JP2000143647A - １，３−チアゾリジン−２−オンの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】廉価な原料を用い簡便な方法で高純度の１，３
−チアゾリジン−２−オンを工業的に製造する方法を提
供すること。 【解決手段】塩基の存在下、一般式 【化１】 （式中、Ｘはハロゲン原子を意味する。）で表される２
−ハロエチルアミン又はその塩に、硫化カルボニルを作
用させ、溶媒として第２アルコールを用いることを特徴
とする、式 【化２】 で表される１，３−チアゾリジン−２−オンの製造方
法。 【効果】得られる目的物が高純度且つ高収率であるとと
もに、溶媒の使用量も少なくて済み、加熱などの操作も
必要なく、目的物の取り出しも容易であるなどの点で、
１，３−チアゾリジン−２−オンを工業的に製造するの
に適した方法である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬品および農薬
を合成する時の中間体として有用な１，３−チアゾリジ
ン−２−オンを工業的に製造する方法に関するものであ
る。

【０００２】

【従来の技術】従来、１，３−チアゾリジン−２−オン
を製造する方法としては、硫酸水素２−アミノエチル又
は２−クロロエチルアミンと硫化カルボニルとを脱酸剤
の存在下、０〜１００℃で反応させる方法（特開昭６２
−８４０６７号公報）が知られているが、この方法は副
生成物が多く精製を必要としたり、大量の溶媒を必要と
するなど、工業的に１，３−チアゾリジン−２−オンを
製造するには未だ十分な製造法とは言えなかった。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、廉価な原料
を用い簡便な方法で高純度の１，３−チアゾリジン−２
−オンを工業的に製造する方法を提供することを目的と
してなされた。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、工業的に
１，３−チアゾリジン−２−オンを製造する有利な方法
を鋭意検討した結果、２−ハロエチルアミンを原料に用
い、溶媒として第２アルコールを用いると上記課題を全
て克服できることを見い出し本発明を完成した。

【０００５】すなわち、本発明は、下記〔１〕〜〔５〕
項に記載の発明を提供することにより上記課題を解決し
たものである。

【０００６】〔１〕塩基の存在下、一般式

【０００７】

【化３】 （式中、Ｘはハロゲン原子を意味する。）

【０００８】で表される２−ハロエチルアミン又はその
塩に、硫化カルボニルを作用させ、溶媒として第２アル
コールを用いることを特徴とする、式

【０００９】

【化４】 で表される１，３−チアゾリジン−２−オンの製造方
法。

【００１０】〔２〕更に水の存在下で行われるものであ
る〔１〕項記載の１，３−チアゾリジン−２−オンの製
造方法。

【００１１】〔３〕第２アルコールが２−プロパノー
ル、２−ブタノールである〔１〕〜〔２〕の何れか１項
に記載の１，３−チアゾリジン−２−オンの製造方法。

【００１２】〔４〕反応を−２０〜４０℃で行うことを
特徴とする〔１〕〜〔３〕の何れか１項に記載の１，３
−チアゾリジン−２−オンの製造方法。

【００１３】〔５〕該反応を−１０〜１０℃で行うこと
を特徴とする〔１〕〜〔３〕の何れか１項に記載の１，
３−チアゾリジン−２−オンの製造方法。

【００１４】

【発明の実施の形態】本発明方法では、２−ハロエチル
アミンと硫化カルボニルを塩基の存在下、第２アルコー
ルを溶媒として用いて反応させて１，３−チアゾリジン
−２−オンを製造する。

【００１５】本発明方法では溶媒として、第２アルコー
ルを使用する。第２アルコールの使用は、溶媒の使用量
や反応温度並びに生成物の収率及び純度の点において工
業的に有利であり、このことが本発明方法を特徴づけて
いる。

