KR20190098236A - 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산(DOTA)의 제조 방법을 공개한다. 본 발명의 제조 방법은 물에서, 산 결합제의 작용하에서, 사이클랜을 XCH2COOR과 알킬화 반응시키는 단계; pH 값을 조절하여 DOTA 조품을 석출시키는 단계; 재결정 단계를 포함한다. 본 발명의 제조 방법은 DOTA의 대규모 공업화 생산에 적절하며, 전반 과정은 이온 교환 수지 또는 저온 냉동 방식을 사용하지 않고 정제하여 제품의 순도와 수율이 모두 상대적으로 높다.

Description

1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산의 제조 방법
본 발명은 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산의 제조 방법에 관한 것이다.
관련 출원
본원 발명은 출원일자가 2016년 12월 30일인 중국 특허 출원 CN201611262335.6의 우선권을 주장한다. 본원 발명은 상기 중극 특허 출원의 모든 내용을 인용한다.
1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산(DOTA)의 영문 명칭은 1,4,7,10-tetraazacy-clododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid이며, 중요한 화학공업 중간체 및 의약 중간체이고, 구조는 하기 식으로 표시된다.
Figure pct00001
1976년 Stetter Hermann과 Wolfram Frank가 DOTA에 관한 합성(Angewandte Chemie International Edition in English 15(11): 686)을 최초로 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸(cyclen)과 클로로아세트산으로 알칼리성 매질에서 반응시킨 다음 Dowex-2×8의 이온 교환 수지를 통해 정제하여 무기염을 제거함으로써 합격 제품을 얻었음을 보고하였다.
1980년 J. F. Desreux는 수산화나트륨을 알칼리로 사용하였고, 반응 온도는 80 ℃이며, pH 값을 2.5까지 산성화 조절하여 제품을 획득하고, 또한 Dowex 50W-X4 이온 교환 수지를 이용하여 DOTA(Inorg. Chem. 1980, 19, pp.1319-1324.)를 정제하였다.
1982년 R. Delgado는 알칼리성 매질의 pH 값을 10으로 제어하는 조건으로 DOTA를 합성(Talanta, Vol. 29, pp. 815-822, Issue 10, 1982)한 다음, 정제 단계를 거치지 않고 염산으로 pH 값을 2로 조절한 후 냉동하여 제품을 얻었다.
1991년 Clarke와 A. Martel(Inorganica Chimica Acta, 190, pp 27-36)는 사이클랜(cyclen)과 브로모아세트산을 이용하여 pH 값이 11.2 내지 11.3인 범위 내에서 반응시킨 다음, 이온 교환 수지를 이용하여 염을 제거한 후 여액을 농축시키고, 염산으로 pH 값을 조절한 후 열수로 재결정 정제하여 제품을 얻었다.
WO 9905128 A1에서 브로모아세트산 또는 클로로아세트산 및 이에 대응되는 에스테르를 이용하여 알칼리성 조건에서 알킬화와 가수분해를 진행하며, 얻은 산물을 이온 교환 수지로 정제한 후 고품질의 DOTA를 얻을 수 있었다.
US 5922862에서는 DOTA 및 사이클랜(cyclen) 유도체의 조품 정제 방식, 즉 조품을 물에 용해시킨 후 PVP 이온 교환 수지로 정제하는 방식을 공개하였다.
WO 2013076743에서는 DOTA, 디에틸렌트리아민펜타아세트산(DTPA), D03A-butrol, BOPTA의 pH 값을 0.75까지 산성 조절하여 그 염산염을 얻고, 재결정 정제하여 무기염을 제거하며, 다시 A26 OH 이온 교환 수지를 이용하여 pH 값을 1.5 내지 3.0로 조절하고 결정을 농축시켜 대응되는 제품을 얻는 방법을 공개하였다.
WO 2014114664 A1에서는 DOTA 및 그 염의 합성과 정제 방법을 공개하였다. 여기서, DOTA의 합성은 cyclen 및 알킬화 시약(브로모아세트산, 클로로아세트산, 요오드아세트산)을 사용하여 pH 값>13인 조건 하에서 반응시키고, 반응 완료 후 산으로 pH 값 ≤ 3까지 조절하며, 가열 및 냉각 단계에 의해 조품을 얻고, 상이한 타입의 이온 교환 수지로 정제하여 고품질의 제품을 얻으며, 또 HPLC 및 IC 방식을 이용하여 DOTA의 과정에 대한 모니터링 및 제품 분석에 대한 검출을 진행하였다.
WO 2015117911 A1에서는 DOTA에 관한 정제 방식, 즉 문헌에서 보도된 기술에 의해 합성하여 얻은 조품을 이용하여, 나노 여과(nanofiltration)기술로 정제하여 대응되는 제품을 얻는 방식을 공개하였다.
상기 문헌과 특허에 대해 분석한 결과, 기존의 DOTA 합성과 정제 방법에 관한 기술에 있어서, 합성 단계는 기본적으로 유사하며, 정제 방법은 기본적으로 하기와 같은 3가지 방식을 포함한다. 첫째, 이온 교환 수지를 이용하여 정제하는 단계인데, 이의 단점은 후속 과정에서 모두 농축하여 물을 제거하는 작업을 거쳐야 하며, 필요한 이온 수지는 전처리 활성화해야 하고, 및 후기 농축 과정에서 에너지를 소모하고 시간이 상대적으로 긴 것이다. 둘째, 저온 냉동 방식으로 고품질의 DOTA 제품을 얻는 것인데, 온도에 대한 요구가 비교적 높아 조작하기 쉽지 않다. 셋째, 나노 여과 기술과 같은 비통용 기술에 의한 정제 방식인데, 일반 기업은 해당 기술을 실현하기가 상대적으로 어렵다.
본 발명이 해결하고자 하는 기술적 과제는 기존 기술에 의한 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산(DOTA) 제조 과정에서, 전처리에서 이온 수지에 대한 활성화가 존재하여 후기에 농축하여 물을 제거하고 또한 농축 과정에서 에너를 소모하고 시간이 상대적으로 긴 문제가 존재하며, 또는 온도에 대한 요구가 비교적 높아 조작이 쉽지 않은 문제가 존재하며, 또는 나노여과기술 등 비통용 기술을 이용해야 하는 문제 등이 존재하며, 이러한 문제를 극복하고자, 대규모 공업화 생산에 적절한 DOTA의 제조 방법을 제공하며, 전반 과정에서 이온 교환 수지 또는 저온 냉동 방식을 사용하지 않고 정제하여 제품의 수율과 순도가 모두 상대적으로 높다.
본 발명은 하기 기술적 해결 수단에 의해 상기 기술적 과제를 해결한다.
본 발명은 물에서, 산 결합제의 작용하에서, 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸(cyclen)을 XCH2COOR과 알킬화 반응시키는 단계; pH 값을 조절하여 DOTA 조품을 석출하는 단계; 재결정 단계를 포함하는 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산(DOTA)의 제조 방법을 제공한다.
Figure pct00002
여기서, 상기 산 결합제는 본 분야의 이러한 알킬화 반응에서 통상적으로 사용되는 산 결합제이며, 바람직하게 본 발명의 상기 산 결합제는 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 토금속 수산화물, 탄산염, 탄산수소염, 인산염, 유기산염, 알콕시드 및 유기아민 중의 하나 또는 복수 개이다. 여기서, 상기 알칼리 금속 은 바람직하게 리튬, 나트륨, 칼륨, 루비듐, 세슘 또는 프랑슘이다. 바람직하게 상기 알칼리 토금속은 베릴륨, 마그네슘, 칼슘, 스트론튬, 바륨 또는 라듐이다.
본 발명에 있어서, 더 바람직하게 상기 산 결합제는 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 탄산수소염, 알칼리 금속 인산염, 알칼리 금속 유기산염, 알칼리 금속 알콕시드 및 유기 아민 중의 하나 또는 복수 개이고, 보다 더 바람직하게 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 유기산염 및 유기 아민 중의 하나 또는 복수 개이다. 여기서, 상기 알칼리 금속 수산화물은 바람직하게 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화루비듐 및 수산화세슘 중의 하나 또는 복수 개이다. 바람직하게 상기 알칼리 금속 탄산염은 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산루비듐 및 탄산세슘 중의 하나 또는 복수 개이다. 상기 알칼리 금속 유기산염은 바람직하게 알칼리 금속 아세트산염이고, 더 바람직하게 아세트산리튬, 아세트산나트륨 및 아세트산칼륨 중의 하나 또는 복수 개이다. 상기 유기 아민은 바람직하게 트리에틸아민 및/또는 디이소프로필에틸아민이다.
본 발명에 있어서, 더 바람직하게 상기 산 결합제는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 아세트산나트륨 중의 하나 또는 복수 개이며, 보다 더 바람직하게 수산화리튬이다.
본 발명에 있어서, 상기 산 결합제의 수화물이 안정적으로 존재할 수 있을 경우, 이는 수화물， 예를 들어 수산화리튬 수화물형식으로 반응에 참여할 수 있다이다.
본 발명에 있어서, 상기 산 결합제의 사용량은, 반응계에 상기 산 결합제를 넣은 후 반응계 pH 값이 10 내지 14일 경우가 바람직하다. 바람직하게 본 발명의 상기 산 결합제와 상기 사이클랜(cyclen)의 몰비는 8.0: 1 내지 10.0: 1이고, 더 바람직하게 8.4: 1 내지 9.2: 1이며, 예를 들어 8.8: 1이다.
본 발명에 있어서, 상기 XCH2COOR을 상기 알킬화 반응의 알킬화 시약으로 사용하며, 여기서 R은 H, 알칼리 금속 또는 C1-C6알킬기이고, X는 염소, 브롬 또는 요오드이다. 여기서, 바람직하게 상기 알칼리 금속은 리튬, 나트륨 또는 칼륨이다. 바람직하게 상기 C1-C6알킬기는 C1-C4알킬기이고, 더 바람직하게 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기 또는 tert-부틸기이다.
본 발명에 있어서, 더 바람직하게 상기 XCH2COOR은 클로로아세트산, 브로모아세트산, 요오드아세트산, 클로로아세트산나트륨, 브로모아세트산나트륨 및 요오드아세트산나트륨 중의 하나 또는 복수 개이며, 보다 더 바람직하게 브로모아세트산이다.
본 발명에 있어서, 상기 XCH2COOR의 사용량은 본 분야의 이러한 알킬화 시약에서 통상적으로 사용되는 양일 수 있으며, 바람직하게 본 발명의 상기 XCH2COOR과 상기 사이클랜(cyclen)의 몰비는 4.0: 1 내지 5.0: 1이고, 더 바람직하게 4.2: 1 내지 4.6: 1이며, 예를 들어 4.4: 1이다.
본 발명에 있어서, 바람직하게 상기 XCH2COOR은 수용액으로 배합하여 다시 상기 반응계에 넣었다. 더 바람직하게 몰농도가 12.0 내지 18.0 mol/L(예를 들어, 14.7 mol/L)인 수용액으로 배합하여 상기 반응계에 넣었다. 상기 XCH2COOR 수용액 중의 물은 바람직하게 탈이온수를 사용한다. 즉 본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 XCH2COOR은 바람직하게 XCH2COOR 수용액의 형식으로 반응에 참여된다.
본 발명에서 상기 알킬화 반응은 물에서 진행되며, 본 발명은 바람직하게 탈이온수이다.
본 발명에 있어서, 상기 물의 사용량은 반응의 진행에 영향을 미치지 않는 한 구체적으로 한정되지 않을 수 있다. 본 발명의 바람직한 상기 cyclen의 몰농도는 0.5 내지 1.5 mol/L이고, 더 바람직하게 0.9 mol/L 내지 1.0 mol/L이다. 상기 cyclen의 몰농도는 cyclen 수용액에서 cyclen의 물질의 체적비를 의미한다.
