JP2020504175A - 1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸の製造方法 - Google Patents
1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸の製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2020504175A JP2020504175A JP2019556400A JP2019556400A JP2020504175A JP 2020504175 A JP2020504175 A JP 2020504175A JP 2019556400 A JP2019556400 A JP 2019556400A JP 2019556400 A JP2019556400 A JP 2019556400A JP 2020504175 A JP2020504175 A JP 2020504175A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- water
- acid
- cyclen
- mmol
- dota
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
本発明は、1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸の製造方法に関する。
1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸(DOTA)は、英語で1,4,7,10−tetraazacy−clododecane−1,4,7,10−tetraacetic acidで、その構造は下記式で表され、重要な化学工業中間体および医薬中間体である。
本発明で解決しようとする技術課題は、既存技術における1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸(DOTA)の製造過程で、前処理でイオン樹脂を活性化させ、後半で濃縮して水を除去する必要があり、そして濃縮の過程にエネルギーも時間もかかるといった問題が存在したり、温度に対する要求が高く、操作しにくといった問題が存在したり、ナノろ過技術などの非汎用技術が必要であるといった問題が存在したりすることなどを克服し、過程全体においてイオン交換樹脂または低温凍結の手段を使用せすに精製し、かつ製品の収率および純度はいずれも高い、大規模の工業的生産に適するDOTAの製造方法を提供することである。
図1は、実施例2で製造された製品のHPLC純度スペクトルである。
特別に説明しない限り、以下の実施例において下記の通りである。
0〜10℃で、三口フラスコ(1000mL)にサイクレン(17.27g,100mmol)、水酸化リチウム一水和物(36.92g,880mmol)、水(80mL)を入れた。5〜15℃でブロモ酢酸(61.14g,440mmol)の水(30mL)溶液を入れた。20〜30℃に加熱して24h反応させ、TLCでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に36%塩酸(44.6g,440mmol)を入れ、エタノール(600mL)を入れ、固体を析出させ、ろ過し、得られた固体をエタノール/水(体積比3:1)系で再結晶させて精製し、60℃で乾燥してDOTAを得た。
0〜10℃で、三口フラスコ(1000mL)にサイクレン(17.27g,100mmol)、水酸化リチウム一水和物(36.92g,880mmol)、水(80mL)を入れた。5〜15℃でブロモ酢酸(61.14g,440mmol)の水(30mL)溶液を入れた。5〜15℃に保温して24h反応させ、TLCでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に36%塩酸(44.6g,440mmol)を入れ、エタノール(600mL)を入れ、固体を析出させ、ろ過し、得られた固体をエタノール/水(体積比3:1)系で再結晶させて精製し、60℃で乾燥してDOTAを得た。
0〜10℃で、三口フラスコ(1000mL)にサイクレン(17.27g,100mmol)、水酸化リチウム一水和物(36.92g,880mmol)、水(80mL)を入れた。5〜15℃でブロモ酢酸(61.14g,440mmol)の水(30mL)溶液を入れた。35〜45℃に加熱して24h反応させ、TLCでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に36%塩酸(44.6g,440mmol)を入れ、エタノール(600mL)を入れ、固体を析出させ、ろ過し、得られた固体をエタノール/水(体積比3:1)系で再結晶させて精製し、60℃で乾燥してDOTAを得た。
0〜10℃で、三口フラスコ(1000mL)にサイクレン(17.27g,100mmol)、水酸化リチウム一水和物(36.92g,880mmol)、水(80mL)を入れた。5〜15℃でブロモ酢酸(61.14g,440mmol)の水(30mL)溶液を入れた。50〜60℃に加熱して24h反応させ、TLCでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に36%塩酸(44.6g,440mmol)を入れ、エタノール(600mL)を入れ、固体を析出させ、ろ過し、得られた固体をエタノール/水(体積比3:1)系で再結晶させて精製し、60℃で乾燥してDOTAを得た。
0〜10℃で、三口フラスコ(1000mL)にサイクレン(17.27g,100mmol)、水酸化リチウム一水和物(36.92g,880mmol)、水(80mL)を入れた。5〜15℃でヨード酢酸(81.82g,440mmol)の水(30mL)溶液を入れた。20〜30℃に加熱して24h反応させ、TLCでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に36%塩酸(44.6g,440mmol)を入れ、エタノール(600mL)を入れ、固体を析出させ、ろ過し、得られた固体をエタノール/水(体積比3:1)系で再結晶させて精製し、60℃で乾燥してDOTAを得た。
0〜10℃で、三口フラスコ(1000mL)にサイクレン(17.27g,100mmol)、水酸化リチウム一水和物(36.92g,880mmol)、水(80mL)を入れた。5〜15℃でクロロ酢酸(41.58g,440mmol)の水(30mL)溶液を入れた。20〜30℃に加熱して24h反応させ、TLCでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に36%塩酸(44.6g,440mmol)を入れ、エタノール(600mL)を入れ、固体を析出させ、ろ過し、得られた固体をエタノール/水(体積比3:1)系で再結晶させて精製し、60℃で乾燥してDOTAを得た。
0〜10℃で、三口フラスコ(1000mL)にサイクレン(17.27g,100mmol)、水酸化リチウム一水和物(36.92g,880mmol)、水(80mL)を入れた。5〜15℃でブロモ酢酸(61.14g,440mmol)の水(30mL)溶液を入れた。20〜30℃に加熱して24h反応させ、TLCでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に40%臭化水素酸(89.00g,440mmol)を入れ、エタノール(600mL)を入れ、固体を析出させ、ろ過し、得られた固体をエタノール/水(体積比3:1)系で再結晶させて精製し、60℃で乾燥してDOTAを得た。
