.
  • V as a reference standard to guarantee the purity of a sample comprising varenicline, or a salt or solvate thereof.
  • this purity process comprises performing a quantification procedure substantially as defined above to ensure that varenicline, or a salt or solvate thereof, as present in the sample, has less than 0.15% , measured by HPLC, of a compound of formula (V), or a salt or solvate thereof.
  • the present invention provides a process for producing a validated batch of varenicline, or a pharmaceutical composition comprising the same, substantially as described above, comprising:
  • Y c) validate the batch for distribution only if the sample in the batch contains an appropriate concentration of a compound of formula (V), or a salt or solvate thereof, preferably a concentration of less than 0.15%, preferably less than 0 , 10%, and preferably less than 0.05%, measured by HPLC, with respect to varenicline.
  • the determination of the total amount of compound of formula (V), or a salt or solvate thereof, in step b) is carried out through the quantification process of the invention described above.
  • the present invention also provides varenicline, or a salt or solvate thereof, with less than 0.15%, preferably, less than 0.10%, more preferably less than 0.05%, measured by HPLC, of a compound of formula (V), or a salt or solvate thereof.
  • varenicline, or a salt or solvate thereof, with between 0.10% and 0.15% measured by HPLC, of a compound of formula (V), or a salt or solvate of the present invention is provided same.
  • varenicline, or a salt or solvate thereof according to the invention substantially as described above shows improved color purity, meaning that it shows a substantially white color as described above.
  • varenicline, or a salt or solvate thereof, according to the invention shows the following measurements in the CIE (1976) L * , a * , b * Color Space (CIELAB) when using a colorimeter or spectrophotometer, an illuminant D65 and an observation angle of 2 or :
  • varenicline or a salt or solvate thereof according to the invention substantially as described above, shows a whiteness index greater than 50.00, preferably greater than 75.00, preferably greater than 90.00, when a colorimeter or spectrophotometer, an illuminant D65 and an observation angle of 2 o are used .
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising an effective amount of varenicline, substantially as described above, together with a pharmaceutically acceptable excipient.
  • effective amount as used herein means an amount of varenicline that is able to avoid, improve or eliminate tobacco addiction.
  • pharmaceutically acceptable composition we mean that the vehicle, diluent or excipient must be compatible with varenicline and should not be deleterious to a patient receiving it.
  • Pharmaceutically acceptable compositions suitable according to the present invention are preferably for oral administration, and a particularly preferred oral dosage comprises film-coated varenicline tablets.
  • the present invention provides varenicline substantially as described above, for use as a smoking cessation treatment. Furthermore, a procedure is provided as a smoking cessation treatment, which comprises the administration of varenicline, substantially as described above, to a patient. All documents referenced above, including patents, patent applications, and printed publications, are incorporated by reference in their entirety to the present invention as described.
  • Chromatographic separation was performed on a Waters Atlantis dC18 column, 5 ⁇ , 4.6 x 150 mm.
  • Mobile phase A was water (0.1% trifluoroacetic acid) and mobile phase B was methanol.
  • the chromatograph was equipped with a 230 nm detector. The chromatograph was programmed as follows: Mobile phase A at 78% Socratic, 0-17 minutes and mobile phase B at 22%, 17-37 minutes, with a linear gradient up to 60% of mobile phase A; 60% mobile phase A, 37-65, 65-70 minutes, with a linear gradient up to 78% of mobile phase A; 70-80 minutes, balanced with mobile phase A at 78%.
  • the flow rate is 1 ml per minute at 30 ° C.
  • test samples (10 ⁇ ) were prepared by dissolving the corresponding amount of sample to obtain a concentration of 0.5 mg of sample per ml of diluent [mixture of methanol and water (0.1% trifluoroacetic acid) (25:75 , v / v)].
  • Colorimetric measurement Colorimetric measurements of the solid samples were obtained using a Minolta Chroma CR-300 meter, using the D65 illuminant and a measurement geometry of 2 o . The color quality (ie "whiteness") of the samples of varenicline L-tartrate was measured by depositing, leveling and measuring the sample without any special compaction treatment. The measurement was repeated three times for each sample. For characterization, the values of L * , a * , b * and the whiteness index (IB) were specifically listed, each being the average of the three values available for each characterization parameters.
  • the color of the solid sample is in the CIE 1976 L * , a * , b * color space (CIELAB; CIE stands for Commission Internationale de l'Éclairage, International Commission on lllumination, or International Lighting Commission) .
  • CIELAB Commission Internationale de l'Éclairage, International Commission on lllumination, or International Lighting Commission
  • the color quality, (ie "whiteness" of the varenicline L-tartrate is confirmed by the values in the CIELAB color space.
  • the index of whiteness (IB) of the varenicline L-tartrate is calculated according to the "Standard Practice for Calculating Yellowness and Whiteness Indices from Instrumentally Measured Color Coordinators" es) ASTM E313-05, using the following formula:
  • IB Y + (IB, x ) (Xn - x) + (IB, y ) (y n - y)
  • x n and y n are the chromaticity coordinates for the standard illuminant CIE and the source used
  • IB, X and IB and are numerical coefficients
  • Y, x and y are the illuminance factor and the chromaticity coordinates for the sample (which can be derived from the coordinates L * , a * and b * for a given illuminant and measurement geometry).
  • Table 1 shows the values of all these variables (except for the measurements for the sample), for the illuminant D65 (daylight) and an observation angle of 2 o .
  • a perfect target is a perfect reflective diffuser (PRD), which has a whiteness index of 100.
  • Compressed magnesium oxide (MgO) and compressed barium sulfate (BaS0 4 ) are materials with a lot reflectance that closely approximates the PRD.
  • Example 1 Preparation of 7,8,9, 10-tetrahydro-6,10-methane-6H-pyrazine [2,3-hl [31benzazepine] L-tartrate (ie, varenicline L-tartrate)
  • This example illustrates a single container preparation of varenicline L-tartrate from a compound of formula (lia) in an aqueous / organic biphasic system, according to a process of the invention.
  • this example illustrates the discoloration of varenicline L-tartrate according to the process of the invention.
  • Step A Preparation of 8- (trfluoroacetyl) -7,8,9,10-tetrahydro-6 / - / - 6,10- methanoazep ⁇ no [4,5-q1quinoxal ⁇ na (a compound of formula Illa) from 10- (trifluoroacetyl) -l 0-azatricyclo [6.3, 1, 0 2 ' 7 1dodeca-2,4,6-trien-4,5-diamine (a compound of formula lia)
  • Step B preparation of varenicline L-tartrate from 8- (trifluoroacet ⁇ 0- 7,8,9, 10-tetrahydro-6H-6,10-methanoazepino [4,5-q] quinoxaline (a compound of formula Illa)
  • step A To the aqueous / organic biphasic mixture of step A was added a 2N aqueous solution of sodium hydroxide (1.23 I; 2.45 mol), which was heated to 40-45 ° C. The biphasic system was stirred at this temperature for 2 hours [a sample was taken and a compound of formula (I) (98.149%), a compound of formula (Illa) (0.535%), a compound of formula (was analyzed by HPLC) IVa) (0.237%), a compound of formula (V) (0.098%)]. Stirring was stopped and the layers were allowed to decant at 40-45 ° C. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with toluene (2 x 1, 00 I).
  • varenicline L-tartrate previously solid, 223 g, 618 mmol
  • toluene (2.23 I)
  • water (1, 12 I)
  • varenicline L-tartrate previously solid, 223 g, 618 mmol
  • toluene (2.23 I)
  • water (1, 12 I)
  • a 50% aqueous solution of sodium hydroxide (218 ml, 4.13 mol) and heated to 40-45 ° C. Stirring was stopped and the layers were allowed to decant at 40-45 ° C.
  • the layers were separated and the aqueous layer was extracted with toluene (1, 12 I).
  • the combined organic layers were evaporated to dryness at 40 ° C under vacuum.
  • This example illustrates a single container preparation of varenicline L-tartrate from a compound of formula (lia) in an aqueous / organic biphasic system, according to a process of the invention.
  • this example illustrates the discoloration of varenicline L-tartrate according to the process of the invention.
  • Step A Preparation of 8- (trifluoroacetyl) -7,8,9,10-tetrahydro-6 / - / - 6,10- methanoazepino [4,5-q] quinoxaline (a compound of formula Illa) from 10-
  • aqueous / organic biphasic mixture was added slowly a 40% aqueous solution of glyoxal (0.54 I; 4.67 mol). The resulting aqueous / organic biphasic mixture was stirred at 20-25 ° C for 30 minutes.
  • Step B Preparation of varenicline L-tartrate from 8- (trifluoroacetyl) - 7,8,9, 10-tetrahydro-6H-6,10-methanoazepino [4,5-q] quinoxaline (a compound of formula Illa)
  • aqueous / organic biphasic mixture of step A was added a 50% aqueous solution of sodium hydroxide (1.27 kg; 15.8 mol) in water (7.02 I), which was heated to 40 -45 ° C
  • the biphasic system was stirred at this temperature for 2 hours. Stirring was stopped and the layers were allowed to decant at 40-45 ° C.
  • Step C discoloration of varenicline L-tartrate
  • varenicline L-tartrate previously moistened solid
  • toluene (13.5 I)
  • water 6.5 I
  • To the mixture was added a solution 50% aqueous sodium hydroxide (1.31 I, 24.9 mol) and heated to 40-45 ° C. Stirring was stopped and the layers were allowed to decant at 40-45 ° C. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with toluene (6.51 I).
  • activated charcoal 63 g
  • varenicline L-tartrate previously moistened solid
  • toluene (14.1 I)
  • water 7.07 I
  • To the mixture was added a 50% aqueous solution of sodium hydroxide (0.72 I; 13.6 mol) and heated to 40-45 ° C. Stirring was stopped and the layers were allowed to decant at 40-45 ° C. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with toluene (7.24 I).
  • activated charcoal 71 g

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Abstract

La presente invención proporciona un procedimiento mejorado para preparar compuesto de fórmula (IIIA), un intermedio de la síntesis de vareniclina. También, la presente invención proporciona un procedimiento mejorado para preparar vareniclina, o una sal o un solvato de la misma. Además, la presente invención provee un proceso para decolorar vareniclina, o una sal o un solvato de la misma. Además, la presente invención provee un proceso para preparar L- tartrato de vareniclina con rendimiento mejorado. Además la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo, como marcador de referencia y estándar de referencia para evaluar la pureza de vareniclina, o una sal o un solvato de la misma.

Description

PROCEDIMIENTOS MEJORADOS PARA LA PREPARACIÓN DE DERIVADOS
DE QUINOXALINA
La presente invención se refiere a un procedimiento mejorado para preparar un intermedio de la síntesis de vareniclina. Además, la presente invención se refiere a un procedimiento mejorado para preparar vareniclina, o una sal o un solvato de la misma, a un proceso para decolorar vareniclina, o una sal o un solvato de la misma, a un proceso para preparar L-tartrato de vareniclina con rendimiento mejorado y al uso de un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo, como marcador de referencia y estándar de referencia para evaluar la pureza de vareniclina, o una sal o un solvato de la misma.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La vareniclina (un compuesto con la fórmula (I) siguiente) es la denominación común internacional del 7,8,9,10-tetrahidro-6,10-metano-6H-pirazino[2,3- ft][3]benzazepina (también conocida como 5,8,14- triazatetraciclo[10,3,1 ,02,1 1,04,9]-hexadeca-2(1 1 ),3,5,7,9-pentaeno), y que tiene una fórmula empírica Ci3H13N3 y un peso molecular de 21 1 ,26.