본 발명에 있어서, 특별히 설명되지 않는 한, XCH2COOR가 수용액의 형식으로 반응에 참여할 경우, 물의 사용량은 독립적으로 넣은 물의 체적과 XCH2COOR 수용액 중 물의 체적의 합을 의미한다.
본 발명에 있어서, 상기 알킬화 반응의 반응 온도는 본 분야의 이러한 반응에서 통상적으로 사용되는 온도로서, 바람직하게 -10 내지 60 ℃이고, 더 바람직하게 5 내지 50 ℃이며, 보다 더 바람직하게 20 내지 30 ℃이다.
본 발명에 있어서, 상기 알킬화 반응의 반응 과정은 박층크로마토그래피(Thin layer chromatography, TLC), 가스크로마토그래피(Gas chromatography, GC), 핵자기공명분광법(Nuclear magnetic resonance spectroscopy, NMR) 또는 고성능액체크로마토그래피(High performance liquid chromatography, HPLC) 등 과 같은 본 분야의 통상적인 검출 방식을 이용하여 모니터링할 수 있으며; 본 발명은 바람직하게 TLC 또는 HPLC를 사용한다. TLC를 검출 수단으로 사용할 경우, 바람직하게 cyclen이 없어지는 것을 반응 종점으로 한다. HPLC를 검출 수단으로 사용할 경우, 바람직하게 반응 계에서 상기 cyclen이 반응에 더 이상 참여하지 않거나 농도가 0.5 %보다 낮은 시점을 반응 종점으로 한다. 이 경우의 백분율은 cyclen의 질량이 반응 종료 후의 반응 혼합액 총 질량에서 차지하는 질량 백분율을 의미한다.
본 발명에 있어서, 상기 알킬화 반응의 반응 시간은 바람직하게 12 내지 24 h이다.
본 발명에 있어서, 상기 알킬화 반응의 반응 물질의 물질 첨가 순서는 본 분야의 이러한 반응에서 통상적으로 사용되는 순서이다. 바람직하게 본 발명은 상기 cyclen, 상기 산 결합제, 상기 물과 상기 XCH2COOR를 반응계에 순차적으로 넣고, 더 바람직하게 0 내지 10 ℃의 온도 하에서 상기 cyclen, 상기 산 결합제, 상기 물을 넣었다. 5 내지 15 ℃의 온도 하에서 상기 XCH2COOR 또는 그 수용액을 넣었다.
본 발명에 있어서, 상기 pH 값을 조절하여 DOTA 조품을 석출하는 조작은 본 분야의 이러한 알킬화 반응의 통상적인 후처리 방식으로 진행하며, 그에 사용되는 pH 값 조절제의 종류 또는 사용량, pH 값 조절 방식, 또는 pH 값 모니터링 방식에 대해 특별히 한정되지 않는다.
여기서, 바람직하게 본 발명의 상기 pH 값 조절 방식은 pH 조절제를 반응계에 적가하는 것이고, 바람직하게 상기 pH 값의 모니터링 방식은 pH계로 모니터링하는 것이다.
본 발명에 있어서, 바람직하게 상기 pH 값을 조절하여 DOTA 조품을 석출하는 조작은 하기 방법1) 또는 방법2)와 같다.
방법1)은 상기 알킬화 반응이 완료된 후, 산성 pH 조절제를 넣어 반응계의 pH 값을 DOTA 산성염 조품이 완전히 석출될 때까지 조절하는 단계; 다시 이를 물에 용해시키고 알칼리성 pH 조절제를 넣어 상기 반응계의 pH 값을 DOTA 조품이 완전히 석출될 때까지 조절하는 단계를 포함한다.
여기서, 상기 산성 pH 조절제는 본 분야의 통상적인 산성 pH 조절제이며, 바람직하게 본 발명은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산 및 황산 중의 하나 또는 복수 개이고, 더 바람직하게 염산이며, 보다 더 바람직하게 질량 분율이 36 %인 염산 수용액이다. 바람직하게 본 발명의 상기 산성 pH 조절제는 바람직하게 반응 체계의 pH를 1 이하, 심지어 0.5 이하로 낮추기에 충분한 양으로 사용되어, 상기 알킬화 반응의 산물(완전히 탈양성자화된 DOTA)을 완전히 양성자화된 DOTA 산성염으로 모두 전환시켜 상기 반응계로부터 완전히 석출되도록 한다.
여기서, 상기 알칼리성 pH 조절제는 본 분야의 통상적인 알칼리성 pH 조절제이며, 바람직하게 본 발명은 암모니아수, 트리에틸아민 및 트리이소프로필아민 중의 하나 또는 복수 개이고, 더 바람직하게 트리에틸아민이다. 바람직하게 본 발명의 상기 알칼리성 pH 조절제는 상기 반응계의 pH를 DOTA의 등전점에 인접(본 발명에서는 바람직하게 2.0 내지 4.0, 더 바람직하게 3.0 내지 4.0)시키는데 충분한 양으로 사용되어, 상기 DOTA 산성염이 다시 유리상태의 DOTA로 모두 전환되어 수용액으로부터 완전히 석출되도록 한다.
방법2)는 상기 알킬화 반응이 종료된 후, 산성 pH 조절제를 넣어 상기 반응계의 pH 값을 DOTA 조품이 완전히 석출될 때까지 조절하는 단계를 포함한다.
방법2)에서, 상기 산성 pH 조절제는 본 분야에서 수상의 pH 값을 조절할 경우 통상적으로 사용되는 산성 pH 조절제일 수 있으며, 바람직하게 본 발명은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산 및 황산 중의 하나 또는 복수 개이고, 더 바람직하게 염산이며, 보다 더 바람직하게 질량 분율이 36 %인 염산 수용액이다. 바람직하게 본 발명의 상기 산성 pH 조절제는 반응계의 pH 값을 DOTA의 등전점에 인접(본 발명에서는 바람직하게 2.0 내지 4.0, 더 바람직하게 3.0 내지 4.0이다)시키는데 충분한 양으로 사용되어, 상기 알킬화 반응 생성물(완전히 탈양성자화된 DOTA)을 다시 유리상태의 DOTA로 모두 전환시켜 수용액으로부터 완전히 석출되도록 한다. 본 발명의 더 바람직한 상기 산성 pH 조절제의 수소 양성자와 cyclen의 몰농도비는 4.4: 1이거나 상기 산성 pH 조절제의 수소 양성자와 상기 산 결합제의 몰농도비는 1: 2이다.
방법2)에서, 상기 후처리로부터 얻은 DOTA 조품은 본 분야의 이러한 반응에서 통상적으로 사용하는 후처리 방식을 이용하여 수집할 수 있으며, 바람직하게 본 발명은 유기 용매를 넣어 DOTA 조품을 석출하며, 더 바람직하게 상기 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 아세톤 및 아세토니트릴 중의 하나 또는 복수 개이고, 보다 더 바람직하게 메탄올 및/또는 에탄올이다. 상기 유기 용매의 사용량은 본 분야의 이러한 반응에서 통상적으로 사용되는 사용량일 수 있으며, 본 발명의 바람직한 상기 cyclen의 물질의 양과 상기 유기 용매의 체적비는 1: 6 mol/L이다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에 있어서, 바람직하게 방법2)는 상기 알킬화 반응이 종료된 후, 산성 pH 조절제 및 유기 용매를 넣어 상기 반응계 pH 값을 DOTA 조품이 완전히 석출될 때까지 조절하는 단계를 포함한다.
본 발명에 있어서, 상기 재결정 용매는 물이거나 물과 유기 용매의 혼합 용매이다. 여기서, 상기 유기 용매는 본 분야에서 물과 상호 용해 가능한 통상적인 유기 용매일 수 있으며, 바람직하게 본 발명에서는 아세톤, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 및 테트라히드로푸란 중의 하나 또는 복수 개이고, 더 바람직하게 메탄올 및/또는 에탄올이다. 상기 재결정 용매가 물과 유기 용매의 혼합 용매일 경우, 상기 물과 상기 유기 용매의 체적비는 본 분야의 통상적인 비율일 수 있으며, 바람직하게 1: 1 내지 1: 20, 더 바람직하게 1: 2 내지 1: 15, 보다 더 바람직하게 1: 3 내지 1: 10, 가장 바람직하게 1: 3 내지 1: 5이다.
본 발명에 있어서, 상기 DOTA 조품과 상기 재결정 용매의 질량 체적비는 본 분야의 DOTA 재결정의 통상적인 비율일 수 있다. 이의 사용량은 일반적으로 용매의 가열 조건에서(예를 들어, 용매 환류 온도), 상기 DOTA 조품을 기본적으로 완전히 용해시키거나 완전히 용해시키며, 또한 얻은 혼합액을 정치 또는 교반하여 DOTA를 석출시킬 수 있는 양이다.
본 발명에 있어서, 상기 재결정의 조작은 본 분야에서 재결정의 통상적인 조작을 이용하여 진행될 수 있으며, 온도, 교반 속도 등 작업 파라미터를 포함하여 특별히 한정되지 않는다. 예를 들어, 재결정 온도는 실온일 수 있으며, 용매 환류 온도일 수도 있다. 재결정 조작에서의 온도, 교반 속도 등은 DOTA 조품을 용매에서 기본적으로 완전히 용해시키거나 완전히 용해시켜도록 하기 위한 것이다. 본 발명에 있어서, 상기 재결정이 공업화 생산으로 진행될 경우, 당업자는 슬러리화 또는 가열/냉각 단계 등을 이용하여 재결정 기술의 효과와 동등한 기술적 수단을 구현할 수 있다는 것으로 이해할 것이다.
본 발명에 있어서, 상기 재결정이 산업화 생산으로 진행될 경우, 당업자는 여러 차례의 조작에 의해 제품 순도를 더 높일 수 있다는 것으로 이해할 것이다.
본 발명에 있어서, 상기 재결정이 완료된 후, 바람직하게 그 중 낮은 비등점 용매를 제거하기 위해 재결정에 의해 얻은 제품을 건조시키는 단계, 더 바람직하게 60 ℃의 온도 하에서 건조시키는 단계를 더 포함한다.
본 발명의 제조 방법은 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산(DOTA)의 염 또는 이의 수화물 또는 가도테릭산(gadoteric acid), 가도테레이트메글루민(gadoterate meglumine), 가도부트롤(Gadobutrol) 등 가돌리늄계 제품과 같은 그 공업용 하류 제품의 제조에 더 응용될 수 있다.
본 분야의 상식을 벗어나지 않는 기초에서, 상기 각 바람직한 조건은 임의로 조합될 수 있고, 즉 본 발명의 각 비교적 바람직한 구현예를 얻는다.
본 발명의 적극적인 진보 효과는 하기와 같다.
1) 본 발명은 pH 값을 제어하여 DOTA의 등전점에 효과적으로 도달할 수 있고, 선행 기술에 비해, 반응용기가 강산에 내성이라는 요구 조건을 피할 수 있고, 기기 사용 기한을 연장시키며;
2) 본 발명은 반응 파라미터와 정제 공법 파라미터에 대한 설계를 통해, 이들의 협력 배합에 의해 간단한 결정 정제만으로 제품 중의 무기염 불순물을 제거하여, 고품질의 DOTA 제품을 얻을 수 있으며; 선행 기술에 비해, 상응한 이온 교환 수지를 사용할 필요가 없고 후기 물 농축 공법 과정을 줄이는 동시에 저온 냉동을 피하면서, 기기에 대한 요구와 공정에 대한 간소화로 공업 확대적인 생산화를 용이하게 하여, 생산 원가를 효율적으로 감소시켰다.
3) 본 발명은 물 및 유기 용매 중 리튬염, 나트륨염 및 칼륨염의 용해도 데이터의 차이에 대해 깊이 연구하여, 바람직한 방안에서 리튬염을 선택하여 산 결합제로 사용함으로써 본 발명의 후기 정제 과정에서의 번거로운 절차를 피하면서 리튬 이온의 한계를 효율적으로 제어할 수 있다.
