ITMI980302A1 - Procedimento per la preparazione dell'acido (s) -2-bromo-3-fenil- propionico - Google Patents
Procedimento per la preparazione dell'acido (s) -2-bromo-3-fenil- propionicoInfo
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Description
Procedimento per la preparazione dell’acido (S)-2-bromo-3-fenil-propionico Descrizione
La presente invenzione si riferisce ad una procedimento per la preparazione dell’acido (S)-2-bromo-3-fenil-propionico.
L’acido (S)-2-bromo-3-fenil-propionico è un intermedio utile nella preparazione di molteplici sostanze, in particolare per la sintesi di ACE/NEP inibitori. Si vedano, ad esempio, la domanda di brevetto EP-0 524 553 (a nome I.N.S.E.R.M.) che descrive acilmercaptoalcanoilpeptidi antipertensivi, il brevetto US 4.339.600 (a nome Squibb & Sons) riguardante amminoacidi mercaptoacilici antipertensivi, i brevetti US 5.504.080 e US 5.508.272 (entrambi a nome Bristol-Myers Squibb) che rivendicano ACE/NEP inibitori.
Da quanto ci è dato di sapere, una delle modalità di sintesi più comuni dell’acido (S)-2-bromo-3-fenilpropionico consiste neH'inserimento di un atomo di bromo nella (D)-fenil-alanina.
Riguardo alla reazione in oggetto come riferita daH'arte nota e come trattata dalla presente descrizione il significato di mole è uguale a quello di equivalente.
La già citata domanda di brevetto EP-0 524 553 illustra la reazione tra (D)-fenilalanina ed acido bromidrico al 48% 1: 1 v/v in acqua cui s'aggiunge sodio nitrito, ad una temperatura di 0-20°C per un totale di 3 ore. Il prodotto, cioè l’acido 2-bromo-3-fenilpropionico, viene estratto in etere etilico con una resa del 60%.
I brevetti US 5.238.932 e US 5.366.973 illustrano la sintesi dell’acido 2-bromo-3-fenilpropionico a partire da (D)-fenil-alanina, acido bromidrico al 49% (in rapporto di 2: 1 mole di amminoacido) e nitrito di sodio in acqua. La reazione decorre nell'intervallo da -5°C a 0°C per 5 ore, e il prodotto è estratto in etere etilico con una resa del 43%.
La domanda di brevetto EP-0 657 453 (a nome Bristol-Myers Squibb) descrive la sintesi dell’acido 2-bromo-3-fenilpropionico a partire da (D)-fenil-alanina che viene trattata con sodio nitrito e bromuro di potassio in acido solforico 2N in acqua a 0°C e poi a temperatura ambiente per un totale di 3 ore. La resa è di circa il 62%. Olah G. A. et al., Helvetica Chimica Acta, 66, 4, n.101, pag.1028, 1983 descrivono la preparazione di acidi 2-alo-carbossilici, tra i quali si elenca l’acido 2-bromo-3-fenilpropionico, a partire da fenil-alanina che viene trattata con una miscela acido fluoridrico/piridina 7:3 in peso, bromuro di potassio e sodio nitrito, questi ultimi due in quantità molare doppia rispetto airamminoacido, per circa 48 ore in acqua. Il prodotto viene estratto in etere etilico e la resa è del 81%. Appare chiaro che a causa dell’uso di acido fluoridrico, sostanza altamente ustionante, questo metodo può difficilmente essere preso in considerazione per un’applicazione industriale. Coric P. et al., J. Med. Chem., 1996, 39, 1210-1219 illustrano uno schema di sintesi generale per acidi 2-bromo alcanoici, tra i quali anche l’acido 2-bromo-3-fenilpropionico. La sintesi parte dal dovuto amminoacido che viene sciolto in acido bromidrico al 48% (8 equivalenti contro 1 di amminoacido) in acqua (2:3 v/v) a 0°C, poi addizionato con sodio nitrito (3,2 equivalenti contro 1 di amminoacido). La reazione dura 2 ore ed il prodotto viene estratto in etere etilico (resa: 88%.). Fournie-Zaluski M-C. et al., J. Med. Chem., 1996, 39, 2594-2608 descrivono in generale la sintesi di acidi 2-bromo alcanoici otticamente attivi, tra i quali l’acido 2-bromo-3-fenil-propionico, a partire dal dovuto amminoacido che viene sciolto in acido bromidrico al 47% (8 equivalenti contro 1 di amminoacido) in acqua (2/3 v/v) a 0°C, poi trattato con sodio nitrito (6,5 equivalenti contro 1 di amminoacido). L’articolo non segnala con quali rese il prodotto viene ottenuto.
