KR19990044560A - 디페닐 에테르 화합물의 정제 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 혼합물을 적당한 결정화 용매에 용해시키는 단계 및 이렇게 얻어진 결정화 용액으로 부터 생성물을 재결정화하는 단계를 포함하고, 결정화 용액이 로딩25% (여기서 로딩은으로 정의함)인 화학식(1)의 화합물을 함유하며 결정화를 위한 용액의 냉각 온도가 약 30℃ 이하인 것을 특징으로 하는, 화학식(1)과 함께 한 개 이상의 이성질체들 및 이들의 디니트로화 유사물을 함유한 혼합물로 부터 화학식(1)의 화합물을 정제하는 방법.

[화학식 1]

[식중, R¹은 수소 또는 C₁-C₆알킬, C₂-C₆알케닐 또는 C₂-C₆알키닐 (이들중 어떠한 것도 할로겐 및 OH 에서 선택된 한 개 이상의 치환체로 임의 치환될 수 있음) 또는 COOH, C0H, COOR⁴, COR⁶, CONR⁴R⁵또는 CONHSO₂R 또는 여기에 적당한 이들의 염 ;

R⁴및 R⁵는 각각 독립적으로 수소 또는 한 개 이상의 할로겐 원자들로 임의 치환된 C₁-C₄알킬 ;

R⁶은 할로겐 원자 또는 그룹 R⁴;

R²는 수소 또는 할로 ;

R³은 C₁-C₄알킬, C₂-C₄알케닐 또는 C₂-C₄알키닐이며, 이들중 어느것이든 한 개 이상의 할로겐 원소 또는 할로로 임의 치환될 수 있음]

Description

디페닐 에테르 화합물의 정제 방법

본 발명은 제초제 또는 제초제 합성시 중간물로서 유용한 디페닐 에테르 화합물의 정제 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 상이한 니트로화 이성질체를 함유한 혼합물들로부터 디페닐 에테르 화합물의 특정 니트로화된 이성질체를 얻는 방법에 관한 것이다.

디페닐 에테르 제초제들은 예를들어, 하기식(a)의 제초제에 관하며, 하기식(b)의 화합물을 니트로화하여 하기식(a)의 화합물을 제조하는 방법에 대해 기술한 제 EP-A-0022610 호로 부터 공지되어 있다.

(a)

[식중, X 및 Y는 H, F, Cl, Br, CF₃, OCF₂CHZ₂(Z = Cl, Br, F), OCH₃, CN, CO₂R (R = 저급 알킬), C₆H₅, O-알킬, NO₂또는 SO₂저급 알킬일 수 있음]

(b)

[식중, X 및 Y는 상기 정의한 바와 같음]

상기 반응을 위하여 제안되는 니트로화제는 질산 및 황산의 혼합물을 포함하고, 추천되는 반응 용매는 디클로로메탄이다. 상기 니트로화 방법은 75.4%의 수율을 준다고 공지되어 있으나, 생산물의 순도 또는 기타의 니트로화된 이성질체의 존재에 대한 세부사항들은 주어지지 않았다. 미국 제 4,031,131 호는 유사한 방법으로 제조되어진 상기 화합물과 유사한 화합물에 대해 기술한다. 제안되는 니트로화제들은 포타슘 니트레이트 또는 혼합된 질산 및 황산을 포함하고, 반응은 클로로메탄 내에서 수행되어 진다. 상기 니트로화 반응은 수율 (>95%) 이 극히 높다고 주장되어지나, 또다시 생성물들의 순도에 대하여는 상술되어 있지 않다. 혼합된 질산 및 황산을 사용하는 니트로화 반응은 또한 아세트산 무수물의 존재하에 수행되어질 수 있다.

제 EP-A-0003416 호 및 제 EP-A-0274194 호는 모두 하기식의 제초제 화합물 합성에 관한 것이다.

[식중, R¹은 불소로 임의 치환된 알킬 또는 임의 치환된 페닐;

R³은 H, F, Cl, Br, I, 알킬, 트리플루오로메틸 또는 CN;

R⁴는 H, F, Cl, Br, I 또는 트리플루오로메틸;

R⁵는 F, Cl, Br, I 또는 트리플루오로메틸; 및

R⁶는 H 또는 C₁- C₄알킬임]

제 EP-A-0003416 호에서, 상기 화합물들은 상응하는 카복실산 또는 카복스아마이드를 니트로화시킨 다음 설폰아마이드로 전환시키거나 설폰아마이드 자체를 니트로화하여 얻을 수 있을 것이다. 용매가 1,2-디클로로에탄이고, 니트로화제가 포타슘 니트레이트 및 진한 황산의 혼합물인 니트로화 반응은 실시예 7 에 기술되어 있다.

특히, 제 EP-A-0274194 호는 하기식 화합물을 니트로화하는 방법에 관한 것이다.

니트로화 반응은 진한 질산 또는 소듐 니트레이트 또는 이들의 황산 혼합물들과 같은 종래의 니트로화제를 사용하여 수행된다고 공지되어 있다. 상기 반응 용매는 니트로화를 견디는 것으로서, 이러한 용매들의 예들로는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 디클로로프로판, 클로로플루오로카본들과 같은 할로겐화 용매들 및 니트로벤젠과 같은 방향족 용매들을 포함한다고 한다.