Figure imgf000002_0001
La sal L-tartrato de la vareniclina es conocida por su utilidad terapéutica y se comercializa en Estados Unidos para el tratamiento de la adicción al tabaco. El L-tartrato de vareniclina es un agonista parcial selectivo de los receptores nicotínicos de la acetilcolina, subtipo α4β2. En Estados Unidos, el L-tartrato de vareniclina se comercializa con el nombre de Chantix™, y está indicado como adyuvante del tratamiento para dejar de fumar. La base de la vareniclina y sus sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables están descritas en la patente de EE.UU. N.° US6.410.550. En particular, el ejemplo 26 (pasos B y C) de esta referencia, describe la preparación de la vareniclina mediante la (i) ciclación de 10-(trifluoroacetil)-10- azatriciclo[6,3,1 ,02'7]dodeca-2,4,6-trien-4,5-diamina (un compuesto de fórmula (lia) como se muestra en el siguiente esquema 1 ) con el compuesto de adición glioxal, bisulfito de sodio, hidrato, durante 2,5 horas a 55 °C en una mezcla monofásica de tetrahidrofurano y agua, (ii) el aislamiento del producto intermedio de la quinolaxina, 8-(trifluoroacetil)-7,8,9,10-tetrahidro-6H-6,10- metanoazepino[4,5-g]quinoxalina (un compuesto de fórmula (Illa) como se muestra en el siguiente esquema 1 ) a partir de la mezcla de reacción, extrayendo la mezcla acuosa monofásica con acetato de etilo, lavando la capa orgánica con agua, secando con sulfato de sodio, filtrando y concentrando al vacío, (iii) la purificación de un compuesto de fórmula (Illa) por cromatografía en columna y (iv) hidrolizando un compuesto de fórmula (Illa) con carbonato de sodio en una mezcla de metanol y agua. La ruta de síntesis anterior puede representarse con el siguiente esquema 1 .
Figure imgf000003_0001
(I)
Esquema 1
El mismo procedimiento que se describe en el esquema 1 anterior, también se usa en otras varias referencias para preparar vareniclina, como las patentes de EE.UU. N.° US7.091 .372 y US7.186.870, y la publicación de la solicitud internacional WO2009/1 11623.
La publicación de la solicitud de patente internacional WO 2009/1 1 1623 describe que durante la ciclación conocida de un compuesto de fórmula (lia) con glioxal acuoso, como se representa en el esquema 1 anterior, el 7-(trifluoroacetil)- 1 ,5,6,7,8,9-hexahidro-5,9-metanoimidazo[4,5-ft][3]benzazepina, que es un compuesto de fórmula (IVa),
Figure imgf000004_0001
(IVa) se forma como un subproducto. La publicación WO 2006/090236 pretende así proporcionar un procedimiento mejorado para preparar vareniclina, que proporciona vareniclina con una mayor pureza y que minimiza la formación de la pureza anterior (IVa): Más específicamente, la publicación WO 2006/090236 describe la (i) ciclación de un compuesto de fórmula (Na), o un análogo del mismo, con un grupo protector de nitrógeno alternativo al trifluoroacetilo, con glioxal acuoso en un solvente prótico orgánico miscible en agua, y (ii) la eliminación del grupo protector de nitrógeno mediante la hidrólisis de la quinoxalina formada en el paso (i) con una base en una mezcla bifásica de agua y un solvente orgánico no miscible en agua. Además, la publicación WO 2006/090236 describe que la reacción del paso (i) no sólo necesita realizarse en presencia de glioxal acuoso y en un solvente prótico orgánico miscible en agua, sino que también deberían controlarse otras características técnicas (es decir, la reacción debe realizarse a un intervalo de temperatura de entre -10 °C y 20 °C, el glioxal acuoso debe contener de un n85% a un 95% en peso de agua, y el pH debe mantenerse en un intervalo de 6 a 8). Precisamente, el ejemplo 1 de la publicación WO 2006/090236 describe la ciclación de un compuesto de fórmula (lia) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (lia) con glioxal acuoso durante 2 horas a 0-5 °C y 18 horas a 20 °C en una mezcla de alcohol isopropílico y agua, y aislando el compuesto intermedio obtenido de fórmula (Illa) por cristalización en una mezcla de alcohol isopropílico y agua que requiere destilar parcialmente la mezcla de solvente de la reacción, añadiendo agua para cristalizar un compuesto de fórmula (Illa) y filtrando un compuesto de fórmula (Illa) al vacío. Además, el ejemplo 4 describe la desprotección de un compuesto de fórmula (Illa) mediante la hidrolización de un compuesto de fórmula (Illa) con hidróxido de sodio en una mezcla bifásica de tolueno y agua (paso A) o diclorometano y agua (paso B), para obtener vareniclina, seguido de la decoloración de la vareniclina mediante el tratamiento con carbón activado, en metanol, y el aislamiento por la formación de su sal de ácido L-tartárico.
La publicación de la solicitud de patente internacional WO 2009/155403 también describe una preparación mejorada de vareniclina basada en el procedimiento descrito en el esquema 1 anterior que incluye un paso adicional de purificación de un compuesto de fórmula (Illa) combinando o poniendo en contacto un compuesto de fórmula (Illa) con un ácido, como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico y ácido sulfúrico. En particular, los ejemplos 14 y 15 de la publicación WO 2009/155403 realizan la purificación de un compuesto de fórmula (Illa) mediante la extracción de la mezcla de reacción con acetato de etilo y lavando con una solución acuosa de ácido clorhídrico.
Sin embargo, los procedimientos descritos en la técnica anterior para preparar un compuesto de fórmula (Illa), o un análogo del mismo y vareniclina de fórmula (I), a partir de un compuesto de fórmula (lia), o un análogo del mismo, a través de la ruta de síntesis del esquema 1 , presenta varios inconvenientes, que la hacen ineficiente, poco rentable y no adecuada para su puesta en marcha a nivel industrial. Por ejemplo, para obtener un compuesto de fórmula (Illa) con un rendimiento y una pureza aceptables y con una presencia mínima de impureza (IVa), los procedimientos de la técnica anterior requieren el uso de unas condiciones de ciclación especiales (por ejemplo, un solvente prótico miscible en agua, el control de la temperatura entre -10 y 20 °C y además un minucioso control del pH). Además, los procedimientos de la técnica anterior emplean pasos de purificación ineficientes y costosos, por ejemplo, cromatografía en columna, cristalización y filtración que a su vez requieren una destilación parcial de la mezcla de solvente empleada mediante la adición de un antisolvente para facilitar la precipitación y extracción del producto y además el lavado con soluciones ácidas acuosas. Además, los procedimientos descritos en la técnica anterior para preparar vareniclina a través de la ruta sintética del esquema 1 anterior, requieren la manipulación del producto intermedio sólido de la quinoxalina de fórmula (Illa), o un análogo del mismo, ya que los procedimientos de cristalización se realizan en muestras de solvente monofásicas que no son adecuadas para la hidrólisis posterior para preparar la vareniclina, y por consiguiente, requieren los pasos adicionales de aislamiento del compuesto intermedio de fórmula (Illa), o un análogo del mismo, y la sustitución del solvente para realizar el paso de hidrólisis final. Además, el aislamiento de un producto intermedio de fórmula (Illa), o un análogo del mismo, requiere la destilación parcial de las mezclas del solvente de la reacción, que generan residuos de mezclas de solvente poco económicos.
En vista del estado de la técnica anteriormente tratada relacionada con los procedimientos para preparar vareniclina, existe, por lo tanto, la necesidad de proporcionar procedimientos mejorados para preparar un compuesto intermedio de fórmula (Illa), y vareniclina, a partir de un compuesto de fórmula (lia), o un análogo del mismo, que pudiera producir un compuesto intermedio de fórmula (Illa) y vareniclina con una pureza y rendimiento mayores, y que pudieran evitar los inconvenientes de la técnica anterior. Dichos procedimientos para producir vareniclina podrían facilitar así una preparación de vareniclina rentable y como tal, podría ser adecuada para su extrapolación a escala industrial.
Además, es generalmente sabido que el L-tartrato de vareniclina normalmente se obtiene como un sólido amarillo. En este sentido, el color se atribuye a la presencia de algunas impurezas específicas que pueden detectarse, o no, mediante métodos convencionales, como HPLC. La presencia de impurezas puede afectar negativamente a la seguridad y a la vida útil de las formulaciones. Con respecto a eso, y para eliminar las impurezas pigmentadas del L-tartrato de vareniclina, la mayoría de los procedimientos descritos en la técnica anterior introducen un paso de decoloración en la síntesis del L-tartrato de vareniclina. Por ejemplo, las publicaciones de solicitud de patente internacional WO 2004/108725 y WO 2006/090236 describen la eliminación de las impurezas pigmentadas de la vareniclina tratándola con una solución metanólica de vareniclina con carbón activado. Además, la publicación de solicitud de patente internacional WO 2010/005643 describe la decoloración de una solución de vareniclina, o su sal de L-tartrato, en agua, etanol-agua, metanol o sus mezclas, con carbón activado. Basándose en dichos procedimientos conocidos en la técnica, también existe la necesidad de un procedimiento mejorado para decolorar la vareniclina, o sus sales farmacéuticamente aceptables. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona un procedimiento mejorado para preparar un compuesto de fórmula (NIA), como un producto intermedio de la síntesis de vareniclina. Además, la presente invención proporciona un procedimiento mejorado para preparar vareniclina, o una sal o un solvato de la misma farmacéuticamente aceptables. Además, la presente invención proporciona un procedimiento para decolorar la vareniclina, o una sal o un solvato de la misma. Aún más, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar L- tartrato de vareniclina con un mayor rendimiento. Aún más, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo, como un marcador de referencia y un estándar de referencia para valorar la pureza de la vareniclina, o una sal o un solvato de la misma.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
De acuerdo con la presente invención, un primer aspecto se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (NIA)
Figure imgf000008_0001
(IIIA) dicho procedimiento comprende ciclar un compuesto de fórmula (IIA)
Figure imgf000008_0002
agente ciclante, para obtener dicho compuesto de fórmula (NIA), caracterizado porque dicha ciclación es llevada a cabo en presencia de un sistema bifásico que comprende una fase acuosa y una fase orgánica.
Las familias de los compuestos (IIA) y (NIA) estas descritos con más detalle en la solicitud de patente US 20070185327, que aquí se incorpora por referencia.
El procedimiento de acuerdo con la presente invención preferiblemente comprende un procedimiento donde dicho compuesto de fórmula (NIA) es un compuesto de fórmula (III)
Figure imgf000008_0003
y dicho compuesto de fórmula (NA) es un compuesto de fórmula (II)
Figure imgf000009_0001
(II)
donde X es un grupo protector amino.
Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (III) según la presente invención, preferentemente comprende además el tratamiento de un compuesto de fórmula (III) con un agente desprotector amino adecuado para eliminar el grupo protector amino del compuesto de fórmula (III), preferentemente por hidrólisis, para producir así vareniclina, o una sal o un solvato de la misma, cuya desprotección se realiza opcionalmente en presencia de un sistema bifásico que comprende una fase acuosa y una fase orgánica. Además, preferiblemente la desprotección se realiza en el mismo sistema bifásico donde se ha realizado la ciclación del compuesto de fórmula (II) para producir un compuesto de fórmula (III), sustancialmente como se describe anteriormente, donde la vareniclina, o una sal o un solvato de la misma, se prepara en un procedimiento de un solo recipiente/reactor a partir de un compuesto de fórmula (II) a través de un compuesto de fórmula (III).
Por lo tanto, según la presente invención se proporciona además un procedimiento para preparar vareniclina, o una sal o un solvato de la misma, cuyo procedimiento comprende la ciclación de un compuesto de fórmula (II)
Figure imgf000009_0002
donde X es un grupo protector amino, y donde la ciclación se realiza en presencia de un sistema bifásico que comprende una fase acuosa y una fase orgánica, para obtener así un compuesto de fórmula (III)
Figure imgf000010_0001
y el tratamiento de un compuesto de fórmula (III) con un agente desprotector amino adecuado para eliminar el grupo protector amino del compuesto de fórmula (III), para producir así vareniclina, o una sal o un solvato de la misma, cuya desprotección se realiza opcionalmente en presencia de un sistema bifásico que comprende una fase acuosa y una fase orgánica.