Il forte eccesso di sodio nitrito impiegato nelle reazione descritte da questi due ultimi riferimenti porta allo sviluppo di vapori tossici che rendono ardua l’applicazione industriale di questi processi.
Spaltenstein A. et al., Tetrahedron Letters, 34, n.9, pag. 1457-1460, 1993 illustrano la sintesi dell’acido 2-bromo-3-fenil-propionico a partire da fenil-alanina che viene trattata con sodio nitrito, sodio bromuro 2M e acido bromidrico acquoso a temperatura ambiente per 3 ore con una resa del 80%. Non viene specificato in quali rapporti vengono utilizzati i reagenti.
E’ stato ora sorprendentemente trovato un nuovo metodo di sintesi dell’acido 2-bromo-3-fenil-propionico industrialmente applicabile e vantaggioso che consente di ottenere il prodotto in ottime rese e in aggiunta permette di impiegare una minore quantità di reagenti.
Pertanto la presente invenzione è relativa ad un processo per la preparazione dell’acido (S)-2-bromo-3-fenil-propionico a partire da (D)-fenil-alanina, sodio nitrito e acido bromidrico concentrato in solvente acquoso ad una temperatura compresa tra -10 e 0°C, sotto azoto caratterizzato dal fatto che la reazione avviene in presenza di un solvente scelto dal gruppo comprendente idrocarburi alogenati e idrocarburi aromatici.
Esempi specifici di idrocarburi aromatici sono xilene, benzene e toluene.
Esempi specifici di idrocarburi alogenati sono cloruro di metilene, clorobenzene, ortodiclorobenzene, 1,1,1-tricloro-etano, 1,2-dicloro-etano.
Il processo della presente invenzione viene preferibilmente condotto in toluene. La quantità di solvente organico sopra detto utile agli scopi della presente invenzione è generalmente compresa tra 0,3 g e 5 g, preferibilmente tra 1 g e 2 g.
L'acido bromidrico viene utilizzato in eccesso, preferibilmente da 4 a 8 moli rispetto alla (D)-fenil-alanina. Il sodio nitrito viene usato in quantità sostanzialmente stechiometrica o in lieve eccesso, preferibilmente da 1 a 1,5 moli rispetto alla (D)-fenil-alanina.
I rapporti molari preferiti nell'ambito della presente invenzione prevedono l'uso di acido bromidrico in quantità di 4 moli rispetto al'amminoacido e di sodio nitrito in quantità di 1,3 moli sempre rispetto all'amminoacido.
E’ significativo che il processo della presente invenzione consenta di ottenere il prodotto desiderato in rese praticamente quantitative pur utilizzando quantità di reattivo, vale a dire acido bromidrico e sodio nitrito, significativamente inferiori rispetto all'arte nota.
L'acido (S)-2-bromo-3-fenil-propionico viene così isolato direttamente dall'ambiente di reazione per separazione della fase organica ed eventuale ulteriore estrazione. Le particolari e specifiche condizioni alle quali viene condotta la sintesi oggetto della presente invenzione consentono di ottenere il prodotto con rese uguali o maggiori del 90%, di mantenere la configurazione ottica desiderata e inoltre di aumentare la produttività rispetto ai metodi precedenti, per produttività intendendosi la quantità di prodotto finito e isolato per litro di miscela di reazione nella fase più diluita del processo.
