JP2001348365A - 保護アミノ酸塩の製造法 - Google Patents
保護アミノ酸塩の製造法Info
- Publication number
- JP2001348365A JP2001348365A JP2000171100A JP2000171100A JP2001348365A JP 2001348365 A JP2001348365 A JP 2001348365A JP 2000171100 A JP2000171100 A JP 2000171100A JP 2000171100 A JP2000171100 A JP 2000171100A JP 2001348365 A JP2001348365 A JP 2001348365A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- amino acid
- alkali metal
- substituted amino
- general formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】アミノ酸に対し、アルカリ金属水酸化物を添加
し反応させ、最も高収率かつ高品質で不純物のない Ｄ
ａｎｅ Ｓａｌｔの製造方法を提供することにある。 【解決手段】一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ１は置換を有していてもよいフェニル基又は
シクロヘキサジエニル基を示す）で表される１−置換ア
ミノ酸とアルカリ金属水酸化物を有機溶媒中に添加し、
電位偏曲点で添加を止めて一般式（１）で表わされる１
−置換アミノ酸のアルカリ金属塩を得、次いで得られた
１−置換アミノ酸のアルカリ金属塩を一般式（２） Ｒ２ＣＯＣＨ２ＣＯＯＲ３（２） （式中、Ｒ２は炭素数１〜４のアルキル基又はフェニル
基を示し、Ｒ３は炭素数１〜４のアルキル基を示す）で
表わされるアシル酢酸エステルと脱水縮合することを特
徴とする一般式（３） 【化２】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前記した通り、Ｍはアルカ
リ金属を示す）で表わされる保護アミノ酸塩の製造法。
し反応させ、最も高収率かつ高品質で不純物のない Ｄ
ａｎｅ Ｓａｌｔの製造方法を提供することにある。 【解決手段】一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ１は置換を有していてもよいフェニル基又は
シクロヘキサジエニル基を示す）で表される１−置換ア
ミノ酸とアルカリ金属水酸化物を有機溶媒中に添加し、
電位偏曲点で添加を止めて一般式（１）で表わされる１
−置換アミノ酸のアルカリ金属塩を得、次いで得られた
１−置換アミノ酸のアルカリ金属塩を一般式（２） Ｒ２ＣＯＣＨ２ＣＯＯＲ３（２） （式中、Ｒ２は炭素数１〜４のアルキル基又はフェニル
基を示し、Ｒ３は炭素数１〜４のアルキル基を示す）で
表わされるアシル酢酸エステルと脱水縮合することを特
徴とする一般式（３） 【化２】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前記した通り、Ｍはアルカ
リ金属を示す）で表わされる保護アミノ酸塩の製造法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は１−置換アミノ酸ア
ルカリ金属塩の製造法に関し、特に１−置換アミノ基が
アシル酢酸エステルで保護された１−置換アミノ酸塩
（以下、ＤａｎｅＳａｌｔ）の製造法に関する。
ルカリ金属塩の製造法に関し、特に１−置換アミノ基が
アシル酢酸エステルで保護された１−置換アミノ酸塩
（以下、ＤａｎｅＳａｌｔ）の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】Ｄａｎｅ Ｓａｌｔ はβ−ラクタム系の
抗生物質、例えばアンピシリン、セファレキシン、アモ
キシシリン、セファドロキシルなどの製造に用いられる
中間原料として重要な化合物である。Ｄａｎｅ Ｓａｌ
ｔ の製造は、有機溶媒中でアミノ酸とアルカリ金属水
酸化物を反応させ、アミノ酸アルカリ金属塩を作り、そ
れにアセト酢酸エステルを脱水縮合して製造される（Ａ
ｎｇｅｗ・ｃｈｅｍ、７４巻、８７３頁、１９６２年、
特公昭４２−１５９４７号、特公昭４６−４１５５７
号）。更には、これらの反応を窒素ガス又は還元剤の存
在下に行い、安定性の優れた Ｄａｎｅ Ｓａｌｔを得る
方法が報告されている（特許第２５５４２７１号）。
抗生物質、例えばアンピシリン、セファレキシン、アモ
キシシリン、セファドロキシルなどの製造に用いられる
中間原料として重要な化合物である。Ｄａｎｅ Ｓａｌ
ｔ の製造は、有機溶媒中でアミノ酸とアルカリ金属水
酸化物を反応させ、アミノ酸アルカリ金属塩を作り、そ
れにアセト酢酸エステルを脱水縮合して製造される（Ａ
ｎｇｅｗ・ｃｈｅｍ、７４巻、８７３頁、１９６２年、
特公昭４２−１５９４７号、特公昭４６−４１５５７
号）。更には、これらの反応を窒素ガス又は還元剤の存
在下に行い、安定性の優れた Ｄａｎｅ Ｓａｌｔを得る
方法が報告されている（特許第２５５４２７１号）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかし、上記方法では
不純物の混入が避けられず、得られたＤａｎｅ Ｓａｌ
ｔの品質の低下という問題がある。本発明の目的は高収
率で高品質の ＤａｎｅＳａｌｔを得る方法を提供する
ことにある。
不純物の混入が避けられず、得られたＤａｎｅ Ｓａｌ
ｔの品質の低下という問題がある。本発明の目的は高収
率で高品質の ＤａｎｅＳａｌｔを得る方法を提供する
ことにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】そこで、本発明者らは鋭
意検討の結果、１−置換アミノ酸を有機溶媒中に添加し
アルカリ金属水酸化物を徐々に添加していくと、明確な
電位偏曲点があり、この偏曲点でアルカリ金属水酸化物
の添加を止め、得られた１−置換アミノ酸アルカリ金属
塩を使用してアシル酢酸エステルと脱水縮合反応を行う
と、収率が優れかつ不純物を含まない純度の高い Ｄａ
ｎｅ Ｓａｌｔ が得られることを見出し、本発明を完成
するに至った。すなわち、本発明は次の〜に関す
る。
意検討の結果、１−置換アミノ酸を有機溶媒中に添加し
アルカリ金属水酸化物を徐々に添加していくと、明確な
電位偏曲点があり、この偏曲点でアルカリ金属水酸化物
の添加を止め、得られた１−置換アミノ酸アルカリ金属
塩を使用してアシル酢酸エステルと脱水縮合反応を行う
と、収率が優れかつ不純物を含まない純度の高い Ｄａ
ｎｅ Ｓａｌｔ が得られることを見出し、本発明を完成
するに至った。すなわち、本発明は次の〜に関す
る。
【０００５】一般式（１）
【化４】 （式中、Ｒ１は置換を有していてもよいフェニル基又は
シクロヘキサジエニル基を示す）で表される１−置換ア
ミノ酸とアルカリ金属水酸化物を有機溶媒中に添加し、
電位偏曲点で添加を止めて一般式（１）で表わされる１
−置換アミノ酸のアルカリ金属塩を得、次いで得られた
１−置換アミノ酸のアルカリ金属塩を一般式（２） Ｒ２ＣＯＣＨ２ＣＯＯＲ３（２） （式中、Ｒ２は炭素数１〜４のアルキル基又はフェニル
基を示し、 Ｒ３は炭素数１〜４のアルキル基を示す）
で表わされるアシル酢酸エステルと脱水縮合することを
特徴とする一般式（３）
シクロヘキサジエニル基を示す）で表される１−置換ア
ミノ酸とアルカリ金属水酸化物を有機溶媒中に添加し、
電位偏曲点で添加を止めて一般式（１）で表わされる１