En una forma de realización particularmente preferida, la presente invención proporciona un procedimiento en un solo recipiente (o comúnmente llamado one- pot) para preparar vareniclina, o una sal o un solvato de la misma, cuyo procedimiento comprende la ciclación de un compuesto de fórmula (II)
Figure imgf000010_0002
(II) donde X es un grupo protector amino, para obtener así un compuesto de fórmula (II)
Figure imgf000011_0001
y el tratamiento de un compuesto de fórmula (III) con un agente desprotector amino adecuado para eliminar el grupo protector amino del compuesto de fórmula (III), para producir así vareniclina, o una sal o un solvato de la misma, caracterizado porque la ciclación y la desprotección se realizan en un procedimiento de un solo recipiente o one-pot en presencia de un sistema bifásico que comprende una fase acuosa y una fase orgánica.
Idóneamente, el agente desprotector amino empleado para producir así la vareniclina, o una sal o un solvato de la misma, comprende una base orgánica o inorgánica y típicamente se selecciona del grupo formado por un hidróxido de un metal alcalino, un carbonato de un metal alcalino, un bicarbonato de un metal alcalino, un hidróxido de un metal alcalinotérreo, un carbonato de un metal alcalinotérreo, un bicarbonato de un metal alcalinotérreo, un óxido de metal alcalinotérreo, un hidróxido de amonio, un carbonato de amonio, un bicarbonato de amonio, una amina, y sus mezclas. Preferiblemente, el agente desprotector amino empleado es seleccionado del grupo formado por hidróxido sódico, bicarbonato sódico, carbonato sódico, hidróxido potásico, bicarbonato potásico, carbonato potásico, hidróxido cálcico, carbonato cálcico, óxido cálcico, hidróxido amónico, carbonato amónico, bicarbonato amónico, y sus mezclas.
Se prefiere además que el agente de ciclación, sustancialmente como se describe anteriormente, sea glioxal o un derivado de glioxal, por ejemplo, glioxal acuoso o un derivado de glioxal es glioxal producto de adición con bis- (hidrogenosulfito de sodio). Como se refiere en la presente memoria descriptiva, glioxal acuoso típicamente indica una proporción glioxal/agua de aproximadamente 95%:5%, preferiblemente una proporción glioxal/agua de aproximadamente 75:5%, y más preferentemente una proporción glioxal/agua de aproximadamente 40%:20%. Adicionalmente, es preferido que la cantidad equivalente de agente ciclante para usar en el proceso de la invención, sustancialmente como fue descrito anteriormente sea de entre 1 ,50-1 ,00, preferentemente entre 1 ,20-1 ,00, y más preferentemente entre 1 ,05 y 1 ,00, con respecto al compuesto de fórmula (NA).
De este modo, los inventores de la presente invención han descubierto inesperadamente que la delación de un compuesto de fórmula (II) se puede realizar eficientemente en presencia de un sistema bifásico acuoso/orgánico. Este resultado no era predecible de acuerdo con la técnica anterior y las propiedades del producto intermedio y de los compuestos reactivos empleados. Esto se debe a que un compuesto de fórmula (II) es una sustancia hidrófoba [por ejemplo, un compuesto de fórmula (lia) muestra un coeficiente de partición octanol/agua (log P) de 1 ,33 (es decir, la concentración de un compuesto de fórmula (lia) es octanol es 21 veces mayor que en agua), según se calcula usando el programa "Advanced Chemistry Development" (ACD/Labs) Software v8.14 para Solaris], donde los agentes de ciclación típicamente empleados son sustancias hidrófilas [p. ej., el glioxal muestra un valor logP octanol/agua de - 0,85 (es decir, la concentración del glioxal en agua es más de 7 veces mayor que en octanol). Consulte el valor medido en el documento 57 de la publicación Concise International Chemical Assessment (CICAD), en la página 7, tabla 1 del International Programme on Chemical Safety (IPCS)]. Basándose en esto, podría esperarse que la ciclación en un sistema solvente bifásico requeriría un tiempo de reacción mucho mayor y una conversión mucho menor, en comparación con la ciclación con los medios solventes orgánicos miscibles en agua/agua monofásicos descritos en la técnica anterior. Además, para los solventes orgánicos no miscibles en agua que tienen una constante dieléctrica (ε) sustancialmente menor que el octanol (ε = 10.3) [p. ej., tolueno (ε = 2,4)], podría esperarse que las diferencias en el coeficiente de partición solvente/agua entre un compuesto de fórmula (II), y los reactivos de ciclación conocidos como el glioxal, aumentaran respecto a las descritas para el octanol, y así podría esperarse que la reacción se produjera incluso con velocidades menores y/o menores conversiones. Al contrario de lo esperado, los inventores han descubierto que la delación de un compuesto de fórmula (II) en presencia del compuesto de adición glioxal, bisulfito de sodio, hidrato, o glioxal acuoso y un sistema bifásico acuoso/orgánico, no sólo se produce sorprendentemente de manera eficiente y cuantitativa (es decir, no se observa compuesto de fórmula (II) sin reaccionar), sino que además se realiza a temperaturas medias que no requieren pasos de calentamiento ni enfriamiento (es decir a 20 - 25 °C), y además se pueden realizar con tiempos de reacción menores (es decir, unos 30 minutos), en comparación con el medio solvente orgánico miscible en agua/agua de los procedimientos descritos en la técnica anterior (es decir, 1 - 18 horas).
Además, un procedimiento según la presente invención puede proporcionar aún más ventajas en comparación con los procedimientos descritos en la técnica anterior. Por ejemplo, los inventores han descubierto sorprendentemente que el subproducto de fórmula (IVa) (también denominado de ahora en adelante generalmente como un compuesto de fórmula (IV)) se forma en cantidades muy bajas y de este modo, puede obtenerse un compuesto de fórmula (III) con un alto grado de pureza química (es decir, aproximadamente un 99,6%, medido por HPLC). Aún más, un compuesto de fórmula (III) puede convertirse directamente en vareniclina, por ejemplo, a través de un procedimiento de un solo recipiente, evitando así la purificación, el aislamiento y la manipulación de un compuesto de fórmula (III) y además la sustitución de solvente de la técnica anterior. De este modo, un procedimiento según la presente invención produce vareniclina, o una sal o un solvato de la misma, en particular L-tartrato de vareniclina, con un buen rendimiento, como se describe en la presente memoria descriptiva. Adicionalmente, la purificación de un compuesto de fórmula (III), si lo hubiera, se puede realizar mediante procedimientos de extracción líquido-líquido sencillos, sin la necesidad de la sustitución ineficiente del solvente orgánico miscible en agua y la consiguiente adición de solventes orgánicos no miscibles en agua a la mezcla de reacción que se describe en la técnica anterior. En vista de lo anterior, se prefiere además que un procedimiento según la presente invención pueda comprender adicionalmente la realización de al menos un paso de purificación por extracción:
(a) para un compuesto de fórmula (III), o una sal o un solvato del mismo, preparado sustancialmente como se describe anteriormente, y/o
(b) para la vareniclina, o una sal o un solvato de la misma, preparada sustancialmente como se describe anteriormente.
Preferentemente, por lo tanto, un procedimiento según la presente invención además comprende al menos un paso de purificación por extracción que comprende:
(a) el aislamiento directo a partir de un sistema bifásico sustancialmente como se describe anteriormente o un compuesto de fórmula (III), o una sal o un solvato del mismo, o vareniclina, o una sal o un solvato de la misma, y/o
(b) el aislamiento de una fase acuosa o una fase orgánica a partir de un sistema bifásico sustancialmente como se describe anteriormente, donde la fase acuosa o la fase orgánica aislada contiene el compuesto apropiado de fórmula (III), o una sal o un solvato del mismo, o la vareniclina apropiada, o una sal o un solvato de la misma.
En determinadas formas de realización, se prefiere además que el paso (b) anterior comprenda también un aislamiento adicional de la fase acuosa u orgánica ya aislada, un compuesto apropiado de fórmula (III), o una sal o un solvato del mismo, preparado sustancialmente como se describe anteriormente, o la vareniclina apropiada, o una sal o un solvato de la misma, preparada sustancialmente como se describe anteriormente. En determinadas formas de realización, además, también se prefiere que al menos un paso de purificación por extracción sustancialmente como se describe anteriormente, comprenda además la realización de al menos un paso de lavado con solvente de la fase acuosa u orgánica aislada.
Aislamiento de un compuesto de fórmula (III), o una sal o un solvato del mismo, o de vareniclina, una sal o un solvato de la misma, como se realiza en al menos un paso de purificación por extracción sustancialmente como se describe anteriormente, puede comprender típicamente cualquier procedimiento adecuado conocido en la técnica, como la eliminación del solvente orgánico por destilación, o la precipitación en un solvente orgánico mediante, por ejemplo, la adición de un antisolvente. A modo de ejemplo, el paso de purificación por extracción del un compuesto de fórmula (III) o de la vareniclina, puede realizarse, por ejemplo, destilando parcialmente la mezcla bifásica de solvente para obtener una suspensión que comprenda el compuesto, y filtrando el compuesto, aislando por lo tanto directamente el compuesto a partir del sistema solvente bifásico. Alternativamente, la destilación de la mezcla de solvente puede realizarse hasta terminar de obtener un residuo que comprenda el compuesto, y tratando el residuo con un solvente adecuado para obtener una suspensión que comprenda el compuesto, filtrando el compuesto y, opcionalmente, preparando un nuevo sistema solvente bifásico que comprenda el compuesto de fórmula (III) o un solvato del mismo, o vareniclina, o un solvato de la misma, y, cuando corresponda, la realización de otro paso de purificación por extracción o la realización de un posterior paso de reacción si el compuesto es un compuesto de fórmula (III) o un solvato del mismo. Además, los pasos de purificación por extracción anteriores puede además comprender un tratamiento del sistema bifásico, la suspensión del residuo en un ácido inorgánico u orgánico adecuado que puede originar condiciones ácidas adecuadas para obtener y aislar el compuesto de fórmula (III) o de la vareniclina en la forma de la sal de adición del ácido correspondiente.
Como ejemplo alternativo, el paso de purificación por extracción del compuesto de fórmula (III) o de la vareniclina, puede realizarse, por ejemplo, aislando a partir del sistema solvente bifásico la fase orgánica que comprende el compuesto de fórmula (III), o un solvato del mismo, o la vareniclina, o un solvato del mismo, opcionalmente, la realización de uno o más lavados de la fase orgánica con una fase acuosa, opcionalmente aislando el compuesto a partir de la fase orgánica destilando o centrifugando el solvente, o precipitando el producto en la fase orgánica destilando parcialmente el solvente y/o refrigerando y/o añadiendo un antisolvente, y filtrando la suspensión y, opcionalmente, preparando un nuevo sistema bifásico que comprenda el compuesto de fórmula (III) o un solvato del mismo, o vareniclina, o un solvato de la misma, y, cuando corresponda, la realización de otro paso de extracción y purificación o la realización de un posterior paso de reacción si el compuesto es un compuesto de fórmula (III) o un solvato del mismo.
Alternativamente, el paso de purificación por extracción del compuesto de fórmula (III) o de la vareniclina, puede realizarse, por ejemplo, tratando el sistema bifásico con un ácido inorgánico u orgánico que pueda crear condiciones ácidas adecuadas para convertir suficiente compuesto de fórmula (III) o vareniclina en la forma de la sal de adición del ácido correspondiente, aislando a partir del sistema bifásico la fase orgánica que comprende la sal de adición del compuesto de fórmula (III), o la vareniclina, opcionalmente realizando uno o más lavados de la fase orgánica con una fase acuosa, opcionalmente aislando el compuesto a partir de la fase acuosa, por ejemplo, destilando o centrifugando el solvente, o precipitando el producto en el solvente acuoso destilando parcialmente el solvente y/o refrigerando y/o añadiendo un antisolvente, y filtrando la suspensión, opcionalmente convirtiendo la sal de adición ácida del compuesto (III) o de la vareniclina en un compuesto de fórmula (III) o un solvato del mismo, o vareniclina o un solvato de la misma, y opcionalmente, preparando un nuevo sistema bifásico que comprenda el compuesto de fórmula (III) o un solvato del mismo, o vareniclina, o un solvato de la misma, y, cuando corresponda, la realización de otro paso de extracción y purificación o la realización de un posterior paso de reacción si el compuesto es un compuesto de fórmula (III) o un solvato del mismo.