그러나 상기 방법들은 모두 그 반응이 요구되는 생성물 및 기타 니트로화된 이성질체들의 혼합물을 생성한다는 통상적인 문제점들을 가지고 있으므로 이 방법들 중 어느것도 특히 공업적 규모로 사용되어지기에는 만족스럽지 못하다. 디페닐 에테르 화합물의 니트로화된 이성질체들은 종종 서로를 분리하기가 극히 어렵고 기타의 이성질체들의 양이 종종 너무 많아 그 최종 생성물들이 제초제에 대한 규정 당국의 요구를 만족시키지 못할 때가 있다. 니트로화된 화합물들이 혼합되어 있다는 것은 니트로화된 이성질체들을 만족스럽게 분리할 수 있는 경우 필요량 이상의 기타 시약들을 사용해야함을 의미하므로, 니트로화된 생성물이 요구되는 제초제 그 자체라기 보다 제초제 합성시의 중간물이라면 문제는 한층 더 심각해 지는 경향이 있다. 따라서, 니트로화 방법은 가능한 최고 비율의 원하는 이성질체를 함유한 생성 혼합물을 생성할 수 있도록 하는 것이 중요하다.

상기 니트로화 방법으로 부터 이성질체 혼합물들이 얻어진다는 문제점은 하기식(c)를 니트로화하여 하기식(d)의 화합물을 생성시키는 방법에 대해 기술한 제 GB-A-210321 호의 저자에 의해 인식됐다.

(c)

[식중, 각각의 X₁, X₂및 X₃은 H, 불소, 염소, 브롬, CF₃, OCF₂, CHZ₂(여기서 Z는 F, Cl 또는 Br임), OCF₃, CN, COOR (R은 저급 알킬), 페닐, 저급 알콕시, 또는 NO₂R이고 X₁, X₂및 X₃중 한 개 이상은 수소가 아님 ; 및

Y는 COOR 또는 카복시임]

(d)

[식중, X₁, X₂, X₃및 Y는 상기 정의한 바와 같음] 특히 상기 문헌은 아씨플루오르펜 (X₁는 2-클로로, X₂는 4-트리플루오로메틸, X₃은 수소 및 Y는 COOH임) 에 관한 것이다.

선행 기술 문헌에 따르면, 원치않는 이성질체들 및 기타 부산물들을 적당한 용매로 선택적으로 용해시켜 생성물을 정제한다. 상기 목적에 적당하다고 공지된 용매들의 예들로는 펜탄, 헥산, 헵탄, 싸이클로펜탄, 싸이클로헥산, 싸이클로헵탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌들과 같은 탄화수소들 및 크실렌, 에틸벤젠, 큐민, 유사-큐민의 혼합물 및 트리메틸벤젠이 포함된다. 이와는 다르게, 클로로하이드로카본들이 사용될 수 있다고 제안되며, 주어진 예들로는 1,2-디클로로에탄, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 및 클로로벤젠이 있다. 크실렌이 특히 바람직하며, 제안되는 양은 조 아씨플루오르펜 1몰 당 크실렌 약 0.35 - 0.45몰이다. 조 니트로화 생성물은 선택된 용매로 고온에서 용해되며 이 온도에서 상당 시간 동안 유지된다. 냉각됨에 따라 아씨플루오르펜 결정이 생겨나고, 이를 원심분리로 모은다. 제 GB-A-2103214 호의 저자가 얻은 생성물의 순도는 82%로 공지되어 있다.

그러나, 본 발명가는 제 GB-A-2103214 호에 기술된 방법이 부분적으로는 효과적일지라도 상기 순도의 물질이 나타나지 않는다는 것을 발견했다. 여하튼, 선행 기술에 명시된 것보다 더 큰 순도의 물질을 얻을 수 있는 것이 바람직하다 (특히, 요구되는 제초제 화합물을 얻기위하여 부가 공정 단계들이 필요할 경우).

따라서 본 발명의 제 1 양상은 결정화 용액이 25% 이하 로딩의 화학식(1) 화합물을 함유하고 결정을 위한 냉각 온도가 약 30℃ 이하라는 점을 특징으로 하며, 적당한 결정화 용매에 혼합물을 용해시키는 단계 및 결과로써 얻어진 결정화 용액으로부터 생성물을 재결정하는 단계들을 포함하는, 한 개 이상의 이성질체 또는 디-니트로화 유사물들과 함께 화학식(1)의 화합물을 함유한 혼합물로부터 얻은 화학식(1)의 화합물 또는 적절한 경우 이의 염을 정제하는 방법을 제공한다.

[식중, R¹은 수소 또는 C₁- C₆알킬, C₂- C₆알케닐 또는 C₂- C₆알키닐 (이들중 어떠한 것도 할로겐 및 OH 에서 선택된 한 개 이상의 치환체로 임의 치환될 수 있음) 또는 COOH, COH, COOR⁴, COR⁶, CONR⁴R⁵또는 CONHSO₂R⁴;

R⁴및 R⁵는 각각 독립적으로 수소 또는 한 개 이상의 할로겐 원자들로 임의 치환된 C₁- C₄알킬;

R⁶는 할로겐 원자 또는 그룹 R⁴;

R²는 수소 또는 할로;

R³는 C₁- C₄알킬, C₂- C₄알케닐 또는 C₂- C₄알키닐, 이들중 어떤 것도 한 개 이상의 할로겐 원자들 또는 할로로 임의 치환될 수 있음]

본 명세서에서 로딩은 다음과 같이 정의 된다 :

따라서, 결정화 용액의 로딩을 계산하기 위해서는 생성 혼합물 내에 존재하는 화학식(1) 이성질체의 양을 반드시 알 필요가 있다.

본 발명의 방법을 사용하면 순도 90% 이상의 생성물을 얻는 것도 가능하다. 이것은, 생성물이 제초제일 경우 관리 당국이 통상적으로 소량의 불순물을 가진 매우 높은 정도의 순도를 갖는 활성 성분을 요구하기 때문에 상당한 이점이다. 이러한 이점도, 생성된 생성물이 중간물이어서 추가의 단계들이 수행되어져야 할 경우 시약들이 원치않는 부 생성물들과의 반응에서 낭비되지 않으므로 더욱 더 커질 것이다.

