JPWO2003066563A1 - 光学活性２−ハロゲノカルボン酸の製造法 - Google Patents

Abstract

本発明は、医薬品等の製造上重要な光学活性２−ハロゲノカルボン酸、及び光学活性２−ハロゲノカルボン酸アミン塩の効率的な製造法を提供する。光学活性アミノ酸を、水中で疎水性有機溶剤を共存させ、亜硝酸存在下に立体を保持してハロゲン化することにより、ラセミ化を抑制しつつ、副生した２−ヒドロキシブロモカルボン酸を除去して、光学活性２−ハロゲノカルボン酸を製造する。そして得られた光学活性２−ハロゲノカルボン酸を塩基との塩として水相に移行させて有機溶剤相を除いた後、再度、光学活性２−ハロゲノカルボン酸を有機溶剤相に移行させて水相を除くことにより、ハロゲン成分を除去して、光学活性２−ハロゲノカルボン酸を製造する。更に、光学活性２−ハロゲノカルボン酸とアミンとの塩を晶析する方法であって、アミンを１／２時間以上かけて連続または分割添加する、及び／又は、晶析溶媒として疎水性有機溶剤と親水性有機溶剤を併用することにより、高品質の光学活性２−ハロゲノカルボン酸とアミンとの塩を得ることができる。

Description

技術分野
本発明は光学活性２−ハロゲノカルボン酸の製造法に関する。特に、光学活性な２−ブロモイソ吉草酸、とりわけ、（Ｒ）−２−ブロモイソ吉草酸は、医薬品、特にＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤の製造中間体として有用な化合物である（例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（１９８８），２，２３８−２４４）。
背景技術
光学活性２−ハロゲノカルボン酸の製造法として、例えば、光学活性２−ブロモイソ吉草酸については、以下の製法が開示されている。
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（１９８８），２，２３８−２４４において、光学活性バリンを水中で亜硝酸存在下に立体を保持してハロゲン化した後、生成した光学活性２−ブロモイソ吉草酸をメチルｔ−ブチルエーテルで抽出した後、ジイソプロピルアミンを添加して光学活性２−ブロモイソ吉草酸のジイソプロピルアミン塩を形成するとともに晶析する方法（得られる結晶の光学純度：９８−９８．５％ｅｅ程度）が開示されている。
しかしながら、本発明者らの検討の結果、上記方法には以下のような品質に影響する諸問題があることが分かった。
（１）反応時のラセミ化により、得られる光学活性２−ブロモイソ吉草酸の光学純度が低い。また、上記アミン塩を精製して化学純度、光学純度を高めることが必ずしも容易ではない。
（２）光学活性２−ブロモイソ吉草酸は反応〜晶析の一連の過程で分解して２−ヒドロキシカルボン酸や臭素成分を副生しやすい。
（３）副生した２−ヒドロキシイソ吉草酸は抽出除去しにくく、最終の晶析工程まで同伴されやすい。
（４）臭素成分は抽出〜晶析で除去しにくく、製品に混入しやすい。
上記の問題は、最終の晶析工程に大きな負荷をかける。上記方法では、高品質の光学活性２−ハロゲノカルボン酸を取得することは難しく、高品質化のためには、例えば、カラムクロマトグラフィー、再結晶化等の労力のかかる精製工程を別途必要とする。
発明の要約
本発明は、現状に鑑み、上記問題を解決し、高品質の光学活性２−ハロゲノカルボン酸を製造するための工業的に好ましい方法を提供することを目的とする。
本発明者らは、鋭意検討した結果、
（１）水中で亜硝酸存在下に行われるハロゲン化反応に際して、疎水性有機溶剤、好ましくは炭化水素系溶剤を共存させることにより、ラセミ化を劇的に抑制することができること
（２）抽出溶剤として脂肪族炭化水素系溶剤、又は、芳香族炭化水素系溶剤を用いることにより、２−ハロゲノカルボン酸に共存する２−ヒドロキシカルボン酸を効果的に除去することができること
（３）２−ハロゲノカルボン酸の抽出液から、２−ハロゲノカルボン酸を塩基との塩、好ましくは２−ハロゲノカルボン酸の金属塩として水相に移行させた後、再度、２−ハロゲノカルボン酸を有機溶剤相に移行させることにより、ハロゲン成分の同伴を抑制することができること
（４）光学活性２−ハロゲノカルボン酸をアミン塩、好ましくはジアルキルアミン塩、より好ましくはジシクロヘキシルアミン塩として特定の条件下に晶析することにより、高品質の上記アミン塩が得られることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、一般式（１）；

（式中、Ｒは、置換基を有していても良いアルキル基を表す。）で表される光学活性アミノ酸（以下「光学活性アミノ酸（１）」ともいう）を水中で亜硝酸存在下に立体を保持してハロゲン化するに際して、疎水性有機溶剤を共存させることによりラセミ化を抑制することを特徴とする、一般式（２）；