−置換アミノ酸のアルカリ金属塩を得、次いで得られた
１−置換アミノ酸のアルカリ金属塩を一般式（２） Ｒ２ＣＯＣＨ２ＣＯＯＲ３（２） （式中、Ｒ２は炭素数１〜４のアルキル基又はフェニル
基を示し、 Ｒ３は炭素数１〜４のアルキル基を示す）
で表わされるアシル酢酸エステルと脱水縮合することを
特徴とする一般式（３）
【化５】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前記した通り、Ｍはアルカ
リ金属を示す）で表わされる保護アミノ酸塩の製造法。 有機溶媒がアルコ−ル類である記載の製造法。 有機溶媒が低級アルコ−ルである記載の製造法。 Ｒ１がフェニル基、ｐ−ヒドロキシフェニル基又はシ
クロヘキサジエニル基であり、Ｒ２がメチル基又はエチ
ル基、Ｒ３がメチル基又はエチル基である〜のいず
れかに記載の製造法。 一般式（１）
リ金属を示す）で表わされる保護アミノ酸塩の製造法。 有機溶媒がアルコ−ル類である記載の製造法。 有機溶媒が低級アルコ−ルである記載の製造法。 Ｒ１がフェニル基、ｐ−ヒドロキシフェニル基又はシ
クロヘキサジエニル基であり、Ｒ２がメチル基又はエチ
ル基、Ｒ３がメチル基又はエチル基である〜のいず
れかに記載の製造法。 一般式（１）
【化６】 （式中、Ｒ１は置換基を有していてもよいフェニル基又
はシクロヘキサジエニル基を示す）で表わされる１−置
換アミノ酸とアルカリ金属水酸化物を実質的に含有しな
い一般式（１）で表わされる１−置換アミノ酸のアルカ
リ金属塩。
はシクロヘキサジエニル基を示す）で表わされる１−置
換アミノ酸とアルカリ金属水酸化物を実質的に含有しな
い一般式（１）で表わされる１−置換アミノ酸のアルカ
リ金属塩。
【０００６】
【発明の実施の形態】通常、有機溶媒中での電位測定は
不正確で精度が悪いと考えられていた。本発明において
は、１−置換アミノ酸に対しアルカリ金属水酸化物を有
機溶媒中に徐々に添加し、これを連続的に電位測定する
と明確な電位偏曲点（中和点）を示し、中和曲線が得ら
れることを見い出した。後記する実施例１に基づく中和
曲線を図１に示した。この知見に基づいて、電位偏曲点
を見い出し、１−置換アミノ酸が過剰な場合には１−置
換アミノ酸に対しアルカリ金属水酸化物又はアルカリ金
属水酸化物が過剰な場合にはアルカリ金属水酸化物に対
し１−置換アミノ酸を添加して、１−置換アミノ酸アル
カリ金属塩を合成することができたものである。一般式
（１）において、Ｒ１は、通常、置換基を有していても
よいフェニル基又はシクロヘキサジエニル基である。フ
ェニル基の置換基としては、通常水酸基、炭素数１〜４
のアルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロ
ピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル
基、ｓｅｃ−ブチル基又はｔ−ブチル基）又はフッ素原
子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子等のハロゲ
ン原子等が挙げられる。フェニル基上の置換基の数は、
１〜５の範囲であればいくつあっても構わない。また、
フェニル基上の置換基の種類は同じであってもよいし、
異なっていてもよい。フェニル基上の置換基の数が１つ
の場合、その置換基は、フェニル基に対してｏ−位（オ
ルト）、ｍ−位（メタ）又はｐ−位（パラ）のいずれの
配位をとることもできるが、ｐ−位が好ましい。シクロ
ヘキサジエニル基は、例えば１,３−シクロヘキサジエ
ン−１−イル基、１,４−シクロヘキサジエン−１−イ
ル基、１,５−シクロヘキサジエン−１−イル基、２,４
−シクロヘキサジエン−１−イル基又は２,５−シクロ
ヘキサジエン−１−イル基が挙げられる。また、シクロ
ヘキサジエニル基も置換基を有することができ、置換基
としては、例えば水酸基、炭素数１〜４のアルキル基
（例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソ
プロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブ
チル基又はｔ−ブチル基）又はフッ素原子、塩素原子、
臭素原子もしくはヨウ素原子等のハロゲン原子等が挙げ
られる。置換基の数は、１〜７の範囲であればいくつあ
っても構わない。また、置換基の種類は同じであっても
よいし、異なっていてもよい。Ｒ１としては、フェニル
基、ｐ−ヒドロキシフェニル基又は１,４−シクロヘキ
サジエン−１−イル基が好ましい。
不正確で精度が悪いと考えられていた。本発明において
は、１−置換アミノ酸に対しアルカリ金属水酸化物を有
機溶媒中に徐々に添加し、これを連続的に電位測定する
と明確な電位偏曲点（中和点）を示し、中和曲線が得ら
れることを見い出した。後記する実施例１に基づく中和
曲線を図１に示した。この知見に基づいて、電位偏曲点
を見い出し、１−置換アミノ酸が過剰な場合には１−置
換アミノ酸に対しアルカリ金属水酸化物又はアルカリ金
属水酸化物が過剰な場合にはアルカリ金属水酸化物に対
し１−置換アミノ酸を添加して、１−置換アミノ酸アル
カリ金属塩を合成することができたものである。一般式
（１）において、Ｒ１は、通常、置換基を有していても
よいフェニル基又はシクロヘキサジエニル基である。フ
ェニル基の置換基としては、通常水酸基、炭素数１〜４
のアルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロ
ピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル
基、ｓｅｃ−ブチル基又はｔ−ブチル基）又はフッ素原
子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子等のハロゲ
ン原子等が挙げられる。フェニル基上の置換基の数は、
１〜５の範囲であればいくつあっても構わない。また、
フェニル基上の置換基の種類は同じであってもよいし、
異なっていてもよい。フェニル基上の置換基の数が１つ
の場合、その置換基は、フェニル基に対してｏ−位（オ
ルト）、ｍ−位（メタ）又はｐ−位（パラ）のいずれの
配位をとることもできるが、ｐ−位が好ましい。シクロ
ヘキサジエニル基は、例えば１,３−シクロヘキサジエ
ン−１−イル基、１,４−シクロヘキサジエン−１−イ
ル基、１,５−シクロヘキサジエン−１−イル基、２,４
−シクロヘキサジエン−１−イル基又は２,５−シクロ
ヘキサジエン−１−イル基が挙げられる。また、シクロ
ヘキサジエニル基も置換基を有することができ、置換基
としては、例えば水酸基、炭素数１〜４のアルキル基
（例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソ
プロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブ
チル基又はｔ−ブチル基）又はフッ素原子、塩素原子、
臭素原子もしくはヨウ素原子等のハロゲン原子等が挙げ
られる。置換基の数は、１〜７の範囲であればいくつあ
っても構わない。また、置換基の種類は同じであっても
よいし、異なっていてもよい。Ｒ１としては、フェニル
基、ｐ−ヒドロキシフェニル基又は１,４−シクロヘキ
サジエン−１−イル基が好ましい。
【０００７】一般式（１）で表わされる１−置換アミノ
酸としては、例えばフェニルグリシン、ｐ−ヒドロキシ
フェニルグリシン、ｐ−メチルフェニルグリシン、ｐ−
エチルフェニルグリシン、ｐ−ｎ−プロピルフェニルグ
リシン、ｐ−ｉ−プロピルフェニルグリシン、ｐ−ｎ−