【００１６】本発明方法において使用される第２アルコ
ールとしては、具体的には２−プロパノール、２−ブタ
ノール、２−ペンタノール、２−オクタノール等の、炭
素数３〜８の第２アルコールを非限定例として例示でき
る。中でも入手容易な点で２−プロパノール、２−ブタ
ノールが好ましい。第２アルコールは２種以上を混合し
て用いても良い。第２アルコールの使用量は、後記する
原料の２−ハロエチルアミン又はその塩１モルに対し３
０〜２４０ｍｌ、好ましくは６０〜１２０ｍｌの範囲で
あればよい。

【００１７】本発明方法において原料として用いられる
２−ハロエチルアミンは、一般式（化３）で表される化
合物またはその塩であればいずれのものでも使用でき
る。塩を用いる場合は、硫化カルボニルとの反応に先立
って、反応系内で塩基を用いてフリー化すればよく、フ
リー化させる際の温度は、生成した２−ハロエチルアミ
ンのフリー体が重合してしまうのを抑制する意味から−
２０℃〜４０℃の範囲で行うことが好ましい。一般式
（化３）で表される化合物のフリー体としては具体的に
は、２−クロロエチルアミン、２−ブロモエチルアミ
ン、２−ヨードエチルアミン等を例示できる。又、その
塩としては、上記フリー体の塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨ
ウ化水素酸塩、硫酸塩等の無機酸塩や、メタンスルホン
酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩等の有機酸塩であれば良く、該フリー体の塩としては
具体的には、２−クロロエチルアミン塩酸塩、２−ブロ
モエチルアミン臭化水素酸塩等を例示できる。本発明方
法の原料としては、フリー体よりも塩の方が化合物の安
定性の面から取り扱いが簡便であり好ましく、塩を使用
する場合には安定に取り扱えるものならいずれのものを
使用しても良いが、入手が容易で反応性も十分な２−ク
ロロエチルアミン塩酸塩が好ましい。２−クロロエチル
アミン塩酸塩は、工業的に大量に１，３−チアゾリジン
−２−オンを製造する場合には、溶媒使用量が少なくて
済み経済的に有利であるばかりでなく、環境への負荷の
面からも好ましい。

【００１８】本発明方法において用いられる塩基として
は特に制限はなく、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基、
トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルア
ミン等の有機塩基を例示できるが、無機塩基の使用が好
ましく、中でも水酸化ナトリウムが好ましい。塩基の使
用量は、フリー体の２−ハロエチルアミンを用いる場合
には１〜１．３当量、２−ハロエチルアミンの塩を用い
る場合には、〔（塩をフリー化するのに要する当量数）
＋（１〜１．３）〕当量で十分である。

【００１９】本発明方法においては、前記２−ハロエチ
ルアミンの塩及び／又は前記塩基は水溶液として添加す
ることができる。その際に反応系内に導入される水は本
発明方法の反応を阻害することはなく、反応の進行に伴
って生成する塩の溶媒として機能する。反応系内に水が
導入された場合には、反応系は、反応当初は均一系であ
るが反応の進行に伴って生成する塩による塩析効果のた
め反応終了時は有機層と水層に分離し、目的物はほとん
どが有機層に存在する。従って、実際的には２−クロロ
エチルアミン塩酸塩等の２−ハロエチルアミンの塩及び
／又は水酸化ナトリウム等の塩基を水溶液として反応液
に添加するのが、仕込みや目的物の取り出し等の操作
上、簡便であり、又反応も速やかであり好ましい。その
際の反応系における水の量は、２−ハロエチルアミン又
はその塩１モルに対して３０ｍｌ〜１０００ｍｌ、好ま
しくは１００ｍｌ〜５００ｍｌの範囲であればよい。