（式中、Ｒは、置換基を有していても良いアルキル基であり、Ｘはハロゲン原子を表す。）で表される光学活性２−ハロゲノカルボン酸（以下「光学活性２−ハロゲノカルボン酸（２）」ともいう）の製造法に関する。
本発明は、また、光学活性アミノ酸（１）を水中で亜硝酸存在下に立体を保持してハロゲン化した反応液から、光学活性２−ハロゲノカルボン酸（２）を脂肪族炭化水素系溶剤、又は、芳香族炭化水素系溶剤で抽出することを特徴とする、光学活性２−ハロゲノカルボン酸（２）の製造法にも関する。これにより、副生した２−ヒドロキシカルボン酸を効果的に除去することができる。
本発明は、また、光学活性アミノ酸（１）を水中で亜硝酸存在下に立体を保持してハロゲン化して光学活性２−ハロゲノカルボン酸（２）を合成した後の光学活性２−ハロゲノカルボン酸（２）の抽出液から、光学活性２−ハロゲノカルボン酸（２）を塩基との塩として水相に移行させて有機溶剤相を除いた後、再度、前記塩基との塩を酸で中和して光学活性２−ハロゲノカルボン酸（２）に変換し、光学活性２−ハロゲノカルボン酸（２）を有機溶剤相に移行させて水相を除くことを特徴とする、光学活性２−ハロゲノカルボン酸（２）の製造法にも関する。これにより、ハロゲン成分、特に臭素成分を効率的に除去することができる。
本発明は、更に、光学活性２−ハロゲノカルボン酸（２）にアミンを１／２時間以上かけて連続又は分割して添加する、及び／又は、晶析溶媒として疎水性有機溶剤と親水性有機溶剤を併用することにより、光学活性２−ハロゲノカルボン酸（２）をアミンとの塩として析出させることを特徴とする、光学活性２−ハロゲノカルボン酸（２）とアミンとの塩の晶析法に関する。本方法によれば、光学純度及び化学純度の向上した、高品質の光学活性２−ハロゲノカルボン酸（２）を取得することができる。
また、本発明は、光学活性２−ハロゲノカルボン酸（２）のジシクロヘキシルアミン塩に関する。該アミン塩は本発明により見出された新規化合物である。
発明の詳細な開示
以下に本発明を詳述する。
本発明では、まず、光学活性アミノ酸（１）を水中で亜硝酸存在下に立体を保持してハロゲン化して光学活性２−ハロゲノカルボン酸（２）を合成する。光学活性アミノ酸（１）が（Ｓ）体である場合、得られる２−ハロゲノカルボン酸は（Ｓ）体が優勢であり、光学活性アミノ酸（１）が（Ｒ）体である場合、得られる２−ハロゲノカルボン酸は（Ｒ）体が優勢である。光学活性アミノ酸（１）としては（Ｒ）体がより好ましく用いられる。
上記一般式（２）において、Ｘはハロゲン原子を表す。なかでも塩素原子、臭素原子が好ましく、とりわけ上記ハロゲン化反応の収率の高さ及び光学活性２−ハロゲノカルボン酸（２）の２−位への置換基導入反応における反応性の高さから、臭素原子が好ましい。
上記一般式（１）及び（２）において、Ｒは、置換基を有していても良いアルキル基を表す。上記アルキル基とは、普通炭素数１〜１２、好ましくは炭素数１〜８、より好ましくは炭素数１〜６、更に好ましくは炭素数１〜４のアルキル基である。具体的には例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基等が挙げられ、好ましくはイソプロピル基、イソブチル基であり、さらに好ましくはイソプロピル基である。
上記Ｒの置換基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、ｎ−オクチルオキシ基等の炭素数１〜８のアルコキシ基；フェニルオキシ基、ｐ−ヒドロキシフェニルオキシ基等の炭素数６〜１０のアリールオキシ基；ベンジルオキシ基、ｐ−クロロベンジルオキシ基；アセチル基、ベンゾイル基等の炭素数２〜１０のアシル基；ハロゲン原子；水酸基、アミノ基、チオール基等を挙げることができる。
本発明のハロゲン化は、水中で実施される。特に、光学活性アミノ酸（１）の水溶液においてハロゲン化を実施するのが好ましい。ハロゲン化においては、水のほか、有機溶剤が共存していてもよい。上記反応は、水中で、疎水性有機溶剤の共存下に実施するのがより好ましい。上記疎水性有機溶剤としては、特に制限されないが、好ましくは、炭化水素系溶剤、エステル系溶剤、エーテル系溶剤等を挙げることができ、炭化水素系溶剤が特に好ましく用いられる。
炭化水素系溶剤としては、好ましくは、脂肪族炭化水素系溶剤、芳香族炭化水素系溶剤、又は、ハロゲン化炭化水素系溶剤を挙げることができ、より好ましくは、脂肪族炭化水素系溶剤、又は、芳香族炭化水素系溶剤である。
脂肪族炭化水素系溶剤としては、特に制限されないが、好ましくは、炭素数５〜８の脂肪族炭化水素、具体的には、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等を挙げることができる。なかでも、炭素数６又は７の脂肪族炭化水素、具体的には、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等が好ましい。芳香族炭化水素系溶剤としては、特に制限されないが、好ましくは、炭素数６〜８の芳香族炭化水素、具体的には、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等を挙げることができる。なかでも、炭素数７又は８の芳香族炭化水素、具体的には、トルエン、キシレン等が好ましい。ハロゲン化炭化水素系溶剤としては、特に制限されないが、好ましくは、塩化メチレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、１，２−ジクロロエタン等を挙げることができる。なかでも、塩化メチレンが好ましい。
エステル系溶剤としては、特に制限されないが、好ましくは、酢酸エステル類を挙げることができる。酢酸エステル類としては、好ましくは、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル等を挙げることができる。なかでも、酢酸エチルが好ましい。
エーテル系溶剤としては、特に制限されないが、好ましくは、非環式エーテル系溶剤を挙げることができる。非環式エーテル系溶剤としては、好ましくは、メチルｔ−ブチルエーテル、ジブチルエーテル等を挙げることができる。なかでも、メチルｔ−ブチルエーテルが好ましい。
言うまでもなく、上記溶剤は、２種以上の混合溶剤として使用することができる。
