CN111909044A - 2-(烷基氨基)乙基苯甲酸酯类化合物的合成方法 - Google Patents

2-(烷基氨基)乙基苯甲酸酯类化合物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了2‑(烷基氨基)乙基苯甲酸酯类化合物的合成方法，特别是氨基氮原子上的氢原子被一个烷基取代化合物的合成方法，所述方法以2‑((叔丁氧羰基)氨基)乙基苯甲酸酯为原料，强酸条件下去除叔丁氧羰基保护基、“一锅合成法”合成式(I)所示化合物；或者将2‑((叔丁氧羰基)氨基)乙基苯甲酸酯溶于有机溶剂，加入强碱和烷基化试剂，生成氮原子上的单烷基取代2‑(烷基氨基)乙基苯甲酸酯类化合物。

Description

2-(烷基氨基)乙基苯甲酸酯类化合物的合成方法
技术领域
本发明涉及N-烷基取代乙醇胺类化合物的合成方法。更具体方面的说明，本发明涉及了2-(烷基氨基)乙基苯甲酸酯类化合物的合成方法，特别是氮原子上单烷基取代物的合成方法。
背景技术
N-烷基取代乙醇胺类化合物是一类重要的化工原料。这些化合物在医药生产中被用作中间体用以生产普鲁卡因等局部麻醉药物，在石油工业中被用作酸性气体的吸收处理剂。除此之外，N-烷基取代乙醇胺类化合物在塑料的生产中也被广泛应用(参见"Ethanolamines and Propanolamines,"in Ullmann's Encyclopedia of IndustrialChemistry，2012 Wiley-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA,Weinheim)。
乙醇胺分子的氨基NH2基团上边的两个氢原子的化学性质等同，文献报道的大多数氮原子上的N-烷基化反应都是通过添加过量的烷基化试剂从而得到N,N-二烷基取代化合物。如果要取得N-单烷基取代产物，一般都是通过精确控制加料比和反应温度，从而使得主要产物为单烷基取代物再进行后续分离。这样一来在后续的分离纯化处理过程中难免浪费巨大成本。
专利WO2003/105845,2003,A1中提供了2-(甲基氨基)乙基苯甲酸酯盐酸盐的一种制备方法，然而该方法的使用了本身就具有甲基的N-甲基乙醇胺作为原料进行酰化得到产物。由此得知该方法并不是一种选择性的在氮原子上进行单取代烷基化的反应。
本专利提供2-(烷基氨基)乙基苯甲酸酯类化合物的合成方法，特别是氮原子上单烷基取代物的合成方法。
本专利所述方法以市售N-(叔丁氧羰基)乙醇胺为起始原料。为了防止N-(叔丁氧羰基)乙醇胺分子中的羟基在后续反应中带来副反应，需要先用保护集团将其保护。优选的，苯甲酰基被选为保护集团，得到的产物为2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基苯甲酸酯。
2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基苯甲酸酯可以用已知的方法制得。该反应可以在碱性条件下使用偶联剂(例如N,N’-羰基二咪唑或者1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐)令N-(叔丁氧羰基)乙醇胺与苯甲酸发生酯化反应制得(参见文献Journal ofOrganic Chemistry,2014,vol.79,#19,p.9347-9354)。
叔丁氧羰基保护剂在强酸性条件下不稳定，上述方法制得的2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基苯甲酸酯在强酸性条件下可以脱去叔丁氧羰基得到对应酸类的2-氨基乙基苯甲酸酯盐。
文献Journal of Organic Chemistry,2014,vol.79,#19,p.9347-9354中阐释了一种使用有机强酸三氟乙酸去除叔丁氧羰基保护基，得到2-氨基乙基苯甲酸酯三氟乙酸盐的方法。该方法产率较高且无需后续提纯，但是反应速度较慢而限制了其应用价值(文献中需先室温反应16小时，再加热到40℃反应24小时)。
上文所述的文献Journal of Organic Chemistry,2014,vol.79,#19,p.9347-9354中作者也叙述了从2-氨基乙基苯甲酸酯三氟乙酸盐得到游离态2-氨基乙基苯甲酸酯的方法。于2-氨基乙基苯甲酸酯三氟乙酸盐的二氯甲烷溶液中加入过量的有机碱三乙基胺，使得2-氨基乙基苯甲酸酯三氟乙酸盐中的三氟乙酸部分被三乙基胺中和从而得到游离态2-氨基乙基苯甲酸酯。作者发现该物质在室温下不稳定，会自发的发生重排反应而缓缓转变为N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺，大大限制了2-氨基乙基苯甲酸酯在合成当中的应用。