Allo scopo di meglio illustrare la presente invenzione viene ora fornito il seguente esempio.
Esempio
In una reattore a doppia camicia da 3 1, munito di agitatore meccanico e termometro, si sono caricati, a 15°C sotto flusso di azoto, HBr al 48% (1224,6 g, 7,265 moli), acqua demineralizzata (450 mi) e toluene (504 mi). La temperatura della miscela è stata portata a 0°C e si è aggiunta (D)-fenil-alanina (300 g, 1,816 moli). La miscela è stata quindi raffreddata a -5°C interni e, in 5 ore, vi si è gocciolata una soluzione di sodio nitrito (162,9 g, 2,361 moli) in acqua demineralizzata (306 ml), mantenendo la temperatura tra i -4°C e i -6°C. Dopo 3 ore la temperatura di reazione è stata riportata a 15°C e l'agitazione è stata continuata per un'altra ora, dopodiché la miscela di reazione è stata lasciata in stasi per mezz'ora, il flusso d'azoto è stato interrotto e si sono separate le fasi. La fase organica è stata addizionata con toluene (800 g, 924 mi) e acqua demineralizzata (450 g). La miscela è stata tenuta sotto agitazione per 1 ora, in stasi per mezz'ora, e le fasi sono state separate. Quella organica è stata concentrata a secchezza sotto vuoto in bagno termostatato a 50°C. Si sono cosi ottenuti 385,8 g (1,684 moli) di acido (S)-2-bromo-3-feni1-propionico (resa: 92,7%).
Claims (14)
- Rivendicazioni 1. Processo per la preparazione dell’acido (S)-2-bromo-3-fenil-propionico a partire da (D)-fenil-alanina, sodio nitrito e acido bromidrico concentrato in solvente acquoso ad una temperatura compresa tra -10°C e 0°C sotto azoto caratterizzato dal fatto che la reazione avviene in presenza di un solvente scelto dal gruppo comprendente idrocarburi alogenati e idrocarburi aromatici.
- 2. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui gli idrocarburi aromatici sono xilene, benzene e toluene.
- 3. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui gli idrocarburi alogenati sono cloruro di metilene, clorobenzene, ortodiclorobenzene, 1 , 1 , 1 -tricloro-etano, 1,2-dicloroetano.
- 4. Processo secondo la rivendicazione 2 in cui la reazione avviene in presenza di toluene.
- 5. Processo secondo la rivendicazione 3 in cui la quantità di solvente organico è compresa tra 0,3 g e 5 g.
- 6. Processo secondo la rivendicazione 4 in cui la quantità di solvente organico è compresa tra 1 g e 2 g.
- 7. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui l'acido bromidrico viene utilizzato in eccesso rispetto alla (D)-fenil-alanina
- 8. Processo secondo la rivendicazione 6 in cui l'acido bromidrico viene utilizzato in quantità di da 4 a 8 moli rispetto alla (D)-fenil-alanina.
- 9. Processo secondo la rivendicazione 7 in cui l'acido bromidrico viene utilizzato in quantità da 4 rispetto alla (D)-fenil-alanina.
- 10. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui il sodio nitrito viene usato in quantità sostanzialmente stechiometrica rispetto alla (D)-feniI-alanina.
- 1 1. Processo secondo la rivendicazione 9 in cui il sodio nitrito viene usato in quantità di da 1 a 1,5 moli rispetto alla (D)-fenil-alanina.
- 12. Processo secondo la rivendicazione 10 in cui il sodio nitrito viene usato in quantità di 1,3 moli rispetto alla (D)-fenil-alanina.
- 13. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui l'acido (S)-2-bromo-3-fenil-propionico viene isolato direttamente dall'ambiente di reazione per separazione della fase organica.
- 14. Processo secondo la rivendicazione 12 in cui l'acido (S)-2-bromo-3-fenil-propionico viene sottoposto ad ulteriore estrazione.
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