La fase orgánica de un sistema bifásico como se emplea en un procedimiento según la presente invención sustancialmente como se describe anteriormente puede ser cualquier disolvente orgánico que sea no miscible o al menos no completamente miscible en agua. Se comprende que un solvente orgánico no miscible en agua como se refiere en la presente memoria descriptiva, es un disolvente orgánico que muestra una solubilidad reducida en agua y que, por lo tanto, se separa como una fase superior o inferior cuando la concentración de agua aumenta por encima de su límite de solubilidad. Los disolventes orgánicos no miscibles en agua preferidos son los que tienen unos valores de solubilidad en agua (p/p) de menos del 50%, más preferentemente menos del 10%, más preferentemente aún menos del 1 % e incluso más preferentemente aún menos del 0,1 %. Disolventes orgánicos no miscibles en agua preferidos para usar en el proceso de la invención incluyen disolvente alcohol C4-C10, disolvente ester C4- C10, disolvente éter C4-C10, disolvente cetona C4-C10, disolvente hidrocarburo C1 - C10, disolvente aromático C6-Ci2, y sus mezclas. Ejemplos no limitantes de disolventes orgánicos no miscibles en agua adecuados incluyen, acetato de pentilo, alcohol terc-pentílico, anisol, benceno, alcohol bencílico, bromobenceno, 1-butanol, 2-butanol, acetato de butilo, éter butílico, clorobenceno, cloroformo, ciclohexano, ciclohexanol, ciclohexanona, ciclopentano, ciclopentilmetileter, 1 ,2- diclorobenceno, 1 ,2-dicloroetano, diclorometano, dietoximetano, 2-(2- hexiletoxi)etanol, diisobutil-cetona, dimetoximetani, acetato de etilo, etilbenceno, 1 ,2-dietoxietano, éter etílico, n-heptano, n-hexano, 1 -hexanol, alcohol isoamílico, isobutanol, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, éter isopropílico, acetato de metilo, terc-butiléter de metilo, metil-ciclohexano, metiletilcetona, formato de metilo, metilisobutilcetona, 2-metiltetrahidrofurano, nitrobenceno, 1 -octanol, n- pentano, 1 -pentanol, 3-pentanona, acetato de propilo, carbonato de propileno, acetato de 1 -metoxi-2-propanol, óxido de propileno, tetracloroetileno, tolueno, 1 ,1 ,1 -tricloroetano, tricloroetileno, xileno y sus mezclas. Los disolventes orgánicos particularmente preferidos para formar un sistema bifásico como se emplea en un procedimiento según la presente invención se seleccionan del grupo formado por 1 -butanol, 2-butanol, acetato de etilo, acetato de isopropilo, terc-butiléter de metilo, metiletilcetona, metilisobutilcetona, tolueno, xileno y sus mezclas. Un disolvente orgánico particularmente preferido para su uso en la presente invención para formar un sistema bifásico es el tolueno. En ciertas formas de realización, también puede preferirse que un sistema bifásico como se emplea en un procedimiento según la presente invención comprenda además un solvente orgánico miscible en agua en una cantidad tal que la mezcla acuosa/orgánica siga siendo un sistema bifásico.
El sistema bifásico sustancialmente como descrito anteriormente preferentemente comprende una fase acuosa / fase orgánica sustancialmente como descrito anteriormente en un ratio de 0,1 :99,9 (v/v) a 90,0:10,0 (v/v), preferentemente en un ratio de 1 ,0:99,0 (v/v) a 50,0:50,0 (v/v), y más preferentemente en un ratio 3,0:97,0 (v/v) a 10:90 (v/v). Un proceso de acuerdo con la presente invención como sustancialmente descrito anteriormente es preferentemente realizado bajo condiciones suaves de temperatura, preferentemente es realizado a una temperatura entre 0-50°C, más preferentemente es realizado a una temperatura entre 10-40°C, y más preferentemente es realizado a una temperatura entre 20-30°C.
Un proceso de acuerdo con la presente invención como sustancialmente descrito anteriormente es preferentemente realizado en tiempos de reacción reducidos, preferentemente es realizado en menos de 6 horas, preferentemente es realizado en menos de 1 hora, preferentemente es realizado en menos de 45 minutos, y preferentemente es realizado en igual a o menos de 30 minutos. Un procedimiento según la presente invención, sustancialmente como se describe anteriormente, puede preferentemente comprender además la decoloración de la vareniclina, o una sal o un solvato de la misma. Al contrario de lo que se muestra en la técnica anterior, donde la decoloración de la vareniclina siempre se realiza en disolventes con una gran constante dieléctrica (p. ej., ε mayor que 20), los inventores han descubierto sorprendentemente que la decoloración de la vareniclina se mejor particularmente cuando se realiza en un sistema de disolvente orgánico con una constante dieléctrica baja (p. ej., ε no mayor que 20). Más específicamente, por lo tanto, un procedimiento según la presente invención puede comprender además los pasos de:
(a) tratamiento de una disolución de la vareniclina preparada como se describe anteriormente, o un solvato de la misma, en un sistema de disolvente orgánico con una constante dieléctrica no mayor que 20, con un agente decolorante,
(b) aislamiento de la vareniclina, o de un solvato de la misma, a partir de la disolución del paso (a) y, (c) opcionalmente, y si corresponde, repetición de los pasos (a) a (b) y/o conversión de la vareniclina obtenida después del paso (b) en una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también proporciona un procedimiento independiente para decolorar la vareniclina, o una sal o un solvato de la misma, que comprende los pasos de:
(a) tratamiento de una disolución de vareniclina, o un solvato de la misma, en un sistema de disolvente orgánico con una constante dieléctrica no mayor que 20, con un agente decolorante, (b) aislamiento de la vareniclina, o de un solvato de la misma, a partir de la disolución del paso (a) y,
(c) opcionalmente, y si corresponde, repetición de los pasos (a) a (b) y/o conversión de la vareniclina obtenida después del paso (b) en una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable.
Si corresponde, un procedimiento de decoloración según la presente invención puede comprender además la conversión de la sal de vareniclina en vareniclina, o un solvato de la misma, antes del paso (a).
Un disolvente orgánico como se emplea en el paso (a) de un procedimiento de decoloración según la presente invención, preferentemente tiene una constante dieléctrica no mayor que 10, y más preferentemente no mayor que 7. Idóneamente, dicho disolvente orgánico como se emplea en el paso (a) de un procedimiento de decoloración según la presente invención comprende tolueno, acetato de etilo o sus mezclas.
El agente decolorante para su uso en el procedimiento de decoloración según la presente invención puede ser cualquier agente decolorante adecuado conocido en la técnica. Siendo, sin embargo, el agente decolorante preferentemente carbón activado.
Una sal de vareniclina farmacéuticamente aceptable como se prepara mediante cualquiera de los procedimientos según la presente invención, sustancialmente como se describe anteriormente, puede ser cualquier sal adecuada de vareniclina conocida en la técnica. Siendo, sin embargo, la sal farmacéuticamente aceptable preferentemente la L-tartrato de vareniclina. Sustancialmente como se describe anteriormente, un procedimiento según la presente invención produce vareniclina, o una sal o un solvato de la misma, en particular L-tartrato de vareniclina, con un buen rendimiento. Por lo tanto, según la presente invención se proporciona además un procedimiento para preparar L- tartrato de vareniclina a partir de un compuesto de fórmula (II).
Figure imgf000021_0001
donde X es un grupo protector amino, donde el L-tartrato de vareniclina se prepara con un rendimiento porcentual de al menos el 60% y preferentemente se prepara con un rendimiento porcentual de al menos el 80%. Un grupo protector amino como se presenta en un compuesto de fórmula (II) o (III) sustancialmente como se describe anteriormente puede ser cualquier grupo protector amino conocido adecuado para la protección del grupo amino de los compuestos de fórmula (II) o (III), y se selecciona preferentemente del grupo formado por un grupo trifluoroacetilo, un grupo acetilo y un grupo terc- butoxicarbonilo. Más preferentemente, un compuesto de fórmula (II) sustancialmente como se describe anteriormente es un compuesto de fórmula (lia), a saber, 10-(trifluoroacetil)-10-azatriciclo[6,3,1 ,02'7]dodeca-2,4,6-trien-4,5- diamina
Figure imgf000021_0002
(Ha)
Más preferentemente, un compuesto de fórmula (III) sustancialmente como se describe anteriormente es un compuesto de fórmula (Illa), a saber, 8- (trifluoroacetil)-7,8,9, 10-tetrahidro-6H-6, 10-metanoazepino[4,5-g]quinoxalina
Figure imgf000022_0001
(Illa)
Los inventores también han descubierto que un compuesto de fórmula (V), sal o un solvato del mismo
Figure imgf000022_0002
se forma como una impureza de bajo nivel (V) en un procedimiento según la presente invención. Se conoce un compuesto de fórmula (V) de la patente de EE.UU. N.° 6.410.550, pero como un ingrediente activo alternativo a la vareniclina, no como una impureza de la vareniclina. Por tanto, está descrito que el compuesto de fórmula (V) tiene actividad farmacológica. Es importante en el campo farmacéutico que el API se administre en una forma pura y especialmente de aquellas impurezas que, debido a su actividad farmacológica, pueden conllevar efectos secundarios. La identificación de la impureza (V) es de un gran significado, ya que hace posible por primera vez proveer una vareniclina con un nivel controlado de dicha impureza farmacológicamente activa.
Es de particular importancia en un procedimiento según la presente invención disponer de un sistema bifásico intermedio al menos durante la ciclación de un compuesto de fórmula (II) para proporcionar un compuesto de fórmula (III) sustancialmente como se describe anteriormente, y en un procedimiento one-pot preferido para preparar vareniclina también disponer de un sistema bifásico intermedio durante la desprotección para producir vareniclina, o una sal o un solvato de la misma, de nuevo sustancialmente como se describe anteriormente. Por consiguiente, la presente invención también proporciona una composición intermedia en forma de sistema bifásico, que comprende una fase acuosa y una fase orgánica, que se forman después de la delación de un compuesto de fórmula (II) sustancialmente como se describe anteriormente. Dicha composición intermedia comprende además un compuesto de fórmula (III), o una sal o un solvato del mismo
Figure imgf000023_0001
(III)
donde X es un grupo protector amino, y típicamente comprende también un compuesto de fórmula (IV), o una sal o un solvato del mismo
Figure imgf000023_0002
(IV) donde X es un grupo protector amino. Un compuesto de fórmula (V) es una fórmula genérica que se basa en el compuesto específico conocido de fórmula (IVa), sustancialmente como se describe anteriormente, en referencia a la técnica anterior. Típicamente, la composición intermedia anterior formada después de la delación de un compuesto de fórmula (II) comprende un compuesto de fórmula (III) en una cantidad de al menos un 99,50%, medido por HPLC, y típicamente además un compuesto de fórmula (IV) presente en una cantidad de menos de un 0,50%, medido por HPLC.