发明内容
本专利提供2-(烷基氨基)乙基苯甲酸酯类化合物的合成方法，特别是氨基氮原子上的氢原子被一个烷基取代化合物的合成方法，该类化合物的化学结构式如式(I)所示：
Figure BDA0002054254760000021
在这个化学式当中R基团包含多于一个碳原子的碳链结构，该基团可以是直链，也可以包含任意支链，该基团可以是只含碳原子，氢原子的结构；也可以是包含其他杂原子(例如卤素类原子)的结构。
在一种实施例中，式(I)中R选自C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基，优选的，R选自C1-C3烷基、卤代-C1-C3烷基。
本文所述方法通过最短的添加、去除保护基团的步骤，使得得到的产物为单烷基取代产物。
该方法通过以下技术方案实现：
起始原料：在本专利所述的实施方案中，选择了乙醇胺中氨基被一个保护基保护的乙醇胺作为起始原料，这样一来可以减少保护乙醇胺中氨基的实验步骤，进而节省研发时间和成本。
在一种实施例中，本专利所述方法以市售N-(叔丁氧羰基)乙醇胺为起始原料。为了防止N-(叔丁氧羰基)乙醇胺分子中的羟基会在后续反应中带来副反应，需要先用保护集团将其保护。优选的，苯甲酰基被选为保护集团，得到的产物为2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基苯甲酸酯。
本专利所述的所有反应过程可以被总结到如下图所示的反应路线图中：
Figure BDA0002054254760000031
其中：R基团包含多于一个碳原子的碳链结构，该基团可以是直链，也可以包含任意支链，该基团可以是只含碳原子，氢原子的结构；也可以是包含其他杂原子(例如卤素类原子)的结构。在一种实施例中，式(I)中R选自C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基。
本发明提供的2-(烷基氨基)乙基苯甲酸酯类化合物的合成方法，以2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基苯甲酸酯为原料，强酸条件下去除叔丁氧羰基保护基、“一锅合成法”合成式(I)所示化合物；或者
将2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基苯甲酸酯溶于有机溶剂，加入强碱和烷基化试剂，生成式(I)所示化合物。
第一方面：本专利提供一种以2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基苯甲酸酯为原料，强酸条件下去除叔丁氧羰基保护基，得到2-氨基乙基苯甲酸酯盐类化合物的方法。(具体步骤参见反应路线图的过程1)
在本实验方案中去除叔丁氧羰基保护基的强酸条件优选无机强酸例如氯化氢，氯化氢可以是溶解在水溶液或者是有机溶剂中的氯化氢气体。此处的有机溶剂优选为乙醇。在本发明的特定实施方案中，更优选的强酸性条件是溶解在无水乙醇中的氯化氢。氯化氢在无水乙醇中的浓度优选为2～6mol/L，优选4mol/L。在一种实施方式中，本发明还提供了溶解在无水乙醇中的氯化氢的制备方法，具体是在冰水浴中将乙酰氯按特定比例缓缓加入到无水乙醇中并且搅拌制得；此处的特定比例以可以实现氯化氢在无水乙醇中的所需浓度即可。
在本实验方案中，反应可在室温下进行。
在一个实施方案中，得到的2-氨基乙基苯甲酸酯盐类为2-氨基乙基苯甲酸酯的盐酸盐，2-氨基乙基苯甲酸酯盐酸盐在空气中于常温下稳定，可以长时间保存。用于除去叔丁氧羰基保护基的强酸性条件为氯化氢。在一个特定的实施方案中，优选的酸性条件是溶解在无水乙醇中的氯化氢(可以在冰水浴中将乙酰氯与无水乙醇按一定比例反应制得)。反应方程式为：
Figure BDA0002054254760000041
由于脱叔丁氧羰基保护基反应的副产物是异丁烯和二氧化碳气体，直接蒸去过量的溶剂即可得到产物盐酸盐的纯品而无需后续提纯步骤，本发明所述的去除叔丁氧羰基保护基的方法继承了上述文献中方法产率较高且无需后续提纯的优点，而且将反应时间大幅度压缩，于室温下2到3小时即可反应完全，从而提高了其工业上的应用价值。得到的2-氨基乙基苯甲酸酯盐酸盐在空气中于常温下稳定，可以长时间保存。