0〜10℃で、三口フラスコ(1000mL)にサイクレン(17.27g,100mmol)、水酸化リチウム一水和物(36.92g,880mmol)、水(80mL)を入れた。5〜15℃でブロモ酢酸(61.14g,440mmol)の水(30mL)溶液を入れた。20〜30℃に加熱して24h反応させ、TLCでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に45%ヨウ化水素酸(125.07g,440mmol)を入れ、エタノール(600mL)を入れ、固体を析出させ、ろ過し、得られた固体をエタノール/水(体積比3:1)系で再結晶させて精製し、60℃で乾燥してDOTAを得た。
0〜10℃で、三口フラスコ(1000mL)にサイクレン(17.27g,100mmol)、水酸化リチウム一水和物(36.92g,880mmol)、水(80mL)を入れた。5〜15℃でブロモ酢酸(61.14g,440mmol)の水(30mL)溶液を入れた。20〜30℃に加熱して24h反応させ、TLCでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に36%塩酸(44.6g,440mmol)を入れ、メタノール(600mL)を入れ、固体を析出させ、ろ過し、得られた固体をメタノール/水(体積比3:1)系で再結晶させて精製し、60℃で乾燥してDOTAを得た。
0〜10℃で、三口フラスコ(1000mL)にサイクレン(17.27g,100mmol)、水酸化リチウム一水和物(36.92g,880mmol)、水(80mL)を入れた。5〜15℃でブロモ酢酸(61.14g,440mmol)の水(30mL)溶液を入れた。20〜30℃に加熱して24h反応させ、TLCでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に36%塩酸(44.6g,440mmol)を入れ、アセトニトリル(600mL)を入れ、固体を析出させ、ろ過し、得られた固体をアセトニトリル/水(体積比3:1)系で再結晶させて精製し、60℃で乾燥してDOTAを得た。
0〜10℃で、三口フラスコ(1000mL)にサイクレン(17.27g,100mmol)、水酸化リチウム一水和物(36.92g,880mmol)、水(80mL)を入れた。5〜15℃でブロモ酢酸(61.14g,440mmol)の水(30mL)溶液を入れた。20〜30℃に加熱して24h反応させ、TLCでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に36%塩酸(44.6g,440mmol)を入れ、イソプロパノール(600mL)を入れ、固体を析出させ、ろ過し、得られた固体をイソプロパノール/水(体積比3:1)系で再結晶させて精製し、60℃で乾燥してDOTAを得た。
0〜10℃で、三口フラスコ(1000mL)にサイクレン(17.27g,100mmol)、水酸化リチウム一水和物(36.92g,880mmol)、水(80mL)を入れた。5〜15℃でブロモ酢酸(61.14g,440mmol)の水(30mL)溶液を入れた。20〜30℃に加熱して24h反応させ、TLCでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に36%塩酸(44.6g,440mmol)を入れ、アセトン(600mL)を入れ、固体を析出させ、ろ過し、得られた固体をアセトン/水(体積比3:1)系で再結晶させて精製し、60℃で乾燥してDOTAを得た。
0〜10℃で、三口フラスコ(1000mL)にサイクレン(17.27g,100mmol)、水酸化リチウム一水和物(36.92g,880mmol)、水(80mL)を入れた。5〜15℃でブロモ酢酸(61.14g,440mmol)の水(30mL)溶液を入れた。20〜30℃に加熱して24h反応させ、TLCでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に36%塩酸(44.6g,440mmol)を入れ、テトラヒドロフラン(600mL)を入れ、固体を析出させ、ろ過し、得られた固体をテトラヒドロフラン/水(体積比3:1)系で再結晶させて精製し、60℃で乾燥してDOTAを得た。
0〜10℃で、三口フラスコ(1000mL)にサイクレン(17.27g,100mmol)、水酸化リチウム一水和物(36.92g,880mmol)、水(80mL)を入れた。5〜15℃でブロモ酢酸(61.14g,440mmol)の水(30mL)溶液を入れた。20〜30℃に加熱して24h反応させ、TLCでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に36%塩酸(44.6g,440mmol)を入れ、エタノール(600mL)を入れ、固体を析出させ、ろ過し、得られた固体をエタノール/水(体積比1:1)系で再結晶させて精製し、60℃で乾燥してDOTAを得た。
0〜10℃で、三口フラスコ(1000mL)にサイクレン(17.27g,100mmol)、水酸化リチウム一水和物(36.92g,880mmol)、水(80mL)を入れた。5〜15℃でブロモ酢酸(61.14g,440mmol)の水(30mL)溶液を入れた。20〜30℃に加熱して24h反応させ、TLCでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に36%塩酸(44.6g,440mmol)を入れ、エタノール(600mL)を入れ、固体を析出させ、ろ過し、得られた固体を水(粗製品DOTAと水の質量体積比1:2)系で再結晶させて精製し、60℃で乾燥してDOTAを得た。
0〜10℃で、三口フラスコ(1000mL)にサイクレン(17.27g,100mmol)、水酸化リチウム一水和物(36.92g,880mmol)、水(80mL)を入れた。5〜15℃でブロモ酢酸(61.14g,440mmol)の水(30mL)溶液を入れた。20〜30℃に加熱して24h反応させ、TLCでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に36%塩酸(44.6g,440mmol)を入れ、エタノール(600mL)を入れ、固体を析出させ、ろ過し、得られた固体を水(粗製品DOTAと水の質量体積比1:1)系で再結晶させて精製し、60℃で乾燥してDOTAを得た。
0〜10℃で、三口フラスコ(1000mL)にサイクレン(17.27g,100mmol)、水酸化リチウム一水和物(36.92g,880mmol)、水(80mL)を入れた。5〜15℃でブロモ酢酸(61.14g,440mmol)の水(30mL)溶液を入れた。20〜30℃に加熱して24h反応させ、TLCでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に36%塩酸(44.6g,440mmol)を入れ、エタノール(600mL)を入れ、固体を析出させ、ろ過し、得られた固体をエタノール/水(体積比5:1)系で再結晶させて精製し、60℃で乾燥してDOTAを得た。
0〜10℃で、三口フラスコ(1000mL)にサイクレン(17.27g,100mmol)、水酸化リチウム一水和物(36.92g,880mmol)、水(80mL)を入れた。5〜15℃でブロモ酢酸(61.14g,440mmol)の水(30mL)溶液を入れた。20〜30℃に加熱して24h反応させ、TLCでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に36%塩酸(44.6g,440mmol)を入れ、エタノール(600mL)を入れ、固体を析出させ、ろ過し、得られた固体をエタノール/水(体積比10:1)系で再結晶させて精製し、60℃で乾燥してDOTAを得た。
0〜10℃で、三口フラスコ(1000mL)にサイクレン(17.27g,100mmol)、水酸化リチウム一水和物(36.92g,880mmol)、水(80mL)を入れた。5〜15℃でブロモ酢酸(61.14g,440mmol)の水(30mL)溶液を入れた。20〜30℃に加熱して24h反応させ、TLCでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に36%塩酸(44.6g,440mmol)を入れ、エタノール(600mL)を入れ、固体を析出させ、ろ過し、得られた固体をエタノール/水(体積比15:1)系で再結晶させて精製し、60℃で乾燥してDOTAを得た。