ブチルフェニルグリシン、ｐ−フルオロフェニルグリシ
ン、ｐ−クロロフェニルグリシン、ｐ−ブロモフェニル
グリシン、ｐ−ヨ−ドフェニルグリシン、ｍ−ヒドロキ
シフェニルグリシン、ｏ−ヒドロキシフェニルグリシ
ン、ｏ,ｐ−ジヒドロキシフェニルグリシン、ｏ−クロ
ロフェニルグリシン、ｏ−エチル−ｐ−ヒドロキシフェ
ニルグリシン、１,３−シクロヘキサジエン−１−イル
−フェニルグリシン、１,４−シクロヘキサジエン−１
−イル−フェニルグリシン、１,５−シクロヘキサジエ
ン−１−イル−フェニルグリシン、２,４−シクロヘキ
サジエン−１−イル−フェニルグリシン、２,５−シク
ロヘキサジエン−１−イル−フェニルグリシン、４−メ
チル−１,４−シクロヘキサジエン−１−イル−フェニ
ルグリシン、４−フルオロ−１,４−シクロヘキサジエ
ン−１−イル−フェニルグリシン、４−クロロ−１,４
−シクロヘキサジエン−１−イル−フェニルグリシン、
４−ブロモ−１,４−シクロヘキサジエン−１−イル−
フェニルグリシン、４−ヨ−ド−１,４−シクロヘキサ
ジエン−１−イル−フェニルグリシン、２，４−ジヒド
ロキシ−１,４−シクロヘキサジエン−１−イル−フェ
ニルグリシン、４−ヒドロキシ−１,４−シクロヘキサ
ジエン−１−イル−フェニルグリシン、２−クロロ−４
−ヒドロキシ−１,４−シクロヘキサジエン−１−イル
−フェニルグリシン、３−ヒドロキシ−１,４−シクロ
ヘキサジエン−１−イル−フェニルグリシン、４−メチ
ル−２,５−シクロヘキサジエン−１−イル−フェニル
グリシン、４−フルオロ−２,５−シクロヘキサジエン
−１−イル−フェニルグリシン、４−クロロ−２,５−
シクロヘキサジエン−１−イル−フェニルグリシン、４
−ブロモ−２,５−シクロヘキサジエン−１−イル−フ
ェニルグリシン、４−ヨ−ド−１,４−シクロヘキサジ
エン−１−イル−フェニルグリシン、２，４−ジヒドロ
キシ−２,５−シクロヘキサジエン−１−イル−フェニ
ルグリシン、４−ヒドロキシ−２,５−シクロヘキサジ
エン−１−イル−フェニルグリシン、２−クロロ−４−
ヒドロキシ−２,５−シクロヘキサジエン−１−イル−
フェニルグリシン又は３−ヒドロキシ−２,５−シクロ
ヘキサジエン−１−イル−フェニルグリシンが挙げられ
るが、フェニルグリシン、ｐ−ヒドロキシフェニルグリ
シン又は１,４−シクロヘキサジエン−１−イル−フェ
ニルグリシンが好ましい。これらの１−置換アミノ酸は
ラセミ体であっても、Ｄ体であっても、Ｌ体であっても
よい。
酸としては、例えばフェニルグリシン、ｐ−ヒドロキシ
フェニルグリシン、ｐ−メチルフェニルグリシン、ｐ−
エチルフェニルグリシン、ｐ−ｎ−プロピルフェニルグ
リシン、ｐ−ｉ−プロピルフェニルグリシン、ｐ−ｎ−
ブチルフェニルグリシン、ｐ−フルオロフェニルグリシ
ン、ｐ−クロロフェニルグリシン、ｐ−ブロモフェニル
グリシン、ｐ−ヨ−ドフェニルグリシン、ｍ−ヒドロキ
シフェニルグリシン、ｏ−ヒドロキシフェニルグリシ
ン、ｏ,ｐ−ジヒドロキシフェニルグリシン、ｏ−クロ
ロフェニルグリシン、ｏ−エチル−ｐ−ヒドロキシフェ
ニルグリシン、１,３−シクロヘキサジエン−１−イル
−フェニルグリシン、１,４−シクロヘキサジエン−１
−イル−フェニルグリシン、１,５−シクロヘキサジエ
ン−１−イル−フェニルグリシン、２,４−シクロヘキ
サジエン−１−イル−フェニルグリシン、２,５−シク
ロヘキサジエン−１−イル−フェニルグリシン、４−メ
チル−１,４−シクロヘキサジエン−１−イル−フェニ
ルグリシン、４−フルオロ−１,４−シクロヘキサジエ
ン−１−イル−フェニルグリシン、４−クロロ−１,４
−シクロヘキサジエン−１−イル−フェニルグリシン、
４−ブロモ−１,４−シクロヘキサジエン−１−イル−
フェニルグリシン、４−ヨ−ド−１,４−シクロヘキサ
ジエン−１−イル−フェニルグリシン、２，４−ジヒド
ロキシ−１,４−シクロヘキサジエン−１−イル−フェ
ニルグリシン、４−ヒドロキシ−１,４−シクロヘキサ
ジエン−１−イル−フェニルグリシン、２−クロロ−４
−ヒドロキシ−１,４−シクロヘキサジエン−１−イル
−フェニルグリシン、３−ヒドロキシ−１,４−シクロ
ヘキサジエン−１−イル−フェニルグリシン、４−メチ
ル−２,５−シクロヘキサジエン−１−イル−フェニル
グリシン、４−フルオロ−２,５−シクロヘキサジエン
−１−イル−フェニルグリシン、４−クロロ−２,５−
シクロヘキサジエン−１−イル−フェニルグリシン、４
−ブロモ−２,５−シクロヘキサジエン−１−イル−フ
ェニルグリシン、４−ヨ−ド−１,４−シクロヘキサジ
エン−１−イル−フェニルグリシン、２，４−ジヒドロ
キシ−２,５−シクロヘキサジエン−１−イル−フェニ
ルグリシン、４−ヒドロキシ−２,５−シクロヘキサジ
エン−１−イル−フェニルグリシン、２−クロロ−４−
ヒドロキシ−２,５−シクロヘキサジエン−１−イル−
フェニルグリシン又は３−ヒドロキシ−２,５−シクロ
ヘキサジエン−１−イル−フェニルグリシンが挙げられ
るが、フェニルグリシン、ｐ−ヒドロキシフェニルグリ
シン又は１,４−シクロヘキサジエン−１−イル−フェ
ニルグリシンが好ましい。これらの１−置換アミノ酸は
ラセミ体であっても、Ｄ体であっても、Ｌ体であっても
よい。
【０００８】一般式（２）のＲ２は、通常炭素数１〜４
のアルキル基又はフェニル基を示し、アルキル基として
は、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソ
プロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブ
チル基又はｔ−ブチル基が挙げられるが、メチル基又は
エチル基が好ましい。また、フェニル基は置換基を有す
ることもでき、例えば水酸基、炭素数１〜４のアルキル
基もしくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素
原子等のハロゲン原子等を挙げることができる。その置
換基はフェニル基に対してｏ−位（オルト）、ｍ−位
（メタ）又はｐ−位（パラ）のいずれの配位を取ること
もでき、フェニル基上の置換基の数はいくつあっても構
わないし、置換基の種類も同じであっても異なっていて
もよい。
のアルキル基又はフェニル基を示し、アルキル基として
は、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソ
プロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブ
チル基又はｔ−ブチル基が挙げられるが、メチル基又は
エチル基が好ましい。また、フェニル基は置換基を有す
ることもでき、例えば水酸基、炭素数１〜４のアルキル
基もしくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素
原子等のハロゲン原子等を挙げることができる。その置
換基はフェニル基に対してｏ−位（オルト）、ｍ−位
（メタ）又はｐ−位（パラ）のいずれの配位を取ること
もでき、フェニル基上の置換基の数はいくつあっても構
わないし、置換基の種類も同じであっても異なっていて
もよい。
【０００９】一般式（２）のＲ３は、通常炭素数１〜４
のアルキル基を示し、アルキル基としては、例えばメチ
ル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ
−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基又はｔ−
ブチル基が挙げられるが、メチル基又はエチル基が好ま
しい。
のアルキル基を示し、アルキル基としては、例えばメチ