上記の有機溶剤の使用量は、特に制限されないが、光学活性アミノ酸（１）１重量部に対して、下限が普通０．１重量部、好ましくは０．５重量部、より好ましくは１重量部である。上限は特に制限されないが、経済性を考慮して、普通１０重量部、好ましくは５重量部、より好ましくは３重量部である。
本反応は、例えば、亜硝酸塩、ハロゲン化塩及び強酸を用いて行うことができるし、又、亜硝酸塩及びハロゲン化水素を用いて行うこともできる。好ましくは、亜硝酸塩及びハロゲン化水素を用いて行われる。
上記亜硝酸塩としては、例えば、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム等の亜硝酸アルカリ金属塩を挙げることができ、好ましくは亜硝酸ナトリウムである。上記強酸としては、例えば、塩化水素、臭化水素、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸；メタンスルホン酸やベンゼンスルホン酸等の有機スルホン酸やトリフルオロ酢酸等のハロゲン化有機カルボン酸等の有機酸を挙げることができ、好ましくは、無機酸であり、とりわけ塩化水素、臭化水素、硫酸である。上記ハロゲン化塩としては、例えば、塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム等のアルカリ金属ハロゲン化物を挙げることができる。
上記ハロゲン化水素としては、例えば、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、フッ化水素を挙げることができ、好ましくは塩化水素、臭化水素であり、より好ましくは臭化水素である。言うまでもなく、上記のハロゲン化水素は、水に溶解させて水溶液（ハロゲン化水素酸）として用いることもできる。
亜硝酸塩、ハロゲン化塩及び強酸を用いる場合、これらの使用量は、特に制限されないが、亜硝酸塩は、好ましくは、光学活性アミノ酸（１）の等モル以上、より好ましくは光学活性アミノ酸（１）１モルに対して、下限、普通１倍モル、好ましくは１．５倍モル、より好ましくは２倍モルであり、上限が普通５倍モル、好ましくは４倍モル、より好ましくは３倍モルであり、ハロゲン化塩は、好ましくは、光学活性アミノ酸（１）の等モル以上、より好ましくは光学活性アミノ酸（１）１モルに対して、下限が普通２倍モル、好ましくは３倍モル、より好ましくは４倍モルであり、上限が普通２０倍モル、好ましくは１５倍モル、より好ましくは１０倍モルであり、強酸は、好ましくは、光学活性アミノ酸（１）の等モル以上、より好ましくは光学活性アミノ酸（１）１モルに対して、下限が普通２倍モル、好ましくは３倍モル、より好ましくは４倍モルであり、上限が普通２０倍モル、好ましくは１５倍モル、より好ましくは１０倍モルである。
亜硝酸塩及びハロゲン化水素を用いる場合、これらの使用量は、特に制限されないが、亜硝酸塩は、好ましくは、光学活性アミノ酸（１）の等モル以上、より好ましくは光学活性アミノ酸（１）１モルに対して、下限が普通１倍モル、好ましくは１．５倍モル、より好ましくは２倍モルであり、上限が普通５倍モル、好ましくは４倍モル、より好ましくは３倍モルであり、ハロゲン化水素は、好ましくは、光学活性アミノ酸（１）の等モル以上、より好ましくは光学活性アミノ酸（１）１モルに対して、下限が普通２倍モル、好ましくは３倍モル、より好ましくは４倍モルであり、上限が普通２０倍モル、好ましくは１５倍モル、より好ましくは１０倍モルである。
反応温度は、特に制限されないが、下限が普通−２０℃、より好ましくは−１０℃であり、上限が普通２０℃、より好ましくは１０℃である。一般に、−１０〜１０℃の範囲で好適に実施しうる。
上記反応においては、亜硝酸塩を他の成分とは分離して、反応系中に添加するのが好ましい。亜硝酸塩の添加時間は、特に制限されないが、好ましくは、下限が普通１時間、好ましくは２時間、より好ましくは３時間であり、上限が普通２０時間、好ましくは１５時間、より好ましくは１０時間である。上記亜硝酸塩は、水溶液（例えば、２０〜４０重量％亜硝酸ナトリウム水溶液等）として使用するのが好適である。
上記反応における水の使用量は、特に限定されず、光学活性アミノ酸（１）１重量部に対して、普通０．１〜１００重量部、好ましくは０．５〜５０重量部、より好ましくは１〜３０重量部であり、生産性、収率及び品質を勘案して、適切な量を設定すればよい。
上記ハロゲン化反応において、光学純度は、普通９２％ｅｅが期待でき、上記疎水性有機溶剤の共存によって、普通９７％ｅｅ以上、好ましくは９８％ｅｅ以上に高められる。また、上記ハロゲン化反応によって得られる光学活性２−ハロゲノカルボン酸（２）の光学純度が９２％ｅｅより低い場合でも、上記疎水性有機溶剤を共存させることにより、光学純度は普通３％ｅｅ以上、好ましくは５％ｅｅ以上、さらに好ましくは８％ｅｅ以上、向上させることができる。
このようにして得られた反応液から、生成した光学活性２−ハロゲノカルボン酸（２）は疎水性有機溶剤に抽出される。疎水性有機溶剤としては上述のものを挙げることができる。上記疎水性有機溶剤は、反応時に用いた上記疎水性有機溶剤が抽出溶剤の一部又は全部を兼ねるのが好ましいが、抽出に際して別途添加したものであっても良い。上記疎水性有機溶剤は、上述の脂肪族炭化水素系溶剤又は上述の芳香族炭化水素系溶剤であるのが好ましい。言うまでもなく、これらの混合溶剤としても使用しうる。これにより、生成した光学活性２−ハロゲノカルボン酸（２）の抽出、並びに、副生した２−ヒドロキシカルボン酸の除去が効率よく実施できる。
上記の疎水性有機溶剤による抽出に際しては、光学活性２−ハロゲノカルボン酸（２）の抽出液から、光学活性２−ハロゲノカルボン酸（２）を塩基との塩、好ましくは光学活性２−ハロゲノカルボン酸（２）の金属塩（具体的には、好ましくはナトリウム塩やカリウム塩等のアルカリ金属塩等）として水相に移行させた後、再度、上記の塩基との塩を酸で中和して光学活性２−ハロゲノカルボン酸（２）に変換し、これを有機溶剤相に移行させて水相を除く操作を行うのが好ましい。上記操作は、１回又は２回以上実施しうる。上記の水相への移行は、弱酸性〜弱塩基性、好ましくは弱酸性〜中性、例えば、普通ｐＨ４〜８、好ましくはｐＨ４〜６で行われ、又、上記の有機溶剤相への移行は、酸性、例えば、普通ｐＨ２以下、好ましくはｐＨ０〜２で行われる。