【００２０】本発明方法において硫化カルボニルは、気
体として慣用の方法で反応系に導入すればよく、２−ハ
ロエチルアミン又はその塩１モルに対して、１．０〜
２．０モル、好ましくは１．０〜１．３モルの範囲で使
用する。本発明方法における２−ハロエチルアミンと硫
化カルボニルとの反応は、前記の従来技術に比べて非常
に速やかであり、硫化カルボニルの導入後、硫化カルボ
ニルの２−ハロエチルアミンへの付加反応に引続いて、
直ちに分子内環化反応が進行して、目的の１，３−チア
ゾリジン−２−オンが生成する。驚くべきことに、この
反応は−２０℃でも進行して１，３−チアゾリジン−２
−オンを与える。従って、本発明方法における反応温度
は、反応混合物が固化しない程度の低温から沸騰しない
程度の高温までの範囲で選択できるが、普通には硫化カ
ルボニルの導入時の温度である−２０〜４０℃、好まし
くは−１０〜１０℃の範囲で行えばよく、反応速度や目
的物の収率および純度の点から、最も好ましくは０〜１
０℃である。通常は、硫化カルボニルの吹き込みが終了
した時点で反応は殆ど終了しているが、反応をより確実
に完結させる目的で、硫化カルボニルの吹き込み終了
後、０〜６０℃程度の温度で０．５〜２時間程度攪拌を
継続する事もできる。

【００２１】反応終了後は、１，３−チアゾリジン−２
−オンの安定性を保ち、また未反応の２−ハロエチルア
ミンや塩基等を水層に除去するために反応液に例えば塩
酸水溶液等を添加する等して液性を酸性としてから目的
物を取り出すことが好ましい。

【００２２】なお、本発明者らの検討では、１−ブタノ
ールやメタノール等の第１アルコールを溶媒に用いて２
−クロロエチルアミン塩酸塩を原料とする反応を行う
と、目的の１，３−チアゾリジン−２−オン以外の不純
物が多量に生成して、目的物収率、及び純度の低下が起
こる（比較例１、２参照）。また、ｔｅｒｔ−ブタノー
ル等の第３アルコールを溶媒に用いることは、第３アル
コールの融点が高いため、本発明方法の反応条件下で固
化してしまうことがあり実際的ではない。

【００２３】また、アルコール以外の溶媒、たとえばト
ルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒を用いて、水との
二層系で反応させた場合、目的物である１，３−チアゾ
リジン−２−オンのトルエン、キシレン等の炭化水素系
溶媒への溶解度が低いため、溶媒が大量に必要になる
上、水層を他の溶媒（例えば、酢酸エチル、ブタノール
等）を用いて目的物を再度抽出しなければならなくな
る。しかし、２種類の溶媒を使用するのは、溶媒回収の
点で工業的には好ましくない（参考例１参照）。

【００２４】更に、トルエン、キシレン等の炭化水素系
溶媒を使用して、非水系で反応を行った場合には、上記
と同様に目的物である１，３−チアゾリジン−２−オン
を溶解するのに大量の溶媒を使用する必要がある上、目
的物純度も低下し、蒸留等の精製工程を必要とするので
工業的には好ましくない。

【００２５】２−ハロエチルアミンを原料に用い第２ア
ルコール中で反応させる本発明方法により得られる１，
３−チアゾリジン−２−オンの純度は、硫酸水素２−ア
ミノエチルを原料とする従来法において得られる１，３
−チアゾリジン−２−オンの純度と比較して高くなる。
すなわち、硫化カルボニルの付加に続く分子内環化反応
には２つの反応様式があり、硫黄原子が環化すれば目的
の１，３−チアゾリジン−２−オンが生成し、酸素原子
が環化すれば目的外の１，３−オキサゾリジン−２−チ
オンが生成するが、硫酸水素２−アミノエチルを原料と
する従来の方法では、１，３−オキサゾリジン−２−チ
オンが２％程度副生するのに対し（参考例２参照）、本
発明方法ではその副生が０．３％以下の低い値となり、
高純度の１，３−チアゾリジン−２−オンが簡便に得ら
れる。このことは工業的に１，３−チアゾリジン−２−
オンを製造する場面では極めて重要なことである。