ル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ
−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基又はｔ−
ブチル基が挙げられるが、メチル基又はエチル基が好ま
しい。
【００１０】式（２）で表されるアシル酢酸エステルの
代表例を表１に示す。 表１ 式（２）で表されるアシル酢酸エステルの代表例 化合物 Ｒ２ Ｒ３ １ ＣＨ３ ＣＨ３ ２ ＣＨ３ ＣＨ３ＣＨ２ ３ ＣＨ３ ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ ４ ＣＨ３ ＣＨ（ＣＨ３）２ ５ ＣＨ３ ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ ６ ＣＨ３ Ｃ（ＣＨ３）３ ７ ＣＨ３ＣＨ２ ＣＨ３ ８ ＣＨ３ＣＨ２ ＣＨ３ＣＨ２ ９ ＣＨ３ＣＨ２ ＣＨ（ＣＨ３）２ １０ ＣＨ３ＣＨ２ Ｃ（ＣＨ３）３ １１ ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ ＣＨ３ １２ ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ ＣＨ３ １３ Ｃ６Ｈ５ ＣＨ３ １４ ｐ−ＨＯＣ６Ｈ５ ＣＨ３ １５ ｐ−ＣＨ３Ｃ６Ｈ５ ＣＨ３ １６ ｐ−ＣＨ３ＣＨ２Ｃ６Ｈ５ ＣＨ３ １７ ｍ−ＨＯＣ６Ｈ５ ＣＨ３ １８ ｏ−Ｃｌ−ｐ−ＨＯＣ６Ｈ５ ＣＨ３ １９ ｐ−ＣｌＣ６Ｈ５ ＣＨ３ ２０ ｏ，ｐ−ｄｉ−ＨＯＣ６Ｈ５ ＣＨ３ 表１中でｏ−、ｍ−、ｐ−はそれぞれフェニル基に対し
て、それぞれオルト位、メタ位、パラ位を示す。また、
式（２）で表されるアシル酢酸エステルでは、化合物
１、化合物２、化合物７又は化合物８が好ましい。
代表例を表１に示す。 表１ 式（２）で表されるアシル酢酸エステルの代表例 化合物 Ｒ２ Ｒ３ １ ＣＨ３ ＣＨ３ ２ ＣＨ３ ＣＨ３ＣＨ２ ３ ＣＨ３ ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ ４ ＣＨ３ ＣＨ（ＣＨ３）２ ５ ＣＨ３ ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ ６ ＣＨ３ Ｃ（ＣＨ３）３ ７ ＣＨ３ＣＨ２ ＣＨ３ ８ ＣＨ３ＣＨ２ ＣＨ３ＣＨ２ ９ ＣＨ３ＣＨ２ ＣＨ（ＣＨ３）２ １０ ＣＨ３ＣＨ２ Ｃ（ＣＨ３）３ １１ ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ ＣＨ３ １２ ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ ＣＨ３ １３ Ｃ６Ｈ５ ＣＨ３ １４ ｐ−ＨＯＣ６Ｈ５ ＣＨ３ １５ ｐ−ＣＨ３Ｃ６Ｈ５ ＣＨ３ １６ ｐ−ＣＨ３ＣＨ２Ｃ６Ｈ５ ＣＨ３ １７ ｍ−ＨＯＣ６Ｈ５ ＣＨ３ １８ ｏ−Ｃｌ−ｐ−ＨＯＣ６Ｈ５ ＣＨ３ １９ ｐ−ＣｌＣ６Ｈ５ ＣＨ３ ２０ ｏ，ｐ−ｄｉ−ＨＯＣ６Ｈ５ ＣＨ３ 表１中でｏ−、ｍ−、ｐ−はそれぞれフェニル基に対し
て、それぞれオルト位、メタ位、パラ位を示す。また、
式（２）で表されるアシル酢酸エステルでは、化合物
１、化合物２、化合物７又は化合物８が好ましい。
【００１１】一般式（３）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３と
しては、上記と同じ基があげられる。また、一般式
（３）において、Ｍのアルカリ金属としては、例えばナ
トリウム、カリウム等があげられる。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３
の組み合わせとして、Ｒ１が、例えばフェニル基、ｐ−
ヒドロキシフェニル基又は１,４−シクロヘキサジエン
−１−イル基を取り得る場合、Ｒ２としては、例えばメ
チル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、
ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基もしく
はｔ−ブチル基等の炭素数１〜４のアルキル基又はフェ
ニル基が挙げられ、メチル基又はエチル基が好ましく、
Ｒ３としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピ
ル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、
ｓｅｃ−ブチル基又はｔ−ブチル基等の炭素数１〜４の
アルキル基が挙げられ、メチル基又はエチル基が好まし
い。
しては、上記と同じ基があげられる。また、一般式
（３）において、Ｍのアルカリ金属としては、例えばナ
トリウム、カリウム等があげられる。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３
の組み合わせとして、Ｒ１が、例えばフェニル基、ｐ−
ヒドロキシフェニル基又は１,４−シクロヘキサジエン
−１−イル基を取り得る場合、Ｒ２としては、例えばメ
チル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、
ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基もしく
はｔ−ブチル基等の炭素数１〜４のアルキル基又はフェ
ニル基が挙げられ、メチル基又はエチル基が好ましく、
Ｒ３としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピ
ル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、
ｓｅｃ−ブチル基又はｔ−ブチル基等の炭素数１〜４の
アルキル基が挙げられ、メチル基又はエチル基が好まし
い。
【００１２】本発明の一般式（３）で表わされる保護ア
ミノ酸塩の製造法は、上記一般式（１）で表される１−
置換アミノ酸とアルカリ金属水酸化物を有機溶媒中に添
加し、電位を測定しながら電位偏曲点を見い出して、添
加を止めて一般式（１）で表わされる１−置換アミノ酸
のアルカリ金属塩を得、次いで得られた１−置換アミノ
酸のアルカリ金属塩を一般式（２）で表わされるアシル
酢酸エステルと脱水縮合することを特徴とする。電位偏
曲点は、１−置換アミノ酸に対しアルカリ金属水酸化物
を有機溶媒中に徐々に添加し、これを連続的に電位測定
して電位が急激に変化する点のことである。例えば、電
位差またはその変動を測定するｐＨメーターによると、
電位偏曲点のｐＨ値は、条件によっても異なるが、好ま
しくは１１.５〜１５．５の範囲にあり、後記の図１で
は１２．５〜１４．５の範囲にある。なお、このｐＨ値
は、デジタルｐＨメーターによる数値である。デジタル
ｐＨメーターによると、ｐＨ１４以上も測定することが
できる。得られたｐＨ値はデジタルｐＨメーターを使用
したものであるが、アナログのｐＨメーターも使用でき
る。
ミノ酸塩の製造法は、上記一般式（１）で表される１−
置換アミノ酸とアルカリ金属水酸化物を有機溶媒中に添
加し、電位を測定しながら電位偏曲点を見い出して、添
加を止めて一般式（１）で表わされる１−置換アミノ酸
のアルカリ金属塩を得、次いで得られた１−置換アミノ
酸のアルカリ金属塩を一般式（２）で表わされるアシル
酢酸エステルと脱水縮合することを特徴とする。電位偏
曲点は、１−置換アミノ酸に対しアルカリ金属水酸化物
を有機溶媒中に徐々に添加し、これを連続的に電位測定