4) 본 발명의 제조 방법에 따라, 본 발명의 일부 실시예에 의해 제조된 DOTA 제품의 수율은 상대적으로 높고, 순도는 99.0 % 이상이며, 단일 불순물 함량은 ≤ 0.05 %이고, 강열 잔류물 ＜ 0.10 %로서 제품의 원료약 품질 표준에 부합된다.
도 1은 실시예2에 의해 제조된 제품의 HPLC 순도 스펙트럼도이다.
도 2는 실시예38에 의해 제조된 제품의 HPLC 순도 스펙트럼도이다.
특별한 설명이 없는 한, 하기 실시예에서,
강열 잔류물의 측정 방법: 600 ℃ ± 50 ℃의 온도 하에서, 30분 동안 강열하고 건조기에서 냉각시킨 후의 자제 도가니(Porcelain crucible)를 취하여 정밀하게 칭량하며(m1), 1.0 g의 시험품을 넣고 정밀하게 칭량하고(m2), 1 mL의 황산으로 샘플을 적신 다음 되도록 저온에서 시험품이 완전히 탄화될 때까지 천천히 가열하고 냉각시킨다. 1 mL의 황산으로 잔류물을 적시고 백색 스모그가 형성되지 않을 때까지 천천히 가열시킨다. 600 ℃ ± 50 ℃의 온도 하에서 강열하여 완전하게 회분화시킨다. 건조기에서 냉각시키고 정밀하게 칭량하여(m3), 잔류물 백분율을 계산하였다. 잔류물 함량이 한도를 초과하면 두 번 연속 측정된 강열 잔류물의 무게의 차이 값이 0.5 mg을 초과하지 않을 때까지 계속하여 황산으로 적시고, 가열하며, 강열시키고, 강열 시간은 30분이며, 정밀하게 무게를 측정하였다(mn).
Figure pct00003
상기 식에서, m1은 자제 도가니의 질량이고, 단위는 g이고; m2는 강열 전 시료가 담긴 자제 도가니의 질량이며 단위는 g이며; m3은 강열로 항량 후 잔류물이 담긴 자제 도가니 질량이며 단위는 g이다.
하기 실시예에 있어서, 특별한 설명이 없는 한, 온도를 한정하지 않는 조작은 모두 실온 조건에서 진행된다. 36 %의 염산은 질량 분율이 36 %인 염산 수용액을 의미하고, 상기 백분비는 염산의 질량이 염산 수용액 총 질량에서 차지하는 백분비를 의미한다.
하기 실시예에 있어서, 상기 pH 값을 조절하여 DOTA 조품을 석출하는 작업은 하기 방법1) 또는 방법2)에서 임의로 선택된다.
방법1)은 상기 알킬화 반응이 완료된 후, 산성 pH 조절제를 넣어 반응계의 pH 값을 DOTA 산성염 조품이 완전히 석출될 때까지 조절하는 단계; 다시 이를 물에 용해시키고 알칼리성 pH 조절제를 넣어 상기 반응계의 pH 값을 DOTA 조품이 완전히 석출될 때까지 조절하는 단계를 포함한다. 상기 산성 pH 조절제는 반응계의 pH 값을 1이하, 심지어는 0.5 이하로 낮추기에 충분한 양으로 사용되어, 상기 알킬화 반응의 산물(완전히 탈양성자화된 DOTA)을 완전히 양성자화된 DOTA 산성염으로 모두 전환시켜 상기 반응계로부터 완전히 석출되도록 한다. 상기 알칼리성 pH 값 조절제는 반응 체계의 pH 값을 DOTA 등전점에 인접(본 발명에서는 바람직하게 2.0 내지 4.0, 더 바람직하게 3.0 내지 4.0)시키는데 충분한 양으로 사용되어, 상기 DOTA 산성염을 다시 유리상태의 DOTA로 모두 전환시켜 그 수용액으로부터 완전히 석출되도록 한다.
방법2)는 상기 알킬화 반응이 종료된 후, 산성 pH 조절제와 유기 용매를 넣어 상기 반응계의 pH 값을 DOTA 조품이 완전히 석출될 때까지 조절하는 단계를 포함한다. 상기 산성 pH 조절제는 반응계의 pH 값을 DOTA 등전점에 인접(본 발명에서는 바람직하게 2.0 내지 4.0, 더 바람직하게 3.0 내지 4.0)시키는데 충분한 양으로 사용되어, 상기 알킬화 반응의 산물(완전히 탈양성자화된 DOTA)을 다시 유리상태의 DOTA로 모두 전환시켜 수용액으로부터 완전히 석출되도록 한다.
하기 실시예에 있어서, 재결정 시 상기 DOTA 조품과 상기 재결정 용매의 질량 체적비는 본 분야의 DOTA 재결정의 통상적인 비율일 수 있다. 이의 사용량은 일반적으로 용매의 가열 조건에서(예를 들어, 용매 환류 온도), 상기 DOTA 조품을 기본적으로 완전히 용해시키거나 완전히 용해시키고, 또한 얻은 혼합액을 정치 또는 교반하여 DOTA를 석출할 수 있는 양이다. 재결정 온도는 실온일 수 있고, 용매 환류 온도일 수도 있다. 요구에 따라, 재결정 과정에서 교반할 수 있다. 재결정 조작에서의 온도, 교반 속도 등은 DOTA 조품을 용매에서 기본적으로 완전히 용해시키거나 완전히 용해시키도록 하기 위한 것이다.
실시예1
0 내지 10 ℃의 온도 하에서, 3구 플라스크(1000 mL)에 cyclen(17.27 g, 100 mmol), 수산화리튬 일수화물(36.92 g, 880 mmol), 물(80 mL)을 넣었다. 5 내지 15 ℃의 온도 하에서 브로모아세트산(61.14 g, 440 mmol)의 수용액(30 mL)을 넣었다. 20내지 30 ℃까지 가열하여 24시간 반응시킨 후 TLC 검출 결과 원료 cyclen이 나머지가 없었다. 반응계에 36 %의 염산(44.6 g, 440 mmol)을 넣고 에탄올(600 mL)을 넣어 고체를 석출시켜 여과하며, 얻은 고체를 에탄올/물(체적비는 3: 1)계로 재결정시켜 정제하고 60 ℃의 온도 하에서 건조시켜 DOTA를 얻었다.
수율은 85.5 %이고, HPLC은 99.7 %이며, 강열 잔류물은 0.05 %이고, 수분은 7.80 %이다.
실시예2
0 내지 10 ℃의 온도 하에서, 3구 플라스크(1000 mL)에 cyclen(17.27 g, 100 mmol), 수산화리튬 일수화물(36.92 g, 880 mmol), 물(80 mL)을 넣었다. 5 내지 15 ℃의 온도 하에서 브로모아세트산(61.14 g, 440 mmol)의 수(30 mL)용액을 넣었다. 5 내지 15 ℃까지 보온하여 24시간 반응시킨 후 TLC 검출 결과 원료 cyclen이 나머지가 없었다. 반응계에 36 %의 염산(44.6 g, 440 mmol)을 넣고 에탄올(600 mL)을 넣어 고체를 석출시켜 여과하며, 얻은 고체는 에탄올/물(체적비는 3: 1) 반응계로 재결정하여 정제하고 60 ℃의 온도에서 건조시켜 DOTA를 얻었다.
수율은 78.0 %이고, HPLC은 99.9 %이며, 강열 잔류물은 0.05 %이고, 수분은 6.25 %이다.
여기서, 제품의 HPLC 스펙트럼도는 도 1을 참조하고, 도 1에 도시된 HPLC순도 데이터는 표1을 참조하며, 그 보류 시간은 9.447분이다.
번호 보류시간
min		 피크 면적
mAU*min		 피크 높이
mAU		 상대 피크 면적
%		 상대 피크 높이
%
1 1.987 0.400 7.694 0.03 0.33
2 2.213 0.021 0.230 0.00 0.01
3 2.357 0.057 0.553 0.00 0.02
4 2.983 0.020 0.137 0.00 0.01
5 3.297 0.426 5.453 0.03 0.23
6 3.707 0.052 0.443 0.00 0.02
7 4.027 0.280 1.288 0.02 0.06
8 5.710 0.113 0.473 0.01 0.02
9 9.447 1430.107 2307.930 99.86 99.16
10 12.033 0.023 0.350 0.00 0.02
11 19.870 0.403 2.242 0.03 0.10
12 21.167 0.108 0.364 0.01 0.02
13 25.330 0.040 0.276 0.00 0.01
총계 1432.052 2327.431 100.00 100.00
실시예3
0 내지 10 ℃의 온도 하에서, 3구 플라스크(1000 mL)에 cyclen(17.27 g, 100 mmol), 수산화리튬 일수화물(36.92 g, 880 mmol), 물(80 mL)을 넣었다. 5 내지 15 ℃의 온도 하에서 브로모아세트산(61.14 g, 440 mmol)의 수(30 mL)용액을 넣었다. 35 내지 45 ℃까지 가열하여 24시간 반응시킨 후 TLC 검출 결과 원료 cyclen이 나머지가 없었다. 체계에 36 %의 염산(44.6 g, 440 mmol)을 넣고 에탄올(600 mL)을 넣어 고체를 석출시켜 여과하며, 얻은 고체는 에탄올/물(체적비는 3: 1) 반응계로 재결정하여 정제하고 60 ℃의 온도에서 건조시켜 DOTA를 얻었다.
수율은 82.3 %이고, HPLC은 99.6 %이며, 강열 잔류물은 0.06 %이고, 수분은 5.60 %이다.
실시예4
0 내지 10 ℃의 온도 하에서, 3구 플라스크(1000 mL)에 cyclen(17.27 g, 100 mmol), 수산화리튬 일수화물(36.92 g, 880 mmol), 물(80 mL)을 넣었다. 5 내지 15 ℃의 온도에서 브로모아세트산(61.14 g, 440 mmol)의 수용액(30 mL)을 넣었다. 50 내지 60 ℃까지 가열하여 24시간 반응시킨 후 TLC 검출 결과 원료 cyclen이 나머지가 없었다. 반응계에 36 %의 염산(44.6 g, 440 mmol)을 넣고 에탄올(600 mL)을 넣어 고체를 석출시켜 여과하며, 얻은 고체는 에탄올/물(체적비는 3: 1) 반응계로 재결정하여 정제하고 60 ℃의 온도 하에서 건조시켜 DOTA를 얻었다.
수율은 75.9 %이고, HPLC은 99.7 %이며, 강열 잔류물은 0.07 %이고, 수분은 6.37 %이다.
실시예5
0 내지 10 ℃의 온도 하에서, 3구 플라스크(1000 mL)에 cyclen(17.27 g, 100 mmol), 수산화리튬 일수화물(36.92 g, 880 mmol), 물(80 mL)을 넣었다. 5 내지 15 ℃의 온도 하에서 요오드아세트산(81.82 g, 440 mmol)의 수(30 mL)용액을 넣었다. 20 내지 30 ℃까지 가열하여 24시간 반응시킨 후 TLC 검출 결과 원료 cyclen이 나머지가 없었다. 반응계에 36 %의 염산(44.6 g, 440 mmol)을 넣고 에탄올(600 mL)을 넣어 고체를 석출시켜 여과하며, 얻은 고체는 에탄올/물(체적비는 3: 1) 반응계로 재결정하여 정제하고 60 ℃의 온도에서 건조시켜 DOTA를 얻었다.
수율은 72.0 %이고, HPLC은 99.7 %이며, 강열 잔류물은 0.02 %이고, 수분은 6.20 %이다.