Además, en referencia a un procedimiento de un solo recipiente preferido para preparar vareniclina y un sistema bifásico como se emplea en la desprotección de un compuesto de fórmula (III) sustancialmente como se describe anteriormente, se proporciona adicionalmente una composición intermedia adicional en forma de sistema bifásico que comprende una fase acuosa y una fase orgánica, y que además comprende: vareniclina de fórmula (I), o una sal o un solvato de la misma
Figure imgf000024_0001
un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo
Figure imgf000024_0002
(V) opcionalmente, un compuesto de fórmula (III), o una sal o un solvato del mismo
Figure imgf000024_0003
y opcionalmente, un compuesto de fórmula (IV), o una sal o un solvato del mismo
Figure imgf000025_0001
(IV) donde X es un grupo protector amino. Típicamente, la composición intermedia anterior formada después de la desprotección de un compuesto de fórmula (III) comprende vareniclina presente en una cantidad de al menos un 99,50%, medida por HPLC, un compuesto de fórmula (V) presente en una cantidad de menos del 0,15%, medido por HPLC, típicamente un compuesto de fórmula (III), presente en una cantidad de menos del 0,15%, medido por HPLC, y típicamente un compuesto de fórmula (IV) presente en una cantidad de menos del 0,15%, medido por HPLC.
En caso de que una composición intermedia según la presente invención incluya un compuesto de fórmula (III), éste es preferentemente un compuesto de fórmula (Illa)
Figure imgf000025_0002
(Illa) y en caso de que una composición intermedia según la presente invención incluya un compuesto de fórmula (IV), éste es preferentemente un compuesto de fórmula (IVa)
Figure imgf000025_0003
(IVa)
Típicamente, para una composición intermedia según la presente invención la fase orgánica comprende al menos un solvente seleccionado del grupo formado por 1 -butanol, 2-butanol, acetato de etilo, acetato de isopropilo, terc-butiléter de metilo, metiletilcetona, metilisobutilcetona, tolueno y xileno, preferentemente tolueno.
Sustancialmente como se describe anteriormente, los inventores han descubierto que un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo, se forma como una impureza de bajo nivel (V) en un procedimiento según la presente invención. Por lo tanto, también se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo
Figure imgf000026_0001
(V) como un marcador de referencia para analizar la pureza de una muestra que comprende vareniclina, o una sal o un solvato de la misma, y/o como un estándar de referencia para cuantificar la cantidad un compuesto de fórmula (V) en una muestra que comprende vareniclina, o una sal o un solvato de la misma, y/o como un estándar de referencia para garantizar la pureza de una muestra que comprende vareniclina, o una sal o un solvato de la misma.
Además, se proporciona un procedimiento para usar un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo
Figure imgf000027_0001
como un marcador de referencia para analizar la pureza de una muestra que comprende vareniclina, o una sal o un solvato de la misma. Típicamente, dicho procedimiento comprende la determinación de la presencia de un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo, en una muestra que comprende vareniclina, una sal o un solvato de la misma, preferentemente realizando los pasos de:
(a) suministro de una muestra de referencia que comprende (i) vareniclina, o una sal o un solvato de la misma y (ii) un marcador de referencia que es un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo,
(b) realización de una separación cromatográfica de la muestra de referencia para obtener un resultado cromatográfico de referencia del marcador de referencia en relación a la vareniclina, o una sal o un solvato de la misma,
(c) realización de una separación cromatográfica de la muestra para obtener un resultado cromatográfico de prueba,
(d) comparación de los resultados cromatográficos obtenidos en los pasos (b) y (c), donde el resultado cromatográfico de prueba es sustancialmente el mismo que el resultado cromatográfico de referencia para el marcador de referencia, entonces, en la muestra hay presente un compuesto de fórmula (V) o una sal o un solvato del mismo. Preferentemente, la separación cromatográfica comprende cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC) o cromatografía de gases (GC) y como el procedimiento anterior comprende la realización de los pasos de: (a) suministro de una muestra de referencia que comprende (i) vareniclina, o una sal o un solvato de la misma y (ii) un marcador de referencia que es un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo,
(b) realización de una HPLC o GC de la muestra de referencia para determinar el tiempo de retención relativo del marcador de referencia en comparación con la vareniclina, o una sal o un solvato de la misma,
(c) realización de la HPLC o GC en la muestra,
(d) comparación de los tiempos de retención determinados en los pasos (b) y (c), donde si se observa un tiempo de retención relativo en el paso (c) sustancialmente el mismo que el tiempo de retención relativo del marcador de referencia en comparación con la vareniclina, o una sal o un solvato de la misma, en el paso (b), entonces en la muestra hay presente un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo. Alternativamente, la separación cromatográfica puede comprender una cromatografía en capa fina (TLC) y como el procedimiento anterior comprende la realización de los pasos de:
(a) suministro de una muestra de referencia que comprende (i) vareniclina, o una sal o un solvato de la misma y (ii) un marcador de referencia que es un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo,
(b) realización de una TLC de la muestra de referencia para determinar la posición de componentes relativa en un soporte cromatográfico del marcador de referencia en comparación con la vareniclina, o una sal o un solvato de la misma,
(c) realización de la TLC en la muestra, (d) comparación de las posiciones de componentes relativa determinadas en los pasos (b) y (c), donde si se observa una posición de componentes relativa en el soporte cromatográfico del paso (c) sustancialmente el mismo la posición de componentes relativa del marcador de referencia en comparación con la vareniclina, o una sal o un solvato de la misma, en el paso (b), entonces en la muestra hay presente un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo.
La presente invención además comprende un procedimiento para usar un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo
Figure imgf000029_0001
(V) como un estándar de referencia para cuantificar la cantidad un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo, en una muestra que comprende vareniclina, o una sal o un solvato de la misma. Típicamente, este procedimiento de cuantificación comprende:
(a) suministro de una muestra de vareniclina, o una sal o un solvato de la misma con una concentración desconocida de un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo,
(b) sometimiento de la muestra a una separación cromatográfica,
(c) obtención de una medición cuantitativa cromatográfica para un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo, en la muestra y
(d) cálculo de la cantidad de un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo, en la muestra basándose en la medición del paso (c) y además una medición cuantitativa cromatográfica para un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo, obtenido a partir de al menos una muestra de referencia con una concentración conocida de un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo. En una primera forma de realización del procedimiento de cuantificación anterior, se realizan los siguientes pasos:
(a) suministro de una muestra de vareniclina, o una sal o un solvato de la misma con una concentración desconocida de un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo,
(b) suministro de al menos una muestra de referencia con una concentración conocida de un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo,
(c) sometimiento de la muestra y de la muestra de referencia a una separación cromatográfica,
(c) obtención de mediciones cuantitativas cromatográficas para un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo, en la muestra y en la muestra de referencia, y
(c) cálculo de la cantidad de un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo, en la muestra a partir de las mediciones del paso (d).
Más específicamente, en la primera forma de realización del procedimiento de cuantificación anterior según la presente invención, típicamente se realizan los pasos siguientes:
(a) suministro de una muestra de vareniclina, o una sal o un solvato de la misma con una concentración desconocida de un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo,
(b) suministro de al menos una muestra de referencia con una concentración conocida de un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo, (c) sometimiento de la muestra y de la muestra de referencia a HPLC o GC,
(c) medición del área o de la altura de los picos obtenidos para un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo, en la muestra y en la muestra de referencia, y
(c) cálculo de la concentración de un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo, en la muestra a partir de las mediciones del paso
(d) .
Alternativamente, en una segunda forma de realización del procedimiento de cuantificación anterior, se realizan los siguientes pasos:
(a) suministro de una muestra de vareniclina, o una sal o un solvato de la misma con una concentración desconocida de un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo,
(b) sometimiento de la muestra a una separación cromatográfica,
(c) obtención de una medición cuantitativa cromatográfica para un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo, en la muestra y
(d) cálculo de la concentración de un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo, en la muestra basándose en la medición del paso
(c) y además una curva de calibración que sea representativa de una medición cuantitativa cromatográfica para un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo, obtenido a partir de más de una muestra de referencia, teniendo cada una de ellas una concentración definida respectivamente de un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo.
Típicamente, la curva de calibración a la que nos referimos anteriormente, se obtiene con al menos dos muestras de referencia, preferentemente con al menos cinco o seis muestras de referencia, y la concentración de un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo, se calcula entonces en referencia a la curva de calibración así obtenida. Además, la presente invención también proporciona un procedimiento para usar un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo
Figure imgf000032_0001
(V) como un estándar de referencia para garantizar la pureza de una muestra que comprende vareniclina, o una sal o un solvato de la misma. Típicamente, este procedimiento de pureza comprende la realización de un procedimiento de cuantificación sustancialmente como se define anteriormente para garantizar que la vareniclina, o una sal o un solvato de la misma, como se encuentre presente en la muestra, tenga menos del 0,15%, medido por HPLC, de un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo.
Además, la presente invención proporciona un procedimiento para producir un lote validado de vareniclina, o una composición farmacéutica que comprende la misma, sustancialmente según se describe anteriormente, que comprende:
a) producir un lote de vareniclina, o una composición farmacéutica que comprende la misma;
b) determinar la cantidad total de compuesto de fórmula (V), o una sal o solvato del mismo,
Figure imgf000032_0002
en una muestra del lote; y c) validar el lote para distribución solo si la muestra del lote contiene una concentración apropiada de un compuesto de fórmula (V), o una sal o solvato del mismo, preferiblemente una concentración de menos de 0,15%, preferentemente de menos de 0,10%, y preferentemente de menos de 0,05%, medido por HPLC, con respecto a la vareniclina. Preferentemente, la determinación de la cantidad total de compuesto de fórmula (V), o una sal o solvato del mismo, en el paso b) es llevado a cabo a través del procedimiento de cuantificación de la invención descrito anteriormente.
La presente invención también proporciona vareniclina, o una sal o un solvato de la misma, con menos del 0,15%, preferentemente, menos del 0,10%, más preferentemente menos del 0,05%, medido por HPLC, de un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo.
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(V)
Además se proporciona por la presente invención vareniclina, o una sal o un solvato de la misma, con entre 0,10% y 0,15% medido por HPLC, de un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo.
Figure imgf000033_0002
(V)
Preferentemente la vareniclina, o una sal o un solvato de la misma de acuerdo con la invención sustancialmente como descrito anteriormente muestra pureza de color mejorada, significando que muestra un color blanco sustancialmente como descrito anteriormente. Preferiblemente, la vareniclina, o una sal o un solvato de la misma, de acuerdo con la invención muestra las siguientes medidas en el CIE (1976) L*, a*, b* Color Space (CIELAB) cuando se usa un colorímetro o espectofotómetro, un illuminant D65 y un ángulo de observación de 2o:
a) valor de la coordenada color L* entre 2 y 100
b) valor de la coordenada color a* entre -3,00 y +3,00; y
c) valor de la coordenada color b* entre -20,00 y +20,00.
Preferiblemente, la vareniclina, o una sal o un solvato de la misma de acuerdo con la invención sustancialmente como descrito anteriormente, muestra un índice de blancura mayor de 50,00, preferiblemente mayor de 75,00, preferiblemente mayor de 90,00, cuando se usa un colorímetro o espectofotómetro, un illuminant D65 y un ángulo de observación de 2o.
Por consiguiente, la presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de vareniclina, sustancialmente como se describe anteriormente, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable. El término "cantidad eficaz" como se usa en la presente memoria descriptiva, significa una cantidad de vareniclina que es capaz de evitar, mejorar o eliminar la adicción al tabaco. Por "composición farmacéuticamente aceptable" nos referimos a que el vehículo, diluyente o excipiente debe ser compatible con la vareniclina y no debe resultar deletérea para un paciente que la reciba. Las composiciones farmacéuticamente aceptables adecuadas según la presente invención son preferentemente para administración por vía oral, y una posología oral particularmente preferida comprende comprimidos de vareniclina recubiertos con película.
Aún más, la presente invención proporciona vareniclina sustancialmente como se describe anteriormente, para su uso como tratamiento para dejar de fumar. Aún más, se proporciona un procedimiento como tratamiento para dejar de fumar, que comprende la administración de vareniclina, sustancialmente como se describe anteriormente, a un paciente. Todos los documentos referenciados anteriormente, incluyendo patentes, solicitudes de patentes, y publicaciones impresas, se incorporan por referencia en su totalidad a la presente invención tal y como ha sido descrita.