0〜10℃で、三口フラスコ(1000mL)にサイクレン(17.27g,100mmol)、水酸化リチウム一水和物(36.92g,880mmol)、水(80mL)を入れた。5〜15℃でブロモ酢酸(61.14g,440mmol)の水(30mL)溶液を入れた。20〜30℃に加熱して24h反応させ、TLCでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に36%塩酸(44.6g,440mmol)を入れ、エタノール(600mL)を入れ、固体を析出させ、ろ過し、得られた固体をエタノール/水(体積比20:1)系で再結晶させて精製し、60℃で乾燥してDOTAを得た。
0〜10℃で、三口フラスコ(1000mL)にサイクレン(17.27g,100mmol)、水酸化リチウム一水和物(35.25g,840mmol)、水(80mL)を入れた。5〜15℃でブロモ酢酸(58.37g,420mmol)の水(30mL)溶液を入れた。20〜30℃に加熱して24h反応させ、TLCでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に36%塩酸(42.6g,420mmol)を入れ、エタノール(600mL)を入れ、固体を析出させ、ろ過し、得られた固体をエタノール/水(体積比3:1)系で再結晶させて精製し、60℃で乾燥してDOTAを得た。
0〜10℃で、三口フラスコ(1000mL)にサイクレン(17.27g,100mmol)、水酸化リチウム一水和物(38.60g,920mmol)、水(80mL)を入れた。5〜15℃でブロモ酢酸(63.93g,460mmol)の水(30mL)溶液を入れた。20〜30℃に加熱して24h反応させ、TLCでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に36%塩酸(46.64g,460mmol)を入れ、エタノール(600mL)を入れ、固体を析出させ、ろ過し、得られた固体をエタノール/水(体積比3:1)系で再結晶させて精製し、60℃で乾燥してDOTAを得た。
0〜10℃で、三口フラスコ(1000mL)にサイクレン(17.27g,100mmol)、水酸化リチウム一水和物(40.28g,960mmol)、水(80mL)を入れた。5〜15℃でブロモ酢酸(66.70g,480mmol)の水(30mL)溶液を入れた。20〜30℃に加熱して24h反応させ、TLCでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に36%塩酸(48.67g,480mmol)を入れ、エタノール(600mL)を入れ、固体を析出させ、ろ過し、得られた固体をエタノール/水(体積比3:1)系で再結晶させて精製し、60℃で乾燥してDOTAを得た。
0〜10℃で、三口フラスコ(1000mL)にサイクレン(17.27g,100mmol)、水酸化リチウム一水和物(38.60g,920mmol)、水(80mL)を入れた。5〜15℃でブロモ酢酸(63.93g,460mmol)の水(30mL)溶液を入れた。20〜30℃に加熱して24h反応させ、TLCでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に36%塩酸を入れてそのpH値が3.4〜3.6になるように調整し、エタノール(600mL)を入れ、固体を析出させ、ろ過し、得られた固体をエタノール/水(体積比3:1)系で再結晶させて精製し、60℃で乾燥してDOTAを得た。
0〜10℃で、四口フラスコ(20L)にサイクレン(690.0g,4.0mol)、水酸化リチウム一水和物(1477.2g,35.2mol)、水(1400mL)を入れた。5〜15℃でブロモ酢酸(2445.6g,17.6mol)の水(1200mL)溶液を入れた。20〜30℃に加熱して24h反応させ、TLCでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に36%塩酸(1785.0g,17.6mol)を入れ、エタノール(12L)を入れ、固体を析出させ、ろ過し、得られた固体をエタノール/水(体積比3:1)系で再結晶させて精製し、60℃で乾燥して1343.0gのDOTAを得た。
0〜10℃で、グラスライニング反応オートクレーブ(200L)にサイクレン(6.90kg,40.0mol)、水酸化リチウム一水和物(14.78kg,352.0mol)、水(23.0kg)を入れた。5〜15℃でブロモ酢酸(24.46kg,176.0mol)の水(10kg)溶液を入れた。20〜30℃に加熱して24h反応させ、TLCでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に36%塩酸(17.36kg,176.0mol)を入れ、エタノール(120kg)を入れ、固体を析出させ、遠心し、得られた固体をエタノール/水(体積比3:1)系で再結晶させて精製し、60℃で36h乾燥して12.95kgのDOTAを得た。
0〜10℃で、グラスライニング反応オートクレーブ(2000L)にサイクレン(69.0kg,400.0mol)、水酸化リチウム一水和物(147.8kg,3523.8mol)、水(230.0kg)を入れた。5〜15℃でブロモ酢酸(244.6kg,1760.0mol)の水(100kg)溶液を入れた。20〜30℃に加熱して24h反応させ、TLCでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に36%塩酸(173.6kg,1760.0mol)を入れ、エタノール(1200kg)を入れ、固体を析出させ、遠心し、得られた固体をエタノール/水(体積比3:1)系で再結晶させて精製し、60℃で48h乾燥して138.5kgのDOTAを得た。
0〜10℃で、三口フラスコ(1000mL)にサイクレン(17.27g,100mmol)、水酸化ナトリウム(35.20g,880mmol)、水(80mL)を入れた。5〜15℃でブロモ酢酸(61.14g,440mmol)の水(30mL)溶液を入れた。20〜30℃に加熱して24h反応させ、TLCでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に36%塩酸(44.6g,440mmol)を入れ、エタノール(600mL)を入れ、固体を析出させ、ろ過し、得られた固体をエタノール/水(体積比3:1)系で再結晶させて精製し、60℃で乾燥してDOTAを得た。
0〜10℃で、三口フラスコ(1000mL)にサイクレン(17.27g,100mmol)、水酸化カリウム(49.28g,880mmol)、水(80mL)を入れた。5〜15℃でブロモ酢酸(61.14g,440mmol)の水(30mL)溶液を入れた。20〜30℃に加熱して24h反応させ、TLCでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に36%塩酸(44.6g,440mmol)を入れ、エタノール(600mL)を入れ、固体を析出させ、ろ過し、得られた固体をエタノール/水(体積比3:1)系で再結晶させて精製し、60℃で乾燥してDOTAを得た。
0〜10℃で、三口フラスコ(1000mL)にサイクレン(17.27g,100mmol)、酢酸ナトリウム(72.16g,880mmol)、水(80mL)を入れた。5〜15℃でブロモ酢酸(61.14g,440mmol)の水(30mL)溶液を入れた。20〜30℃に加熱して24h反応させ、TLCでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に36%塩酸(44.6g,440mmol)を入れ、エタノール(600mL)を入れ、固体を析出させ、ろ過し、得られた固体をエタノール/水(体積比3:1)系で再結晶させて精製し、60℃で乾燥してDOTAを得た。