第二方面：本专利设计并提供一种“一锅合成法”来解决2-氨基乙基苯甲酸酯的不稳定问题，并且用此合成方法合成式(I)所示化合物。(具体步骤参见反应路线图的过程2)
由2-氨基乙基苯甲酸酯盐酸盐碱化所得到的2-氨基乙基苯甲酸酯的氨基为游离态，从而可以与众多烷基化试剂反应取代反应生成N-一烷基取代物或者N,N-二烷基取代物。
2-氨基乙基苯甲酸酯的盐类可以在碱性条件下脱去分子中对应的酸从而得到游离态2-氨基乙基苯甲酸酯，但是该物质在常温下不稳定。我们发现将2-氨基乙基苯甲酸酯盐酸盐用氢氧化钠溶液处理后，再用乙酸乙酯萃取浓缩所得到的游离态2-氨基乙基苯甲酸酯长期放置于室温下会发生重排反应，生成N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺。
由于2-氨基乙基苯甲酸酯在室温下的不稳定性，本专利设计并提供一种“一锅合成法”来解决这个潜在问题。该反应方法涉及了在同一体系中同时加入原料2-氨基乙基苯甲酸酯盐类料，一种合适的无机弱碱，一种合适的烷基化试剂以及一种合适的溶剂，进行烷基化反应。
在一种实施例中，所述的烷基化试剂可以是碳链长度大于一个碳原子并且拥有良好离去集团的烷基化试剂。
该烷基化试剂中的碳链可以是直链，也可以包含任意支链。可以是只含碳原子，氢原子的结构；也可以包含对反应无影响的其他杂原子或者官能基团(例如卤素类原子的氟原子)。
在一种实施例中，所述的烷基化试剂为L-R，其中R选自C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基；L表示离去基团，包括但是并不限于溴原子(Br-)，碘原子(I-)，对甲苯磺酰基(TsO-)，甲磺酰基(MsO-)。
在本文所述的特定实验方案中，优选的烷基化试剂为1-氟-2-碘乙烷。该烷基化试剂的碳链长度为两个碳原子并且含有卤素氟原子作为杂原子，优选的离去集团为碘原子(I-)。
本发明实验方案中，合适的溶剂为对无机弱碱有一定溶解性并且不会与加入的试剂有任何副反应的有机溶剂，包括但是并不限于乙醇，异丙醇，乙腈等。在本特定实验方案中，该有机溶剂优选为乙腈。
本发明实验方案中，无机弱碱包括但是并不限于碳酸钠或者碳酸钾。在本特定实验方案中，无机弱碱优选为碳酸钾。
在本实验方案中，反应温度应控制在40-100℃。为了使得主要产物为一取代物，在本特定实验方案中，反应温度优选为60-80℃，更优选为70℃。
在本实验方案中，无机弱碱需要过量加入。按反应物2-氨基乙基苯甲酸酯盐类的摩尔量计算，无机弱碱加入的摩尔量可以是大于1倍的2-氨基乙基苯甲酸酯盐类的摩尔量的任何量，为了使得主要产物为一取代物，优选2～6倍的摩尔量。本特定实验方案中更优选3倍的摩尔量。
在本实验方案中，2-氨基乙基苯甲酸酯盐类与烷基化试剂的摩尔比可按1:0.5至1:2之间的任意比例。为了使得主要产物为一取代物，2-氨基乙基苯甲酸酯盐类与烷基化试剂优选摩尔比为1:0.5至1:1。在本实验的特定实验方案中2-氨基乙基苯甲酸酯盐类与烷基化试剂的更优选摩尔比为1:0.96。
在一个特定的实施方案中，我们采用这种“一锅合成法”由2-氨基乙基苯甲酸酯盐酸盐为原料成功合成了一种新物质2-((2-氟乙基)氨基)乙基苯甲酸酯。
在这个特定实施方案中，于反应容器中按上述比例加入原料2-氨基乙基苯甲酸酯的盐酸盐、无机弱碱碳酸钾、烷基化试剂1-氟-2-碘乙烷和溶剂乙腈。适当加热一段时间后即可得到目标产物。反应方程式为：
Figure BDA0002054254760000061
本实验方案的优越之处在于加入的无机弱碱缓缓地中和了2-氨基乙基苯甲酸酯的盐类中的酸性部分，使得碱性游离态的2-氨基乙基苯甲酸酯缓缓释放到反应体系中并且立刻与体系中的烷基化试剂发生反应，从而得到目标产物式(I)所示化合物。该方法可以使得2-氨基乙基苯甲酸酯现制现用，成功的避免了其在室温下放置不稳定从而转变为N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺的潜在问题。
第三方面：本专利提供一种由2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基苯甲酸酯为原料，选择性的在氮原子上进行单烷基化进而得到氮原子上单烷基取代2-(烷基氨基)乙基苯甲酸酯类化合物即式(I)所示化合物的合成方法。(具体步骤参见反应路线图的过程3到5)