【００２６】

【発明の効果】このように、塩基の存在下に、２−ハロ
エチルアミン又はその塩を原料として第２アルコール溶
媒中で硫化カルボニルと反応させることにより１，３−
チアゾリジン−２−オンを製造する本発明方法は、得ら
れる目的物が高純度且つ高収率であるとともに、溶媒の
使用量も少なくて済み、加熱などの操作も必要なく、目
的物の取り出しも容易であるなどの点で、１，３−チア
ゾリジン−２−オンを工業的に製造するのに適した方法
である。

【００２７】

【実施例】以下、実施例、比較例、参考例により本発明
を具体的に説明する。

【００２８】実施例１ 撹拌機、温度計および排気モニター管を備えた５００ｍ
ｌ四つ口フラスコに、７０％２−クロロエチルアミン塩
酸塩水溶液８２．９ｇ（０．５ｍｏｌ）と２−ブタノー
ル３０ｍｌを仕込んだ。次いで、撹拌しながら０〜１０
℃まで冷却し、１０℃以下になるように４８％水酸化ナ
トリウム水溶液を８４．７ｇ（１ｍｏｌ）を滴下した。
続いて２−クロロエチルアミン塩酸塩に対して１．１〜
１．２当量の硫化カルボニルを１．５時間かけて反応液
中に導入した。その時に反応液の温度が１０℃以下にな
り、且つ未反応の硫化カルボニルが出ないようにガスの
吹き込み量を調節した。硫化カルボニルの吸収が無くな
った時点で吹き込みを止め、反応液中に３５％塩酸を１
１ｍｌ滴下した。反応終了後、分液漏斗で反応液を分液
した。有機層は一時保存し、水層を８４ｍｌの２−ブタ
ノールで抽出した。抽出液を先に保存しておいた有機層
とあわせて、５０℃以下で減圧濃縮し２−ブタノールを
留去した。濃縮後、キシレンを５３ｍｌ加え５０℃で撹
拌し、不溶解物を熱時ろ過によって除去した後、再び５
０℃以下で減圧濃縮した。このようにして得られた１，
３−チアゾリジン−２−オンをガスクロマトグラフィー
分析（Ｇ−２３０、２０ｍカラム）したところ、全面積
値で純度９９．９％であった。収量は４８．２ｇ、収率
は９３．６％であった。高速液体クロマトグラフィー
（ＨＰＬＣ）による分析では１，３−チアゾリジン−２
−オンの純度は９８．７％であり、１，３−オキサゾリ
ジン−２−チオンの生成量は０．２６％であった。

【００２９】実施例２〜５、比較例１〜２ 溶媒、硫化カルボニル（ＣＯＳ）吹き込み温度あるいは
熟成温度及び時間（硫化カルボニルを吹き込み終わって
からの攪拌時の温度及び時間）を変えた以外は実施例１
と同様にして行った。

【００３０】

【表１】

【００３１】実施例６ 撹拌機、温度計および排気モニター管を備えた５００ｍ
ｌ四つ口フラスコに、２−ブロモエチルアミン臭化水素
酸塩５１．２ｇ（０．２５ｍｏｌ）、水２１．９ｍｌと
２−ブタノール１５ｍｌを仕込んだ。次いで、撹拌しな
がら０〜１０℃まで冷却し、１０℃以下になるように４
８％水酸化ナトリウム水溶液を４２．３５ｇ（０．５ｍ
ｏｌ）を滴下した。続いて硫化カルボニルを１０℃以下
で１．５時間かけて反応液中に２−ブロモエチルアミン
臭化水素酸塩に対して１．１〜１．２当量導入し、あと
は実施例１と同様に処理した。ガスクロマトグラフィー
分析（Ｇ−２３０、２０ｍカラム）全面積値で純度９
９．８％の１，３−チアゾリジン−２−オンが２２．０
ｇ得られた。収率は８５．６％であった。