0〜10℃で、三口フラスコ(1000mL)にサイクレン(17.27g,100mmol)、水酸化リチウム一水和物(36.92g,880mmol)、水(80mL)を入れた。5〜15℃でクロロ酢酸ナトリウム(51.25g,440mmol)の水(30mL)溶液を入れた。20〜30℃に加熱して24h反応させ、TLCでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に36%塩酸(44.6g,440mmol)を入れ、エタノール(600mL)を入れ、固体を析出させ、ろ過し、得られた固体をエタノール/水(体積比3:1)系で再結晶させて精製し、60℃で乾燥してDOTAを得た。
0〜10℃で、三口フラスコ(1000mL)にサイクレン(17.27g,100mmol)、水酸化ナトリウム(35.20g,880mmol)、水(80mL)を入れた。5〜15℃でブロモ酢酸(61.14g,440mmol)の水(30mL)溶液を入れた。20〜30℃に加熱して24h反応させ、TLCでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に40%臭化水素酸(89.00g,440mmol)を入れ、エタノール(600mL)を入れ、固体を析出させ、ろ過し、得られた固体をエタノール/水(体積比3:1)系で再結晶させて精製し、60℃で乾燥してDOTAを得た。
0〜10℃で、三口フラスコ(1000mL)にサイクレン(17.27g,100mmol)、水酸化ナトリウム(35.20g,880mmol)、水(80mL)を入れた。5〜15℃でブロモ酢酸(61.14g,440mmol)の水(30mL)溶液を入れた。20〜30℃に加熱して24h反応させ、TLCでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に45%ヨウ化水素酸(125.07g,440mmol)を入れ、エタノール(600mL)を入れ、固体を析出させ、ろ過し、得られた固体をエタノール/水(体積比3:1)系で再結晶させて精製し、60℃で乾燥してDOTAを得た。
0〜10℃で、三口フラスコ(1000mL)にサイクレン(17.27g,100mmol)、水酸化ナトリウム(35.20g,880mmol)、水(80mL)を入れた。5〜15℃でブロモ酢酸(63.93g,460mmol)の水(30mL)溶液を入れた。20〜30℃に加熱して24h反応させ、TLCでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に36%塩酸を入れてそのpH値が<0.5になるように調整し、0℃程度に降温させて固体を得、ろ過し、得られた固体を続いて濃塩酸(使用量:約30mL)でスラリー晶析による精製を行って40.05gのDOTA塩酸塩の粗製品を得たが、HPLC純度が75%で、得られた粗製品を別の1L四口フラスコにおいて続いて水(150mL)で溶解させた後、トリエチルアミンで反応系のpHが3.5〜4.0になるように調整し、撹拌し、アセトン(300mL)を入れ、ろ過し、60℃で乾燥してDOTAを得た。
0〜10℃で、三口フラスコ(1000mL)にサイクレン(17.27g,100mmol)、水酸化ナトリウム(35.20g,880mmol)、水(80mL)を入れた。5〜15℃でブロモ酢酸(63.93g,460mmol)の水(30mL)溶液を入れた。20〜30℃に加熱して24h反応させ、TLCでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に36%塩酸を入れてそのpH値が<0.5になるように調整し、0℃程度に降温させて固体を得、ろ過し、得られた固体を続いて濃塩酸(30mL)でスラリー晶析による精製を行って42.00gのDOTA塩酸塩の粗製品を得たが、HPLC純度が75%で、得られた粗製品を別の1L四口フラスコにおいて続いて水(150mL)で溶解させた後、アンモニア水で反応系のpH値が3.5〜4.0になるように調整し、撹拌し、エタノール(300mL)を入れ、ろ過し、60℃で乾燥してDOTAを得た。
0〜10℃で、三口フラスコ(1000mL)にサイクレン(17.27g,100mmol)、水酸化ナトリウム(35.20g,880mmol)、水(80mL)を入れた。5〜15℃でブロモ酢酸(63.93g,460mmol)の水(30mL)溶液を入れた。20〜30℃に加熱して24h反応させ、TLCでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に36%塩酸を入れてそのpH値が<0.5になるように調整し、0℃程度に降温させて固体を得、ろ過し、得られた固体を続いて濃塩酸(30mL)でスラリー晶析による精製を行って42.00gのDOTA塩酸塩の粗製品を得たが、HPLC純度が75%で、得られた粗製品を別の1L四口フラスコにおいて続いて水(150mL)で溶解させた後、アンモニア水で反応系のpH値が3.5〜4.0になるように調整し、撹拌し、アセトン(300mL)を入れ、ろ過し、60℃で乾燥してDOTAを得た。
0〜10℃で、三口フラスコ(1000mL)にサイクレン(17.27g,100mmol)、水酸化ナトリウム(35.20g,880mmol)、水(80mL)を入れた。5〜15℃でブロモ酢酸(63.93g,460mmol)の水(30mL)溶液を入れた。20〜30℃に加熱して24h反応させ、TLCでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に36%塩酸を入れてそのpH値が<0.5になるように調整し、0℃程度に降温させて固体を得、ろ過し、得られた固体を続いて濃塩酸(30mL)でスラリー晶析による精製を行って40.05gのDOTA塩酸塩の粗製品を得たが、HPLC純度が75%で、得られた粗製品を別の1L四口フラスコにおいて続いて水(150mL)で溶解させた後、トリエチルアミンで反応系のpH値が3.5〜4.0になるように調整し、撹拌し、エタノール(300mL)を入れ、ろ過し、60℃で乾燥してDOTAを得た。
0〜10℃で、三口フラスコ(1000mL)にサイクレン(17.27g,100mmol)、水酸化リチウム一水和物(18.46g,440mmol)、水(80mL)を入れた。5〜15℃でブロモ酢酸ナトリウム(51.25g,440mmol)の水(30mL)溶液を入れた。20〜30℃に加熱して24h反応させ、TLCでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に36%塩酸(44.6g,880mmol)を入れ、エタノール(600mL)を入れ、固体を析出させ、ろ過し、得られた固体をエタノール/水(体積比3:1)系で再結晶させて精製し、60℃で乾燥してDOTAを得た。
0〜10℃で、三口フラスコ(1000mL)にサイクレン(17.27g,100mmol)、水酸化リチウム一水和物(18.46g,440mmol)、水(80mL)を入れた。5〜15℃でクロロ酢酸リチウム(44.19g,440mmol)の水(30mL)溶液を入れた。20〜30℃に加熱して24h反応させ、TLCでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に36%塩酸(44.6g,880mmol)を入れ、エタノール(600mL)を入れ、固体を析出させ、ろ過し、得られた固体をエタノール/水(体積比3:1)系で再結晶させて精製し、60℃で乾燥してDOTAを得た。