본 발명의 방법은 제 GB-A-2103214 호에 기술된 방법과 상당히 다르다. 상기 문서의 저자는 크실렌에 대한 생산물 로딩의 최적량이 아씨플루오르펜 1몰 당 크실렌 0.35 - 0.45몰 이라고 기술했다. 상기 용액은 88% w/w 이상의 아씨플루오르펜을 함유하고 있는 반면 본 발명, 결정화 용액은 로딩 25% 이하로 아씨플루오르펜을 함유한다. 약 70% 아씨플루오르펜을 함유하는 일반적 조 혼합물에서 이는 약 32% w/w 조 혼합물을 함유하는 결정화 용액에 해당한다.

본 발명의 문맥에서, 화학식(1)의 화합물은 4'-니트로 이성질체로 명시된다.

존재할 수 있는 생성 혼합물의 기타 성분들에는 다음 하기식의 2'-니트로이성질체, 6'-니트로 이성질체 및 디니트로 이성질체 (1) 및 (2)가 포함된다 :

반응물 내 불순물로 존재하는 이성질체가 니트로화하여 생성된 또 다른 원치않는 부산물은 (3)이다 :

다른 방법으로는 생성물로부터 분리하기가 가장 어려운 이성질체인 2'-니트로 이성질체를 모두, 또는 거의 모두 제거시킬 수 있기에 화학식(1)의 원하는 생성물을 정제하는 것은 특히 중요하다. 또한, 화학식(1)의 화합물이 뒤따른 반응에서 개시물질로 사용되어질 경우 기타의 니트로화된 이성질체들도 반응하여 시약의 낭비를 일으킨다. 다시 말해, 다수의 2'-니트로 이성질체의 반응 생성물들은 화학식(1) 화합물들의 반응생성물로 부터 분리하기 어렵기에 2'-니트로 이성질체는 특히 주목해야 할 불순물이다.

본 발명의 문맥에서, 용어 "C₁- C₆알킬" 은 1 - 6개의 탄소 원자들을 함유하는 포화된 직쇄형 또는 포화 분지형 탄화수소 사슬을 말한다. 예들로는 메틸, 에틸, n-프로필, t-부틸, n-펜틸 및 n-헥실을 포함한다. 용어 "C₁- C₄알킬" 은 C₁- C₆알킬에 포함되며 4개이하의 탄소 원자를 가지는 알킬 그룹을 말한다.

용어 "C₂- C₆알케닐" 은 2 - 6개의 탄소 원자들을 함유하고 한 개 이상의 이중결합을 가지는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 말한다. 예들로는 에테닐, 알릴, 프로페닐 및 헥세닐을 포함한다. 용어 "C₂- C₄알케닐" 은 C₂- C₆알케닐에 포함되며 4개이하의 탄소 원자를 가지는 알케닐 그룹들을 말한다.

용어 "C₂- C₆알키닐" 은 2 - 6개의 탄소 원자들을 함유하고 한 개 이상의 삼중결합을 가지고 있는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 말한다. 예들로는 에티닐, 프로피닐 및 헥시닐을 포함한다. 용어 "C₂- C₄알키닐" 은 C₂- C₆알키닐에 포함되며 4개이하의 탄소 원자를 가지는 알키닐 그룹을 말한다.

용어 "할로겐" 은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 말하며 이와 상응하는 용어 "할로" 는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 말한다.

단지 좁은 범위의 용매들, 예를 들면, 크실렌 또는 크실렌들의 혼합물과 같은 방향족 탄화수소 및 o-클로로톨루엔, p-클로로톨루엔, 벤조트리플로라이드, 3,4-디클로로벤조트리플로라드, 클로로벤젠, o-디클로로벤젠, m-디클로로벤젠, 플루오로벤젠, 브로모벤젠 및 2-플루오로톨루엔과 같은 할로방향족들이 본 발명에서 사용되어 지기에 적당하다. 상기 용매들 중 어떤 것들의 혼합물 및 위에서 언급된 용매들 중 하나일 수도 있는 보조용매와 함께 방향족 탄화수소를 함유한 혼합물 또한 적당할 수 있지만 이와는 다르게, 지방족 탄화수소, 에스테르, 에테르, 니트릴 및 할로탄화수소들을 포함하는 보다 넓은 범위의 용매들로 부터 선택될 수 있다.

본 발명에서 사용되어지기에 특히 적당한 용매는 크실렌들이라고 밝혀 졌는데 o-크실렌이 다른 크실렌 또는 크실렌 혼합물들 보다 더 양호한 결과를 보인다. 여하튼, 결정화의 최적 로딩은 선택된 용매에 따라 상당히 다양하지만 어떤 경우에도 약 25% 이하이다. 더 일반적으로 최적 로딩은 8% - 20%이다. 다수의 용매들 (예를 들면, 크실렌) 에 대해 그 로딩은 15% - 20%이지만 몇몇의 용매들에서는 약 8% - 10%의 로 딩을 감소시킬 필요가 있다.

30℃ 정도로 용액를 냉각 시켜도 결정화 시킬수 있지만, 온도를 약간 낮추어 줌으로써 생성물의 순도를 상당히 증가시킬 수 있다. 따라서, 결정화를 이루기위한 용액의 냉각 온도는 20℃ 미만이 바람직하며, 최적의 범위는 약 5 - 15℃이다. 이는 제 GB-A-2103214 호에서 최적의 결과를 위해 추천한 결정화 온도가 약 25℃라고 기술되어진 방법과 대조적이다.

생성물의 불순물에 영향을 주는 것으로 발견된 그밖의 요소로는 생성물의 결정화 후와 회수 전 동안 정치된 시간이다. 원하는 생성물을 불순하게 하고, 결정화후 원하는 생성물의 순도를 감소시키는 다수의 화학식(1)의 2'-니트로 이성질체들은 용액 내에서 준안정적이며 천천히 결정화되는 경향이 있다는 것이 발견됐다. 따라서, 결정화 온도에 도달후 모액으로부터 생성물의 물리적 분리 이전까지 생성물 슬러리가 약 4 시간, 더 통상적으로는 약 1 - 2 시간 이상 정치되지 않는 것이 바람직하다.