실시예6
0 내지 10 ℃의 온도 하에서, 3구 플라스크(1000 mL)에 cyclen(17.27 g, 100 mmol), 수산화리튬 일수화물(36.92 g, 880 mmol), 물(80 mL)을 넣었다. 5 내지 15 ℃의 온도 하에서 클로로아세트산(41.58 g, 440 mmol)의 수(30 mL)용액을 넣었다. 20 내지 30 ℃까지 가열하여 24시간 반응시킨 후 TLC 검출 결과 원료 cyclen이 나머지가 없었다. 체계에 36 %의 염산(44.6 g, 440 mmol)을 넣고 에탄올(600 mL)을 넣어 고체를 석출시켜 여과하며, 얻은 고체는 에탄올/물(체적비는 3: 1) 반응계로 재결정하여 정제하고 60 ℃의 온도 하에서 건조시켜 DOTA를 얻었다.
수율은 75.8 %이고, HPLC는 99.8 %이며, 강열 잔류물은 0.08 %이고, 수분은 7.50 %이다.
실시예7
0 내지 10 ℃의 온도 하에서, 3구 플라스크(1000 mL)에 cyclen(17.27 g, 100 mmol), 수산화리튬 일수화물(36.92 g, 880 mmol), 물(80 mL)을 넣었다. 5 내지 15 ℃의 온도 하에서 브로모아세트산(61.14 g, 440 mmol)의 수(30 mL)용액을 넣었다. 20 내지 30 ℃까지 가열하여 24시간 반응시킨 후 TLC 검출 결과 원료 cyclen이 나머지가 없었다. 체계에 40 %의 브롬화수소산(89.00 g, 440 mmol)을 넣고 에탄올(600 mL)을 넣어 고체를 석출시켜 여과하며, 얻은 고체는 에탄올/물(체적비는 3: 1) 반응계로 재결정하여 정제하고 60 ℃의 온도 하에서 건조시켜 DOTA를 얻었다.
수율은 67.8 %이고, HPLC는 99.7 %이며, 강열 잔류물은 0.02 %이고, 수분은 6.50 %이다.
실시예8
0 내지 10 ℃의 온도 하에서, 3구 플라스크(1000 mL)에 cyclen(17.27 g, 100 mmol),수산화리튬 일수화물(36.92 g, 880 mmol), 물(80 mL)을 넣었다. 5 내지 15 ℃의 온도 하에서 브로모아세트산(61.14 g, 440 mmol)의 수(30 mL)용액을 넣었다. 20 내지 30 ℃까지 가열하여 24시간 반응시킨 후 TLC 검출 결과 원료 cyclen이 나머지가 없었다. 반응계에 45 %의 요오드화수소산(125.07 g, 440 mmol)을 넣고 에탄올(600 mL)을 넣어 고체를 석출시켜 여과하며 얻은 고체는 에탄올/물(체적비는 3: 1) 반응계로 재결정하여 정제하고 60 ℃의 온도에서 건조시켜 DOTA를 얻었다.
수율은 77.8 %이고, HPLC는 99.8 %이며, 강열 잔류물은 0.66 %이고, 수분은 7.40 %이다.
실시예9
0 내지 10 ℃의 온도 하에서, 3구 플라스크(1000 mL)에 cyclen(17.27 g, 100 mmol), 수산화리튬 일수화물(36.92 g, 880 mmol), 물(80 mL)을 넣었다. 5 내지 15 ℃의 온도 하에서 브로모아세트산(61.14 g, 440 mmol)의 수(30 mL)용액을 넣었다. 20 내지 30 ℃까지 가열하여 24시간 반응시킨 후 TLC 검출 결과 원료 cyclen이 나머지가 없었다. 체계에 36 %의 염산(44.6 g, 440 mmol)을 넣고 메탄올(600 mL)을 넣어 고체를 석출시켜 여과하며, 얻은 고체는 메탄올/물(체적비는 3: 1) 반응계로 재결정하여 정제하고 60 ℃의 온도 하에서 건조시켜 DOTA를 얻었다.
수율은 18.5 %이고, HPLC는 99.7 %이며, 강열 잔류물은 0.02 %이고, 수분은 6.20 %이다.
실시예10
0 내지 10 ℃의 온도 하에서, 3구 플라스크(1000 mL)에 cyclen(17.27 g, 100 mmol),수산화리튬 일수화물(36.92 g, 880 mmol), 물(80 mL)을 넣었다. 5 내지 15 ℃의 온도 하에서 브로모아세트산(61.14 g, 440 mmol)의 수(30 mL)용액을 넣었다. 20 내지 30 ℃까지 가열하여 24시간 반응시킨 후 TLC 검출 결과 원료 cyclen이 나머지가 없었다. 체계에 36 %의 염산(44.6 g, 440 mmol)을 넣고 아세토니트릴(600 mL)을 넣어 고체를 석출시켜 여과하며, 얻은 고체는 아세토니트릴/물(체적비는 3: 1) 체계로 재결정하여 정제하고 60 ℃의 온도 하에서 건조시켜 DOTA를 얻었다.
수율은 67.0 %이고, HPLC는 99.6 %이며, 강열 잔류물은 0.08 %이고, 수분은 8.50 %이다.
실시예11
0 내지 10 ℃의 온도 하에서, 3구 플라스크(1000 mL)에 cyclen(17.27 g, 100 mmol), 수산화리튬 일수화물(36.92 g, 880 mmol), 물(80 mL)을 넣었다. 5 내지 15 ℃의 온도 하에서 브로모아세트산(61.14 g, 440 mmol)의 수용액(30 mL)을 넣었다. 20 내지 30 ℃까지 가열하여 24시간 반응시킨 후 TLC 검출 결과 원료 cyclen이 나머지가 없었다. 반응계에 36 %의 염산(44.6 g, 440 mmol)을 넣고 이소프로판올(600 mL)을 넣어 고체를 석출시켜 여과하며, 얻은 고체는 이소프로판올/물(체적비는 3: 1) 체계로 재결정하여 정제하고 60 ℃의 온도 하에서 건조시켜 DOTA를 얻었다.
수율은 80.0 %이고, HPLC는 99.4 %이며, 강열 잔류물은 0.12 %이고, 수분은 5.78 %이다.
실시예12
0 내지 10 ℃의 온도 하에서, 3구 플라스크(1000 mL)에 cyclen(17.27 g, 100 mmol), 일수화 수산화리튬(36.92 g, 880 mmol), 물(80 mL)을 넣었다. 5 내지 15 ℃의 온도 하에서 브로모아세트산(61.14 g, 440 mmol)의 수용액(30 mL)을 넣었다. 20 내지 30 ℃까지 가열하여 24시간 반응시킨 후 TLC 검출 결과 원료 cyclen이 나머지가 없었다. 체계에 36 %의 염산(44.6 g, 440 mmol)을 넣고 아세톤(600 mL)을 넣어 고체를 석출시켜 여과하며, 얻은 고체는 아세톤/물(체적비는 3: 1) 체계로 재결정하여 정제하고 60 ℃의 온도 하에서 건조시켜 DOTA를 얻었다.
수율은 78.9 %이고, HPLC는 99.2 %이며, 강열 잔류물은 0.09 %이고, 수분은 6.88 %이다.
실시예13
0 내지 10 ℃의 온도 하에서, 3구 플라스크(1000 mL)에 cyclen(17.27 g, 100 mmol), 수산화리튬 일수화물(36.92 g, 880 mmol), 물(80 mL)을 넣었다. 5 내지 15 ℃의 온도 하에서 브로모아세트산(61.14 g, 440 mmol)의 수용액(30 mL)을 넣었다. 20 내지 30 ℃까지 가열하여 24시간 반응시킨 후 TLC 검출 결과 원료 cyclen이 나머지가 없었다. 반응계에 36 %의 염산(44.6 g, 440 mmol)을 넣고 테트라히드로푸란(600 mL)을 넣어 고체를 석출시켜 여과하며, 얻은 고체는 테트라히드로푸란/물(체적비는 3: 1) 체계로 재결정하여 정제하고 60 ℃의 온도 하에서 건조시켜 DOTA를 얻었다.
수율은 23.0 %이고, HPLC는 99.0 %이며, 강열 잔류물은 0.02 %이고, 수분은 8.80 %이다.
실시예14
0 내지 10 ℃의 온도 하에서, 3구 플라스크(1000 mL)에 cyclen(17.27 g, 100 mmol), 수산화리튬 일수화물(36.92 g, 880 mmol), 물(80 mL)을 넣었다. 5 내지 15 ℃의 온도 하에서 브로모아세트산(61.14 g, 440 mmol)의 수(30 mL)용액을 넣었다. 20 내지 30 ℃까지 가열하여 24시간 반응시킨 후 TLC 검출 결과 원료 cyclen이 나머지가 없었다. 반응계에 36 %의 염산(44.6 g, 440 mmol)을 넣고 에탄올(600 mL)을 넣어 고체를 석출시켜 여과하며, 얻은 고체는 에탄올/물(체적비는 1: 1) 체계로 재결정하여 정제하고 60 ℃의 온도 하에서 건조시켜 DOTA를 얻었다.
수율은 65.7 %이고, HPLC는 99.7 %이며, 강열 잔류물은 0.02 %이고, 수분은 6.45 %이다.
실시예15
0 내지 10 ℃의 온도 하에서, 3구 플라스크(1000 mL)에 cyclen(17.27 g, 100 mmol), 수산화리튬 일수화물(36.92 g, 880 mmol), 물(80 mL)을 넣었다. 5 내지 15 ℃의 온도 하에서 브로모아세트산(61.14 g, 440 mmol)의 수용액(30 mL)을 넣었다. 20 내지 30 ℃까지 가열하여 24시간 반응시킨 후 TLC 검출 결과 원료 cyclen이 나머지가 없었다. 반응계에 36 %의 염산(44.6 g, 440 mmol)을 넣고 에탄올(600 mL)을 넣어 고체를 석출시켜 여과하며, 얻은 고체는 물(조품 DOTA와 물의 질량 체적비는 1: 2) 체계로 재결정하여 정제하고 60 ℃의 온도 하에서 건조시켜 DOTA를 얻었다.
수율은 40.0 %이고, HPLC는 99.7 %이며, 강열 잔류물은 0.03 %이고, 수분은 8.80 %이다.
실시예16
0 내지 10 ℃의 온도 하에서, 3구 플라스크(1000 mL)에 cyclen(17.27 g, 100 mmol), 수산화리튬 일수화물(36.92 g, 880 mmol), 물(80 mL)을 넣었다. 5 내지 15 ℃의 온도 하에서 브로모아세트산(61.14 g, 440 mmol)의 수용액(30 mL)을 넣었다. 20 내지 30 ℃까지 가열하여 24시간 반응시킨 후 TLC 검출 결과 원료 cyclen이 나머지가 없었다. 체계에 36 %의 염산(44.6 g, 440 mmol)을 넣고 에탄올(600 mL)을 넣어 고체를 석출시켜 여과하며, 얻은 고체는 물(조품 DOTA와 물의 질량 체적비는 1: 1) 체계로 재결정하여 정제하고 60 ℃의 온도 하에서 건조시켜 DOTA를 얻었다.
수율은 25.0 %이고, HPLC는 99.7 %이며, 강열 잔류물은 0.01 %이고, 수분은 7.50 %이다.
실시예17
0 내지 10 ℃의 온도 하에서, 3구 플라스크(1000 mL)에 cyclen(17.27 g, 100 mmol), 수산화리튬 일수화물(36.92 g, 880 mmol), 물(80 mL)을 넣었다. 5 내지 15 ℃의 온도 하에서 브로모아세트산(61.14 g, 440 mmol)의 수(30 mL)용액을 넣었다. 20 내지 30 ℃까지 가열하여 24시간 반응시킨 후 TLC 검출 결과 원료 cyclen이 나머지가 없었다. 체계에 36 %의 염산(44.6 g, 440 mmol)을 넣고 에탄올(600 mL)을 넣어 고체를 석출시켜 여과하며, 얻은 고체는 에탄올/물(체적비는 5: 1) 체계로 재결정하여 정제하고 60 ℃의 온도 하에서 건조시켜 DOTA를 얻었다.
수율은 83.4 %이고, HPLC는 99.4 %이며, 강열 잔류물은 0.09 %이고, 수분은 8.22 %이다.