0〜10℃で、三口フラスコ(1000mL)にサイクレン(17.27g,100mmol)、水酸化リチウム一水和物(18.46g,440mmol)、水(80mL)を入れた。5〜15℃でヨード酢酸カリウム(98.58g,440mmol)の水(30mL)溶液を入れた。20〜30℃に加熱して24h反応させ、TLCでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に36%塩酸(44.6g,880mmol)を入れ、エタノール(600mL)を入れ、固体を析出させ、ろ過し、得られた固体をエタノール/水(体積比3:1)系で再結晶させて精製し、60℃で乾燥してDOTAを得た。
0〜10℃で、三口フラスコ(1000mL)にサイクレン(17.27g,100mmol)、水酸化リチウム一水和物(18.46g,440mmol)、水(80mL)を入れた。5〜15℃でヨード酢酸ナトリウム(91.49g,440mmol)の水(30mL)溶液を入れた。20〜30℃に加熱して24h反応させ、TLCでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に36%塩酸(44.6g,880mmol)を入れ、エタノール(600mL)を入れ、固体を析出させ、ろ過し、得られた固体をエタノール/水(体積比3:1)系で再結晶させて精製し、60℃で乾燥してDOTAを得た。
0〜10℃で、三口フラスコ(1000mL)にサイクレン(17.27g,100mmol)、水酸化リチウム一水和物(36.92g,880mmol)、水(80mL)を入れた。5〜15℃でブロモ酢酸エチル(73.48g,440mmol)の水(30mL)溶液を入れた。20〜30℃に加熱して24h反応させ、TLCでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に36%塩酸(44.6g,880mmol)を入れ、エタノール(600mL)を入れ、固体を析出させ、ろ過し、得られた固体をエタノール/水(体積比3:1)系で再結晶させて精製し、60℃で乾燥してDOTAを得た。
0〜10℃で、三口フラスコ(1000mL)にサイクレン(17.27g,100mmol)、水酸化リチウム一水和物(36.92g,880mmol)、水(80mL)を入れた。5〜15℃でクロロ酢酸メチル(47.75g,440mmol)の水(30mL)溶液を入れた。20〜30℃に加熱して24h反応させ、TLCでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に36%塩酸(44.6g,880mmol)を入れ、エタノール(600mL)を入れ、固体を析出させ、ろ過し、得られた固体をエタノール/水(体積比3:1)系で再結晶させて精製し、60℃で乾燥してDOTAを得た。
15〜25℃で、四口フラスコ(500mL)にサイクレン(40.00g)、水酸化ナトリウム(81.80g)、水(162mL)を入れた。15〜25℃でブロモ酢酸(142g)の水(50mL)溶液を入れた。加熱して60℃に昇温させてTLCでは原料のサイクレンが残らなかったと検出されるまで撹拌しながら反応させた。濃塩酸(210mL)を入れ、pH値が<0.5になるように調整し、0℃程度に降温させて固体を得、ろ過し、得られた固体を続いて濃塩酸(120mL)で再結晶による精製を行って119.6gのDOTA塩酸塩の粗製品を得たが、HPLC純度が75%で、得られた粗製品を別の四口フラスコ(1L)において続いて500mLの水で溶解させた後、トリエチルアミン(約50mL)で反応系のpH値が3〜4になるように調整し、撹拌し、アセトン(1L)を入れ、ろ過し、乾燥してDOTAを得た。
0〜10℃で、三口フラスコ(1000mL)にサイクレン(17.27g,100mmol)、水酸化ナトリウム(35.20g,880mmol)、水(170mL)を入れた。0〜10℃でブロモ酢酸(63.93g,460mmol)の水(30mL)溶液を入れ、反応系のpH値が10〜10.5になるように水酸化ナトリウムを追加した。70〜75℃に加熱して24h反応させ、TLCでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に36%塩酸を入れてそのpH値が<0.75になるように調整し、0℃程度に降温させて固体を得、ろ過し、DOTA塩酸塩における強熱残分が<0.10%になるように得られた固体を続いて水でスラリー晶析による再結晶を行った。得られた粗製品を別の500L四口フラスコにおいて続いて水(80mL)で溶解させた後、A26 OHイオン交換樹脂で反応系のpH値が2.5〜3.0になるように調整し、ろ過し、ろ液を体積が20〜30mLになるまで濃縮し、アセトン(180mL)を入れて固体を析出させ、ろ過し、60℃で乾燥してDOTAを得た。
0〜10℃で、三口フラスコ(1000mL)にサイクレン(17.27g,100mmol)、水酸化ナトリウム(35.20g,880mmol)、水(170mL)を入れた。0〜10℃でブロモ酢酸(63.93g,460mmol)の水(30mL)溶液を入れ、反応系のpH値が10〜10.5になるように水酸化ナトリウムを追加した。70〜75℃に加熱して24h反応させ、TLCでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に36%塩酸を入れてそのpH値が<0.75になるように調整し、0℃程度に降温させて固体を得、ろ過し、DOTA塩酸塩における強熱残分が<0.10%になるように得られた固体を続いて水でスラリー晶析による再結晶を行った。得られた粗製品を別の500L四口フラスコにおいて続いて水(80mL)で溶解させた後、アンモニア水で反応系のpH値が2.5〜3.0になるように調整し、ろ過し、ろ液を体積が20〜30mLになるまで濃縮し、アセトン(180mL)を入れて固体を析出させ、ろ過し、60℃で乾燥してDOTAを得た。
0〜10℃で、三口フラスコ(1000mL)にサイクレン(17.27g,100mmol)、水酸化ナトリウム(35.20g,880mmol)、水(170mL)を入れた。0〜10℃でブロモ酢酸(63.93g,460mmol)の水(30mL)溶液を入れ、反応系のpH値が10〜10.5になるように水酸化ナトリウムを追加した。70〜75℃に加熱して24h反応させ、TLCでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に36%塩酸(44.6g,440mmol)を入れ、エタノール(600mL)を入れ、固体を析出させ、ろ過し、得られた固体をエタノール/水(体積比3:1)で精製した。
Claims (19)
- DOTAの製造方法であって、水において、酸結合剤の作用下で、サイクレンとXCH2COORをアルキル基化反応させる工程と、pH値を調整することによってDOTA粗製品を析出させる工程と、再結晶させる工程とを含み、ここで、RはH、アルカリ金属またはC1−C6アルキル基で、Xは塩素、臭素またはヨウ素で、前記の再結晶の溶媒は水または水と有機溶媒の混合溶媒である方法。
- 前記酸結合剤は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、有機酸塩、アルコキシドおよび有機アミンのうちの1種または複数で、ここで、前記アルカリ金属は、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、またはフランシウムで、前記アルカリ土類金属は、ベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウム、またはラジウムで、
ならびに/あるいは、前記の酸結合剤と前記のサイクレンのモル比は8.0:1〜10.0:1で、
ならびに/あるいは、Rがアルカリ金属である場合、前記のアルカリ金属はリチウム、ナトリウムまたはカリウムで、
ならびに/あるいは、RがC1−C6アルキル基である場合、前記のC1−C6アルキル基はC1−C4アルキル基で、