결정화는 결정화 용액에 순수한 화학식(1) 화합물의 결정을 접종(seeding) 시키는 것과 같은 혹종의 적당한 방법들로도 얻을 수 있다. 상기 방법은 결정화 용액이 여전히 뜨거울 때 시작하여 점점 차가워짐에 따라 더 많은 결정을 부가하는 몇몇 단계로 접종시켜 주는 것이 유리할 수 있다.몇몇의 경우에 있어서는 결정화 용액에 결정을 부가하는 것이 필요치 않고 용액의 냉각이 생성물의 결정화를 일으킬 것이다.

결정화 후 생성물을 혹종의 적당한 방법으로 슬러리와 분리시킬 수 있으나 여과법이 아주 빈번하게 이를 수행하는 가장 편리한 방법이다.

정제될 혼합물은 화학식(2)의 화합물을 니트로화하는 방법의 조 생성물일 수 있다:

[식중, R¹, R²및 R³은 화학식(1)에서 정의한 바와 같음]

제 GB-A-2103214 호에 밝혀진 니트로화 방법의 예처럼, 어떤 종래의 니트로화 방법이 사용될 수도 있다.

한 적당한 방법으로, 다른 부류의 니트로화제가 사용될 수도 있지만 니트로화제로 질산 또는 질산 및 황산의 혼합물이 사용될 수 있다. 상기 반응은 유기용매 및 디클로로메탄(DCM), 에틸렌 디클로라이드(EDC), 클로로포름, 테트라클로로에틸렌 (퍼클론) 및 디클로로벤조트리플루오라이드(DCBTF)와 같은 할로겐화 용매들, 이와는 다르게, 아세트산, 아세트산 무수물, 아세토니트릴과 같은 용매들, 테트라하이드로퓨란(THF)과 같은 에테르들 또는 다이옥산, 설포렌, 니트로벤젠, 니트로메탄, 액화 이산화황, 액화 이산화탄소와 같은 용매들을 포함한 적당한 용매들 내에서 일어날 수 있다. 또한 아세트산 무수물의 존재하에서 반응을 수행시키는 것이 유리하며, 이같은 경우, 아세트산 무수물 대 화학식(2) 화합물의 몰비는 약 1:1 - 3:1이 바람직하다. 반응 온도는 -15℃ - 15℃, 더 통상적으로는 -10℃ - 10℃일 수 있다.

니트로화 반응후, 조 생성물을 반응 용매로 부터 옮겨 결정화 용매로 용해시켜야 한다. 이는 혹종의 아세트산 무수물, 아세트산 또는 무기산을 제거하기 위해 물로 세척한 다음 반응 용매를 완전히 제거시키고, 생성 혼합물을 녹인후 용융물을 결정화 용매에 용해시킴으로써 성취될 수 있다. 이와는 다르게, 생성물을 염(예를 들면, 소듐 염)으로서 니트로화 용매로 부터 수상으로 추출하고, 그 용매는 재순환시켜 제거시킬 수 있다. 그리고 나서, 재결정을 위한 생성물을 추출하기 위해 염 용액을 뜨거운 재결정 용매의 존재하에 산성화 시킬 수 있다.

니트로화 방법에서 상기 두 워크-업들 중 어느 한쪽과 본 발명의 제1 양상인 재결정 방법이 조합될 경우, 수율 70% 이상이고 순도 90% 이상인 생성물을 얻는 것도 가능하다.

본 발명의 제 2 양상인 초기 부분 정제 단계가 결정화 용매에 조 생산물을 용해시키는 단계에 앞서 선행되어질 수 있다.

본 발명의 제 2 양상은 반응 용매의 제거 방법 및 결과로 얻은 조 생성물을 물 및 수용성 극성 용매로 처리하는 방법을 포함하여 화학식(1)의 화합물을 생성시킬 화학식(2) 화합물의 니트로화로 얻어진 생성 혼합물을 부분 정제하는 방법을 제공한다.

부분 정제를 수행하는 한 방법에서, 혹종의 아세트산 무수물은 물과 함께 가수분해되어 아세트산이 될 수도 있고 극성 용매로서의 역할을 하기위해 반응물에 남아 있을 수도 있으며 혹종의 기타 근원 물질로 부터 아세트산이 생성될 수도 있다. 차후, 이 반응 용매는, 요구되는 이성질체의 많은 양의 용해 없이도 부분 정제를 용이케하는 부가량의 아세트산 및 물로 나중에 처리될 소량의 아세트산을 함유하고 있는 용융된 조 생성물을 남긴채 증류법 또는 수증기 증류법으로 제거될 수 있다.

이와는 다르게, 세척 및 반응 용매의 제거 후, 니트로화 반응의 조 생성물은 극성 용매 및 물의 혼합물로 처리하여 차후 여과로 회수될 수 있는 바라는 생성물의 상당한 손실 없이도 불순물 및 이성질체를 부분 용해시킬 수 있다. 상기의 경우, 적당한 극성 용매들은 포름산, 아세트산, 프로피온산, 메탄올, 아세토니트릴 및 아세톤과 같은 용매들을 포함한다.

극성 용매 대 물의 비율은 약 3 : 7 - 7 : 3, 특히 약 2 : 3 - 3 : 2의 범위 내에 있을 수 있으며, 극성 용매 / 물 용액 내의 조 니트로화 이성질체의 양은 약 10 - 80 중량%, 바람직하게는 약 15 - 30 중량% 일 수 있다. 초기 정제 단계는 약 10 - 60 ℃, 더 통상적으로는 약 15 - 30 ℃ 의 온도에서 수행되어질 수 있다.