La presente invención se ilustrará a partir de ahora como referencia a los siguientes ejemplos, que no limitan el alcance de la invención de modo alguno. A no ser que se indique lo contrario, las proporciones y los porcentajes están presentados en peso.
EJEMPLOS
Condiciones experimentales generales
Procedimiento HPLC:
La separación cromatográfica se realizó en una columna Waters Atlantis dC18, 5μιη, de 4,6 x 150 mm. La fase móvil A fue agua (ácido trifluoroacético 0,1 %) y la fase móvil B fue metanol. El cromatógrafo se equipó con un detector de 230 nm. El cromatógrafo se programó del siguiente modo: Fase móvil A al 78% ¡socrática, 0-17 minutos y fase móvil B al 22%, 17-37 minutos, con un gradiente lineal hasta un 60% de fase móvil A; fase móvil A al 60%, 37-65, 65-70 minutos, con un gradiente lineal hasta un 78% de fase móvil A; 70-80 minutos, equilibrado con fase móvil A al 78%. La velocidad de flujo es de 1 mi por minuto a 30 °C. Las muestras de prueba (10 μΙ) se prepararon disolviendo la cantidad correspondiente de muestra para obtener una concentración de 0,5 mg de muestra por mi de diluyente [mezcla de metanol y agua (ácido trifluoroacético al 0,1 %) (25:75, v/v)]. Medición colorimétrica: Las mediciones colorimétricas de las muestras sólidas se obtuvieron usando un medidor Minolta Chroma CR-300, utilizando el iluminante D65 y una geometría de medición de 2o. La calidad del color (es decir la "blancura") de las muestras de L-tartrato de vareniclina se midió depositando, nivelando y midiendo la muestra sin ningún tratamiento de compactacion especial. La medición se repitió tres veces para cada muestra. Para la caracterización, los valores de L*, a*, b* y el índice de blancura (IB) se enumeraron específicamente, siendo cada uno de ellos la media de los tres valores disponibles para cada parámetros de caracterización.
De este modo, el color de la muestra sólida se sitúa en el espacio de color CIE 1976 L*, a*, b* (CIELAB; CIE significa Commission Internationale de l'Éclairage, International Commission on lllumination, o Comisión Internacional de Iluminación). Los tres parámetros del modelo representan la luminosidad del color (es decir L*, una L* = 0 indica negro y L* = 100 indica blanco), su posición entre magenta y verde (es decir, a*, los valores negativos indican verde, mientras que los valores positivos indican magenta) y su posición entre amarillo y azul (es decir, b*, los valores negativos indican azul, mientras que los valores positivos indican amarillo) La calidad del color, (es decir, "blancura" del L-tartrato de vareniclina se corrobora por los valores en el espacio de color CIELAB. Esto se puede comprender mejor en referencia a la Farmacopea de EE.UU. (USP 32a ed., General Chapter 1061 , pág. 512). El índice de blancura (IB) del L-tartrato de vareniclina se calcula según la "Práctica Estándar para el Cálculo de los índices de Amarillez y Blancura de las Coordinadas de Color Medido Instrumentalmente" (Standard Practice for Calculating Yellowness and Whiteness Indices from Instrumentally Measured Color Coordinates) ASTM E313-05, usando la fórmula siguiente:
IB = Y + (IB,x)(Xn - x) + (IB,y)(yn - y) donde: xn e yn son las coordinadas de cromaticidad para el iluminante estándar CIE y la fuente usada, IB,X e IB,y son coeficientes numérico, e Y, x e y son el factor de iluminancia y las coordinadas de cromaticidad para la muestra (que pueden derivarse de las coordinadas L*, a* y b* para un iluminante y una geometría de medición dados). En la tabla 1 se indican los valores de todas estas variables (salvo las medidas para la muestra), para el iluminante D65 (luz del día) y un ángulo de observación de 2o.
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Tabla 1
Un blanco perfecto es un difusor reflectante perfecto (PRD, por sus siglas en inglés), que tiene un índice de blancura de 100. El óxido de de magnesio (MgO) comprimido y el sulfato de bario (BaS04) comprimido son materiales con mucha reflectancia que se aproximan mucho al PRD.
Ejemplo 1 : preparación de L-tartrato de 7,8,9, 10-tetrahidro-6,10-metano-6H- pirazino[2,3-hl[31benzazep¡na (es decir, L-tartrato de vareniclina) Este ejemplo ilustra una preparación de un solo recipiente de L-tartrato de vareniclina a partir de un compuesto de fórmula (lia) en un sistema bifásico acuoso/orgánico, según un proceso de la invención. Además, este ejemplo ilustra la decoloración de L-tartrato de vareniclina según el procedimiento de la invención.
Paso A: preparación de 8-(tr¡fluoroacet¡l)-7,8,9,10-tetrahidro-6/-/-6,10- metanoazep¡no[4,5-q1quinoxal¡na (un compuesto de fórmula Illa) a partir de 10- (trifluoroacetil)-l 0-azatriciclo[6,3, 1 ,02'71dodeca-2,4,6-trien-4,5-diamina (un compuesto de fórmula lia)
Se cargó un reactor de 25 I equipado con un termómetro, un condensador y con agitación mecánica con 10-(trifluoroacetil)-10-azatriciclo[6,3,1 ,02,7]dodeca-2,4,6- trien-4,5-diamina (200 g, 701 mmol) [es decir, un compuesto de fórmula (lia)] y tolueno (2,00 I). A esta suspensión se añadió una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (34,9 mi). A la mezcla bifásica acuosa/orgánica se le añadió lentamente una solución acuosa de glioxal al 40% (84,43 mi; 736 mmol). La mezcla bifásica acuosa/orgánica resultante se agitó a 20-25 °C durante 30 minutos [se tomó una muestra y se analizó por HPLC: un compuesto de fórmula (Illa) (99,629%), un compuesto de fórmula (IVa) (0,326%)].
Paso B: preparación de L-tartrato de vareniclina a partir de 8-(trifluoroacet¡0- 7,8,9, 10-tetrahidro-6H-6,10-metanoazepino[4,5-q]quinoxalina (un compuesto de fórmula Illa)
A la mezcla bifásica acuosa/orgánica del paso A se añadió una solución acuosa 2N de hidróxido de sodio (1 ,23 I; 2,45 mol), que se calentó hasta 40-45 °C. El sistema bifásico se agitó a esta temperatura durante 2 horas [se tomó una muestra y se analizó por HPLC un compuesto de fórmula (I) (98,149%), un compuesto de fórmula (Illa) (0,535%), un compuesto de fórmula (IVa) (0,237%), un compuesto de fórmula (V) (0,098%)]. La agitación se detuvo y se dejó que las capas decantaran a 40-45 °C. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con tolueno (2 x 1 ,00 I). Las capas orgánicas combinadas se evaporaron hasta secarlas a 40 °C al vacío. El residuo se disolvió en metanol (740 mi) y se añadió lentamente una solución de ácido L-tartárico (105 g, 701 mmol) en metanol (740 mi). La suspensión se agitó a 20-25 °C durante 1 hora, se filtró, se lavó con metanol (2 x 200 mi) y se secó a 40 °C al vacío, para obtener 224 g (rendimiento del 88%) de L-tartrato de vareniclina como un sólido anaranjado [pureza del 99,813% por HPLC, un compuesto de fórmula (V) (0,039%)]. Paso C: decoloración del L-tartrato de vareniclina
Se cargó un reactor de 5 I equipado con un termómetro, un condensador y con agitación mecánica con L-tartrato de vareniclina (sólido previamente, 223 g, 618 mmol), tolueno (2,23 I) y agua (1 ,12 I). A la mezcla se añadió una solución acuosa al 50% de hidróxido de sodio (218 mi, 4,13 mol) y se calentó hasta 40-45 °C. La agitación se detuvo y se dejó que las capas decantaran a 40-45 °C. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con tolueno (1 ,12 I). Las capas orgánicas combinadas se evaporaron hasta secarlas a 40 °C al vacío. El residuo se disolvió en metanol (750 mi) y se a la solución se añadió carbón vegetal activado (1 1 ,0 g). La suspensión se agitó a 20-25 °C durante 1 hora, se filtró, a través de una almohadilla de Celite™ y se lavó con metanol (3 x 130 mi). La solución se añadió lentamente a una solución de ácido L-tartárico (92,8 g; 618 mmol) en metanol (655 mi). La suspensión se agitó a 20-25 °C durante 1 ,5 horas, se filtró, se lavó con metanol (2 x 100 mi) y se secó a 40 °C al vacío, para obtener 215 g (rendimiento del 96%) de un sólido ligeramente anaranjado [L* = 82,53, a* = 3,91 , b* = 31 ,13; índice de blancura: -94,64] [pureza del 99,927% por HPLC, un compuesto de fórmula (V) (0,014%)]. Ejemplo 2: preparación de L-tartrato de 7,8,9, 10-tetrahidro-6,10-metano-6/-/- piraz¡no[2,3-h][31benzazep¡na (es decir, L-tartrato de vareniclina)
Este ejemplo ilustra una preparación de un solo recipiente de L-tartrato de vareniclina a partir de un compuesto de fórmula (lia) en un sistema bifásico acuoso/orgánico, según un proceso de la invención. Además, este ejemplo ilustra la decoloración de L-tartrato de vareniclina según el procedimiento de la invención.
Paso A: preparación de 8-(trifluoroacet¡l)-7,8,9,10-tetrah¡dro-6/-/-6,10- metanoazepino[4,5-q]quinoxalina (un compuesto de fórmula Illa) a partir de 10-
(tr¡fluoroacet¡0-10-azatric¡clo[6,3, 1 ,02'71dodeca-2 A6-trien-4,5-d¡amina (un compuesto de fórmula lia) Se cargó un reactor de 25 I equipado con un termómetro, un condensador y con agitación mecánica con 10-(trifluoroacetil)-10-azatriciclo[6,3,1 ,02,7]dodeca-2,4,6- trien-4,5-diamina (1 ,28 kg; 4,49 mmol) [es decir, un compuesto de fórmula (lia)] y tolueno (13,2 I). A esta suspensión se le añadió una solución de bicarbonato de sodio (20,0 g) e agua (184 mi). A la mezcla bifásica acuosa/orgánica se le añadió lentamente una solución acuosa de glioxal al 40% (0,54 I; 4,67 mol). La mezcla bifásica acuosa/orgánica resultante se agitó a 20-25 °C durante 30 minutos.
Paso B: preparación de L-tartrato de vareniclina a partir de 8-(tr¡fluoroacetil)- 7,8,9, 10-tetrahidro-6H-6,10-metanoazepino[4,5-q]quinoxalina (un compuesto de fórmula Illa) A la mezcla bifásica acuosa/orgánica del paso A se añadió una solución acuosa al 50% de hidróxido de sodio (1 ,27 kg; 15,8 mol) en agua (7,02 I), que se calentó hasta 40-45 °C. El sistema bifásico se agitó a esta temperatura durante 2 horas. La agitación se detuvo y se dejó que las capas decantaran a 40-45 °C. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con tolueno (2 x 6,40 I). Las capas orgánicas combinadas se evaporaron hasta secarlas a 40 °C al vacío. El residuo se disolvió en metanol (5,36 I) y se añadió lentamente una solución de ácido L-tartárico (669 g, 4,46 mol) en metanol (4,72 I). La suspensión se agitó a 20-25 °C durante 1 hora, se filtró y se lavó con metanol (2 x 1 ,26 I) para obtener 2,33 kg (LDD: 37,88%; rendimiento del 89%) de L-tartrato de vareniclina como un sólido anaranjado [pureza del 99,251 % por HPLC, un compuesto de fórmula (V) (0,025%)].