실시예18
0 내지 10 ℃의 온도 하에서, 3구 플라스크(1000 mL)에 cyclen(17.27 g, 100 mmol), 수산화리튬 일수화물(36.92 g, 880 mmol), 물(80 mL)을 넣었다. 5 내지 15 ℃의 온도 하에서 브로모아세트산(61.14 g, 440 mmol)의 수(30 mL)용액을 넣었다. 20 내지 30 ℃까지 가열하여 24시간 반응시킨 후 TLC 검출 결과 원료 cyclen이 나머지가 없었다. 반응계에 36 %의 염산(44.6 g, 440 mmol)을 넣고 에탄올(600 mL)을 넣어 고체를 석출시켜 여과하며, 얻은 고체는 에탄올/물(체적비는 10: 1) 반응계로 재결정하여 정제하고 60 ℃의 온도 하에서 건조시켜 DOTA를 얻었다.
수율은 85.5 %이고, HPLC는 99.0 %이며, 강열 잔류물은 0.09 %이고, 수분은 7.81 %이다.
실시예19
0 내지 10 ℃의 온도 하에서, 3구 플라스크(1000 mL)에 cyclen(17.27 g, 100 mmol), 수산화리튬 일수화물(36.92 g, 880 mmol), 물(80 mL)을 넣었다. 5 내지 15 ℃의 온도 하에서 브로모아세트산(61.14 g, 440 mmol)의 수(30 mL)용액을 넣었다. 20 내지 30 ℃까지 가열하여 24시간 반응시킨 후 TLC 검출 결과 원료 cyclen이 나머지가 없었다. 반응계에 36 %의 염산(44.6 g, 440 mmol)을 넣고 에탄올(600 mL)을 넣어 고체를 석출시켜 여과하며, 얻은 고체는 에탄올/물(체적비는 15: 1) 반응계로 재결정하여 정제하고 60 ℃의 온도 하에서 건조시켜 DOTA를 얻었다.
수율은 87.8 %이고, HPLC는 99.0 %이며, 강열 잔류물은 0.11 %이고, 수분은 7.90 %이다.
실시예20
0 내지 10 ℃의 온도 하에서, 3구 플라스크(1000 mL)에 cyclen(17.27 g, 100 mmol), 수산화리튬 일수화물(36.92 g, 880 mmol), 물(80 mL)을 넣었다. 5 ~내지 15 ℃의 온도 하에서 브로모아세트산(61.14 g, 440 mmol)의 수(30 mL)용액을 넣었다. 20 내지 30 ℃까지 가열하여 24시간 반응시킨 후 TLC 검출 결과 원료 cyclen이 나머지가 없었다. 체계에 36 %의 염산(44.6 g, 440 mmol)을 넣고 에탄올(600 mL)을 넣어 고체를 석출시켜 여과하며, 얻은 고체는 에탄올/물(체적비는 20: 1) 체계로 재결정하여 정제하고 60 ℃의 온도 하에서 건조시켜 DOTA를 얻었다.
수율은 87.0 %이고, HPLC는 99.1 %이며, 강열 잔류물은 0.09 %이고, 수분은 6.78 %이다.
실시예21
0 내지 10 ℃의 온도 하에서, 3구 플라스크(1000 mL)에 cyclen(17.27 g, 100 mmol), 수산화리튬 일수화물(35.25 g, 840 mmol), 물(80 mL)을 넣었다. 5 내지 15 ℃의 온도 하에서 브로모아세트산(58.37 g, 420 mmol)의 수용액(30 mL)을 넣었다. 20 내지 30 ℃까지 가열하여 24시간 반응시킨 후 TLC 검출 결과 원료 cyclen이 나머지가 없었다. 반응계에 36 %의 염산(42.6 g, 420 mmol)을 넣고 에탄올(600 mL)을 넣어 고체를 석출시켜 여과하며, 얻은 고체는 에탄올/물(체적비는 3: 1) 체계로 재결정하여 정제하고 60 ℃의 온도 하에서 건조시켜 DOTA를 얻었다.
수율은 81.3 %이고, HPLC는 99.7 %이며, 강열 잔류물은 0.02 %이고, 수분은 6.92 %이다.
실시예22
0 내지 10 ℃의 온도 하에서, 3구 플라스크(1000 mL)에 cyclen(17.27 g, 100 mmol), 수산화리튬 일수화물(38.60 g, 920 mmol), 물(80 mL)을 넣었다. 5 내지 15 ℃의 온도 하에서 브로모아세트산(63.93 g, 460 mmol)의 수용액(30 mL)을 넣었다. 20 내지 30 ℃까지 가열하여 24시간 반응시킨 후 TLC 검출 결과 원료 cyclen이 나머지가 없었다. 반응계에 36 %의 염산(46.64 g, 460 mmol)을 넣고 에탄올(600 mL)을 넣어 고체를 석출시켜 여과하며, 얻은 고체는 에탄올/물(체적비는 3: 1) 반응계로 재결정하여 정제하고 60 ℃의 온도 하에서 건조시켜 DOTA를 얻었다.
수율은 78.9 %이고, HPLC는 99.7 %이며, 강열 잔류물은 0.05 %이고, 수분은 7.20 %이다.
실시예23
0 내지 10 ℃의 온도 하에서, 3구 플라스크(1000 mL)에 cyclen(17.27 g, 100 mmol), 수산화리튬 일수화물(40.28 g, 960 mmol), 물(80 mL)을 넣었다. 5 내지 15 ℃의 온도 하에서 브로모아세트산(66.70 g, 480 mmol)의 수용액(30 mL)을 넣었다. 20 내지 30 ℃까지 가열하여 24시간 반응시킨 후 TLC 검출 결과 원료 cyclen이 나머지가 없었다. 반응계에 36 %의 염산(48.67 g, 480 mmol)을 넣고 에탄올(600 mL)을 넣어 고체를 석출시켜 여과하며, 얻은 고체는 에탄올/물(체적비는 3: 1) 반응계로 재결정하여 정제하고 60 ℃의 온도 하에서 건조시켜 DOTA를 얻었다.
수율은 82.3 %이고, HPLC는 99.7 %이며, 강열 잔류물은 0.06 %이고, 수분은 7.58 %이다.
실시예24
0 내지 10 ℃의 온도 하에서, 3구 플라스크(1000 mL)에 cyclen(17.27 g, 100 mmol), 수산화리튬 일수화물(38.60 g, 920 mmol), 물(80 mL)을 넣었다. 5 내지 15 ℃의 온도 하에서 브로모아세트산(63.93 g, 460 mmol)의 수용액(30 mL)을 넣었다. 20 내지 30 ℃까지 가열하여 24시간 반응시킨 후 TLC 검출 결과 원료 cyclen이 나머지가 없었다. 반응계에 36 %의 염산을 넣고 반응계 pH 값을 3.4 내지 3.6으로 조절하며, 에탄올(600 mL)을 넣어 고체를 석출시켜 여과하며, 얻은 고체는 에탄올/물(체적비는 3: 1) 반응계로 재결정하여 정제하고 60 ℃의 온도 하에서 건조시켜 DOTA를 얻었다.
수율은 83.0 %이고, HPLC는 99.6 %이며, 강열 잔류물은 0.05 %이고, 수분은 7.80 %이다.
실시예25
0 내지 10 ℃의 온도 하에서, 4구 플라스크(20 L)에 cyclen(690.0 g, 4.0 mol), 수산화리튬 일수화물(1477.2 g, 35.2 mol), 물(1400 mL)을 넣었다. 5 내지 15 ℃의 온도 하에서 브로모아세트산(2445.6 g, 17.6 mol)의 수용액(1200 mL)을 넣었다. 20 내지 30 ℃까지 가열하여 24시간 반응시킨 후 TLC 검출 결과 원료 cyclen이 나머지가 없었다. 반응계에 36 %의 염산(1785.0 g, 17.6 mol)을 넣고 에탄올(12 L)을 넣어 고체를 석출시켜 여과하며, 얻은 고체는 에탄올/물(체적비는 3: 1) 반응계로 재결정하여 정제하고 60 ℃의 온도 하에서 건조시켜 1343.0 g의 DOTA를 얻었다.
수율은 83.0 %이고, HPLC는 99.6 %이며, 강열 잔류물은 0.07 %이고, 함수량은 4.92 %이다.
실시예26
0 내지 10 ℃의 온도 하에서, 글라스 라이닝 반응기(200 L)에 cyclen(6.90 kg, 40.0 mol), 수산화리튬 일수화물(14.78 kg, 352.0 mol), 물(23.0 kg)을 넣었다. 5 내지 15 ℃의 온도 하에서 브로모아세트산(24.46 kg, 176.0 mol)의 수(10 kg)용액을 넣었다. 20 내지 30 ℃까지 가열하여 24시간 반응시킨 후 TLC 검출 결과 원료 cyclen이 나머지가 없었다. 반응계에 36 %의 염산(17.36 kg, 176.0 mol)을 넣고 에탄올(120 kg)을 넣어 고체를 석출 및 원심분리하고, 얻은 고체는 에탄올/물(체적비는 3: 1) 반응계로 재결정하여 정제하고 60 ℃의 온도 하에서 36 시간 건조시켜 12.95 kg의 DOTA를 얻었다.
수율은 80.1 %이고, HPLC는 99.7 %이며, 강열 잔류물은 0.05 %이고, 함수량은 4.73 %이다.
실시예27
0 내지 10 ℃의 온도 하에서, 글라스 라이닝 반응기(2000 L)에 cyclen(69.0 kg, 400.0 mol), 수산화리튬 일수화물(147.8 kg, 3523.8 mol), 물(230.0 kg)을 넣었다. 5 내지 15 ℃의 온도 하에서 브로모아세트산(244.6 kg, 1760.0 mol)의 수(100 kg)용액을 넣었다. 20 내지 30 ℃까지 가열하여 24시간 반응시킨 후 TLC 검출 결과 원료 cyclen이 나머지가 없었다. 반응계에 36 %의 염산(173.6 kg, 1760.0 mol)을 넣고 에탄올(1200 kg)을 넣어 고체를 석출 및 원심분리하고, 얻은 고체는 에탄올/물(체적비는 3: 1) 반응계로 재결정하여 정제하고 60 ℃의 온도 하에서 48 시간 건조시켜 138.5 kg의 DOTA를 얻었다.
수율은 85.6 %이고, HPLC는 99.8 %이며, 강열 잔류물은 0.04 %이고, 함수량은 5.50 %이다.
실시예28
0 내지 10 ℃의 온도 하에서, 3구 플라스크(1000 mL)에 cyclen(17.27 g, 100 mmol), 수산화나트륨(35.20 g, 880 mmol), 물(80 mL)을 넣었다. 5 내지 15 ℃의 온도 하에서 브로모아세트산(61.14 g, 440 mmol)의 수(30 mL)용액을 넣었다. 20 내지 30 ℃까지 가열하여 24시간 반응시킨 후 TLC 검출 결과 원료 cyclen이 나머지가 없었다. 반응계에 36 %의 염산(44.6 g, 440 mmol)을 넣고 에탄올(600 mL)을 넣어 고체를 석출시켜 여과하며, 얻은 고체는 에탄올/물(체적비는 3: 1) 반응계로 재결정하여 정제하고 60 ℃의 온도 하에서 건조시켜 DOTA를 얻었다.
수율은 90.5 %이고, HPLC는 57.5 %이며, 강열 잔류물은 20.8 %이고, 수분은 8.55 %이다.
실시예29
0 내지 10 ℃의 온도 하에서, 3구 플라스크(1000 mL)에 cyclen(17.27 g, 100 mmol), 수산화칼륨(49.28 g, 880 mmol), 물(80 mL)을 넣었다. 5 내지 15 ℃의 온도 하에서 브로모아세트산(61.14 g, 440 mmol)의 수(30 mL)용액을 넣었다. 20 내지 30 ℃까지 가열하여 24시간 반응시킨 후 TLC 검출 결과 원료 cyclen이 나머지가 없었다. 반응계에 36 %의 염산(44.6 g, 440 mmol)을 넣고 에탄올(600 mL)을 넣어 고체를 석출시켜 여과하며, 얻은 고체는 에탄올/물(체적비는 3: 1) 반응계로 재결정하여 정제하고 60 ℃의 온도 하에서 건조시켜 DOTA를 얻었다.