これにより、光学活性２−ハロゲノカルボン酸（２）に同伴しやすいハロゲン成分、特に臭素成分を減じることができる。
上記塩基としては、無機塩基、有機塩基を問わず使用しうるが、好ましくは、無機塩基であり、具体的には、特に制限されないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩等を挙げることができ、上記アルカリ金属水酸化物、特に水酸化ナトリウムが好ましい。上記中和に用いる酸は特に制限されないが、例えば、塩酸、硫酸等の無機酸が好適に使用しうる。
上記抽出においては、適宜、洗浄操作を組み入れることができるが、特に光学活性２−ハロゲノカルボン酸（２）を含有する抽出液や有機溶剤相の水洗浄（特に好ましくは、塩化ナトリウム等のアルカリ金属塩化物、硫酸ナトリウム等のアルカリ金属硫酸塩、チオ硫酸ナトリウム等のアルカリ金属チオ硫酸塩等、又は、これらの混合物の水溶液（好ましくは、１重量％〜飽和濃度の水溶液）による１回又は２回以上の洗浄）を組み合わせるのが好ましく、これは上記不純物の除去を助成する。
このようにして得られた光学活性２−ハロゲノカルボン酸（２）は、アミンとの塩として晶析するのが好ましい。
上記アミンとしては、特に制限されず、アンモニア、アルキルアミン、アラルキルアミン、アミノ酸エステル、アミノ酸アミド等を挙げることができるが、好ましくは、アルキルアミンである。アルキルアミンとしては、イソプロピルアミン、シクロヘキシルアミン等のモノアルキルアミン；ジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン等のジアルキルアミン；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のトリアルキルアミン；エチレンジアミン、トリメチレンジアミン、テトラメチレンジアミン、ペンタメチレンジアミン、ヘキサメチレンジアミン等のアルキレンジアミンを挙げることができるが、好ましくはモノアルキルアミン、ジアルキルアミンであり、より好ましくはジアルキルアミンである。高品質化の観点からは、ジシクロヘキシルアミンを用いるのが特に好適である。
上記アミンの使用量としては、特に制限されないが、光学活性２−ハロゲノカルボン酸（２）に対しておよそ等モル程度、下限が普通０．９倍モル、好ましくは０．９５倍モル、より好ましくは０．９７倍モルであり、上限は特に制限されないが、経済性を考慮して、普通１．２倍モル、好ましくは１．１倍モル、より好ましくは１．０５倍モル、とりわけ１．０倍モルである。普通０．９〜１．１倍モル、好ましくは０．９５〜１．０倍モルで好適に実施しうる。
晶析溶媒としては、特に制限されず、上述した疎水性有機溶剤や、例えば、ＴＨＦ、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、アセトニトリル等のニトリル類、アセトン等のケトン類、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類（炭素数１〜４のアルコール類）等の親水性有機溶剤を使用することができる。しかし、好ましくは晶析溶媒として疎水性有機溶剤を用いるのが良く、より好ましくは炭化水素系溶剤、とりわけ脂肪族炭化水素系溶剤である。これらは上述のものを挙げることができ、又、上述のものが好ましい。上記溶剤は２種以上の混合溶剤として使用することもできる。晶析に際しては、上記の疎水性有機溶剤からなる上記抽出液を好ましく用いることができ、必要に応じて、そしてより好ましくは、収量、生産性を高めるために、上記抽出液を濃縮（濃縮脱水）して、晶析濃度を高める又は水分濃度を減じることができる。
得られる結晶の品質を高めるためには、晶析時に上記疎水性有機溶剤とともに上記親水性有機溶剤を併用するのがより好ましい。この場合、親水性有機溶剤としては、特に制限されず上述のものを使用しうるが、なかでも特に上記低級アルコール類が好ましく、従って、例えば、脂肪族炭化水素系溶剤と低級アルコール類との混合溶剤、具体的には、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の炭素数５〜８の脂肪族炭化水素系溶剤とメタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類との混合溶剤を好ましく使用できる。この場合、上記親水性有機溶剤の使用量は、特に制限されないが、親水性有機溶剤／（親水性有機溶剤＋疎水性有機溶剤）の容量比として、下限が普通０．０５、好ましくは０．１、上限が普通０．９５、好ましくは０．７５、より好ましくは０．５である。
晶析方法としては、特に限定されないが、例えば、冷却晶析法、濃縮晶析法、溶媒置換を用いる晶析法、貧溶媒添加法、中和晶析法（反応晶析法）等の一般に知られている晶析方法を用いることができる。これらの晶析法を適宜組み合わせて実施するのも好ましい。従来から知られている中和晶析法（反応晶析法）、すなわち、光学活性２−ハロゲノカルボン酸（２）にアミンを添加することにより、光学活性２−ハロゲノカルボン酸（２）をアミンとの塩として析出させる方法を特に好ましく使用しうる。晶析は、窒素ガス雰囲気等の不活性ガス雰囲気下等の脱酸素雰囲気下に行うのが高品質化のために特に好適である。
上記の中和晶析法（反応晶析法）においては、アミンは、その全量を１／２時間以上、好ましくは１時間以上かけて、連続又は分割して添加するのが特に好ましい。
尚、晶析に際して種晶を添加するのが、過飽和形成の抑制・スムースな核化による安定的に高品質化を図る上で好適である。
晶析温度は、特に制限されないが、普通６０℃以下、好ましくは４０℃以下、より好ましくは２０℃以下であり、下限は系の固化温度である。普通−２０〜４０℃、好ましくは−１０〜２０℃程度で好適に実施しうる。上記の中和晶析法（反応晶析法）においては、普通２０℃以下、好ましくは１０℃以下で特に好適に実施しうる。
晶析に際しては、単位容積当たりの撹拌所要動力０．３ｋＷ／ｍ^３以上、好ましくは０．４ｋＷ／ｍ^３以上、より好ましくは０．５ｋＷ／ｍ^３以上の強撹拌下で析出させるのが好ましい。