して電位が急激に変化する点のことである。例えば、電
位差またはその変動を測定するｐＨメーターによると、
電位偏曲点のｐＨ値は、条件によっても異なるが、好ま
しくは１１.５〜１５．５の範囲にあり、後記の図１で
は１２．５〜１４．５の範囲にある。なお、このｐＨ値
は、デジタルｐＨメーターによる数値である。デジタル
ｐＨメーターによると、ｐＨ１４以上も測定することが
できる。得られたｐＨ値はデジタルｐＨメーターを使用
したものであるが、アナログのｐＨメーターも使用でき
る。
【００１３】本発明の製造法に用いるアルカリ金属水酸
化物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ムなどが挙げられる。
化物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ムなどが挙げられる。
【００１４】本発明の製造法に用いる有機溶媒として
は、通常撹拌反応して１−置換アミノ酸アルカリ金属塩
が溶解するものであれば良いが、アルコ−ル類が好まし
い。アルコ−ル類としては、具体的に低級アルコ−ル又
は多価アルコ−ルが挙げられる。より具体的には、低級
アルコ−ルとしては、例えばメタノ−ル、エタノ−ル、
イソプロパノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、ｎ−ブタノ−
ル、イソブタノ−ル、ｓｅｃ−ブタノ−ル又はｔ−ブタ
ノ−ル等の炭素数１〜４のアルコ−ルが挙げられ、多価
アルコ−ルとしては、例えばプロピレングリコ−ル等の
二価アルコ−ル又はグリセリン等の三価アルコ−ルが挙
げられる。本発明に用いる有機溶媒としては、メタノ−
ル、エタノ−ル、イソプロパノ−ル又はｎ−プロパノ−
ルが好ましい。
は、通常撹拌反応して１−置換アミノ酸アルカリ金属塩
が溶解するものであれば良いが、アルコ−ル類が好まし
い。アルコ−ル類としては、具体的に低級アルコ−ル又
は多価アルコ−ルが挙げられる。より具体的には、低級
アルコ−ルとしては、例えばメタノ−ル、エタノ−ル、
イソプロパノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、ｎ−ブタノ−
ル、イソブタノ−ル、ｓｅｃ−ブタノ−ル又はｔ−ブタ
ノ−ル等の炭素数１〜４のアルコ−ルが挙げられ、多価
アルコ−ルとしては、例えばプロピレングリコ−ル等の
二価アルコ−ル又はグリセリン等の三価アルコ−ルが挙
げられる。本発明に用いる有機溶媒としては、メタノ−
ル、エタノ−ル、イソプロパノ−ル又はｎ−プロパノ−
ルが好ましい。
【００１５】式（２）のアシル酢酸エステルは公知の方
法、例えばジケテンとアルコ−ルを反応させて得ること
ができる。
法、例えばジケテンとアルコ−ルを反応させて得ること
ができる。
【００１６】本発明の製造法を実施するには、例えば有
機溶媒（例えば、メタノ−ル、エタノ−ル、イソプロパ
ノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタ
ノ−ル、ｓｅｃ−ブタノ−ルもしくはｔ−ブタノ−ル等
の低級アルコ−ル、プロピレングリコ−ル等の二価アル
コ−ル又はグリセリン等の三価アルコ−ル）中、１−置
換アミノ酸 {式（１）の化合物} とこれに対し１．０当
量以下、好ましくは０．９５〜０．９９当量、より好ま
しくは０．９５〜０．９８当量のアルカリ金属水酸化物
（例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）を添
加（通常、固体状のものをそのまま添加するが、これを
溶解させることのできる溶媒に溶解させた溶液として添
加することもできる）して、通常３０℃〜１００℃、好
ましくは３０℃〜８５℃、より好ましくは４０℃〜７０
℃で加熱し、次いで追加のアルカリ金属水酸化物を少量
ずつ添加して電位測定（例えば、反応液中の電位差又は
ｐＨを測定）することにより電位偏曲点（中和点）を見
い出して添加を中止すれば、反応させた１−置換アミノ
酸アルカリ金属塩を正確に定量的に得ることができる。
１−置換アミノ酸に対して最初にアルカリ金属水酸化物
を添加した時、また、アルカリ金属水酸化物を更に追加
して添加した時に１−置換アミノ酸の当量数に対してア
ルカリ金属水酸化物の当量数が多い場合には、１−置換
アミノ酸を追加して１−置換アミノ酸アルカリ金属塩を
正確に定量的に得ることができる。反応は、通常１５分
間〜２．０時間で完結する。有機溶媒の量としては、通
常１−置換アミノ酸アルカリ金属塩が加熱下で溶解する
量であればよいが、通常１−置換アミノ酸の重量に対し
て５〜１５倍容量が好ましく、７〜１０倍容量がより好
ましい。
機溶媒（例えば、メタノ−ル、エタノ−ル、イソプロパ
ノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタ
ノ−ル、ｓｅｃ−ブタノ−ルもしくはｔ−ブタノ−ル等
の低級アルコ−ル、プロピレングリコ−ル等の二価アル
コ−ル又はグリセリン等の三価アルコ−ル）中、１−置
換アミノ酸 {式（１）の化合物} とこれに対し１．０当
量以下、好ましくは０．９５〜０．９９当量、より好ま
しくは０．９５〜０．９８当量のアルカリ金属水酸化物
（例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）を添
加（通常、固体状のものをそのまま添加するが、これを
溶解させることのできる溶媒に溶解させた溶液として添
加することもできる）して、通常３０℃〜１００℃、好
ましくは３０℃〜８５℃、より好ましくは４０℃〜７０
℃で加熱し、次いで追加のアルカリ金属水酸化物を少量
ずつ添加して電位測定（例えば、反応液中の電位差又は
ｐＨを測定）することにより電位偏曲点（中和点）を見
い出して添加を中止すれば、反応させた１−置換アミノ
酸アルカリ金属塩を正確に定量的に得ることができる。
１−置換アミノ酸に対して最初にアルカリ金属水酸化物
を添加した時、また、アルカリ金属水酸化物を更に追加
して添加した時に１−置換アミノ酸の当量数に対してア
ルカリ金属水酸化物の当量数が多い場合には、１−置換
アミノ酸を追加して１−置換アミノ酸アルカリ金属塩を
正確に定量的に得ることができる。反応は、通常１５分
間〜２．０時間で完結する。有機溶媒の量としては、通
常１−置換アミノ酸アルカリ金属塩が加熱下で溶解する
量であればよいが、通常１−置換アミノ酸の重量に対し
て５〜１５倍容量が好ましく、７〜１０倍容量がより好
ましい。
【００１７】このようにして得られた１−置換アミノ酸
アルカリ金属塩は、フリーの１−置換アミノ酸及びアル
カリ金属水酸化物が実質的に含有していないものであ
る。なお、フリーの１−置換アミノ酸及びアルカリ金属
水酸化物が若干含まれていたとしても、本発明の効果を
達成する限り、実質的に含有していないということがで
きる。本発明の効果とは、例えば下記試験例の方法で不
純物を測定した場合に、濁りが生じないことである。得
られた１−置換アミノ酸アルカリ金属塩は、有機溶媒か
ら単離して又は単離することなく直接アシル酢酸エステ
ルと脱水縮合して良く、アシル酢酸エステルの量は、通
常１−置換アミノ酸アルカリ金属塩に対し１．０当量以
上であればよいが、１．０〜１．２当量が好ましく、
１．０〜１．１当量がより好ましい。反応液からの目的
物の単離は通常の方法でよく、極めて容易に高品質の
ＤａｎｅＳａｌｔ を得ることができる。即ち、反応終
了後、反応液を３０℃以下に冷却して析出した結晶を濾
取するだけでよく、必要に応じては濾液を濃縮し有機溶
媒を留去後、冷却すれば目的物の二次晶を得ることがで
きる。このとき結晶をアルコ−ル {例えば、イソプロパ
ノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、ｓｅｃ−ブタノ−ル、イソブ
タノ−ル、メタノ−ル（Ｄａｎｅ Ｓａｌｔのアシル酢
酸エステルのエステル基部分がメチルエステルの時のみ
使用可能）又はエタノ−ル（Ｄａｎｅ Ｓａｌｔのアシ
ル酢酸エステルのエステル基部分がエチルエステルの時
のみ使用可能）} にて洗浄すれば一層効果的である。
アルカリ金属塩は、フリーの１−置換アミノ酸及びアル
カリ金属水酸化物が実質的に含有していないものであ
る。なお、フリーの１−置換アミノ酸及びアルカリ金属
水酸化物が若干含まれていたとしても、本発明の効果を
達成する限り、実質的に含有していないということがで
きる。本発明の効果とは、例えば下記試験例の方法で不
純物を測定した場合に、濁りが生じないことである。得
られた１−置換アミノ酸アルカリ金属塩は、有機溶媒か
ら単離して又は単離することなく直接アシル酢酸エステ
ルと脱水縮合して良く、アシル酢酸エステルの量は、通
常１−置換アミノ酸アルカリ金属塩に対し１．０当量以
上であればよいが、１．０〜１．２当量が好ましく、
１．０〜１．１当量がより好ましい。反応液からの目的
物の単離は通常の方法でよく、極めて容易に高品質の
ＤａｎｅＳａｌｔ を得ることができる。即ち、反応終
了後、反応液を３０℃以下に冷却して析出した結晶を濾
取するだけでよく、必要に応じては濾液を濃縮し有機溶
媒を留去後、冷却すれば目的物の二次晶を得ることがで
きる。このとき結晶をアルコ−ル {例えば、イソプロパ
ノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、ｓｅｃ−ブタノ−ル、イソブ
タノ−ル、メタノ−ル（Ｄａｎｅ Ｓａｌｔのアシル酢
酸エステルのエステル基部分がメチルエステルの時のみ
使用可能）又はエタノ−ル（Ｄａｎｅ Ｓａｌｔのアシ
ル酢酸エステルのエステル基部分がエチルエステルの時
のみ使用可能）} にて洗浄すれば一層効果的である。
【００１８】
【実施例】次に本発明による実施例を例示するが、本発
明においてはこれらの実施例に限定するものではない。
また、従来方法による製造例を参考例として示した。
明においてはこれらの実施例に限定するものではない。
また、従来方法による製造例を参考例として示した。
【００１９】実施例１ ２Ｌの４径フラスコにＤ−（−）フェニルグリシン１５
１．２ｇ（１．０ｍｏｌ）、９６％水酸化カリウム５
７．０ｇ（０．９８ｍｏｌ）およびイソプロパノ−ル
（水分約３％を含む）１２００ｍｌを加え、４０〜５０
℃の温度に加熱し、約２０分間撹拌する。ｐＨメ−タ−
｛東亜電波（株）製、ポ−タブルデジタルｐＨ計ＨＭ−
１０Ｐ、電極；ＧＳＴ１４２Ｃ｝により、ｐＨを測定し
ながら、水酸化カリウムを徐々に添加（約１．５ｇ）す
ると完全に溶解する。中和曲線が描けたら（図１に示
す）、電位偏曲点（中和点）を求め、その電位偏曲点に
なるように、Ｄ−フェニルグリシン又は水酸化カリウム
を添加して調整し、カリウム塩を合成する。
１．２ｇ（１．０ｍｏｌ）、９６％水酸化カリウム５
７．０ｇ（０．９８ｍｏｌ）およびイソプロパノ−ル
（水分約３％を含む）１２００ｍｌを加え、４０〜５０
℃の温度に加熱し、約２０分間撹拌する。ｐＨメ−タ−
｛東亜電波（株）製、ポ−タブルデジタルｐＨ計ＨＭ−
１０Ｐ、電極；ＧＳＴ１４２Ｃ｝により、ｐＨを測定し
ながら、水酸化カリウムを徐々に添加（約１．５ｇ）す
ると完全に溶解する。中和曲線が描けたら（図１に示
す）、電位偏曲点（中和点）を求め、その電位偏曲点に
なるように、Ｄ−フェニルグリシン又は水酸化カリウム
を添加して調整し、カリウム塩を合成する。
【００２０】次に、ここで得られた溶液中にアセト酢酸
エチル１３６．６ｇ（１．０５ｍｏｌ）を添加し、１時
間加熱環流させる。ついで約２５℃に冷却し、析出した
結晶を濾取し、イソプロパノ−ル４５０ｍｌで洗浄し、
（−）−Ｎ−（１−エトキシカルボニルプロペン−２−
イル）−α−アミノ−α−フェニル酢酸カリウムの一次
晶（収率８９％）が得られる。ろ液および洗浄液を常圧
濃縮し、イソプロパノ−ル１２００ｍｌを留去後、残液
を２５℃以下まで冷却し、析出した結晶をイソプロパノ
−ル６０ｍｌにて洗浄すると二次晶（収率７％）が得ら
れる。一次晶およびニ次晶を減圧乾燥し、２８９．３ｇ
の結晶が得られた（収率９６％）。
エチル１３６．６ｇ（１．０５ｍｏｌ）を添加し、１時
間加熱環流させる。ついで約２５℃に冷却し、析出した
結晶を濾取し、イソプロパノ−ル４５０ｍｌで洗浄し、
（−）−Ｎ−（１−エトキシカルボニルプロペン−２−
イル）−α−アミノ−α−フェニル酢酸カリウムの一次
晶（収率８９％）が得られる。ろ液および洗浄液を常圧
濃縮し、イソプロパノ−ル１２００ｍｌを留去後、残液
を２５℃以下まで冷却し、析出した結晶をイソプロパノ
−ル６０ｍｌにて洗浄すると二次晶（収率７％）が得ら
れる。一次晶およびニ次晶を減圧乾燥し、２８９．３ｇ
の結晶が得られた（収率９６％）。
【００２１】実施例２ ２Ｌの４径フラスコに Ｄ−１,４−シクロヘキサジエン
−１−イル−フェニルグリシン１５３．２ｇ（１．０ｍ
ｏｌ）、９５％水酸化ナトリウム４１．０ｇ（０．９８
ｍｏｌ）およびメタノ−ル（水分約３％を含む）１２０
０ｍｌを加え、５０〜６０℃に加熱し、約２０分間撹拌
し、水酸化ナトリウムが完全に溶解していることを確認
する。ｐＨメ−タ−｛東亜電波（株）製、ポ−タブルデ
ジタルｐＨ計ＨＭ−１０Ｐ、電極；ＧＳＴ１４２Ｃ｝に
より、ｐＨを測定しながら、水酸化ナトリウムを徐々に
添加（約１．１ｇ）する。中和曲線が描けたら、電位偏
曲点（中和点）を求め、その電位偏曲点になるように
Ｄ−１,４−シクロヘキサジエン−１−イル−フェニル
グリシン又は水酸化ナトリウムを添加して調整し、ナト
リウム塩を合成する。
−１−イル−フェニルグリシン１５３．２ｇ（１．０ｍ
ｏｌ）、９５％水酸化ナトリウム４１．０ｇ（０．９８
ｍｏｌ）およびメタノ−ル（水分約３％を含む）１２０
０ｍｌを加え、５０〜６０℃に加熱し、約２０分間撹拌
し、水酸化ナトリウムが完全に溶解していることを確認
する。ｐＨメ−タ−｛東亜電波（株）製、ポ−タブルデ
ジタルｐＨ計ＨＭ−１０Ｐ、電極；ＧＳＴ１４２Ｃ｝に
より、ｐＨを測定しながら、水酸化ナトリウムを徐々に
添加（約１．１ｇ）する。中和曲線が描けたら、電位偏
曲点（中和点）を求め、その電位偏曲点になるように
Ｄ−１,４−シクロヘキサジエン−１−イル−フェニル
グリシン又は水酸化ナトリウムを添加して調整し、ナト
リウム塩を合成する。
【００２２】次に、ここで得られた溶液中にアセト酢酸
メチル１２１．９ｇ（１．０５ｍｏｌ）を添加し、約２
時間加熱環流させる。ついで約２５℃に冷却し、析出し
た結晶を濾出し、メタノ−ル４５０ｍｌで洗浄し、
（−）−Ｎ−（１−メトキシカルボニルプロペン−２−
イル）−α−アミノ−α−（１,４−シクロヘキサジエ
ン−１−イル）酢酸ナトリウムの一次晶（収率８６％）
が得られる。ろ液及び洗浄液を常圧濃縮し、メタノ−ル
１２００ｍｌを留去後、残液を２５℃以下まで冷却し、
析出した結晶をメタノ−ル６０ｍｌにて洗浄すると二次
晶（収率８％）が得られる。一次晶及び二次晶を減圧乾
燥し、２５５．９ｇの結晶が得られた（収率９４％）。 参考例 ２Ｌの４径フラスコに、イソプロパノ−ル（水分約３％
を含む）１２００ｍｌ、９６％水酸化カリウム５７．８
ｇ（０．９９ｍｏｌ）を仕込んだ後、５０〜５５℃に加
温し溶解させる。ついで、Ｄ−フェニルグリシン１５
１．２ｇ（１．０ｍｏｌ）を加え、約３０分撹拌した
後、アセト酢酸エチル１３６．６ｇ（１．０５ｍｏｌ）