상기 기술된 바와 같은 초기 정제 과정은 조 니트로화 생성물의 품질을 약 70 중량% (즉, 일반식(1)의 바라는 이성질체가 70 중량%) 에서 약 80 중량% 로 개선시켜 준다. 초기 정제 단계 및 본 발명의 제 1 양상인 재결정 방법을 따르는 니트로화 방법은 바라는 이성질체 90% 이상 및 종종 95% 이상의 회수율을 갖는 고 생산적인 방법이다. 본 발명의 제 2 양상인 초기 정제 단계는 다단계 합성으로 유도된 생성물에서 통상적으로 일어나는 과도한 니트로화의 생성물들 및 기타의 불순물을 제거하는데 특히 효과적 이다. 초기 정제 과정으로 얻은 생성물의 정제 동안의 특성은 재결정으로 개선되었다.

본 발명의 방법은 혹종의 화학식(1) 화합물의 정제에도 사용될 수 있지만, R²가 클로로이고 R³이 트리플루오로메틸일 때 특히 바람직하다. 특히 바람직한 화학식(1)의 화합물은 R¹이 COOH 또는 CONHSO₂CH₃인 것들이다. 상기 두 화합물은 강력한 제초제 화합물인 5-(2-클로로-α,α,α,-트리플루오로-4-톨일옥시)-2'-니트로벤조산 (즉, 아씨플루오르펜) 및 5-(2-클로로-α,α,α-트리플루오로-4-톨일옥시)-N-메탄설포닐-2'-니트로-벤즈아미드 (즉, 포메사펜) 이다.

그 자체로서 제초제가 되는 것 외에, 아씨플루오르펜은 또한 포메사펜의 합성시 중간물의 역할을 할 수 있을 것이다. 아씨플루오르펜을 산염화물로 전환시킨 후 메탄 설폰아마이드와 반응시켜 포메사펜을 생성시킬 수 있을 것이다. 상기의 두 단계 모두 예를 들어 제 EP-A-0003416 호에 기술된 바와 같이 종래의 방법들로 수행되어질 수 있다. 메탄 설폰아미드를 사용하는 반응은 값 비싼 방법이므로 순수한 아씨플루오르펜으로 개시하는 이 방법을 사용할 경우 특히 유리하며, 원치않는 니트로-이성질체들을 설폰아미드화시켜 원치않는 포메사펜 이성질체들을 생산케하는 것에 시약들을 낭비하지 않아 매우 바람직 하다.

따라서, 본 발명은 순수한 아씨플루오르펜의 합성 및 차후 순수한 포메사펜으로의 전환을 위한 방법을 제공한다.

본 발명은 이제부터 다음의 실시예들을 참조로 더욱 자세히 기술될 것이다.

실시예 1

고형 아씨플루오르펜을 재결정하는 일반적 절차

재결정 용매에 고형 조 아씨플루오펜을 가하고 약 80℃로 가열하여 용해시켰다. 물을 분리하여 제거하고 남아있는 미량의 물은 공비 증류법으로 제거하였다. 용액을 약 60℃까지 냉각시켜 순수한 아씨플루오르펜의 결정조각(seed)을 가하였고 재결정이 일어날 때 까지 용액이 냉각됨에 따라 5℃ 간격으로 결정조각을 가하였다. 계속해서 요구하는 온도까지 냉각시켰고, 생성물을 여과법으로 분리하여, 약간 차가운 물로 세척(washing)하였다.

조 아씨플루오르펜은 다음의 조성을 가지고 있다.

아씨플루오르펜 69 - 75%

2'- 니트로 7 - 9%

6'- 니트로 3.5 - 4.5%

이성질체 (3) 4.5 - 5%

디니트로 0.5 - 2%

실시예 2

아씨플루오르펜의 소듐 염으로 부터 아씨플루오르펜을 추출 및 재결정하는 일반적 절차

10 - 40% 농도 (유리산 으로써) 의 아씨플루오르펜 소듐 염 용액을 재결정 용매에 혼합하고 80℃ 까지 가열 하였다. 용액의 pH를 3 - 3.5로 조정하기 위하여 무기산을 가하여 주었고, 두 층으로 분리시켰다. 수성층을 분리하고, 유기층은 70 - 80℃에서 1/3 부피의 물로 세척하였다. 수성층을 제거하고, 용액은 물을 공비 제거하여 건조 시켰다. 용액을 냉각시켜 재결정을 얻은 후 여과하여 생성물을 회수하였다.

표 1 및 표 2 는 실시예 1 에 기술된 정제 절차의 결과를 나타내고, 표 3 및 표 4 는 실시예 2 에 기술된 정제 방법의 결과를 나타낸다. 각각의 경우에서, 다양한 다른 용매, 결정화 용액의 로딩, 여과 온도 및 교반 시간이 사용되었다. 표 1 - 표 4 에서, 다음의 약어들이 사용되었다:

Exp 실험번호

Stg. Mtl. Str 개시 물질의 농도 (즉, 혼합물 내의 요구되는 생성물 %)

Wt Solv. g 결정화 용매의 중량 (g)

TEA 트리에틸아민

AcOH 아세트산

MCB 모노클로로벤젠

MDCB m-디클로로벤젠

ODCB o-디클로로벤젠

tech xylene 크실렌 혼합물

Tol 톨루엔

cyclohex 싸이클로헥산

표 1 및 표 2 로 부터, 예를들어, 용매들이 각각 2-클로로톨루엔, 2-플루오로톨루엔, 벤조트리플루오라이드, 브로모벤젠, 모노클로로벤젠, m-디클로로벤젠, o-크실렌, o-디클로로벤젠, p-크실렌 및 4-클로로톨루엔인 실험번호 3, 11, 24, 31, 38, 41, 54, 60, 88 및 112의 결과들을 비교하여 다양한 결정화 용매들의 효과를 알수 있다. 상기의 모든 용매에서, 개시 물질의 순도 및 사용되는 결정화 조건에 따라 수율 약 65% - 82% 및 순도 약 81% - 96% 인 요구되는 생성물들을 얻을 수 있음을 알수 있다. 위에서 간략히 언급한 바와 같이, 정제된 생성물 내의 2'-니트로 이성질체는 요구되는 생성물로 부터 분리하기가 상당히 어렵기 때문에 정제된 생성물 내의 2'-니트로 이성질체의 비율이 매우 중요한데, 상기 확인된 실험으로, 특히 o-크실렌을 사용한 재결정법에서 생성 혼합물 내 2'-니트로 이성질체의 함량이 낮음을 알 수 있다. 2'-니트로 이성질체의 비율을 낮추어 주는 기타의 용매들에는 벤조트리플루오라이드, 모노플루오로벤젠 및 o-디클로로벤젠들이 포함된다.