【００３２】参考例１ 撹拌機、温度計および排気モニター管を備えた５００ｍ
ｌ四つ口フラスコに、７０％２−クロロエチルアミン塩
酸塩水溶液８２．９ｇ（０．５ｍｏｌ）とトルエン１２
０ｍｌを仕込んだ。次いで、撹拌しながら０〜１０℃ま
で冷却し、１０℃以下になるように４８％水酸化ナトリ
ウム水溶液８４．７ｇ（１ｍｏｌ）を滴下した。続いて
２−クロロエチルアミン塩酸塩に対して１．１〜１．２
当量の硫化カルボニルを１．５時間かけて反応液中に導
入した。その時に反応液の温度が１０℃以下になり、且
つ未反応の硫化カルボニルが出ないようにガスの吹き込
み量を調節した。硫化カルボニルの吸収が無くなった時
点で吹き込みを止め、反応液中に３５％塩酸を１１ｍｌ
滴下した。反応終了後、分液漏斗で反応液を分液した。
トルエン層を濃縮し、残渣にキシレン４０ｍｌを加えＧ
ＦＰろ過後、キシレンを減圧濃縮した。このようにして
９．３６ｇ（収率１８．２％）の１，３−チアゾリジン
−２−オンが得られた。ガスクロマトグラフィー分析
（Ｇ−２３０、２０ｍカラム）すると全面積値で９９．
８６％の純度であった。さらに水層を５０ｍｌの２−ブ
タノールで再抽出した。抽出液の２−ブタノールを５０
℃以下で減圧濃縮後、キシレンを４０ｍｌ加え５０℃で
撹拌し、不溶解物を熱時ろ過によって除去した後、再び
５０℃以下で減圧濃縮した。この結果、ガスクロマトグ
ラフィー分析（Ｇ−２３０、２０ｍカラム）全面積値で
純度９９．９６％の１，３−チアゾリジン−２−オンが
３７．３４ｇ（収率７２．５％）得られた。収率は合わ
せて９０．７％であった。

【００３３】参考例２ 撹拌機、温度計および排気モニター管を備えた１ｌの四
つ口フラスコに、硫酸水素−２−アミノエチル１４１．
２ｇ（１ｍｏｌ）と１−ブタノール２４０ｍｌ、水４８
ｍｌを仕込んだ。次いで、撹拌しながら０〜１０℃まで
冷却し、１０℃以下になるように４８％水酸化ナトリウ
ム水溶液を１６９．３ｇ（２ｍｏｌ）を滴下した。続い
て硫酸水素−２−アミノエチルに対して１．１〜１．２
当量の硫化カルボニルを反応液中に導入した。その時に
反応液の温度が１０℃以下になり、且つ未反応の硫化カ
ルボニルが出ないようにガスの吹き込み量を調節した。
硫化カルボニルの吸収が無くなった時点で吹き込みを止
め、５５℃で１ｈｒ熟成した。熟成後、反応液中に水を
１７５ｍｌ加え、さらに３５％塩酸を２２ｍｌ滴下し
た。反応終了後、分液漏斗で反応液を分液した。有機層
は一時保存し、水層は１６８ｍｌの１−ブタノールで再
抽出した。抽出液と先に保存しておいた有機層を一括し
て、５０℃以下で減圧濃縮し１−ブタノールを留去し
た。濃縮後、キシレンを１０６ｍｌ加え５０℃で撹拌
し、不溶解物を熱時ろ過によって除去した後、再び５０
℃以下で減圧濃縮し、１，３−チアゾリジン−２−オン
を９１．７５ｇ得た。収率は、８９．１％であった。ガ
スクロ純度は９９．４％、ＨＰＬＣ純度は９４．８％で
あった。１，３−オキサゾリジン−２−チオンは１．９
７％生成していた。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】塩基の存在下、一般式 【化１】 （式中、Ｘはハロゲン原子を意味する。）で表される２
   −ハロエチルアミン又はその塩に、硫化カルボニルを作
   用させ、溶媒として第２アルコールを用いることを特徴
   とする、式 【化２】 で表される１，３−チアゾリジン−２−オンの製造方
   法。
2. 【請求項２】更に水の存在下で行われるものである請求
   項１記載の１，３−チアゾリジン−２−オンの製造方
   法。