수율은 88.0 %이고, HPLC는 47.5 %이며, 강열 잔류물은 21.3 %이고, 수분은 7.23 %이다.
실시예30
0 내지 10 ℃의 온도 하에서, 3구 플라스크(1000 mL)에 cyclen(17.27 g, 100 mmol), 아세트산나트륨(72.16 g, 880 mmol), 물(80 mL)을 넣었다. 5 내지 15 ℃의 온도 하에서 브로모아세트산(61.14 g, 440 mmol)의 수(30 mL)용액을 넣었다. 20 내지 30 ℃까지 가열하여 24시간 반응시킨 후 TLC 검출 결과 원료 cyclen이 나머지가 없었다. 반응계에 36 %의 염산(44.6 g, 440 mmol)을 넣고 에탄올(600 mL)을 넣어 고체를 석출시켜 여과하며, 얻은 고체는 에탄올/물(체적비는 3: 1) 반응계로 재결정하여 정제하고 60 ℃의 온도 하에서 건조시켜 DOTA를 얻었다.
수율은 86.7 %이고, HPLC는 78.5 %이며, 강열 잔류물은 24.8 %이고, 수분은 8.80 %이다.
실시예31
0 내지 10 ℃의 온도 하에서, 3구 플라스크(1000 mL)에 cyclen(17.27 g, 100 mmol), 수산화리튬 일수화물(36.92 g, 880 mmol), 물(80 mL)을 넣었다. 5 내지 15 ℃의 온도 하에서 클로로아세트산나트륨(51.25 g, 440 mmol)의 수(30mL)용액을 넣었다. 20 내지 30 ℃까지 가열하여 24시간 반응시킨 후 TLC 검출 결과 원료 cyclen이 나머지가 없었다. 반응계에 36 %의 염산(44.6 g, 440 mmol)을 넣고 에탄올(600 mL)을 넣어 고체를 석출시켜 여과하며, 얻은 고체는 에탄올/물(체적비는 3: 1) 반응계로 재결정하여 정제하고 60 ℃의 온도 하에서 건조시켜 DOTA를 얻었다.
수율은 85.0 %이고, HPLC는 89 %이며, 강열 잔류물은 12.5 %이고, 수분은 7.23 %이다.
실시예32
0 내지 10 ℃의 온도 하에서, 3구 플라스크(1000 mL)에 cyclen(17.27 g, 100 mmol), 수산화나트륨(35.20 g, 880 mmol), 물(80 mL)을 넣었다. 5 내지 15 ℃의 온도 하에서 브로모아세트산(61.14 g, 440 mmol)의 수(30mL)용액을 넣었다. 20 내지 30 ℃까지 가열하여 24시간 반응시킨 후 TLC 검출 결과 원료 cyclen이 나머지가 없었다. 반응계에 40 % 브롬화수소산(89.00 g, 440 mmol)을 넣고 에탄올(600 mL)을 넣어 고체를 석출시켜 여과하며, 얻은 고체는 에탄올/물(체적비는 3: 1) 반응계로 재결정하여 정제하고 60 ℃의 온도 하에서 건조시켜 DOTA를 얻었다.
수율은 62.3 %이고, HPLC는 96.8 %이며, 강열 잔류물은 7.00 %이고, 수분은 8.58 %이다.
실시예33
0 내지 10 ℃의 온도 하에서, 3구 플라스크(1000 mL)에 cyclen(17.27 g, 100 mmol), 수산화나트륨(35.20 g, 880 mmol), 물(80 mL)을 넣었다. 5 내지 15 ℃의 온도 하에서 브로모아세트산(61.14 g, 440 mmol)의 수(30mL)용액을 넣었다. 20 내지 30 ℃까지 가열하여 24시간 반응시킨 후 TLC 검출 결과 원료 cyclen이 나머지가 없었다. 반응계에 45 %의 요오드화수소산(125.07 g, 440 mmol)을 넣고 에탄올(600 mL)을 넣어 고체를 석출시켜 여과하며, 얻은 고체는 에탄올/물(체적비는 3: 1) 반응계로 재결정하여 정제하고 60 ℃의 온도 하에서 건조시켜 DOTA를 얻었다.
수율은 75.3 %이고, HPLC는 97.8 %이며, 강열 잔류물은 4.61 %이고, 수분은 8.20 %이다.
실시예34
0 내지 10 ℃의 온도 하에서, 3구 플라스크(1000 mL)에 cyclen(17.27 g, 100 mmol), 수산화나트륨(35.20 g, 880 mmol), 물(80 mL)을 넣었다. 5 내지 15 ℃의 온도 하에서 브로모아세트산(63.93 g, 460 mmol)의 수(30mL)용액을 넣었다. 20 내지 30 ℃까지 가열하여 24시간 반응시킨 후 TLC 검출 결과 원료 cyclen이 나머지가 없었다. 반응계에 36 %의 염산을 넣어 pH 값 ＜ 0.5로 조절하고, 0 ℃ 정도까지 온도를 낮추어 고체를 얻어 여과하며, 얻은 고체는 계속하여 농염산(사용량은 약 30 mL)으로 슬러리화 정제하여 40.05 g의 DOTA 염산염 조품을 얻었으며, HPLC 순도는 75 %이며, 얻은 조품을 다른 하나의 1 L의 4구 플라스크에서 계속하여 물(150 mL)로 용해시킨 후 트리에틸아민으로 반응계 pH를 3.5 내지 4.0까지 조절하고 교반하며, 아세톤(300 mL)을 넣어 여과시키고 60 ℃의 온도 하에서 건조시켜 DOTA를 얻었다.
수율은 90.0 %이고, HPLC는 93.74 %이며, 강열 잔류물7.63 %이고, 함수량은 8.80 %이다.
실시예35
0 내지 10 ℃의 온도 하에서, 3구 플라스크(1000 mL)에 cyclen(17.27 g, 100 mmol), 수산화나트륨(35.20 g, 880 mmol), 물(80 mL)을 넣었다. 5 내지 15 ℃의 온도 하에서 브로모아세트산(63.93 g, 460 mmol)의 수(30mL)용액을 넣었다. 20 내지 30 ℃까지 가열하여 24시간 반응시킨 후 TLC 검출 결과 원료 cyclen이 나머지가 없었다. 반응계에 36 %의 염산을 넣어 pH 값 ＜ 0.5로 조절하고 0 ℃ 정도까지 온도를 낮추어 고체를 얻어 여과하며, 얻은 고체는 계속하여 농염산(30 mL)으로 슬러리화 정제하여 42.00 g의 DOTA염산염 조품을 얻고, HPLC 순도는 75 %이며, 얻은 조품은 다른 하나의 1 L의 4구 플라스크에서 계속하여 물(150 mL)로 용해시킨 후 암모니아수로 반응계 pH 값을 3.5 내지 4.0까지 조절하고 교반하며, 에탄올(300 m L)을 넣어 여과시키고 60 ℃의 온도 하에서 건조시켜 DOTA를 얻었다.
수율은 91.3 %이고, HPLC는 89.56 %이며, 강열 잔류물은 6.60 %이고, 함수량은 7.80 %이다.
실시예36
0 내지 10 ℃의 온도 하에서, 3구 플라스크(1000 mL)에 cyclen(17.27 g, 100 mmol), 수산화나트륨(35.20 g, 880 mmol), 물(80 mL)을 넣었다. 5 내지 15 ℃의 온도 하에서 브로모아세트산(63.93 g, 460 mmol)의 수(30mL)용액을 넣었다. 20 내지 30 ℃까지 가열하여 24시간 반응시킨 후 TLC 검출 결과 원료 cyclen이 나머지가 없었다. 반응계에 36 %의 염산을 넣어 pH 값 ＜ 0.5로 조절하고 0 ℃ 정도까지 온도를 낮추어 고체를 얻어 여과하며, 얻은 고체는 계속하여 농염산(30 mL)으로 슬러리화 정제하여 42.00 g의 DOTA염산염 조품을 얻고, HPLC 순도는 75 %이며, 얻은 조품은 다른 하나의 1 L의 4구 플라스크에서 계속하여 물(150 mL)로 용해시킨 후 암모니아수로 반응계 pH 값을 3.5 내지 4.0까지 조절하고 교반하며, 아세톤(300 mL)을 넣어 여과시키고 60 ℃의 온도 하에서 건조시켜 DOTA를 얻었다.
수율은 88.6 %이고, HPLC는 92.6 %이며, 강열 잔류물은 7.58 %이고, 함수량은 6.08 %이다.
실시예37
0 내지 10 ℃의 온도 하에서, 3구 플라스크(1000 mL)에 cyclen(17.27 g, 100 mmol), 수산화나트륨(35.20 g, 880 mmol), 물(80 mL)을 넣었다. 5 내지 15 ℃의 온도 하에서 브로모아세트산(63.93 g, 460 mmol)의 수(30mL)용액을 넣었다. 20 내지 30 ℃까지 가열하여 24시간 반응시킨 후 TLC 검출 결과 원료 cyclen이 나머지가 없었다. 반응계에 36 %의 염산을 넣어 pH 값 ＜ 0.5로 조절하고 0 ℃ 정도까지 온도를 낮추어 고체를 얻어 여과하며, 얻은 고체는 계속하여 농염산(30 mL)으로 슬러리화 정제하여 40.05 g의 DOTA염산염 조품을 얻고, HPLC 순도는 75 %이며, 얻은 조품은 다른 하나의 1 L의 4구 플라스크에서 계속하여 물(150 mL)로 용해시킨 후 트리에틸아민으로 반응계 pH 값을 3.5 내지 4.0까지 조절하고 교반하며, 에탄올 (300 m L)을 넣어 여과시키고 60 ℃의 온도 하에서 건조시켜 DOTA를 얻었다.
수율은 88.8 %이고, HPLC는 93.3 %이며, 강열 잔류물은 5.68 %이고, 함수량은 8.50 %이다.
실시예38
0 내지 10 ℃의 온도 하에서, 3구 플라스크(1000 mL)에 cyclen(17.27 g, 100 mmol), 수산화리튬 일수화물(18.46 g, 440 mmol), 물(80 mL)을 넣었다. 5 내지 15 ℃의 온도 하에서 브로모아세트산나트륨(51.25 g, 440 mmol)의 수(30mL)용액을 넣었다. 20 내지 30 ℃까지 가열하여 24시간 반응시킨 후 TLC 검출 결과 원료 cyclen이 나머지가 없었다. 반응계에 36 %의 염산(44.6 g, 880 mmol)을 넣고 에탄올(600 mL)을 넣어 고체를 석출시켜 여과하며, 얻은 고체는 에탄올/물(체적비는 3: 1) 반응계로 재결정하여 정제하고 60 ℃의 온도 하에서 건조시켜 DOTA를 얻었다.
수율은 67.8 %이고, HPLC는 75.5 %이며, 강열 잔류물은 1.23 %이고, 수분은 7.23 %이다.
여기서, 제품의 HPLC 스펙트럼도는 도 2를 참조하고, 순도 데이터는 표2를 참조하며, 그 보류 시간은 9.580분이다.