このようにして得られる光学活性２−ハロゲノカルボン酸（２）とアミンとの塩は、遠心分離、加圧濾過、減圧濾過等の一般的な固液分離方法を用いて結晶を採取することができる。尚、結晶の採取に際しては、晶析液を最終的に１０℃以下に冷却して晶出量を高めることも好ましく行われる。得られた結晶は、更に、必要に応じて、例えば減圧乾燥（真空乾燥）することにより乾燥結晶として取得することができる。
尚、本発明は、光学活性２−ハロゲノカルボン酸（２）の分解を最小化するために、好ましくは、窒素ガス雰囲気等の不活性ガス雰囲気下に行われる。
本発明により、再結晶化操作を必要とせず、高品質の光学活性２−ハロゲノカルボン酸（２）を工業的規模で製造することができる。得られる光学活性２−ハロゲノカルボン酸（２）を光学純度９９％ｅｅ以上、好ましくは９９．５％ｅｅ以上が期待できる。また、化学純度も９８％以上、好ましくは９９％以上が期待できる。
発明を実施するための最良の形態
以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、もとより本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、２−ブロモイソ吉草酸及びその塩の定量、見かけ含量の測定、及び２−ヒドロキシイソ吉草酸、臭素成分の含有量の測定は、以下の分析系を用いて行った。
［カラム：野村化学製 Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ ＯＤＳ−ＨＧ−３ １５０ｍｍＸ４．６ｍｍＩ．Ｄ．，移動相：０．１ｗｔ／ｖ％リン酸水／アセトニトリル＝７５／２５、流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ、検出：ＵＶ ２１０ｎｍ、カラム温度：４０℃、保持時間：２−ブロモイソ吉草酸 １１．０分，２−ヒドロキシイソ吉草酸 ２．４分，臭素成分 １．８分，トルエン ５０．０分］
上述の２−ブロモイソ吉草酸及びその塩の見かけ含量とは、上記分析系において、下記式１で表される。
（式１）
見かけ含量＝（２−ブロモイソ吉草酸のピーク面積値／検出された化合物のピーク面積値の総和（溶媒ピークを除く））×１００（％）
上述の２−ヒドロキシイソ吉草酸、臭素成分の含有量とは、上記分析系において、下記式２で表される。
（式２）
含有量＝（２−ヒドロキシイソ吉草酸（又は臭素成分）のピーク面積値／検出された化合物のピーク面積値の総和）×１００（％）
また、２−ブロモイソ吉草酸及びその塩の光学純度は、以下の方法に従って対応するメチルエステルに誘導し、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析により決定した。
２−ブロモイソ吉草酸及びその塩の光学純度評価
生成物２０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）をメタノール１ｍｌとトルエン３．５ｍｌの混合溶液に溶かし、１０％トリメチルシリルジアゾメタン溶液１５２ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３０分反応した後、減圧下、溶媒を留去し、濃縮物をシリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製して、２−ブロモイソ吉草酸メチルエステルを得た。このメチルエステルをガスクロマトグラフィー（ＧＣ）で分析し、光学純度を求めた。
ＧＣ分析条件
カラム：ＧＬサイエンス社製 ＣＰ−Ｃｈｉｒａｌｓｉｌ−Ｄｅｘ ＣＢ 内径０．２５ｍｍ，長さ２５ｍ，膜厚０．２５μｍ
温度：カラム ６０℃，注入口 ２００℃，検出器 ２２０℃
検出：ＦＩＤ
キャリアガス：水素、及びヘリウム（約５０ｋＰａ）
保持時間：（Ｓ）−２−ブロモイソ吉草酸メチルエステル ２０．３ｍｉｎ，（Ｒ）−２−ブロモイソ吉草酸メチルエステル ２２．９ｍｉｎ
（実施例１） （Ｒ）−２−ブロモイソ吉草酸の製造
４７％臭化水素酸８１６ｇ、水３００ｍｌ、及びトルエン３００ｍｌからなる混合液に対して、内温０℃にて、Ｄ−バリン２００ｇを加え、内温−５℃に冷却し、引き続き、亜硝酸ナトリウム１５５．１ｇと水３１０ｇの混合溶液を７時間かけて添加した。添加終了後、内温−５℃で３時間攪拌（単位容積当たりの撹拌所要動力０．２ｋＷ／ｍ^３）した。トルエン５００ｍｌを加えた後に、２０℃まで昇温し、１時間攪拌した後に有機層を分離した（抽出液−１）。更に、水層にはトルエン５００ｍｌを添加し、３０分攪拌した後、有機層を分離した（抽出液−２）。抽出液−１と抽出液−２を混合した抽出液を、２０％チオ硫酸ナトリウム水溶液２００ｍｌ、２０％食塩水２００ｍｌ、水１００ｍｌの順で洗浄した。このようにして得られた抽出液を減圧濃縮し、（Ｒ）−２−ブロモイソ吉草酸２４７．２２ｇを含有するトルエン溶液６０９．４ｇを得た。
光学純度９８．１％ｅｅ、収率８０％、不純物含有量 ２−ヒドロキシイソ吉草酸：０．１８％，臭素成分：３．２１％
（実施例２） （Ｒ）−２−ブロモイソ吉草酸の製造
４７％臭化水素酸８１６ｇ、水３００ｍｌ、及びヘキサン３００ｍｌからなる混合液に対して、内温０℃にて、Ｄ−バリン２００ｇを加え、内温−５℃に冷却し、引き続き、亜硝酸ナトリウム１５５．１ｇと水３１０ｇの混合溶液を７時間かけて添加した。添加終了後、内温−５℃で３時間攪拌（単位容積当たりの撹拌所要動力０．２ｋＷ／ｍ^３）した。ヘキサン５００ｍｌを加えた後に、２０℃まで昇温し、１時間攪拌した後に有機層を分離した（抽出液−１）。更に、水層にはヘキサン５００ｍｌを添加し、３０分攪拌した後、有機層を分離した（抽出液−２）。抽出液−１と抽出液−２を混合した抽出液を、２０％チオ硫酸ナトリウム水溶液２００ｍｌ、２０％食塩水２００ｍｌ、水１００ｍｌで順次洗浄した。このようにして得られた抽出液を減圧濃縮し、（Ｒ）−２−ブロモイソ吉草酸２４１．０ｇ（光学純度９６．８％ｅｅ、収率７８％、見かけ含量９１．３％、不純物含有量 ２−ヒドロキシイソ吉草酸：検出せず，臭素成分：３．２４％）を含有するヘキサン溶液９４８．８ｇを得た。
（比較例１）