ならびに/あるいは、前記のXCH2COORと前記のサイクレンのモル比は4.0:1〜5.0:1で、
ならびに/あるいは、前記のXCH2COORをその水溶液に調製した後、上記反応系に入れ、
ならびに/あるいは、反応系における前記のサイクレンのモル濃度は0.5〜1.5mol/Lである、
請求項1に記載の製造方法。 - 前記の酸結合剤と前記のサイクレンのモル比は8.4:1〜9.2:1で、
ならびに/あるいは、RがC1−C6アルキル基である場合、前記のC1−C6アルキル基はメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基またはt−ブチル基で、
ならびに/あるいは、前記のXCH2COORと前記のサイクレンのモル比は4.2:1〜4.6:1で、
ならびに/あるいは、前記のXCH2COORをその水溶液に調製した後、上記反応系に入れ、モル濃度が12.0〜18.0mol/Lの水溶液が好ましく、
ならびに/あるいは、反応系における前記のサイクレンのモル濃度は0.9〜1.0mol/Lである、
請求項1または2に記載の製造方法。 - 前記の酸結合剤は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属リン酸塩、アルカリ金属有機酸塩、アルカリ金属アルコキシドおよび有機アミンのうちの1種または複数で、
ならびに/あるいは、前記のXCH2COORは、クロロ酢酸、ブロモ酢酸、ヨード酢酸、クロロ酢酸ナトリウム、ブロモ酢酸ナトリウム及びヨード酢酸ナトリウムのうちの1種または複数で、好ましくはブロモ酢酸で、
ならびに/あるいは、前記の酸結合剤の水和物が安定に存在する場合、前記のXCH2COORはその水和物の形態で反応に関与する、
請求項1〜3のうちのいずれかに記載の製造方法。 - 前記の酸結合剤は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属有機酸塩および有機アミンのうちの1種または複数で、
ならびに/あるいは、前記のXCH2COORはブロモ酢酸である、
請求項1〜4のうちのいずれかに記載の製造方法。 - 前記のアルカリ金属水酸化物は水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウムおよび水酸化セシウムのうちの1種または複数で、
ならびに/あるいは、前記のアルカリ金属炭酸塩は炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ルビジウムおよび炭酸セシウムのうちの1種または複数で、
ならびに/あるいは、前記のアルカリ金属有機酸塩はアルカリ金属酢酸塩で、酢酸リチウム、酢酸ナトリウムおよび酢酸カリウムのうちの1種または複数がより好ましく、
ならびに/あるいは、前記の有機アミンは、トリエチルアミンおよび/またはジイソプロピルエチルアミンである、
請求項5に記載の製造方法。 - 前記の酸結合剤は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび酢酸ナトリウムのうちの1種または複数である、請求項1〜6のうちのいずれかに記載の製造方法。
- 前記の酸結合剤は水酸化リチウムおよび/または水酸化リチウム一水和物である、請求項1〜7のうちのいずれかに記載の製造方法。
- 前記のアルキル基化反応の反応温度は−10〜60℃で、
ならびに/あるいは、前記のアルキル基化反応の反応物質の仕込み形式は、前記のサイクレン、前記の酸結合剤、前記の水、および前記のXCH2COORをこの順で反応系に入れるものである、
請求項1〜8のうちのいずれかに記載の製造方法。 - 前記のアルキル基化反応の反応温度は5〜50℃または20〜30℃で、
ならびに/あるいは、前記のアルキル基化反応の反応物質の仕込み形式は、0〜10℃で前記のサイクレン、前記の酸結合剤、前記の水を入れ、5〜15℃で前記のXCH2COORまたはその水溶液を入れるものである、
請求項1〜9のうちのいずれかに記載の製造方法。 - 前記のpH値を調整することによってDOTA粗製品を析出させる操作は、以下の方法1)または方法2)である、請求項1〜10のうちのいずれかに記載の製造方法:
方法1)は、前記のアルキル基化反応が終了した後、酸性pH調整剤を入れ、前記の反応系のpH値をDOTA酸性塩の粗製品が完全に析出するまで調整する工程と、さらにそれを水に溶解させ、アルカリ性pH調整剤を入れ、前記の反応系のpH値をDOTA粗製品が完全に析出するまで調整する工程とを含む;
方法2)は、前記のアルキル基化反応が終了した後、酸性pH調整剤を入れ、前記の反応系のpH値をDOTA粗製品が完全に析出するまで調整する工程を含む。 - 方法1)において、前記の酸性pH調整剤は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸および硫酸のうちの1種または複数で、
ならびに/あるいは、方法1)において、前記の酸性pH調整剤の使用量は前記の反応系のpH値を1以下に低下させるもので、
ならびに/あるいは、方法1)において、前記のアルカリ性pH調整剤は、アンモニア水、トリエチルアミンおよびトリイソプロピルアミンのうちの1種または複数で、
ならびに/あるいは、方法1)において、前記のアルカリ性pH調整剤の使用量は前記の反応系のpH値を2.0〜4.0にさせるもので、
ならびに/あるいは、方法2)において、前記の酸性pH調整剤は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸および硫酸のうちの1種または複数で、
ならびに/あるいは、方法2)において、前記の酸性pH調整剤の使用量は前記の反応系のpH値を2.0〜4.0にさせるもので、
ならびに/あるいは、方法2)において、前記の酸性pH調整剤におけるプロトンとサイクレンのモル濃度比が4.4:1であること、あるいは前記の酸性pH調整剤におけるプロトンと前記の酸結合剤のモル濃度比が1:2で、
ならびに/あるいは、方法2)において、前記の有機溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、アセトンおよびアセトニトリルのうちの1種または複数で、メタノールおよび/またはエタノールが好ましく、
ならびに/あるいは、方法2)において、前記のサイクレンの物質の量と前記の有機溶媒の体積の比は1:6mol/Lである、
請求項11に記載の製造方法。 - 方法1)において、前記の酸性pH調整剤は質量分率が36%の塩酸水溶液で、
ならびに/あるいは、方法1)において、前記の酸性pH調整剤の使用量は前記の反応系のpH値を0.5以下に低下させるもので、
ならびに/あるいは、方法1)において、前記のアルカリ性pH調整剤はトリエチルアミンで、
ならびに/あるいは、方法1)において、前記のアルカリ性pH調整剤の使用量は前記の反応系のpH値を3.0〜4.0にさせるもので、
ならびに/あるいは、方法2)において、前記の酸性pH調整剤は質量分率が36%の塩酸水溶液で、
ならびに/あるいは、方法2)において、前記の酸性pH調整剤の使用量は前記の反応系のpH値を3.0〜4.0にさせるもので、
ならびに/あるいは、方法2)において、前記の有機溶媒はメタノールおよび/またはエタノールである、
請求項12または13に記載の製造方法。 - 前記の再結晶の溶媒が水と有機溶媒の混合溶媒である場合、前記の有機溶媒はアセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびテトラヒドロフランのうちの1種または複数で、
ならびに/あるいは、前記の再結晶において、前記の水と前記の有機溶媒の体積比は1:1〜1:20である、
請求項1〜13のうちのいずれかに記載の製造方法。 - 前記の再結晶の溶媒が水と有機溶媒の混合溶媒である場合、前記の有機溶媒はメタノールおよび/またはエタノールで、