を加え環流下に１時間反応する。ついで約２５℃に冷却
し、析出した結晶を濾取し、イソプロパノ−ル４５０ｍ
ｌで洗浄し、一次晶（収率８９％）が得られる。ろ液及
び洗浄液を常圧濃縮し、溶媒１２００ｍｌを留去後、残
液を２５℃以下まで冷却し、析出した結晶をイソプロパ
ノ−ル６０ｍｌで洗浄し二次晶（収率７％）が得られ
る。一次晶および二次晶を減圧乾燥し、２８９．３ｇの
結晶が得られた（収率９６％）。
メチル１２１．９ｇ（１．０５ｍｏｌ）を添加し、約２
時間加熱環流させる。ついで約２５℃に冷却し、析出し
た結晶を濾出し、メタノ−ル４５０ｍｌで洗浄し、
（−）−Ｎ−（１−メトキシカルボニルプロペン−２−
イル）−α−アミノ−α−（１,４−シクロヘキサジエ
ン−１−イル）酢酸ナトリウムの一次晶（収率８６％）
が得られる。ろ液及び洗浄液を常圧濃縮し、メタノ−ル
１２００ｍｌを留去後、残液を２５℃以下まで冷却し、
析出した結晶をメタノ−ル６０ｍｌにて洗浄すると二次
晶（収率８％）が得られる。一次晶及び二次晶を減圧乾
燥し、２５５．９ｇの結晶が得られた（収率９４％）。 参考例 ２Ｌの４径フラスコに、イソプロパノ−ル（水分約３％
を含む）１２００ｍｌ、９６％水酸化カリウム５７．８
ｇ（０．９９ｍｏｌ）を仕込んだ後、５０〜５５℃に加
温し溶解させる。ついで、Ｄ−フェニルグリシン１５
１．２ｇ（１．０ｍｏｌ）を加え、約３０分撹拌した
後、アセト酢酸エチル１３６．６ｇ（１．０５ｍｏｌ）
を加え環流下に１時間反応する。ついで約２５℃に冷却
し、析出した結晶を濾取し、イソプロパノ−ル４５０ｍ
ｌで洗浄し、一次晶（収率８９％）が得られる。ろ液及
び洗浄液を常圧濃縮し、溶媒１２００ｍｌを留去後、残
液を２５℃以下まで冷却し、析出した結晶をイソプロパ
ノ−ル６０ｍｌで洗浄し二次晶（収率７％）が得られ
る。一次晶および二次晶を減圧乾燥し、２８９．３ｇの
結晶が得られた（収率９６％）。
【００２３】試験例 不純物の測定 本発明の実施例１及び２、更に従来法による参考例の
Ｄａｎｅ Ｓａｌｔ中の不純物を測定した。本発明の実
施例１及び２で得られた結晶（１．０ｇ）は塩化メチレ
ン（１０ｍｌ）に完全に溶解し澄明な液体となり不純物
は認められなかった。このものの過塩素酸を用いた比水
滴定法による含量は９９.９％であった。一方、参考例
で得られた結晶（２．０ｇ）は塩化メチレン（２０ｍ
ｌ）に溶解せずに濁りが生じた。不溶物をメンブランフ
ィルタ−を用いて濾取し赤外吸収スペクトル測定法によ
り測定し、参考例で得られた結晶には、不純物としてＤ
−フェニルグリシンが含まれていることが判明した。
Ｄａｎｅ Ｓａｌｔ中の不純物を測定した。本発明の実
施例１及び２で得られた結晶（１．０ｇ）は塩化メチレ
ン（１０ｍｌ）に完全に溶解し澄明な液体となり不純物
は認められなかった。このものの過塩素酸を用いた比水
滴定法による含量は９９.９％であった。一方、参考例
で得られた結晶（２．０ｇ）は塩化メチレン（２０ｍ
ｌ）に溶解せずに濁りが生じた。不溶物をメンブランフ
ィルタ−を用いて濾取し赤外吸収スペクトル測定法によ
り測定し、参考例で得られた結晶には、不純物としてＤ
−フェニルグリシンが含まれていることが判明した。
【００２４】この事実から、次のことが言える。すなわ
ち、公知の方法では、アミノ酸を完全に（１００％程度
近く）アルカリ金属塩とすることが難しく、アミノ酸に
対して、アルカリ金属水酸化物が１．０当量以下と不足
の場合、アルカリ金属塩にならない原料のアミノ酸が残
り、反応溶媒に不溶のため、不純物として ＤａｎｅＳ
ａｌｔ 中に混入する。また、アミノ酸に対して、アル
カリ金属水酸化物が１．０当量以上と過剰の場合、アセ
ト酢酸エステルが分解し、生成した炭酸ガスと過剰のア
ルカリ金属水酸化物が反応し、アルカリ金属の炭酸塩が
副生し、不純物として製品に混入する。したがって、ア
ミノ酸に対し、アルカリ金属水酸化物の等しい当量を反
応させることが重要である。公知の方法で等しい当量を
反応させることが困難であった理由は、アルカリ金属水
酸化物は含水物で吸湿性がある為に不均一であり含量定
量が難しいこと、更にはアルカリ金属水酸化物中の水の
含量がロット毎に異なる為に工業的規模において含量管
理することが難しいためと考えられる。なお、これらの
不純物は除去可能であるが、例えばアルコ−ル類を用い
た精製工程が必要となるが、簡単に不溶物は除去できず
収率も低下する。
ち、公知の方法では、アミノ酸を完全に（１００％程度
近く）アルカリ金属塩とすることが難しく、アミノ酸に
対して、アルカリ金属水酸化物が１．０当量以下と不足
の場合、アルカリ金属塩にならない原料のアミノ酸が残
り、反応溶媒に不溶のため、不純物として ＤａｎｅＳ
ａｌｔ 中に混入する。また、アミノ酸に対して、アル
カリ金属水酸化物が１．０当量以上と過剰の場合、アセ
ト酢酸エステルが分解し、生成した炭酸ガスと過剰のア
ルカリ金属水酸化物が反応し、アルカリ金属の炭酸塩が
副生し、不純物として製品に混入する。したがって、ア
ミノ酸に対し、アルカリ金属水酸化物の等しい当量を反
応させることが重要である。公知の方法で等しい当量を
反応させることが困難であった理由は、アルカリ金属水
酸化物は含水物で吸湿性がある為に不均一であり含量定
量が難しいこと、更にはアルカリ金属水酸化物中の水の
含量がロット毎に異なる為に工業的規模において含量管
理することが難しいためと考えられる。なお、これらの
不純物は除去可能であるが、例えばアルコ−ル類を用い
た精製工程が必要となるが、簡単に不溶物は除去できず
収率も低下する。
【００２５】
【発明の効果】本発明による製造方法は１−置換アミノ
酸アルカリ金属塩を得る工程で有機溶媒中、電位を測定
し、アルカリ金属水酸化物を反応させることが出来、更
に、Ｄａｎｅ Ｓａｌｔ として不純物が含まれず収率も
良好なものを得ることができた。本発明により高品質の
Ｄａｎｅ Ｓａｌｔが得られ、優れた工業的製造法を開
発することができた。
酸アルカリ金属塩を得る工程で有機溶媒中、電位を測定
し、アルカリ金属水酸化物を反応させることが出来、更
に、Ｄａｎｅ Ｓａｌｔ として不純物が含まれず収率も
良好なものを得ることができた。本発明により高品質の
Ｄａｎｅ Ｓａｌｔが得られ、優れた工業的製造法を開
発することができた。
【図１】イソプロパノ−ル中でのＤ−フェニルグリシン
（ＰＧ）１当量に対して水酸化カリウムを０．９６〜
１．０３当量の範囲で添加しての中和曲線を図１に示し
た。
（ＰＧ）１当量に対して水酸化カリウムを０．９６〜
１．０３当量の範囲で添加しての中和曲線を図１に示し
た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AC80 AD15 AD17 BB14 BC10 BC19 BC31 BE10 BJ20 BJ50 BS10 BT12 BU34 BU38 NB16
Claims (5)
- 【請求項１】一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ１は置換を有していてもよいフェニル基又は
シクロヘキサジエニル基を示す）で表される１−置換ア
ミノ酸とアルカリ金属水酸化物を有機溶媒中に添加し、
電位偏曲点で添加を止めて一般式（１）で表わされる１
−置換アミノ酸のアルカリ金属塩を得、次いで得られた
１−置換アミノ酸のアルカリ金属塩を一般式（２） Ｒ２ＣＯＣＨ２ＣＯＯＲ３（２） （式中、Ｒ２は炭素数１〜４のアルキル基又はフェニル
基を示し、Ｒ３は炭素数１〜４のアルキル基を示す）で
表わされるアシル酢酸エステルと脱水縮合することを特