４７％臭化水素酸４０８ｇを水１５０ｍｌで希釈した液に対して、内温０℃にてＤ−バリン１００ｇ加え、内温−５℃に冷却し、引き続き、亜硝酸ナトリウム７７．５ｇと水１５５ｇの混合溶液を７時間かけて添加した。添加終了後、内温−５℃で３時間攪拌（単位容積当たりの撹拌所要動力０．２ｋＷ／ｍ^３）した。トルエン４００ｍｌを加えた後に、２０℃まで昇温し、１時間攪拌した後に有機層を分離した（抽出液−１）。更に、水層にはトルエン２５０ｍｌを添加し、３０分攪拌した後、有機層を分離した（抽出液−２）。抽出液−１と抽出液−２を混合した抽出液を、２０％チオ硫酸ナトリウム水溶液１００ｍｌ、２０％食塩水１００ｍｌ、水５０ｍｌで順次洗浄した。このようにして得られた抽出液を減圧濃縮し、（Ｒ）−２−ブロモイソ吉草酸１０８．７ｇ（光学純度９２．９％ｅｅ、収率７０％、不純物含有量 ２−ヒドロキシイソ吉草酸：検出せず，臭素成分：３．７４％）を含有するトルエン溶液３５５．２ｇを得た。
（比較例２）
本比較例は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（１９９８），２，２３８−２４４記載の反応成績を確認したものである。
４７％臭化水素酸６０ｍｌ、水３９ｍｌ、Ｄ−バリンからなる溶液に対して、亜硝酸ナトリウム１６．０ｇと水２９ｍｌの混合溶液を−５℃で２．５時間かけて添加した。添加終了後、０℃で１時間攪拌した後に、２３℃まで昇温し、メチルｔ−ブチルエーテル５０ｍｌで３回抽出した。得られた抽出液を混合し、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液４０ｍｌ、水４０ｍｌ、食塩水４０ｍｌで順次洗浄した。このようにして得られた抽出液１２８．９ｇ中に、（Ｒ）−２−ブロモイソ吉草酸は２２．３ｇ（光学純度９３．５％ｅｅ、収率７２％、不純物含有量 ２−ヒドロキシイソ吉草酸：２．６０％，臭素成分：４．６７％）含有していた。
（実施例３） （Ｒ）−２−ブロモイソ吉草酸の製造
実施例１で得られた（Ｒ）−２−ブロモイソ吉草酸のトルエン溶液２８１ｇ（（Ｒ）−２−ブロモイソ吉草酸１１５．０ｇ含有）に対して、水２５０ｇを添加した後に、５℃で３０％水酸化ナトリウム水溶液７６．３ｇを添加して、ｐＨ４．６に調整し、引き続き３０分攪拌後、分液し水層を得た。得られた水層をヘキサン１５０ｍｌで洗浄した後に、ヘキサン６５０ｍｌを添加し、５℃で濃塩酸６０．６７ｇを添加して、ｐＨ１．０に調整し、引き続き３０分攪拌後、分液し有機層を得た（抽出液−１）。更に、水層にはヘキサン２５０ｍｌを添加し、５℃で３０分攪拌後、分液し有機層を得た（抽出液−２）。抽出液−１と抽出液−２を混合した抽出液を、２０％食塩水５０ｍｌで洗浄した。このようにして得られた抽出液を濃縮して、（Ｒ）−２−ブロモイソ吉草酸１０３．７ｇ（光学純度９８．１％ｅｅ、見かけ含量 ９４．８％、不純物含有量 ２−ヒドロキシイソ吉草酸：０．０４％，臭素成分：１．２８％）を含有するヘキサン溶液３４１．２ｇを得た。
（実施例４） （Ｒ）−２−ブロモイソ吉草酸の製造
実施例２で得られた（Ｒ）−２−ブロモイソ吉草酸のヘキサン溶液７８７．４ｇ（（Ｒ）−２−ブロモイソ吉草酸２００．０ｇ含有）に対して、水４００ｇを添加した後に、５℃で３０％水酸化ナトリウム水溶液１３２．２ｇを添加して、ｐＨ４．６に調整し、引き続き３０分攪拌後、水層を分離した。得られた水層をヘキサン２００ｍｌで洗浄した後に、ヘキサン１３００ｍｌを添加し、５℃で濃塩酸９８．４ｇを添加して、ｐＨ１．２に調整し、引き続き３０分攪拌後、有機層を分離した（抽出液−１）。更に、水層にはヘキサン１０００ｍｌを添加し、５℃で３０分攪拌後、有機層を分離した（抽出液−２）。抽出液−１と抽出液−２を混合した抽出液を濃縮して、（Ｒ）−２−ブロモイソ吉草酸１８７．６ｇ（光学純度９６．８％ｅｅ、見かけ含量 ９５．７％、不純物含有量 ２−ヒドロキシイソ吉草酸：検出せず，臭素成分：０．９５％）を含有するヘキサン溶液８１３．６ｇを得た。
（実施例５） （Ｒ）−２−ブロモイソ吉草酸ジシクロヘキシルアミン塩の製造
実施例４で得られた（Ｒ）−２−ブロモイソ吉草酸のヘキサン溶液３２５．２ｇ（（Ｒ）−２−ブロモイソ吉草酸７５．０ｇ含有）に対して、更にヘキサンを５３０．９ｇ、２−プロパノールを２６９．７ｇ添加した。窒素雰囲気下５℃にてジシクロヘキシルアミン７２．５ｇの約２／３を１．０時間かけて連続添加した時点で種晶を添加して結晶を析出させた。更に、５℃にて０．５時間かけて上記ジシクロヘキシルアミンの残り約１／３を連続添加した後に、５℃にて１時間攪拌した。得られた結晶を減圧濾過し、次いでヘキサン１５０ｍｌにて結晶を３回洗浄した。得られた湿結晶を減圧乾燥し、（Ｒ）−２−ブロモイソ吉草酸ジシクロヘキシルアミン塩１２６．４５ｇ（光学純度９８．０％ｅｅ、晶析収率８７％、見かけ含量９８．９％ｅｅ、不純物含有量 ２−ヒドロキシイソ吉草酸：検出せず，臭素成分：０．６４％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）１．０７（ｍ，４Ｈ），１．１５−１．２８（ｍ，６Ｈ），１．５３（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．８１（ｍ，４Ｈ），２．０３（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．９９−３．０４（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）），ＩＲ（ＫＢｒ）３０５９，２９３２，２８６１，２６３５，２４３２，１６２４，１５８１，１５２０，１４７２，１４５５，１４２０，１３６７，１３０２，１２５３，１２３８，１１８６，１１１５，１０７１，１０３６，９７６，９１６，８９９，８８７，８５５，８３９，７６４，７０６，６５４，５９４，５６１，４９２，４４７，４０５（ｃｍ^−１）。
（実施例６） （Ｒ）−２−ブロモイソ吉草酸ジイソプロピルアミン塩の製造
実施例３で得られた（Ｒ）−２−ブロモイソ吉草酸のヘキサン溶液１２．００ｇ（（Ｒ）−２−ブロモイソ吉草酸３．００ｇ含有）に２−プロパノールを０．７９ｇ添加した液に対して、窒素雰囲気下５℃にてジイソプロピルアミン１．６８ｇを１時間かけて連続添加して結晶を析出させた後に、引き続き５℃にて２時間攪拌した。得られた結晶を減圧濾過し、次いで５℃に冷却したヘキサン／２−プロパノール＝１５／１（Ｖ／Ｖ）混合液３ｍｌにて結晶を洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥し、（Ｒ）−２−ブロモイソ吉草酸ジイソプロピルアミン塩４．３５ｇ（光学純度９９．１％ｅｅ、晶析収率９３％、見かけ含量９８．２％、不純物含有量 ２−ヒドロキシイソ吉草酸：検出せず，臭素成分：０．６９％）を取得した。