표 1 - 표 4 에 나타난 결과들은 결정화 용액의 로딩 감소가 주는 유용한 효과를 보여준다. 예를 들어, 표 2 의 실험 104, 105, 107, 111, 114 및 116은 모두 결정화 용매로서 4-클로로톨루엔을 사용하여 각각 6.15, 8.19, 10.23, 12.27, 14.31 및 16.34의 로딩을 얻었다. 생성물의 수율은 로딩 6.15% 일 때 52.9%, 로딩 16.34% 일 때 77.7% 로 로딩이 증가함에 따라 증가한다. 하지만, 생성물의 순도는, 특히 로딩이 10% 이상일 때 감소하며 특이하게도, 생성물 내 2'-니트로 이성질체의 함량은 로딩이 증가함에 따라 증가한다. 일련의 상기 실험들을 통해 보여진 결과로 부터 맹백한 것은 결정화 용매가 4-클로로톨루엔일 경우, 8 - 12% 로딩이어야 수율 및 생성물의 품질에 가장 효과적이라는 것이다.

용매로 o-크실렌을 사용하고, 각각 12% 및 15% 로딩의 결정화 용매를 사용한 실험 173 및 174의 결과를 도시한 표 4 에서 유사한 효과를 볼 수 있다. 다시 말해서, 생성물의 수율은 연속해서 61.3% 에서 66%로 증가하지만 생성물의 순도는 94.1% 에서 92% 로 저하됨을 볼수 있다. 교반 시간이 더 단축된 점을 제외하고는 유사한 조건하에서 수행한 실험 172 과 이 결과들을 비교하면 20% 로딩의 증가가 생성물의 순도를 저하시켰고, 또한 2'-니트로 이성질체의 양을 0 에서 4.4% 까지 증가시켰음을 알 수 있다. 이는 단축된 교반시간이 생성물의 품질을 증가시켜 주는 경향이 있으므로 로딩의 증가가 중요하다는 것을 보여 준다. 따라서, o-크실렌 용매하에서 결정화 용액의 최적 로딩은 12 - 15% 로 나타난다.

로딩의 효과는 용매가 o-디클로로벤젠인 표 4의 실험 195 -197의 결과로 또한 설명되어 진다. 상기 실험의 결과에서, 재결정 용액의 로딩이 16.5% 에서 20% 로 증가됨에 따라 수율은 몇몇 기타 용매에서 보다 덜 변동하지만, 생성물의 순도는 심하게 영향을 받아 2'-니트로 이성질체의 양이 0.45% 에서 5.4% 로 증가함과 동시에 96.8% 에서 90.6% 로 감소한다. 따라서, o-디클로로벤젠 용매하에서 결정화 용액의 최적 로딩은 16 - 20% 이다.

따라서, 요약하자면, 용매가 무엇이건 간에 결정화 용액의 로딩이 증가하면 항상 요구되는 생성물의 퍼센트 증가 및 얻어진 최종 혼합물 내 2'-니트로 이성질체의 퍼센트 증가의 결과를 낳게된다. 이는 요구되는 4'-니트로 생성물로 부터 2'-니트로 이성질체를 분리하기 어렵기 때문에 주목할만 하다. 또한 명백한 것은 사용된 개개의 결정화 용매에 따라 최적의 생성물 로딩이 다양해질 수 있다는 것이다. 그러나, 모든 경우에 있어 결정화 용매의 로딩은 25% 이하를 유지하여야 한다.

표 1 - 표 4 는 본 발명의 정제 방법에 미치는 온도의 효과에 대해 설명한다. 예를 들면, 표 1 에서의 실험 25 및 26 은 여과 온도가 실험 25 에서 15℃ 이고 실험 26 에서 10℃ 인 것을 제외하고는 유사한 조건하에, 같은 용매인 벤조트리플로라이드 내에서 수행되었다. 여과 온도 변화의 효과를 보여준 기타의 실험군들은 m-클로로벤젠 용매를 사용한 실험 33 및 34, o-크실렌 용매를 사용한 실험 54, 55 및 52, p-크실렌을 사용한 86 및 88; 및 m-클로로벤젠을 사용한 실험 123 및 125 이다. 용매로 o-크실렌을 사용한 군들을 제외한 모든 실험군들에서, 여과 온도의 증가는 수율을 감소시키고 또한 생성물에 존재하는 2'-니트로 불순물의 양을 조금 증가시켰다. 용매로서 o-크실렌을 사용한 결과는 이 용매를 사용한 여과 온도의 감소가 생성물의 수율을 증가 시킬뿐만 아니라 2'-니트로 불순물의 양을 감소시키기 때문에 특히 만족스러웠다. 따라서, o-크실렌은 본 발명의 방법에 사용되기에 특히 유용한 용매이다.

표 1 - 표 4 로 부터 연장된 결정화 물질의 교반 시간이 주는 효과를 알 수 있다. 특히, 표 3 의 실험 145는 용매가 o-크실렌이고 여과 온도가 15℃인 결정화 물질을 한시간 동안 교반한 후 8% 의 2'-니트로 이성질체를 함유한 순도 96.15%, 수율 67% 의 생성물이 얻었음을 보여 준다. 그러나, 상기 동일한 혼합물이 네 시간 동안 교반될 경우(실험 148), 수율은 다소 69% 까지 증가하였으나 생성물의 순도는 겨우 89.65% 이었고 생성물은 2'-니트로 이성질체를 6% 함유하였다.