徴とする一般式（３） 【化２】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前記した通り、Ｍはアルカ
リ金属を示す）で表わされる保護アミノ酸塩の製造法。 - 【請求項２】有機溶媒がアルコ−ル類である請求項１記
載の製造法。 - 【請求項３】有機溶媒が低級アルコ−ルである請求項１
記載の製造法。 - 【請求項４】Ｒ１がフェニル基、ｐ−ヒドロキシフェニ
ル基又はシクロヘキサジエニル基であり、Ｒ２がメチル
基又はエチル基、Ｒ３がメチル基又はエチル基である請
求項１〜３のいずれかに記載の製造法。 - 【請求項５】一般式（１） 【化３】 （式中、Ｒ１は置換基を有していてもよいフェニル基又
はシクロヘキサジエニル基を示す）で表わされる１−置
換アミノ酸とアルカリ金属水酸化物を実質的に含有しな
い一般式（１）で表わされる１−置換アミノ酸のアルカ
リ金属塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000171100A JP2001348365A (ja) | 2000-06-07 | 2000-06-07 | 保護アミノ酸塩の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000171100A JP2001348365A (ja) | 2000-06-07 | 2000-06-07 | 保護アミノ酸塩の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001348365A true JP2001348365A (ja) | 2001-12-18 |
Family
ID=18673700
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000171100A Pending JP2001348365A (ja) | 2000-06-07 | 2000-06-07 | 保護アミノ酸塩の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2001348365A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009512632A (ja) * | 2005-09-29 | 2009-03-26 | ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． | 有機酸のエステル化方法 |
| CN112479910A (zh) * | 2020-12-30 | 2021-03-12 | 黑龙江泰纳科技集团股份有限公司 | 一种优品双氢苯甘氨酸甲基邓钠盐的合成工艺 |
-
2000
- 2000-06-07 JP JP2000171100A patent/JP2001348365A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009512632A (ja) * | 2005-09-29 | 2009-03-26 | ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． | 有機酸のエステル化方法 |
| CN112479910A (zh) * | 2020-12-30 | 2021-03-12 | 黑龙江泰纳科技集团股份有限公司 | 一种优品双氢苯甘氨酸甲基邓钠盐的合成工艺 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Sauers et al. | Alcohol-bicarbonate-water system. Structure-reactivity studies on the equilibriums for formation of alkyl monocarbonates and on the rates of their decomposition in aqueous alkali | |
| JP2020504175A (ja) | １，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸の製造方法 | |
| WO2021107016A1 (ja) | ビナフチルカルボン酸類の製造方法 | |
| CN110467580B (zh) | 雷西纳德轴手性对映体的拆分方法 | |
| JP2001348365A (ja) | 保護アミノ酸塩の製造法 | |
| EP3967677A1 (en) | Method for producing binaphthyl carboxylic acid | |
| JP5112658B2 (ja) | α−ヒドロキシカルボン酸の製造方法 | |
| JP2801500B2 (ja) | Ｎ−アルコキシカルボニルアミノ酸の製造方法 | |
| JP2518014B2 (ja) | α−置換酢酸の精製方法 | |
| JPS6121640B2 (ja) | ||
| US4239912A (en) | Process for resolving DL-Mandelic acid with novel 2-benzylamino-1-butanols | |
| JP4929938B2 (ja) | 光学活性なα−アミノ酸ベンジルエステル類の製造方法 | |
| US7767847B2 (en) | Process for the preparation of chirally pure N-(trans-4-is) | |
| US5496955A (en) | Preparation of D-histidine and derivatives thereof from L-histidine | |
| JP4065652B2 (ja) | 四級アンモニウム塩の保存方法 | |
| JP3573249B2 (ja) | ２，３，４−トリフルオロ−５−ヨ−ド安息香酸、そのエステル類及びその製造法 | |
| EP1118608B1 (en) | Aminopolycarboxylates, process for producing the same and use thereof | |
| JP3257779B2 (ja) | タートラニル酸類の製造法 | |
| JPH029867A (ja) | フタラジン酢酸エステル誘導体の製造方法および新規な中間体 | |
| US3822293A (en) | Process for the preparation of 3-(3'-carboalkoxy-4'-acetoxy-1'-naphthyl)-3-(4"-hydroxy-1"-naphthyl)naphthalide | |
| JP3316917B2 (ja) | 新規フェニルアラニン塩結晶とその製造法 | |
| JP3965606B2 (ja) | 光学活性２−ハロ−１−（置換フェニル）エタノール類及び置換スチレンオキサイド類の製造方法及びその光学純度を高める方法 | |
| Barnish et al. | 542. Hydrazones. Part VI. The hydrazidic halide→ acylhydrazide transformation | |
| JPS6013018B2 (ja) | 新規な結晶構造を有するテトラキス〔３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフエニル）プロピオニルオキシメチル〕メタン | |
| JPS59148749A (ja) | 光学的に活性なα−アジド−ｐ−ヒドロキシフエニル酢酸とその塩、及びその製法 |