（実施例７）
実施例１で得られた（Ｒ）−２−ブロモイソ吉草酸のトルエン溶液１１．８１ｇ（（Ｒ）−２−ブロモイソ吉草酸３．００ｇ含有）に対して、更にトルエンを３．１９ｇ添加した。窒素雰囲気下５℃にてジシクロヘキシルアミン３．００ｇを１時間かけて連続添加して結晶を析出させた後に、引き続き５℃にて２時間攪拌した。得られた結晶を減圧濾過し、次いでトルエン３ｍｌにて結晶を洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥し、（Ｒ）−２−ブロモイソ吉草酸ジシクロヘキシルアミン塩４．８４ｇ（光学純度９９．４％ｅｅ、晶析収率８１％、見かけ含量９４．５％、不純物含有量 ２−ヒドロキシイソ吉草酸：０．０４％，臭素成分：３．０２％）を取得した。
（比較例３）
本比較例は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（１９８８），２，２３８−２４４記載の晶析時の成績を確認したものである。
比較例２で取得した（Ｒ）−２−ブロモイソ吉草酸のメチルｔ−ブチルエーテル溶液１２８．９ｇに対して、−４℃でジイソプロピルアミン１６ｍｌを１２分かけて連続添加して結晶を析出させた後に、引き続き０℃にて１時間攪拌した。得られた結晶を減圧濾過し、次いでメチルｔ−ブチルエーテル３０ｍｌで洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥し、（Ｒ）−２−ブロモイソ吉草酸ジイソプロピルアミン塩２７．８１ｇ（光学純度９８．１％ｅｅ、晶析収率８０％、見かけ含量９２．５％、不純物含有量 ２−ヒドロキシイソ吉草酸：０．３１％，臭素成分：４．５８％）を取得した。
（実施例８） （Ｒ）−２−ブロモプロピオン酸の製造
水１１０ｇに濃硫酸（１６．１６ｇ、０．１６ｍｏｌ）をゆっくり入れ、続いてＬ−アラニン（５．９０ｇ，０．０６６ｍｏｌ）、ＫＢｒ（３９．４ｇ，０．３３ｍｏｌ）及びトルエン５０ｍｌを添加した。このスラリーを−１０℃に冷却し、水１２．９ｇに溶解した亜硝酸ナトリウム（７．０ｇ，０．１０ｍｏｌ）を２時間かけて添加した。−１０℃で一晩攪拌後、室温に昇温し、分液した。水層を廃棄し、得られた有機層を水３０ｍｌで２回洗浄し、（Ｒ）−２−ブロモプロピオン酸のトルエン溶液を得た。上記（Ｒ）−２−ブロモプロピオン酸の光学純度をＨＰＬＣで評価すると、７６．０％ｅｅであった。
尚、（Ｒ）−２−ブロモプロピオン酸の光学純度の評価は、以下の分析系を用いて行った。
［カラム ダイセル化学製｛Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２５０×４．６ｍｍ｝×２（２本直結）、移動相：ヘキサン／イソプロパノール／トリフルオロ酢酸＝９５／５／０．１、流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ、検出：ＵＶ ２１０ｎｍ、カラム温度：１０℃、保持時間：（Ｓ）−２−ブロモプロピオン酸 ２９．９分、（Ｒ）−２−ブロモプロピオン酸 ３２．７分］
（比較例４） （Ｒ）−２−ブロモプロピオン酸の製造
水１１０ｇに濃硫酸（１６．１６ｇ、０．１６ｍｏｌ）をゆっくり入れ、続いてＬ−アラニン（５．９０ｇ，０．０６６ｍｏｌ）、ＫＢｒ（３９．４ｇ，０．３３ｍｏｌ）を添加した。このスラリーを−１０℃に冷却し、水１２．９ｇに溶解した亜硝酸ナトリウム（７．０ｇ，０．１０ｍｏｌ）を２時間かけて添加した。−１０℃で一晩攪拌後、トルエン５０ｍｌを入れ、室温に昇温し、分液した。水層を廃棄し、得られた有機層を水３０ｍｌで２回洗浄し、（Ｒ）−２−ブロモプロピオン酸のトルエン溶液を得た。上記（Ｒ）−２−ブロモプロピオン酸の光学純度をＨＰＬＣで評価すると、６７．０％ｅｅであった。
（実施例９） （Ｒ）−２−ブロモ−４−メチル吉草酸の製造
水１１０ｇに濃硫酸（１６．１６ｇ、０．１６ｍｏｌ）をゆっくり入れ、続いてＬ−ロイシン（８．６８ｇ，０．０６６ｍｏｌ）、ＫＢｒ（３９．４ｇ，０．３３ｍｏｌ）及びトルエン５０ｍｌを添加した。このスラリーを−１０℃に冷却し、水１２．９ｇに溶解した亜硝酸ナトリウム（７．０ｇ，０．１０ｍｏｌ）を２時間かけて添加した。−１０℃で一晩攪拌後、室温に昇温し、分液した。水層を廃棄し、得られた有機層を水３０ｍｌで２回洗浄し、（Ｒ）−２−ブロモ−４−メチル吉草酸のトルエン溶液を得た。上記（Ｒ）−２−ブロモ−４−メチル吉草酸の光学純度をＨＰＬＣで評価すると、９８．０％ｅｅであった。
尚、２−ブロモ−４−メチル吉草酸の光学純度の評価は、以下の分析系を用いて行った。
［カラム ダイセル化学製｛Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２５０×４．６ｍｍ｝×２（２本直結）、移動相：ヘキサン／イソプロパノール／トリフルオロ酢酸＝９５／５／０．１、流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ、検出：ＵＶ ２１０ｎｍ、カラム温度：１０℃、保持時間：（Ｒ）−２−ブロモ−４−メチル吉草酸 ２２．３分、（Ｓ）−２−ブロモ−４−メチル吉草酸 ２２．９分］
（比較例５） （Ｒ）−２−ブロモ−４−メチル吉草酸の製造
水１１０ｇに濃硫酸（１６．１６ｇ、０．１６ｍｏｌ）をゆっくり入れ、続いてＬ−ロイシン（８．６８ｇ，０．０６６ｍｏｌ）、ＫＢｒ（３９．４ｇ，０．３３ｍｏｌ）を添加した。このスラリーを−１０℃に冷却し、水１２．９ｇに溶解した亜硝酸ナトリウム（７．０ｇ，０．１０ｍｏｌ）を２時間かけて添加した。−１０℃で一晩攪拌後、トルエン５０ｍｌを入れ、室温に昇温し、分液した。水層を廃棄し、得られた有機層を水３０ｍｌで２回洗浄し、（Ｒ）−２−ブロモ−４−メチル吉草酸のトルエン溶液を得た。上記（Ｒ）−２−ブロモ−４−メチル吉草酸の光学純度をＨＰＬＣで評価すると、９２％ｅｅであった。
産業上の利用可能性
本発明は、上述の構成よりなるので、医薬品等の製造上重要な光学活性２−ハロゲノカルボン酸及び光学活性２−ハロゲノカルボン酸アミン塩を、高い光学純度且つ高い化学純度で、経済的に且つ効率的に製造することができる。