실시예 3

재결정 여액으로 부터 2'-니트로 이성질체의 석출

o-크실렌으로 77% 농도 아씨플루오르펜 19.4g을 재결정 하였더니 농도 91.3% 의 아씨플루오르펜이 63% 회수되었고 2'-니트로 이성질체의 함량이 5.1% 이었다. 며칠간 정치 시켜, 여액으로 부터 고형물을 침전시키고 이를 회수하여 분석하였다. 이 고형물은 71.7%의 아씨플루오르펜 및 24%의 2'-니트로 이성질체 이었다.

실시예 4

1,2-디클로로벤젠을 사용한 단축된 니트로화 및 정제

교반기에 조 5-(2-클로로-α,α,α,-트리플루오로-4-톨일옥시)-벤조산 (농도 84.2 %) 190g, 1,2-디클로로에탄 754g 및 아세트산 무수물 87.8g을 채웠다. 이 혼합물을 50℃까지 가열하여 용액을 생성시킨 다음 10 -15℃로 냉각 시켰다. 혼합된 산 131g (질산 33.3%, 황산 66.7%)을 10 - 15℃에서 두 시간 동안 균등하게 가하였다. 혼합된 산을 가한후, 반응물을 10℃에서 한 시간 동안 유지시키고 그 후 15g의 물로 급냉 시켰다. 혼합물을 70℃ 까지 가열하여 산 층을 분리시켰다. 70℃에서 5% 염화나트륨 용액으로 두 번 세척(washing; 210g)하여 수성층의 아세트산을 제거하였다. 물 (194g)을 가하고 수상을 반응기에 다시 되돌리는 동안 증류법으로 1,2-디클로로에탄을 제거시켜 주었다. 결과로써 얻어진 점성의 기름/물 혼합물에 1,2-디클로로벤젠 (550g)을 가했고 70℃에서 수성층을 분리하여 제거시켰다. 용매 용액을 물로 세척하여 분리하고 공비 증류법으로 건조시켰다. 결과로써 얻어진 용액을 시간당 20℃씩, 15℃까지 냉각시켰고, 50℃ 에서 이 용액에 아씨플루오르펜으로 접종하였다. 15℃에서 한 시간 동안 재결정 물질을 교반한후 여과시켰고, 잔여 용매를 오븐에서 건조기키기에 앞서 저압하에 건조시켰다. 5-(2-클로로-α,α,α,-트리플루오로-4-톨일옥시)-2'-니트로-벤조산의 수율은 이론상 62.7% 이다.

본 생성물은 다음 조성을 가진다:

아씨플루오르펜 90.1%

2'-니트로 4.6%

6'-니트로 0.2%

기타 2.6%

실시예 5

아씨플루오르펜을 재결정하여 얻어지는 생성물의 품질에 미치는 교반 시간의 효과

표 4 에서와 같이 니트로화, 세척 및 용매 제거를 수행하였다. 조 아씨플루오르펜 용융물에 o-크실렌 (510g)을 가하였고 표 4 에서와 같이 용액을 건조시켜 결정화 하였다. 15℃까지 냉각 시킨 후 한 시간 간격으로 결정화 물질을 약 130g의 알리코트(aliquot)들로 분리시켜 생성물 품질에 미치는 교반 시간의 효과를 측정하였다. 이 시료들을 여과, 풀드 건조(pulled dry), 오븐 건조(oven dry)시키고 분석하여 아래의 표 5 에 그결과를 나타내었다.

[표 5]

15℃에서의 시간	아씨플루오르펜의 농도(%)	2'-니트로의 함량(%)
1시간	87	6.48
2시간	82.5	7.63
3시간	85.9	8.35.
4시간	86.7	8.52
5시간	85.9	9.32
6시간	84.7	9.36

실시예 6

단축된 니트로화 및 o-크실렌을 사용한 정제법

조 5-(2-클로로-α,α,α,-트리플루오로-4-톨일옥시)-벤조산의 소듐염 용액 433.2g (무기산으로 표현된 농도 36.3%) 및 1,2-디클로로에탄 754g을 교반기에 채우고 60℃까지 가열하였다. 황산을 가하여 pH 를 2.0 으로 조정하였다. 수성층을 분리 시키고 용매층은 공비 증류법으로 건조 시켰다. 50℃에서 아세트산 무수물 87.8g을 가하고 용액을 니트로화하여 워크-업 (work-up) 시켜 주어 실시예 4 에서 처럼 용융된 기름/물 혼합물로써 조 생성물을 얻었다. 50℃에서 농도 47%의 수산화 나트륨 용액 60.7g을 상기 혼합물에 가하여 pH 를 10 이상으로 조정하였다. 증류시켜 미량의 1,2-디클로로에탄을 제거하고 잇따라 o-크실렌 (833g)에 황산 (53g)을 가하여 pH를 2.0으로 조정하였다. 단시간 동안 교반시켜준 후 혼합물이 70℃ 이상일 때 수성층을 제거 하였다. 공비 증류법으로 용매층을 건조시킨 후 실시예 4 에 기술된 바와 같이 15℃까지 냉각시 켰다. 여과 및 건조로 아씨플루오르펜 생성물을 회수하였다.