利用本发明路线1和路线2所述的合成方法，虽然成功得到了单烷基化的产物，但是该反应仍然需要精确控制加料比例以及反应温度，从而使得大部分产物为所需要的式(I)所示化合物。在这个过程中二取代物的产生仍然是不可避免，而作为杂质的二取代物仍然需要通过后续处理进行分离，大大增加了时间成本。
在实验过程中我们惊奇的发现，如果将前文中用已知方法得到的2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基苯甲酸酯溶于合适的有机溶剂内并用某种强碱夺取该分子中NH基团上的氢原子，再加入某种合适的烷基化试剂，就可以生成对应的N-单烷基取代物。
该实验方案中的有机溶剂是可以有效溶解原料2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基苯甲酸酯，并且不会与加入的强碱发生反应的无水有机溶剂。该溶剂包括但是并不限于乙醚(Et2O)，四氢呋喃(THF)以及N,N-二甲基甲酰胺(DMF)等。在本特定实验方案中，该有机溶剂优选为无水四氢呋喃(THF)。
该实验方案中的强碱是可以有效地夺取2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基苯甲酸酯中NH基团上的氢原子的碱。在本特定实验方案中，该碱优选为氢化钠(NaH)。
在一种实施例中，所述的烷基化试剂可以是碳链长度大于一个碳原子并且拥有良好离去集团的烷基化试剂。
该烷基化试剂中的碳链可以是直链，也可以包含任意支链。可以是只含碳原子，氢原子的结构；也可以包含对反应无影响的其他杂原子或者官能基团(例如卤素类原子的氟原子)。
在一种实施例中，所述的烷基化试剂为L-R，其中R选自C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基；L表示离去基团，包括但是并不限于溴原子(Br-)，碘原子(I-)，对甲苯磺酰基(TsO-)，甲磺酰基(MsO-)。
在本文所述的特定实验方案中，优选的烷基化试剂为碘甲烷。优选的离去集团为碘原子(I-)。
在一个特定实施方案中，2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基苯甲酸酯溶解于有机溶剂中，在-2～2℃搅拌的同时缓慢加入强碱，所得到的悬浊液于-2～2℃继续搅拌10～60分钟，加入烷基化试剂，再于-2～2℃反应10～60分钟后升温至室温直至反应完成，即得2-((叔丁氧羰基)(烷基)氨基)乙基苯甲酸酯。
在本实验方案中，强碱需要过量加入。按反应物2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基苯甲酸酯的摩尔量计算，强碱的摩尔加入量可以是大于1倍量的2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基苯甲酸酯摩尔量的任何量，优选2倍量到6倍量。在本特定实验方案中，氢化钠的加入量更优选5倍量。
在本实验方案中，烷基化试剂需要过量加入。按反应物2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基苯甲酸酯的摩尔量计算，烷基化试剂的摩尔加入量可以是大于1倍量的2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基苯甲酸酯摩尔量的任何量，优选2倍量到6倍量。在本特定实验方案中，碘甲烷的加入量更优选3倍量。
在本实验方案中，最后反应所得液体可以经饱和碳酸氢钠猝灭多余的强碱之后再用饱和食盐水洗涤浓缩，粗产品经硅胶柱层析湿法装样提纯可得纯品2-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)乙基苯甲酸酯。
在本文特定的实施方案中，该反应使用的有机溶剂为无水THF，强碱为氢化钠，烷基化试剂为碘甲烷，得到的产物为2-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)乙基苯甲酸酯。反应方程式为：
Figure BDA0002054254760000081
本发明2-((叔丁氧羰基)(烷基)氨基)乙基苯甲酸酯除去叔丁氧羰基保护基，并且用碱处理后，游离出2-(烷基氨基)乙基苯甲酸酯稳定而不会发生重排反应。(具体步骤参见反应路线图的过程4和5)。此外，根据该途径可得到单一的无二取代物杂质的单烷基化的产物，不需要通过后续处理进行分离。