ならびに/あるいは、前記の再結晶において、前記の水と前記の有機溶媒の体積比は1:2〜1:15である、
請求項1〜14のうちのいずれかに記載の製造方法。 - 前記の再結晶において、前記の水と前記の有機溶媒の体積比は1:3〜1:10である、請求項1〜15のうちのいずれかに記載の製造方法。
- 前記の再結晶において、前記の水と前記の有機溶媒の体積比は1:3〜1:5である、請求項1〜16のうちのいずれかに記載の製造方法。
- 前記の再結晶が終了した後、再結晶で得られた製品を乾燥することによってその中の低沸点溶媒を除去する操作をさらに含む、請求項1〜17のうちのいずれかに記載の製造方法。
- 前記の乾燥の温度は60℃である、請求項18に記載の製造方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201611262335.6 | 2016-12-30 | ||
CN201611262335.6A CN108264491B (zh) | 2016-12-30 | 2016-12-30 | 1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸的制备方法 |
PCT/CN2017/102056 WO2018120923A1 (zh) | 2016-12-30 | 2017-09-18 | 1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020504175A true JP2020504175A (ja) | 2020-02-06 |
JP2020504175A5 JP2020504175A5 (ja) | 2021-03-25 |
Family
ID=62710288
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019556400A Pending JP2020504175A (ja) | 2016-12-30 | 2017-09-18 | 1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸の製造方法 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11214553B2 (ja) |
EP (1) | EP3564218B1 (ja) |
JP (1) | JP2020504175A (ja) |
KR (1) | KR102265637B1 (ja) |
CN (2) | CN108264491B (ja) |
CA (1) | CA3048549C (ja) |
ES (1) | ES2865297T3 (ja) |
MX (1) | MX2019007798A (ja) |
WO (1) | WO2018120923A1 (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108658882A (zh) * | 2017-03-28 | 2018-10-16 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸的制备方法 |
CN113087680A (zh) * | 2020-01-08 | 2021-07-09 | 威智医药有限公司 | Dota晶型及其制备方法 |
CA3181564A1 (en) * | 2020-06-10 | 2021-12-16 | Ignacio Alonso Silva | Procedure for obtaining gadoterate meglumine from high-purity tetraxetan (dota) and its use in the preparation of injectable galenical formulations |
CN113429362A (zh) * | 2021-06-01 | 2021-09-24 | 南昌大学 | 环胺高氯酸可逆相变材料及其制备方法 |
CN113956262B (zh) * | 2021-10-18 | 2023-03-07 | 苏州百灵威超精细材料有限公司 | 一种四氮杂环烷类化合物及其中间体的合成方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999005128A1 (en) * | 1997-07-25 | 1999-02-04 | Bracco S.P.A. | A process for the preparation of tetraazamacrocycles |
WO2012142702A1 (en) * | 2011-04-20 | 2012-10-26 | Rf Therapeutics Inc. | Targeted contrast agents and uses thereof |
WO2013076743A2 (en) * | 2011-11-25 | 2013-05-30 | Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. | Process for the purification of polyaminocarboxylates |
WO2015117911A1 (en) * | 2014-02-06 | 2015-08-13 | Agfa Healthcare | Process for purifying 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102659702B (zh) * | 2012-04-09 | 2014-12-03 | 武汉工程大学 | 一种1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸的纯化方法 |
US9458117B2 (en) | 2013-01-28 | 2016-10-04 | Agfa Healthcare Nv | Process for producing 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid and complexes thereof |
CN104447598B (zh) | 2013-09-18 | 2017-09-22 | 浙江大德药业集团有限公司 | Ca‑4的大环多胺衍生物及其抗肿瘤特性 |
-
2016
- 2016-12-30 CN CN201611262335.6A patent/CN108264491B/zh active Active
-
2017
- 2017-09-18 MX MX2019007798A patent/MX2019007798A/es unknown
- 2017-09-18 JP JP2019556400A patent/JP2020504175A/ja active Pending
- 2017-09-18 WO PCT/CN2017/102056 patent/WO2018120923A1/zh unknown
- 2017-09-18 EP EP17889406.9A patent/EP3564218B1/en active Active
- 2017-09-18 CA CA3048549A patent/CA3048549C/en active Active
- 2017-09-18 CN CN201780080570.8A patent/CN110198931B/zh active Active
- 2017-09-18 US US16/473,242 patent/US11214553B2/en active Active
- 2017-09-18 KR KR1020197021751A patent/KR102265637B1/ko active IP Right Grant