번호 보류시간
min		 피크 면적
mAU*min		 피크 높이
mAU		 상대 피크 면적 % 상대 피크 높이 %
1 2.013 46.548 820.378 3.21 21.20
2 2.363 0.202 3.863 0.01 0.10
3 2.937 0.482 7.992 0.03 0.21
4 3.090 0.087 1.183 0.01 0.03
5 3.383 0.380 6.140 0.03 0.16
6 3.600 0.129 1.852 0.01 0.05
7 3.690 0.174 4.132 0.01 0.11
8 3.823 0.371 10.385 0.03 0.27
9 4.670 0.316 3.844 0.02 0.10
10 4.853 0.715 6.470 0.05 0.17
11 9.200 124.679 123.442 8.61 3.19
12 9.580 1093.166 2009.557 75.47 51.92
13 13.763 0.970 3.447 0.07 0.09
14 15.797 56.041 210.015 3.87 5.43
15 16.200 49.218 225.607 3.40 5.83
16 19.600 1.151 5.978 0.08 0.15
17 19.817 1.841 9.535 0.13 0.25
18 24.983 72.020 416.489 4.97 10.76
총계 1448.488 3870.310 100.00 100.00
실시예39
0 내지 10 ℃의 온도 하에서, 3구 플라스크(1000 mL)에 cyclen(17.27 g, 100 mmol), 수산화리튬 일수화물(18.46 g, 440 mmol), 물(80 mL)을 넣었다. 5 내지 15 ℃의 온도 하에서 클로로아세트산리튬(44.19 g, 440 mmol)의 수(30mL)용액을 넣었다. 20 내지 30 ℃까지 가열하여 24시간 반응시킨 후 TLC 검출 결과 원료 cyclen이 나머지가 없었다. 반응계에 36 %의 염산(44.6 g, 880 mmol)을 넣고 에탄올(600 mL)을 넣어 고체를 석출시켜 여과하며, 얻은 고체는 에탄올/물(체적비는 3: 1) 반응계로 재결정하여 정제하고 60 ℃의 온도 하에서 건조시켜 DOTA를 얻었다.
수율은 43.8 %이고, HPLC는 99.6 %이며, 강열 잔류물은 0.07 %이고, 수분은 6.50 %이다.
실시예40
0 내지 10 ℃의 온도 하에서, 3구 플라스크(1000 mL)에 cyclen(17.27 g, 100 mmol), 수산화리튬 일수화물(18.46 g, 440 mmol), 물(80 mL)을 넣었다. 5 내지 15 ℃의 온도 하에서 요오드아세트산칼륨(98.58 g, 440 mmol)의 수(30mL)용액을 넣었다. 20 내지 30 ℃까지 가열하여 24시간 반응시킨 후 TLC 검출 결과 원료 cyclen이 나머지가 없었다. 반응계에 36 %의 염산(44.6 g, 880 mmol)을 넣고 에탄올(600 mL)을 넣어 고체를 석출시켜 여과하며, 얻은 고체는 에탄올/물(체적비는 3: 1) 반응계로 재결정하여 정제하고 60 ℃의 온도 하에서 건조시켜 DOTA를 얻었다.
수율은 62.5 %이고, HPLC는 86.0 %이며, 강열 잔류물은 12.30 %이고, 수분은 6.50 %이다.
실시예41
0 내지 10 ℃의 온도 하에서, 3구 플라스크(1000 mL)에 cyclen(17.27 g, 100 mmol), 수산화리튬 일수화물(18.46 g, 440 mmol), 물(80 mL)을 넣었다. 5 내지 15 ℃의 온도 하에서 요오드아세트산나트륨(91.49 g, 440 mmol)의 수(30mL)용액을 넣었다. 20 내지 30 ℃까지 가열하여 24시간 반응시킨 후 TLC 검출 결과 원료 cyclen이 나머지가 없었다. 반응계에 36 %의 염산(44.6 g, 880 mmol)을 넣고 에탄올(600 mL)을 넣어 고체를 석출시켜 여과하며, 얻은 고체는 에탄올/물(체적비는 3: 1) 반응계로 재결정하여 정제하고 60 ℃의 온도 하에서 건조시켜 DOTA를 얻었다.
수율은 51.8 %이고, HPLC는 87.0 %이며, 강열 잔류물은 11.80 %이고, 수분은 7.90 %이다.
실시예42
0 내지 10 ℃의 온도 하에서, 3구 플라스크(1000 mL)에 cyclen(17.27 g, 100 mmol), 수산화리튬 일수화물(36.92 g, 880 mmol), 물(80 mL)을 넣었다. 5 내지 15 ℃의 온도 하에서 브로모아세트산에틸(73.48 g, 440 mmol)의 수(30mL)용액을 넣었다. 20 내지 30 ℃까지 가열하여 24시간 반응시킨 후 TLC 검출 결과 원료 cyclen이 나머지가 없었다. 반응계에 36 %의 염산(44.6 g, 880 mmol)을 넣고 에탄올(600 mL)을 넣어 고체를 석출시켜 여과하며, 얻은 고체는 에탄올/물(체적비는 3: 1) 반응계로 재결정하여 정제하고 60 ℃의 온도 하에서 건조시켜 DOTA를 얻었다.
수율은 24.8 %이고, HPLC는 98.5 %이며, 강열 잔류물은 0.25 %이고, 수분은 8.80 %이다.
실시예43
0 내지 10 ℃의 온도 하에서, 3구 플라스크(1000 mL)에 cyclen(17.27 g, 100 mmol), 수산화리튬 일수화물(36.92 g, 880 mmol), 물(80 mL)을 넣었다. 5 내지 15 ℃의 온도 하에서 클로로아세트산메틸(47.75 g, 440 mmol)의 수(30mL)용액을 넣었다. 20 내지 30 ℃까지 가열하여 24시간 반응시킨 후 TLC 검출 결과 원료 cyclen이 나머지가 없었다. 반응계에 36 %의 염산(44.6 g, 880 mmol)을 넣고 에탄올(600 mL)을 넣어 고체를 석출시켜 여과하며, 얻은 고체는 에탄올/물(체적비는 3: 1) 반응계로 재결정하여 정제하고 60 ℃의 온도 하에서 건조시켜 DOTA를 얻었다.
수율은 32.5 %이고, HPLC는 98.7 %이며, 강열 잔류물은 0.18 %이고, 수분은 5.28 %이다.
실시예44
15 내지 25 ℃의 온도 하에서, 4구 플라스크(500 mL)에 cyclen(40.00 g), 수산화나트륨(81.80 g), 물(162 mL)을 넣었다. 15 내지 25 ℃의 온도 하에서 브로모아세트산(142 g)의 수(50 mL)용액을 넣었다. 가열하여 60 ℃까지 온도를 높이고 TLC 검출 결과 원료 cyclen이 나머지가 없을 때까지 교반하여 반응시켰다. 농염산(210 mL)을 넣어 pH 값 ＜ 0.5로 조절하고 0 ℃ 정도까지 온도를 낮추어 고체를 얻어 여과하며, 얻은 고체는 계속하여 농염산(120 mL)으로 재결정 정제 하여 119.6 g의 DOTA 염산염 조품을 얻고, HPLC 순도는 75 %이며, 얻은 조품은 다른 하나의 4구 플라스크(1 L)에서 계속하여 500 mL 물로 용해시킨 후 트리에틸아민(약 50 mL)으로 반응계 pH 값을 3 내지 4로 조절하고 교반하며, 아세톤 1 L를 넣어 여과 건조시켜 DOTA를 얻었다.
수율은 90 %이고, HPLC는 93.74 %이며, 강열 잔류물은 7.63 %이고, 함수량 ≤ 6.0 %이다.
비교예1(특허 WO2013076743 참조)
0 내지 10 ℃의 온도 하에서, 3구 플라스크(1000 mL)에 cyclen(17.27 g, 100 mmol), 수산화나트륨(35.20 g, 880 mmol), 물(170 mL)을 넣었다. 0 내지 10 ℃의 온도 하에서 브로모아세트산(63.93 g, 460 mmol)의 수(30mL)용액을 넣고, 수산화나트륨을 보충하여 반응계 pH 값을 10 내지 10.5로 유지시킨다. 70 내지 75 ℃까지 가열하여 24시간 반응시킨 후 TLC 검출 결과 원료 cyclen이 나머지가 없었다. 반응계에 36 %의 염산을 넣어 반응계 pH 값 ＜ 0.75로 조절하고 0 ℃ 정도까지 온도를 낮추어 고체를 얻어 여과하며, 얻은 고체는 DOTA 염산염 중 강열 잔류물 ＜ 0.10 %로 될 때까지 계속하여 물로 슬러리화 재결정하였다. 얻은 조품은 다른 하나의 500 L의 4구 플라스크에서 계속하여 물(80 mL)로 용해시킨 후 A26 OH이온 교환 수지로 반응계 pH 값을 2.5 내지 3.0까지 조절하고 여과하며, 여액을 20 내지 30 mL의 체적까지 농축하고, 아세톤(180 mL)을 넣어 고체를 석출시켜 여과하며, 60 ℃의 온도 하에서 건조시켜 DOTA를 얻었다.
수율은 72.3 %이고, HPLC는 99.3 %이며, 강열 잔류물은 0.04 %이고, 함수량은 4.60 %이다.
비교예2
0 내지 10 ℃의 온도 하에서, 3구 플라스크(1000 mL)에 cyclen(17.27 g, 100 mmol), 수산화나트륨(35.20 g, 880 mmol), 물(170 mL)을 넣었다. 0 내지 10 ℃의 온도 하에서 브로모아세트산(63.93 g, 460 mmol)의 수(30mL)용액을 넣고, 수산화나트륨을 보충하여 반응계 pH 값을 10 내지 10.5로 유지시켰다. 70 내지 75 ℃까지 가열하여 24시간 반응시킨 후 TLC 검출 결과 원료 cyclen이 나머지가 없었다. 반응계에 36 %의 염산을 넣어 반응계 pH 값 ＜ 0.75로 조절하고 0 ℃ 정도까지 온도를 낮추어 고체를 얻고 여과하며, 얻은 고체는 DOTA 염산염 중 강열 잔류물 ＜ 0.10 %로 될 때까지 계속하여 물로 슬러리화 재결정하였다. 얻은 조품은 다른 하나의 500 L의 4구 플라스크에서 계속하여 물(80 mL)로 용해시킨 후 암모니아수로 반응계 pH 값을 2.5 내지 3.0까지 조절하고 여과하며, 여액을 20 내지 30 mL의 체적까지 농축하고, 아세톤(180 mL)을 넣어 고체를 석출시켜 여과하며, 60 ℃의 온도 하에서 건조시켜 DOTA를 얻었다.
수율은 60.3 %이고, HPLC는 99.2 %이며, 강열 잔류물은 0.04 %이고, 함수량은 5.80 %이다.
비교예3
0 내지 10 ℃의 온도 하에서, 3구 플라스크(1000 mL)에 cyclen(17.27 g, 100 mmol), 수산화나트륨(35.20 g, 880 mmol), 물(170 mL)을 넣었다. 0 내지 10 ℃의 온도 하에서 브로모아세트산(63.93 g, 460 mmol)의 수(30mL)용액을 넣고, 수산화나트륨을 보충하여 반응계 pH 값을 10 내지 10.5로 유지시켰다. 70 내지 75 ℃까지 가열하여 24시간 반응시킨 후 TLC 검출 결과 원료 cyclen이 나머지가 없었다. 반응계에 36 %의 염산(44.6 g, 440 mmol)을 넣고 에탄올(600 mL)을 넣어 고체를 석출시켜 여과하며, 얻은 고체는 에탄올/물(체적비는 3: 1)로 정제하였다.
수율은 78.0 %이고, HPLC는 88.0 %이며, 강열 잔류물은 13.50 %이고, 수분은 7.80 %이다.
이상 본 발명의 구체적인 실시형태를 설명하였으나 당업자는 이는 단지 예를 들어 설명한 것일 뿐, 본 발명의 원리와 실질을 벗어나지 않는 전제 하에서 이러한 실시형태에 대해 다양한 변경 또는 수정을 진행할 수 있음을 이해하여야 한다. 따라서 본 발명의 보호 범위는 첨부된 청구 범위에 의해 한정된다.