Paso C: decoloración del L-tartrato de vareniclina Se cargó un reactor de 25 I equipado con un termómetro, un condensador y con agitación mecánica con L-tartrato de vareniclina (sólido previamente humedecido), tolueno (13,5 I) y agua (6,5 I). A la mezcla se añadió una solución acuosa al 50% de hidróxido de sodio (1 ,31 I, 24,9 mol) y se calentó hasta 40-45 °C. La agitación se detuvo y se dejó que las capas decantaran a 40-45 °C. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con tolueno (6,51 I). A las capas orgánicas combinadas se añadió carbón vegetal activado (63 g). La suspensión se agitó a 20-25 °C durante 1 hora, se filtró, a través de una almohadilla de Celite™ y se lavó con tolueno (2 x 0,70 I). El filtrado se evaporó hasta secarlo a 40 °C al vacío. El residuo se disolvió en metanol (4,84 I) y la solución se añadió lentamente a una solución de ácido L-tartárico (535 g; 3,56 mol) en metanol (3,20 I). La suspensión se agitó a 20-25 °C durante 1 hora, se filtró y se lavó con metanol (2 x 0,32 I) para obtener 2,51 kg (LDD: 46,98%; rendimiento del 82%) de L-tartrato de vareniclina como un sólido ligeramente amarillo.
Se cargó un reactor de 25 I equipado con un termómetro, un condensador y con agitación mecánica con L-tartrato de vareniclina (sólido previamente humedecido), tolueno (14,1 I) y agua (7,07 I). A la mezcla se añadió una solución acuosa al 50% de hidróxido de sodio (0,72 I; 13,6 mol) y se calentó hasta 40-45 °C. La agitación se detuvo y las capas se dejaron decantar a 40-45 °C. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con tolueno (7,24 I). A las capas orgánicas combinadas se añadió carbón vegetal activado (71 g). La suspensión se agitó a 20-25 °C durante 1 hora, se filtró, a través de una almohadilla de Celite™ y se lavó con tolueno (2 x 0,50 I). El filtrado se evaporó hasta secarlo a 40 °C al vacío. El residuo se disolvió en metanol (4,73 I) y la solución se añadió lentamente a una solución de ácido L-tartárico (594 g; 3,96 mol) en metanol (4,10 I). La suspensión se agitó a 20-25 °C durante 1 hora, se filtró, se lavó con metanol (2 x 0,35 I) y se secó a 40 °C al vacío, para obtener 1 ,12 kg (rendimiento del 84%) de L-tartrato de vareniclina como un sólido blanquecino [L* = 95,95, a* = 0,04 b* = 6,85; 59,04] [pureza del 99,656% por HPLC, un compuesto de fórmula (V) (0,007%)]. Ejemplos 3 a 5: decoloración de L-tartrato de 7,8,9, 10-tetrahidro-6,10-metano- 6/-/-pirazino[2,3-h][31benzazepina (es decir, L-tartrato de vareniclina) Paso A: Decoloración de la vareniclina
Procedimiento general para los ejemplos 3 y 4: Se cargó la vareniclina (1 ,1 g; 5,21 mmol) en un reactor de 50 mi y se disolvió en 25 mi de solvente (consulte la tabla 2 de los ejemplos 3 y 4). Se cargó carbón vegetal activado en la solución y se agitó a 20-25 °C durante 1 hora. La suspensión se filtró, a través de una almohadilla de Celite™ y se lavó 2 veces con 5 mi de solvente (consulte al tabla 2). Los licores madre se evaporaron y se secaron al vacío. Paso B: preparación del L-tartrato de vareniclina
Procedimiento general para los ejemplos 3 a 5: El residuo decolorado (de los ejemplos 3 y 4) o la vareniclina sin tratar (1 ,1 g, 5,21 mol, ejemplo 5) se disolvieron en metanol (9 mi). La solución se añadió lentamente a una solución de ácido L-tartárico (0,86 g; 5,73 mmol) en metanol (9 mi). La suspensión resultante se agitó a 20-25 °C durante 1 hora, se filtró, se lavó con metanol (2 x 1 mi) y se secó a 40 °C al vacío, para obtener el L-tartrato de vareniclina. En la tabla 2 siguiente se muestran los resultados colorimétricos. En el ejemplo 3, el L- tartrato de vareniclina se obtuvo en un rendimiento porcentual del 66,1 %.
Figure imgf000042_0001
Tabla 2

Claims

REIVINDICACIONES
1. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (NIA)
Figure imgf000043_0001
(III A) donde dicho procedimiento comprende ciclar un compuesto de fórmula (HA)
Figure imgf000043_0002
con un agente ciclante para obtener dicho compuesto de fórmula (NIA), caracterizado porque dicha delación es llevada a cabo en presencia de un sistema bifásico que comprende una fase acuosa y una fase orgánica.
2. Procedimiento según la reivindicación 1 , donde dicho compuesto de fórmula (NIA) es un compuesto de formula (III)
Figure imgf000043_0003
y dicho compuesto de fórmula (NA) es un compuesto de fórmula (II)
Figure imgf000044_0001
(II)
donde X es un grupo protector amino.
3. Procedimiento según la reivindicación 2, que además comprende tratar dicho compuesto de fórmula (III) con un agente desprotector amino adecuado para eliminar el grupo protector amino de dicho compuesto de fórmula (III), para producir así vareniclina, o una sal o un solvato de la misma, cuya desprotección se realiza opcionalmente en presencia de un sistema bifásico que comprende una fase acuosa y una fase orgánica.
4. Procedimiento según la reivindicación 3, donde la vareniclina, o una sal o un solvato de la misma, se prepara en un procedimiento en un solo recipiente a partir de un compuesto de fórmula (II) a través de un compuesto de fórmula (III).
5. Procedimiento en un solo recipiente para preparar vareniclina, o una sal o un solvato de la misma, que comprende ciclar un compuesto de fórmula (II):
Figure imgf000044_0002
(II) donde X es un grupo protector amino, para obtener así un compuesto de fórmula (III)
Figure imgf000045_0001
y tratar dicho compuesto de fórmula (III) con un agente desprotector amino adecuado para eliminar el grupo protector amino de dicho compuesto de fórmula (III), caracterizado porque dicha delación y la desprotección se realizan en un solo recipiente en presencia de un sistema bifásico que comprende una fase acuosa y una fase orgánica.
6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, donde agente desprotector amino es una base orgánica o inorgánica. 7. Procedimiento según la reivindicación 6, donde grupo desprotector amino se selecciona del grupo formado por un hidróxido de un metal alcalino, un carbonato de un metal alcalino, un bicarbonato de un metal alcalino, un hidróxido de un metal alcalinotérreo, un carbonato de un metal alcalinotérreo, un bicarbonato de un metal alcalinotérreo, un hidróxido de amonio, un carbonato de amonio, un bicarbonato de amonio, una amina y mezclas de ellos.
8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde dicho agente ciclante es glioxal o un derivado del glioxal. 9. Procedimiento según la reivindicación 8, donde dicha delación se realiza en presencia glioxal acuoso.
10. Procedimiento según la reivindicación 8, donde dicha delación se realiza en presencia de un derivado del glioxal es glioxal producto de adición con bis- (hidrogenosulfito de sodio).
11 . Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 10, que además comprende llevar a cabo al menos un paso de purificación por extracción:
(a) para un compuesto de fórmula (III), o una sal o un solvato del mismo, obtenido por un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 10, y/o
(b) para la vareniclina, o una sal o un solvato de la misma, obtenida por un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 10.
12. Procedimiento según la reivindicación 1 1 , donde el paso de purificación por extracción comprende:
(a) aislar directamente a partir de un sistema bifásico definido según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 10, un compuesto de fórmula (III), o una sal o un solvato del mismo, obtenido por un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 10, o la vareniclina, o una sal o un solvato de la misma, obtenida por un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 10, y/o
(b) aislar una fase acuosa u orgánica a partir de un sistema bifásico definido según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 10, donde dicha fase acuosa u orgánica aislada contiene apropiadamente dicho compuesto de fórmula (III), o una sal o un solvato del mismo, obtenido por un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 10, o apropiadamente la vareniclina, o una sal o un solvato de la misma, obtenida por un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 10.
13. Procedimiento según la reivindicación 12, donde el paso (b) además comprende aislar a partir de dicha fase acuosa u orgánica ya aislada, apropiadamente dicho compuesto de fórmula (III), o una sal o un solvato del mismo, obtenido por un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 10, o apropiadamente la vareniclina, o una sal o un solvato de la misma, obtenida por un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 10. 14. Procedimiento según la reivindicación 12, que además comprende la realización de al menos un paso de lavado con solvente de dicha fase acuosa u orgánica aislada.
15. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, donde la fase orgánica comprende al menos un disolvente seleccionado del grupo formado por disolvente alcohol C4-C10, disolvente ester C4-C10, disolvente éter C4-C10, disolvente cetona C4-C10, disolvente hidrocarburo C1 -C10, disolvente aromático C6-Ci2, y sus mezclas, y preferiblemente comprende al menos un disolvente seleccionado del grupo formado por 1 -butanol, 2-butanol, acetato de etilo, acetato de isopropilo, terc-butiléter de metilo, metiletilcetona, metilisobutilcetona, tolueno, xileno, y sus mezclas.
16. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 15, que además comprende decolorar de la vareniclina, o una sal o un solvato de la misma.
17. Procedimiento según la reivindicación 16, que además comprende:
(a) tratar una solución de vareniclina, o un solvato de la misma, en un sistema disolvente orgánico con una constante dieléctrica no mayor que 20, con un agente decolorante,
(b) aislar la vareniclina, o de un solvato de la misma, a partir de la disolución del paso (a) y, (c) opcionalmente, y si es apropiado, repetir los pasos (a) a (b) y/o convertir la vareniclina obtenida en el paso (b) en una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable.
18. Procedimiento para decolorar la vareniclina, o una sal o un solvato de la misma, que comprende: (a) tratar una solución de vareniclina, o un solvato de la misma, en un sistema de disolvente orgánico con una constante dieléctrica no mayor que 20, con un agente decolorante,
(b) aislar la vareniclina, o de un solvato de la misma, a partir de la disolución del paso (a) y,
(b opcionalmente, y si es apropiado, repetir los pasos (a) a (b) y/o convertir la vareniclina obtenida en el paso (b) en una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable.
19. Procedimiento según la reivindicación 17 ó 18, que además comprende convertir la sal de vareniclina en vareniclina, o un solvato de la misma, antes del paso (a). 20. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19, donde dicho sistema de disolvente orgánico tiene una constante dieléctrica no mayor que 10.
21 . Procedimiento según la reivindicación 20, donde dicho sistema de disolvente orgánico tiene una constante dieléctrica no mayor que 7.
22. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 17 a 21 , donde dicho sistema de disolvente orgánico comprende tolueno, acetato de etilo, o sus mezclas.
23. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 17 a 22, donde dicho agente decolorante es carbón activado.
24. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 23, donde la vareniclina se prepara como L-tartrato de vareniclina. 25. Procedimiento para preparar L-tartrato de vareniclina a partir de un compuesto de fórmula (II)
Figure imgf000049_0001
(II) donde X es un grupo protector amino, y dicho L-tartrato de vareniclina se prepara con un rendimiento porcentual de al menos el 60% y preferentemente se prepara con un rendimiento porcentual de al menos el 80%. 26. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 17, ó 25, donde el grupo protector amino se selecciona preferentemente del grupo formado por un grupo trifluoroacetilo, un grupo acetilo y un grupo terc- butoxicarbonilo.