2-((叔丁氧羰基)(烷基)氨基)乙基苯甲酸酯中的叔丁氧羰基保护基团可以用前文过程I所述的方法快速有效除去，从而得到2-(烷基氨基)乙基苯甲酸酯的盐类。
在本实验方案中去除叔丁氧羰基保护基的强酸条件优选无机强酸例如氯化氢，氯化氢可以是溶解在水溶液或者是有机溶剂中的氯化氢气体。此处的有机溶剂例如乙醇。在本发明的特定实施方案中，更优选的强酸性条件是溶解在无水乙醇中的氯化氢(可以在冰水浴中将乙酰氯缓缓加入到无水乙醇中并且搅拌制得)。氯化氢在无水乙醇中的浓度优选为2～6mol/L，优选4mol/L。
在本实验方案中，反应可在室温下进行。
在本专利提供的特定实验方案中，得到的盐类为2-(甲基氨基)乙基苯甲酸酯盐酸盐，该盐酸盐在室温下稳定，反应方程式为：
Figure BDA0002054254760000082
在本实验方案中，2-(烷基氨基)乙基苯甲酸酯的盐类可以按照常规方法用碱处理，释放出游离态的2-(烷基氨基)乙基苯甲酸酯。该碱类可以是可以有效中和盐类物质中的酸性部分从而可以有效游离出有机胺的任何无机碱或者有机碱。本实验方案处于成本以及反应速度考虑优选无机碱氢氧化钠或者氢氧化钾。在本特定实验方案中更优选无机碱氢氧化钠。2-(甲基氨基)乙基苯甲酸酯盐酸盐溶于二氯甲烷后，再用氢氧化钠溶液萃取除去盐酸盐部分后干燥浓缩即可得到游离态2-(甲基氨基)乙基苯甲酸酯。
与游离态的2-氨基乙基苯甲酸酯不同，游离态的2-(甲基氨基)乙基苯甲酸酯在室温下稳定而不会发生重排反应，在室温下稳定存在。反应方程式为：
Figure BDA0002054254760000091
本发明还提供了一种新化合物，为2-((2-氟乙基)氨基)乙基苯甲酸酯，具有如下式(II)的结构：
Figure BDA0002054254760000092
本发明还提供了式(II)所述结构的化合物在医药合成中的应用。
如无特别说明，本发明的缩写示意与名词解释如下：
“烷基”表示1-20个碳原子的饱和的脂烃基，包括直链和支链基团(本申请书中提到的数字范围，例如“1-20”，是指该基团，此时为烷基，可以含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直至包括20个碳原子)。更优选的是，烷基是有1-10个碳原子的中等大小的烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。最好是，烷基为有1-4个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的。当是取代的烷基时，该取代基优选是一或多个，更优选1-3个，最优选1或2个取代基，它们独立地优选自以下的基团：卤素、羟基、低级烷氧基等。
“卤代”表示氟、氯、溴或碘等卤素进行取代，优选为氟或氯。
TLC＝Thin-layer chromatography＝薄层层析法。
Rf值：薄层层析法中，被测量物质自起点移动到最后停留位之间的距离，与展开剂移动最大距离的比值。该数值在0到1之间。
g＝gram＝克；mg＝milligram＝毫克。
mol＝摩尔；mmol＝millimole＝毫摩尔。
L＝liter＝升；mL＝milliliter＝毫升。
℃＝Celsius＝摄氏度。
附图说明
图1为2-((2-氟乙基)氨基)乙基苯甲酸酯的质谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明，凡在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明的保护范围之内。下面实施例未注明具体条件的实验方法，通常按照本领域的公知手段。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂商店购买得到的。
实施例1. 2-氨基乙基苯甲酸酯盐酸盐的合成方法：
于50mL圆底烧瓶中加入2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基苯甲酸酯(1.0g，3.8mmol)以及配置好的4mol/L氯化氢的无水乙醇溶液(于冰水浴中混合定量的乙酰氯于无水乙醇中预先配制好)。得到的混合物于室温下搅拌一小时，中途可见固体缓缓溶解。一小时后TLC监测显示原料2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基苯甲酸酯完全消失并且有一个极性更大的产物生成。用旋转蒸发仪移去溶剂，得到白色晶体(0.7g，3.5mmol，产率97％)为最终产物。