Claims (19)

  1. 물에서, 산 결합제(acid-binding agent)의 작용하에서, 사이클랜을 XCH2COOR과 알킬화 반응시키는 단계;pH 값을 조절하여 DOTA 조품을 석출시키는 단계; 재결정 단계를 포함하고, 여기서,R은 H, 알칼리 금속 또는 C1-C6알킬기이며, X는 염소, 브롬 또는 요오드이고, 상기 재결정 용매는 물 또는 물과 유기 용매의 혼합 용매인 DOTA의 제조 방법.
    Figure pct00004
  2. 제1항에 있어서,
    상기 산 결합제는 알칼리금속 수산화물, 알칼리토금속 수산화물, 탄산염, 탄산수소염, 인산염, 유기산염, 알콕시드 및 유기 아민 중의 하나 또는 복수 개이고; 상기 알칼리금속은 리튬, 나트륨, 칼륨, 루비듐, 세슘 또는 프랑슘이며; 상기 알칼리토금속은 베릴륨, 마그네슘, 칼슘, 스트론튬, 바륨 또는 라듐이고;
    및/또는, 상기 산 결합제와 상기 사이클랜의 몰비는 8.0: 1 내지 10.0: 1이며;
    및/또는, R이 알칼리금속일 경우, 상기 알칼리금속은 리튬, 나트륨 또는 칼륨이고;
    및/또는, R이 C1-C6알킬기일 경우, 상기 C1-C6알킬기는 C1-C4알킬기이며;
    및/또는, 상기 XCH2COOR과 상기 사이클랜의 몰비는 4.0: 1 내지 5.0: 1이고;
    및/또는, 상기 XCH2COOR을 이의 수용액으로 배합한 다음 상기 반응계에 넣으며;
    및/또는, 상기 반응계에서 상기 사이클랜의 몰농도는 0.5 내지 1.5 mol/L인 DOTA의 제조 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 산 결합제와 상기 사이클랜의 몰비는 8.4: 1 내지 9.2: 1이고;
    및/또는, R이 C1-C6알킬기일 경우, 상기 C1-C6알킬기는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기 또는 tert-부틸기이며;
    및/또는, 상기 XCH2COOR과 상기 사이클랜의 몰비는 4.2: 1 내지 4.6: 1이고;
    및/또는, 상기 XCH2COOR을 이의 수용액으로 배합한 다음 상기 반응계에 넣으며, 몰농도는 바람직하게 12.0 내지 18.0 mol/L의 수용액이고;
    및/또는, 반응계에서 상기 사이클랜의 몰농도는 0.9 내지 1.0 mol/L인 DOTA의 제조 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 산 결합제는 알칼리금속 수산화물, 알칼리금속 탄산염, 알칼리금속 탄산수소염, 알칼리금속 인산염, 알칼리금속 유기산염, 알칼리금속 알콕시드 및 유기 아민 중의 하나 또는 복수 개이고;
    및/또는, 상기 XCH2COOR은 클로로아세트산, 브로모아세트산, 요오드아세트산, 클로로아세트산나트륨, 브로모아세트산나트륨 및 요오드아세트산나트륨 중의 하나 또는 복수 개이며, 바람직하게 브로모아세트산이고;
    및/또는, 상기 산 결합제의 수화물이 안정적으로 존재할 경우, 상기 XCH2COOR은 수화물의 형식으로 반응에 참여하는 DOTA의 제조 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 산 결합제는 알칼리금속 수산화물, 알칼리금속 탄산염, 알칼리금속 유기산염 및 유기아민 중의 하나 또는 복수 개이고;
    및/또는, 상기 XCH2COOR는 브로모아세트산인 DOTA의 제조 방법.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 알칼리금속 수산화물은 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화루비듐 및 수산화세슘 중의 하나 또는 복수 개이고;
    및/또는, 상기 알칼리금속 탄산염은 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산루비듐 및 탄산세슘 중의 하나 또는 복수 개이며;
    및/또는, 상기 알칼리금속 유기산염은 알칼리금속 아세트산염이고, 더 바람직하게 아세트산리튬, 아세트산나트륨 및 아세트산칼륨 중의 하나 또는 복수 개이며;
    및/또는, 상기 유기 아민은 트리에틸아민 및/또는 디이소프로필에틸아민인 DOTA의 제조 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 산 결합제는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 아세트산나트륨 중의 하나 또는 복수 개인 DOTA의 제조 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 산 결합제는 수산화리튬 및/또는 수산화리튬 일수화물인 DOTA의 제조 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 알킬화 반응의 반응 온도는 -10 내지 60 ℃이고;
    및/또는, 상기 알킬화 반응의 반응 물질의 물질 첨가 방식은 상기 사이클랜, 상기 산 결합제, 상기 물 및 상기 XCH2COOR을 반응계에 순차적으로 넣는 것인 DOTA의 제조 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 알킬화 반응의 반응 온도는 5 내지 50 ℃ 또는 20 내지 30 ℃이고;
    및/또는, 상기 알킬화 반응의 반응 물질의 물질 첨가 방식은 0 내지 10 ℃의 온도 하에서 상기 사이클랜, 상기 산 결합제, 상기 물을 넣고, 5 내지 15 ℃의 온도 하에서 상기 XCH2COOR 또는 이의 수용액을 넣는 것인 DOTA의 제조 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 pH 값을 조절하여 DOTA 조품을 석출하는 조작은,
    상기 알킬화 반응이 완료된 후, 산성 pH 조절제를 넣어 상기 반응계의 pH 값을 DOTA 산성염 조품이 완전히 석출될 때까지 조절하는 단계; 다시 이를 물에 용해시키고 알칼리성 pH 조절제를 넣어 상기 반응계의 pH 값을 DOTA 조품이 완전히 석출될 때까지 조절하는 단계를 포함하는 방법1); 또는
    상기 알킬화 반응이 완료된 후, 산성 pH 조절제를 넣어 상기 반응계의 pH 값을 DOTA 조품이 완전히 석출될 때까지 조절하는 단계를 포함하는 방법2)인 DOTA의 제조 방법.
  12. 제11항에 있어서,
    방법1)에서, 상기 산성 pH 조절제는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산 및 황산 중의 하나 또는 복수 개이고;
    및/또는, 방법1)에서, 상기 산성 pH 조절제는 상기 반응계 pH 값을 1 이하로 감소시키는 양으로 사용되며;
    및/또는, 방법1)에서, 상기 알칼리성 pH 조절제는 암모니아수, 트리에틸아민 및 트리이소프로필아민 중의 하나 또는 복수 개이고;
    및/또는, 방법1)에서, 상기 알칼리성 pH 조절제는 상기 반응계 pH 값이 2.0 내지 4.0이 되도록 하는 양으로 사용되며;
    및/또는, 방법2)에서, 상기 산성 pH 조절제는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산 및 황산 중의 하나 또는 복수 개이고;
    및/또는, 방법2)에서, 상기 산성 pH 조절제는 상기 반응계 pH 값이 2.0 내지 4.0이 되도록 하는 양으로 사용되며;
    및/또는, 방법2)에서, 상기 산성 pH 조절제 중의 수소 양성자와 사이클랜의 몰농도비는 4.4: 1이거나, 또는 상기 산성 pH 조절제 중의 수소 양성자와 산 결합제의 몰농도비는 1: 2이고;
    및/또는, 방법2)에서, 상기 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 아세톤 및 아세토니트릴 중의 하나 또는 복수 개이며, 바람직하게 메탄올 및/또는 에탄올이고;
    및/또는, 방법2)에서, 상기 사이클랜의 물질의 양과 상기 유기 용매의 체적비는 1: 6 mol/L인 DOTA의 제조 방법.
  13. 제12항 또는 제13항에 있어서,
    방법1)에서, 상기 산성 pH 조절제는 질량 분율이 36 %인 염산 수용액이고;
    및/또는, 방법1)에서, 상기 산성 pH 조절제는 상기 반응 반응계 pH 값을 0.5 이하로 감소시키는 양으로 사용되며;
    및/또는, 방법1)에서, 상기 알칼리성 pH 조절제는 트리에틸아민이고;
    및/또는, 방법1)에서, 상기 알칼리성 pH 조절제는 상기 반응 반응계 pH 값이 3.0 내지 4.0이 되도록 하는 양으로 사용되며;
    및/또는, 방법2)에서, 상기 산성 pH 조절제는 질량 분율이 36 %인 염산 수용액이고;
    및/또는, 방법2)에서, 상기 산성 pH 조절제는 상기 반응 반응계 pH 값이 3.0 내지 4.0이 되도록 하는 양으로 사용되며;
    및/또는, 방법2)에서, 상기 유기 용매는 메탄올 및/또는 에탄올인 DOTA의 제조 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 재결정 용매가 물과 유기 용매의 혼합 용매일 경우, 상기 유기 용매는 아세톤, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 테트라히드로푸란 중의 하나 또는 복수 개이고;
    및/또는, 상기 재결정에 있어서, 상기 물과 상기 유기 용매의 체적비는 1: 1 내지 1: 20인 DOTA의 제조 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 재결정 용매가 물과 유기 용매의 혼합 용매일 경우, 상기 유기 용매는 메탄올 및/또는 에탄올이고;
    및/또는, 상기 재결정에 있어서, 상기 물과 상기 유기 용매의 체적비는 1: 2 내지 1: 15인 DOTA의 제조 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 재결정에 있어서, 상기 물과 상기 유기 용매의 체적비는 1: 3 내지 1: 10인 DOTA의 제조 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 재결정에 있어서, 상기 물과 상기 유기 용매의 체적비는 1: 3 내지 1: 5인 DOTA의 제조 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 재결정이 완료된 후, 재결정하여 얻은 제품을 건조시켜 그 중의 낮은 비등점 용매를 제거하는 조작 단계를 더 포함하는 DOTA의 제조 방법.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 건조 온도는 60 ℃인 DOTA의 제조 방법.
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108658882A (zh) * 2017-03-28 2018-10-16 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸的制备方法
CN113087680A (zh) * 2020-01-08 2021-07-09 威智医药有限公司 Dota晶型及其制备方法
IL298961A (en) * 2020-06-10 2023-02-01 Justesa Imagen S A U A process for obtaining high-purity meglumine gadotrate methotrexate (DOTA) and its use for the preparation of injectable galenic formulations
CN113429362A (zh) * 2021-06-01 2021-09-24 南昌大学 环胺高氯酸可逆相变材料及其制备方法
CN113956262B (zh) * 2021-10-18 2023-03-07 苏州百灵威超精细材料有限公司 一种四氮杂环烷类化合物及其中间体的合成方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999005128A1 (en) * 1997-07-25 1999-02-04 Bracco S.P.A. A process for the preparation of tetraazamacrocycles
KR20140097411A (ko) * 2011-11-25 2014-08-06 바이오포어 인디아 파머슈티컬스 피브이티. 엘티디. 폴리아미노카르복실레이트의 정제 공정

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012142702A1 (en) * 2011-04-20 2012-10-26 Rf Therapeutics Inc. Targeted contrast agents and uses thereof
CN102659702B (zh) * 2012-04-09 2014-12-03 武汉工程大学 一种1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸的纯化方法
CN104955822B (zh) 2013-01-28 2018-03-13 T2医药有限责任公司 制备1,4,7,10‑四氮杂环十二烷‑1,4,7,10‑四乙酸及其络合物的方法
CN104447598B (zh) * 2013-09-18 2017-09-22 浙江大德药业集团有限公司 Ca‑4的大环多胺衍生物及其抗肿瘤特性
US10195295B2 (en) * 2014-02-06 2019-02-05 T2Pharma Gmbh Process for purifying 1,4,7,10-tetra-azacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999005128A1 (en) * 1997-07-25 1999-02-04 Bracco S.P.A. A process for the preparation of tetraazamacrocycles
KR20140097411A (ko) * 2011-11-25 2014-08-06 바이오포어 인디아 파머슈티컬스 피브이티. 엘티디. 폴리아미노카르복실레이트의 정제 공정

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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Talanta, 29권, 1982, p816 *

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