- 2017-09-18 ES ES17889406T patent/ES2865297T3/es active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999005128A1 (en) * | 1997-07-25 | 1999-02-04 | Bracco S.P.A. | A process for the preparation of tetraazamacrocycles |
WO2012142702A1 (en) * | 2011-04-20 | 2012-10-26 | Rf Therapeutics Inc. | Targeted contrast agents and uses thereof |
WO2013076743A2 (en) * | 2011-11-25 | 2013-05-30 | Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. | Process for the purification of polyaminocarboxylates |
WO2015117911A1 (en) * | 2014-02-06 | 2015-08-13 | Agfa Healthcare | Process for purifying 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3564218B1 (en) | 2021-02-24 |
US20200347023A1 (en) | 2020-11-05 |
CN110198931B (zh) | 2022-08-02 |
KR102265637B1 (ko) | 2021-06-15 |
CA3048549C (en) | 2023-11-21 |
CA3048549A1 (en) | 2018-07-05 |
CN108264491A (zh) | 2018-07-10 |
US11214553B2 (en) | 2022-01-04 |
EP3564218A4 (en) | 2019-12-18 |
CN108264491B (zh) | 2022-09-16 |
WO2018120923A1 (zh) | 2018-07-05 |
ES2865297T3 (es) | 2021-10-15 |
EP3564218A1 (en) | 2019-11-06 |
MX2019007798A (es) | 2019-08-29 |
KR20190098236A (ko) | 2019-08-21 |
CN110198931A (zh) | 2019-09-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2020504175A (ja) | 1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸の製造方法 | |
EP2896405B1 (en) | Preparation of high-purity gadobutrol | |
US7956048B2 (en) | Polymorphs of eltrombopag and eltrombopag salts and processes for preparation thereof | |
EP3404025B1 (en) | Process for the preparation of pure nilotinib and its salt | |
EP3519394A1 (en) | Method for producing the crystalline form of modification a of calcobutrol | |
CA2431976C (en) | Lithium complexes of n-(1-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane, their production and use | |
CA2801968A1 (en) | Process for preparing crystalline 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)undecanedioic acid and use for production of primovist® | |
BRPI0610730A2 (pt) | processo para a preparação de compostos | |
KR102167614B1 (ko) | 가도부트롤의 제조방법 | |
WO2014048404A1 (en) | A method of preparing a highly pure potassium salt of azilsartan medoxomil | |
CN109336833A (zh) | 一种1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸的制备方法 | |
TW202210486A (zh) | 一種製備glp—1受體激動劑的方法 | |
JP6676491B2 (ja) | アジルサルタンアルキルエステルの製造方法、及びアジルサルタンの製造方法 | |
JP2011519840A (ja) | 1,7’−ジメチル−2’−プロピル−2,5’−ビ−1h−ベンゾイミダゾールの製造 | |
JP5743474B2 (ja) | 4−アミノ−5−クロロ−2−エトキシ−n−〔[4−(4−フルオロベンジル)−2−モルホリニル]メチル〕ベンズアミドクエン酸塩2水和物の製造方法 | |
CN101811976B (zh) | 一种Nω-甲基赖氨酸的制备方法 | |
WO2015008973A1 (ko) | 사포그릴레이트 염산염 결정형 ⅱ의 제조방법 | |
JP6289619B2 (ja) | ピリジン誘導体の新規な結晶多形体およびその製造方法 | |
CN113087680A (zh) | Dota晶型及其制备方法 | |
CN117263879A (zh) | 二甲基吗啉衍生物的制备方法 | |
JP2001348365A (ja) | 保護アミノ酸塩の製造法 | |
JP2017154976A (ja) | 1−(3−ヒドロキシメチルピリジル−2−)−2−フェニル−4−メチルピペラジンの製造方法 | |
SI21424A (sl) | Postopek čiščenja losartana |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200710 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210215 |
|
A871 | Explanation of circumstances concerning accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871 Effective date: 20210215 |
|
A975 | Report on accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005 Effective date: 20210412 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20210415 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210420 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210720 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20210928 |