实验数据：
Rf值：0.42(展开剂-甲醇:二氯甲烷＝1:9)。
ESI-MS：[M+H]+＝166.1，[M+Na]+＝188.2，[2M+H]+＝331.5，[2M+Na]+＝353.1。由于该产物为盐酸盐，ESI-MS只显示阳离子部分的绝对质量。
实施例2. 2-((2-氟乙基)氨基)乙基苯甲酸酯合成方法：
于25mL密封管中加入2-氨基乙基苯甲酸酯盐酸盐(500mg，2.5mmol)，1-氟-2-碘乙烷(420mg，2.4mmol)，碳酸钾(1.0g，7.5mmol)与乙腈(5mL)。所得到的混合物于70℃下加热搅拌7小时，TLC显示原料反应完毕并且有极性较低的产物生成。
所得到的混合物过滤后用乙酸乙酯(约25mL)稀释后，用饱和食盐水洗涤(25mL)。有机层用无水硫酸钠固体干燥后浓缩。粗产品用制备TLC提纯，得到固体最终产物(310mg，1.5mmol，60％产率)。
实验数据：
Rf值：0.29(展开剂-甲醇：二氯甲烷＝1:9)
ESI-MS：[M+H]+＝212.2，[M+Na]+＝234.3。质谱图如图1所示。
实施例3. 2-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)乙基苯甲酸酯的合成方法：
50mL圆底烧瓶用氮气吹扫过后加入2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基苯甲酸酯(3.0g，11mmol)与无水四氢呋喃(10mL)。充分搅拌至固体溶解后，溶液于冰水浴中冷却至0℃，缓缓加入氢化钠(60％保存在矿物油中，2.2g，55mmol)，加料过程中可见气泡逸出。氢化钠加料完成后，所得到的悬浊液于0℃冰水浴中搅拌半小时，然后加入碘甲烷(4.8g，3.3mmol，3当量)。所得到的混合物于0℃度冰水浴中搅拌一小时，再于室温下搅拌一小时，TLC鉴定显示原料消耗完毕并有一个极性偏小的新产物生成。
所得到的悬浊液用乙酸乙酯稀释(约20mL)并缓缓加入饱和碳酸氢钠溶液(约20mL)猝灭以消耗掉过量的氢化钠(过程中用冰水浴冷却)。有机层用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)依次洗涤并用无水硫酸钠固体干燥。旋蒸除去溶剂后，所得物质湿法上样并且用硅胶柱层析提纯，得到液体最终产物(2.3g，8.2mmol，74％产率)。
实验数据：
Rf值：0.57(展开剂-己烷:EtOAc＝3:1)。
ESI-MS：[M+H]+＝280.3
实施例4. 2-(甲基氨基)乙基苯甲酸酯盐酸盐的合成方法：
25mL圆底烧瓶中加入2-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)乙基苯甲酸酯(2.3g，8.2mmol)并且按照实施例3中的方法，加入预先配好的4mol/L氯化氢的无水乙醇溶液于室温下搅拌。待搅拌大约一小时，TLC鉴定显示原料反应完毕后，用旋转蒸发仪除去溶剂，得到白色固体(1.5g，6.9mmol，84％产率)为最终产物。
实验数据：
Rf值：0.15(展开剂-甲醇：二氯甲烷＝1:9)
ESI-MS：[M+H]+＝180.3。由于该产物为盐酸盐，ESI-MS只显示阳离子部分绝对质量。
实施例5. 2-(甲基氨基)乙基苯甲酸酯的合成方法：
2-(甲基氨基)乙基苯甲酸酯盐酸盐(350mg,1.6mmol)溶于二氯甲烷后，用2N氢氧化钠溶液洗涤三次，并且用饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥后浓缩，得到白色蜡状固体为最终产物(100mg，0.6mmol，38％产率)。
实验数据：同实施例4。

Claims (10)

1.式(I)所示化合物的合成方法，其特征在于，以2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基苯甲酸酯为原料，强酸条件下去除叔丁氧羰基保护基形成2-氨基乙基苯甲酸酯盐类，然后通过“一锅合成法”合成式(I)所示化合物；或者
将2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基苯甲酸酯溶于有机溶剂，加入强碱和烷基化试剂，生成式(I)所示化合物；