5-(2-클로로-α,α,α-트리플루오로-4-톨일옥시)-2'-니트로-벤조산의 수율:

이론상 니트로화 97.0%

이론상 재결정 70.7%

이론상 전체 58.8%

생성물은 다음 조성을 가진다:

아씨플루오르펜 97.0%

2'-니트로 0.6%

6'-니트로 0.1%

기타 2.3%

실시예 7

수성 아세트산을 사용한 조 아씨플루오르펜산의 추출법

아씨플루오르펜 21.7g (68.9 %농도), 아세트산 및 물 10.9g을 혼합하여 22℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 슬러리를 여과하고 약간의 50% 수성 아세트산으로 세척하여 고형 생성물을 얻었다. 생성물을 80℃로 오븐 건조 시켰다. 아씨플루오르펜의 회수율은 95.9%이었고 생성물은 79.2 % 농도의 아씨플루오르펜을 가졌다.

Claims (16)

1. 혼합물을 적당한 결정화 용매에 용해시키는 단계 및 이렇게 고쳐진 결정화 용액으로 부터 생성물을 재결정화하는 단계를 포함하고, 결정화 용액이 로딩 25% 이하 (여기서 로딩은으로 정의됨) 인 화학식(1)의 화합물을 함유하며 결정화를 위한 용액의 냉각 온도가 약 30℃ 이하인 것을 특징으로 하는, 화학식(1)과 함께 한 개 이상의 이성질체들 및 이들의 디니트로화 유사물을 함유한 혼합물로 부터 화학식(1)의 화합물을 정제하는 방법.

   [화학식 1]

   [식중, R¹은 수소 또는 C₁-C₆알킬, C₂-C₆알케닐 또는 C₂-C₆알키닐 (이들중 어떠한 것도 할로겐 및 OH 에서 선택된 한 개 이상의 치환체로 임의 치환될 수 있음) 또는 COOH, C0H, COOR⁴, COR⁶, CONR⁴R⁵또는 CONHSO₂R 또는 여기에 적당한 이들의 염 ;

   R⁴및 R⁵는 각각 독립적으로 수소 또는 한 개 이상의 할로겐 원자들로 임의 치환된 C₁-C₄알킬 ;

   R⁶은 할로겐 원자 또는 그룹 R⁴;

   R²는 수소 또는 할로 ;

   R³은 C₁-C₄알킬, C₂-C₄알케닐 또는 C₂-C₄알키닐이며, 이들중 어느것이든 한 개 이상의 할로겐 원소 또는 할로로 임의 치환될 수 있음]
2. 제 1 항에 있어서, 결정화 용매가 크실렌 또는 크실렌 혼합물과 같은 방향족 탄화수소, o-클로로톨루엔, p-클로로톨루엔, 벤조트리플로라이드, 3,4-디클로로벤조트리플로라이드, 클로로벤젠, o-디클로로벤젠, m-디클로로벤젠, 플루오로벤젠, 브로모벤젠 또는 2-플루오로톨루엔과 같은 할로방향족, 상기 용매들 중 어떤것들의 혼합물 또는 지방족 탄화수소, 에스테르, 에테르, 니트릴 또는 할로탄화수소를 포함하는 보조 용매와 방향족 탄화수소를 함유한 혼합물을 포함하는 방법.
3. 제 2 항에 있어서, 결정화 용매가 o-크실렌인 방법.
4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 결정화 용액의 로딩이 약 8% - 20%인 방법.
5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 결정화에 영향을 주는 용액의 냉각온도가 20℃ 이하인 방법.
6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 결정화 후 부터 생성물 회수 전까지 혼합물이 약 4시간 이하로 정치되도록 한 방법.
7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 정제될 혼합물이 화학식(2)의 화합물을 니트로화하는 공정의 조 생성물인 방법.

   [화학식 2]

   [식중, R¹, R²및 R³은 화학식(1)에서 정의한 바와 같음]
8. 제 7 항에 있어서, 니트로화제가 질산 또는 질산 및 황산의 혼합물이고, 반응이 약 -15℃ - 15℃의 온도에서 화학식(2)의 화합물 1몰당 1 - 3몰의 아세트산 무수물의 존재하에 일어나는 방법.
9. 반응 용매를 제거하는 단계 및 이렇게 얻어진 조 생성물을 물 및 수혼화성인 극성 용매의 혼합물로 처리하는 단계를 포함하는, 화학식(2) 화합물의 니트로화로 부터 얻은 생성 혼합물을 부분 정제하여 화학식(1)의 화합물을 생성시키는 방법.
10. 제 9 항에 있어서, 조 생성물 내 혹종의 아세트산 무수물이 물로 가수분해되어 얻어진 아세트산 또는 혹종의 기타 공급원으로 부터의 아세트산이 반응물내에 남아 극성 용매로서 작용하는 방법.
11. 제 9 항에 있어서, 반응 용매의 세척 및 제거 후 니트로화 반응의 조 생성물이 극성 용매 및 물의 혼합물로 처리되어, 차후 여과로 회수될 수 있는 원하는 생성물의 실질적인 손실 없이 불순물 및 이성질체를 부분 용해시키는 방법.
12. 제 11 항에 있어서, 극성 용매들이 포름산, 아세트산, 프로피온산, 메탄올, 아세토니트릴 또는 아세톤인 방법.
13. 제 9 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 극성 용매 대 물의 비율이 약 3:7 - 7:3의 범위 내에 있고, 극성 용매/물 용액 내의 조 니트로화된 이성질체 혼합물의 양이 약 20 - 80 중량% 인 방법.
14. 제 9 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항의 방법이 뒤 따르는 방법
15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식(1)의 화합물이 5-(2-클로로-α,α,α-트리플루오로-4-톨일옥시)-2'-니트로벤조산 (아씨플루오르펜) 또는 5-(2-클로로-α,α,α-트리플루오로-4-톨일옥시)-N-메탄설포닐-2'-니트로-벤즈아마이드 (포메사펜)인 방법.
16. 제 15 항에 있어서, 화학식(1)의 화합물이 아씨플루오르펜이고 아씨플루오르펜을 이것의 산 염화물로 전환하는 단계 및 이 산 염화물을 메탄설폰아마이드로 반응시켜 포메사펜이 되게 하는 단계를 추가적으로 포함하는 방법.