27. Procedimiento según la reivindicación 26, donde el grupo protector amino es trifluoroacétilo, de este modo, un compuesto de fórmula (II) es un compuesto de fórmula (lia):
Figure imgf000049_0002
(Ha)
28. Procedimiento según la reivindicación 27, dependiente de cualquiera de la reivindicaciones 2 a 17, donde un compuesto de fórmula (III) es un compuesto de fórmula (Illa)
Figure imgf000050_0001
(Illa)
29. Composición intermedia en forma de sistema bifásico que comprende una fase acuosa y una fase orgánica, y que además comprende un compuesto de fórmula (III), o una sal o un solvato de la misma
Figure imgf000050_0002
donde X es un grupo protector amino.
30. Composición intermedia según la reivindicación 29, donde dicha composición además comprende un compuesto de fórmula (IV), o una sal o un solvato del mismo
Figure imgf000050_0003
(IV) donde X es un grupo protector amino.
31 . Composición intermedia en forma de sistema bifásico que comprende una fase acuosa y una fase orgánica, y que además comprende: vareniclina de fórmula (I), o una sal o un solvato de la misma
Figure imgf000051_0001
(I) un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo
Figure imgf000051_0002
(V) opcionalmente, un compuesto de fórmula (III), o una sal o un solvato del mismo
Figure imgf000051_0003
(III) y opcionalmente, un compuesto de fórmula (IV), o una sal o un solvato del mismo
Figure imgf000052_0001
(IV) donde X es un grupo protector amino.
32. Composición intermedia según la reivindicación 29, donde el compuesto de fórmula (III) está presente en una cantidad de al menos un 99,50%, medido por HPLC. 33. Composición intermedia según la reivindicación 30, donde el compuesto de fórmula (IV) está presente en una cantidad de menos de un 0,50%, medido por HPLC.
34. Composición intermedia según la reivindicación 31 , la vareniclina está presente en una cantidad de al menos un 99,50%, medida por HPLC.
35. Composición intermedia según la reivindicación 31 , donde el compuesto de fórmula (V) está presente en una cantidad de menos de un 0,15%, medido por HPLC.
36. Composición intermedia según la reivindicación 31 , donde el compuesto de fórmula (III) está presente en una cantidad de menos de un 0,15%, medido por HPLC. 37. Composición intermedia según la reivindicación 31 , donde el compuesto de fórmula (IV) está presente en una cantidad de menos de un 0,15%, medido por HPLC.
38. Composición intermedia según la reivindicación 29 ó 31 , donde el compuesto de fórmula (III) es compuesto de fórmula (Illa)
Figure imgf000053_0001
39. Composición intermedia según la reivindicación 30 ó 31 , donde el compuesto de fórmula (IV) es compuesto de fórmula (IVa)
Figure imgf000053_0002
(IVa)
40. Composición intermedia según cualquiera de las reivindicaciones 29 a 39, donde la fase orgánica comprende al menos un solvente seleccionado del grupo formado por 1 -butanol, 2-butanol, acetato de etilo, acetato de isopropilo, terc- butiléter de metilo, metiletilcetona, metilisobutilcetona, tolueno y xileno.
41 . Uso de un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo
Figure imgf000053_0003
como un marcador de referencia para analizar la pureza de una muestra que comprende vareniclina, o una sal o un solvato de la misma. Uso de un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo
Figure imgf000054_0001
(V) como un estándar de referencia para cuantificar la cantidad un compuesto de fórmula (V) en una muestra que comprende vareniclina, o una sal o un solvato de la misma.
43. Uso de un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo
Figure imgf000054_0002
(V) como un estándar de referencia para garantizar la pureza de una muestra que comprende vareniclina, o una sal o un solvato de la misma.
44. Uso de un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo
Figure imgf000054_0003
(V) como un marcador de referencia para analizar la pureza de una muestra que comprende vareniclina, o una sal o un solvato de la misma.
45. Procedimiento para determinar la presencia de un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo en una muestra que comprende vareniclina, o una sal o un solvato de la misma, que comprende determinar la presencia de un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo, en dicha muestra que comprende vareniclina, o una sal o un solvato de la misma, mediante el uso del marcador descrito en la reivindicación 44.
46. Procedimiento según la reivindicación 45, que comprende:
(a) suministrar una muestra de referencia que comprende (i) vareniclina, o una sal o un solvato de la misma y (ii) un marcador de referencia que es un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo,
(b) realizar una separación cromatográfica de dicha muestra de referencia para obtener un resultado cromatográfico de referencia de dicho marcador de referencia en relación a la vareniclina, o una sal o un solvato de la misma,
(c) realizar una separación cromatográfica de dicha muestra para obtener un resultado cromatográfico de prueba,
(d) comparar los resultados cromatográficos obtenidos en los pasos (b) y
(c), donde el resultado cromatográfico de prueba es sustancialmente el mismo que el resultado cromatográfico de referencia para dicho marcador de referencia, entonces, en dicha muestra hay presente un compuesto de fórmula (V) o una sal o un solvato del mismo.
47. Procedimiento según la reivindicación 46, que además comprende:
(a) suministrar una muestra de referencia que comprende (i) vareniclina, o una sal o un solvato de la misma y (ii) un marcador de referencia que es un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo, (b) realizar HPLC o GC de dicha muestra de referencia para determinar el tiempo de retención relativo de dicho marcador de referencia en comparación con dicha vareniclina, o una sal o un solvato de la misma,
(c) realizar HPLC o GC en dicha muestra,
(d) comparar los tiempos de retención determinados en los pasos (b) y (c), donde si se observa un tiempo de retención relativo en el paso (c) sustancialmente el mismo que el tiempo de retención relativo de dicho marcador de referencia en comparación con dicha vareniclina, o una sal o un solvato de la misma, en el paso (b), entonces en dicha muestra hay presente un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo.
Procedimiento según la reivindicación 46, que además comprende:
(a) suministrar una muestra de referencia que comprende (i) vareniclina, o una sal o un solvato de la misma y (ii) un marcador de referencia que es un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo,
(b) realizar TLC de dicha muestra de referencia para determinar la posición de componentes relativa en un soporte cromatográfico de dicho marcador de referencia en comparación con dicha vareniclina, o una sal o un solvato de la misma,
(c) realizar TLC de dicha muestra,
(d) comparar las posiciones de componentes relativa determinadas en los pasos (b) y (c), donde si se observa una posición de componentes relativa en dicho soporte cromatográfico del paso (c) sustancialmente el mismo la posición de componentes relativa de dicho marcador de referencia en comparación con dicha vareniclina, o una sal o un solvato de la misma, en el paso (b), entonces en dicha muestra hay presente un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo.
49. Uso de un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo
Figure imgf000057_0001
como estándar de referencia para cuantificar la cantidad de compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo, en una muestra que comprende vareniclina, o una sal o un solvato de la misma.
50. Procedimiento para cuantificar la cantidad de un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo en una muestra que comprende vareniclina, o una sal o un solvato de la misma, que comprende:
(a) suministrar una muestra de vareniclina, o una sal o un solvato de la misma con una concentración desconocida de un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo,
(b) someter dicha muestra a una separación cromatográfica,
(c) obtener una medición cuantitativa cromatográfica para un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo, en dicha muestra y
(d) calcular la cantidad de un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo, en dicha muestra basándose en la medición del paso (c) y además una medición cuantitativa cromatográfica para un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo, obtenido a partir de al menos una muestra de referencia con una concentración conocida de un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo.
Procedimiento según la reivindicación 50, que además comprend
(a) suministrar una muestra de vareniclina, o una sal o un solvato de la misma con una concentración desconocida de un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo, (b) suministrar al menos una muestra de referencia con una concentración conocida de un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo,
(c) someter dicha muestra y de dicha muestra de referencia a una separación cromatográfica,
(c) obtener mediciones cuantitativas cromatográficas para un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo, en dicha muestra y en dicha muestra de referencia, y
(c) cálcular la cantidad de un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo, en dicha muestra a partir de las mediciones del paso
(d) .
52. Procedimiento según la reivindicación 51 , que además comprende:
(a) suministrar una muestra de vareniclina, o una sal o un solvato de la misma con una concentración desconocida de un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo,
(b) suministrar al menos una muestra de referencia con una concentración conocida de un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo,
(c) someter dicha muestra y dicha muestra de referencia a HPLC o GC,
(d) medir el área o de la altura de los picos obtenidos para un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo, en dicha muestra y en dicha muestra de referencia, y
(e) calcular la concentración de un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo, en dicha muestra a partir de las mediciones del paso (d).
53. Procedimiento según la reivindicación 50, que además comprende: (a) suministrar una muestra de vareniclina, o una sal o un solvato de la misma con una concentración desconocida de un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo,
(b) someter dicha muestra a una separación cromatográfica,
(c) obtener una medición cuantitativa cromatográfica para un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo, en dicha muestra y
(d) cálcular la concentración de un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo, en dicha muestra basándose en la medición del paso (c) y además una curva de calibración que sea representativa de una medición cuantitativa cromatográfica para un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo, obtenido a partir de más de una muestra de referencia, teniendo cada una de ellas una concentración definida respectivamente de un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo.
Uso de un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo
Figure imgf000059_0001
(V) como estándar de referencia para garantizar la pureza de una muestra que comprende vareniclina, o una sal o un solvato de la misma.
55. Procedimiento para garantizar la pureza de vareniclina, o una sal o un solvato de la misma en una muestra que comprende un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo, que comprende la realización de un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 50 a 53, para garantizar que la vareniclina, o una sal o un solvato de la misma, como se encuentre presente en dicha muestra, tenga menos del 0,15%, medido por HPLC, de un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo.
56. Vareniclina, o una sal o un solvato de la misma, con menos del 0,15%, medido por HPLC, de un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo
Figure imgf000060_0001
57. Vareniclina, o una sal o un solvato de la misma, con menos del 0,10%, medido por HPLC, de un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo
Figure imgf000060_0002
(V)
58. Vareniclina, o una sal o un solvato de la misma, con menos del 0,05%, medido por HPLC, de un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo
Figure imgf000060_0003
(V)
59. Vareniclina, o una sal o un solvato de la misma, con entre 0,10% y 0,15%, medido por HPLC, de un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo
Figure imgf000061_0001
(V)
60. Vareniclina, o una sal o un solvato de la misma según cualquiera de las reivindicaciones 56 a 59, que además tiene las siguientes medidas en el CIE
(1976) L*, a*, b* Color Space (CIELAB) cuando se usa un colorímetro o espectofotometro, un illuminant D65 y un ángulo de observación de 2o:
d) valor de la coordenada color L* entre 2 y 100
e) valor de la coordenada color a* entre -3,00 y +3,00; y
f) valor de la coordenada color b* entre -20,00 y +20,00.
61 . Vareniclina, o una sal o un solvato de la misma según cualquiera de las reivindicaciones 56 a 60, que además tiene un índice de blancura mayor de 50,00, preferiblemente mayor de 75,00, preferiblemente mayor de 90,00, cuando se usa un colorímetro o espectofotometro, un illuminant D65 y un ángulo de observación de 2o.
62. Composición farmacéutica que comprende vareniclina según cualquiera de las reivindicaciones 56 a 61 junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
63. Método de tratamiento para dejar de fumar, que comprende la administración a un paciente de vareniclina según cualquiera de las reivindicaciones 56 a 61 .
64. Procedimiento para producir un lote validado de vareniclina según cualquiera de las reivindicaciones 56 a 61 , o una composición farmacéutica que comprende la misma según la reivindicación 62, que comprende: a) producir un lote de vareniclina, o una composición farmacéutica que comprende la misma;
b) determinar la cantidad total de compuesto de fórmula (V), o una sal o solvato del mismo,
Figure imgf000062_0001
en una muestra del lote; y
c) validar el lote para distribución solo si la muestra del lote contiene una concentración apropiada de un compuesto de fórmula (V), o una sal o solvato del mismo, preferiblemente una concentración de menos de 0,15%, medido por HPLC, con respecto a la vareniclina.
65. Procedimiento según la reivindicación 64, donde la determinación de la cantidad total de compuesto de fórmula (V), o una sal o solvato del mismo, en el paso b) se lleva a cabo a través del procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 50 a 53.
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