Claims (33)

1. 一般式（１）；
   

   

   （式中、Ｒは、置換基を有していても良いアルキル基を表す。）で表される光学活性アミノ酸を水中で亜硝酸存在下に立体を保持してハロゲン化するに際して、疎水性有機溶剤を共存させることによりラセミ化を抑制することを特徴とする、一般式（２）；
   

   

   （式中、Ｒは、置換基を有していても良いアルキル基であり、Ｘはハロゲン原子を表す。）で表される光学活性２−ハロゲノカルボン酸の製造法。
2. Ｒが炭素数１から１２のアルキル基である請求の範囲第１項記載の製造法。
3. Ｘが臭素原子である請求の範囲第１又は２項記載の製造法。
4. 疎水性有機溶剤が炭化水素系溶剤である請求の範囲第１、２又は３項記載の製造法。
5. 炭化水素系溶剤が脂肪族炭化水素系溶剤、又は、芳香族炭化水素系溶剤である請求の範囲第４項記載の製造法。
6. 疎水性有機溶剤の使用量は、光学活性アミノ酸１重量部に対して、０．１重量部以上である請求の範囲第１、２、３、４又は５項記載の製造法。
7. 亜硝酸存在下のハロゲン化反応は、亜硝酸塩及びハロゲン化水素を用いて行われる請求の範囲第１、２、３、４、５又は６項記載の製造法。
8. ハロゲン化水素が臭化水素である請求の範囲第７項記載の製造法。
9. 一般式（１）；
   

   

   （式中、Ｒは、置換基を有していても良いアルキル基を表す。）で表される光学活性アミノ酸を水中で亜硝酸存在下に立体を保持してハロゲン化した反応液から、一般式（２）；
   

   

   （式中、Ｒは、置換基を有していても良いアルキル基であり、Ｘはハロゲン原子を表す。）で表される光学活性２−ハロゲノカルボン酸を脂肪族炭化水素系溶剤、又は、芳香族炭化水素系溶剤で抽出することを特徴とする、前記光学活性２−ハロゲノカルボン酸の製造法。
10. 請求の範囲第１〜８項の何れかの方法により得られた反応液を用いる請求の範囲第９項記載の製造法。
11. 一般式（１）；
    

    

    （式中、Ｒは、置換基を有していても良いアルキル基を表す。）で表される光学活性アミノ酸を水中で亜硝酸存在下に立体を保持してハロゲン化して一般式（２）；
    

    

    （式中、Ｒは、置換基を有していても良いアルキル基であり、Ｘはハロゲン原子を表す。）で表される光学活性２−ハロゲノカルボン酸を合成した後の前記光学活性２−ハロゲノカルボン酸の抽出液から、前記光学活性２−ハロゲノカルボン酸を塩基との塩として水相に移行させて有機溶剤相を除いた後、再度、前記塩基との塩を酸で中和して前記光学活性２−ハロゲノカルボン酸に変換し、前記光学活性２−ハロゲノカルボン酸を有機溶剤相に移行させて水相を除くことを特徴とする、前記光学活性２−ハロゲノカルボン酸の製造法。
12. 光学活性２−ハロゲノカルボン酸と塩基との塩は、光学活性２−ハロゲノカルボン酸の金属塩である請求の範囲第１１項記載の製造法。
13. 水相への移行は弱酸性〜弱塩基性で行われ、有機溶剤相への移行は酸性で行われる請求の範囲第１１又は１２項記載の製造法。
14. 光学活性２−ハロゲノカルボン酸を含有する抽出液及び／又は有機溶剤相をさらに水洗浄する請求の範囲第１１、１２又は１３項記載の製造法。
15. 水洗浄は、アルカリ金属塩化物、アルカリ金属硫酸塩、アルカリ金属チオ硫酸塩、又は、これらの混合物の水溶液による洗浄である請求の範囲第１４項記載の製造法。
16. 光学活性２−ハロゲノカルボン酸は請求の範囲第１〜１１項の何れかの方法により得られたものである請求の範囲第１１、１２、１３、１４又は１５項記載の製造法。
17. Ｒがイソプロピル基、Ｘが臭素原子である請求の範囲第１から１６項記載の光学活性２−ハロゲノカルボン酸の製造法。
18. 一般式（２）；
    

    

    （式中、Ｒは、置換基を有していても良いアルキル基であり、Ｘはハロゲン原子を表す。）で表される光学活性２−ハロゲノカルボン酸にアミンを１／２時間以上かけて連続又は分割して添加する、及び／又は、晶析溶媒として疎水性有機溶剤と親水性有機溶剤を併用することにより、前記光学活性２−ハロゲノカルボン酸をアミンとの塩として析出させることを特徴とする、前記光学活性２−ハロゲノカルボン酸とアミンとの塩の晶析法。
19. 不活性ガス雰囲気下に行われる請求の範囲第１８項記載の晶析法。
20. 晶析に際して種晶を添加する請求の範囲第１８又は１９項記載の晶析法。
21. 疎水性有機溶剤は、炭化水素系溶剤である請求の範囲第１８、１９又は２０項記載の晶析法。
22. 炭化水素系溶剤は、脂肪族炭化水素系溶剤である範囲第２１項記載の晶析法。
23. 親水性有機溶剤の使用量は、親水性有機溶剤／（親水性有機溶剤＋疎水性有機溶剤）の容量比として、０．０５〜０．９５である請求の範囲第１８、１９、２０、２１又は２２項記載の晶析法。
24. 親水性有機溶剤が炭素数１〜４のアルコール類である請求の範囲第１８、１９、２０、２１、２２又は２３項記載の晶析法。
25. アミンは、ジアルキルアミンである請求の範囲第１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４項記載の晶析法。
26. ジアルキルアミンは、ジシクロヘキシルアミンである請求の範囲第２５項記載の晶析法。
27. 請求の範囲第１〜１７項の何れかの方法により得られた光学活性２−ハロゲノカルボン酸を晶析に用いる請求の範囲第１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５又は２６項記載の晶析法。
28. Ｒがイソプロピル基、Ｘが臭素原子である請求の範囲第１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６又は２７に記載の製造法。
29. 一般式（２）；
    

    

    （式中、Ｒは、置換基を有していても良いアルキル基であり、Ｘはハロゲン原子を表す。）で表される光学活性２−ハロゲノカルボン酸のジシクロヘキシルアミン塩。
30. Ｒがイソプロピル基である請求の範囲第２９項記載の光学活性２−ハロゲノカルボン酸のジシクロヘキシルアミン塩。
31. Ｙが塩素原子又は臭素原子である請求の範囲第２９又は３０項記載の光学活性２−ハロゲノカルボン酸のジシクロヘキシルアミン塩。
32. 光学活性２−ブロモイソ吉草酸のジシクロヘキシルアミン塩。
33. 光学活性２−ブロモイソ吉草酸は（Ｒ）体である請求の範囲第３２項記載のジシクロヘキシルアミン塩。