其中，式(I)所示化合物如下：
Figure FDA0002054254750000011
R选自C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，以2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基苯甲酸酯为原料，强酸条件下去除叔丁氧羰基保护基中的强酸为无机强酸，优选氯化氢，进一步优选的是溶解在无水乙醇中的氯化氢，最优选的，氯化氢在无水乙醇中的浓度为2～6mol/L。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，“一锅合成法”合成式(I)所示化合物具体为在同一体系中同时加入2-氨基乙基苯甲酸酯盐类、无机弱碱、烷基化试剂以及溶剂，进行烷基化反应；所述无机弱碱为碳酸钠或者碳酸钾；所述烷基化试剂为L-R，其中R选自C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基；L表示离去基团，选自Br-、I-、TsO-或MsO-，优选为I-；所述溶剂选自乙醇，异丙醇，乙腈，优选乙腈。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，“一锅合成法”合成式(I)所示化合物的反应温度为40-100℃，优选为60-80℃，更优选为70℃。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，“一锅合成法”合成式(I)所示化合物中，按反应物2-氨基乙基苯甲酸酯盐类的摩尔量计算，无机弱碱加入的摩尔量为大于1倍的2-氨基乙基苯甲酸酯盐类的摩尔量的任何量，优选2倍到6倍的摩尔量，更优选3倍的摩尔量；2-氨基乙基苯甲酸酯盐类与烷基化试剂的摩尔比为1:0.5至1:2，优选摩尔比为1:1至1:0.5，更优选摩尔比为1:0.96。
6.式(I)所示化合物的合成方法，其特征在于，将2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基苯甲酸酯溶于有机溶剂，加入强碱和烷基化试剂，生成式(I)所示化合物；其中：
式(I)所示化合物如下：
Figure FDA0002054254750000021
R选自C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基；
所述烷基化试剂为L-R，其中R选自C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基；L表示离去基团，选自Br-、I-、TsO-或MsO-，优选为I-。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基苯甲酸酯溶解于有机溶剂中，-2～2℃缓慢加入强碱，得到的悬浊液于-2～2℃搅拌10～60分钟，加入烷基化试剂，再于-2～2℃反应10～60分钟后升温至室温直至反应完成，即得2-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)乙基苯甲酸酯。
8.根据权利要求6或7所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂选自乙醚、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺，优选为无水四氢呋喃；所述强碱为氢化钠。
9.根据权利要求6或7所述的合成方法，其特征在于，按反应物2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基苯甲酸酯的摩尔量计算，强碱的摩尔加入量是大于1倍量的2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基苯甲酸酯摩尔量的任何量，优选2倍量到6倍量，更优选5倍量；烷基化试剂的摩尔加入量是大于1倍量的2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基苯甲酸酯摩尔量的任何量，优选2倍量到6倍量，更优选3倍量。
10.式(II)所示的化合物：
Figure FDA0002054254750000022
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