JP4929938B2

JP4929938B2 - 光学活性なα−アミノ酸ベンジルエステル類の製造方法

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Publication number: JP4929938B2
Application number: JP2006246418A
Authority: JP
Inventors: 紀彦平田
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 2006-09-12
Filing date: 2006-09-12
Publication date: 2012-05-09
Anticipated expiration: 2026-09-12
Also published as: EP2062873A4; US8138370B2; EP2062873A1; US20100010254A1; JP2008069077A; CN101511776A; WO2008032546A1

Description

本発明は、光学活性なα−アミノ酸ベンジルエステル類の製造方法に関する。

光学活性なα−アミノ酸ベンジルエステル類は、化学原料や医農薬中間体として有用な化合物であり、その製造方法としては、光学活性なα−アミノ酸とベンジルアルコール類とを、有機溶媒および酸の存在下、常圧条件で共沸脱水しなから反応させる方法が知られている（例えば、非特許文献１参照。）。しかしながら、かかる方法では、エステル化とともにラセミ化も進行してしまうため、光学活性の高いα−アミノ酸ベンジルエステル類を得ることができないという問題があった。かかる問題を解決するため、酸素不在下またはヒドラジン類の存在下に上記反応を実施する方法が開発された（例えば、特許文献１参照。）が、収率面で工業的に満足できる方法とはいえなかった。

特開２０００−２４７９３４号公報Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２２，１５１５（１９５７）

そこで、本発明者は、光学活性なα−アミノ酸ベンジルエステル類を収率よく製造する方法について鋭意検討した結果、実質的に溶媒を用いることなく、減圧下で、反応の進行により生成する水を留出除去しながら上記反応を実施することにより、ラセミ化の進行を抑制しつつ、目的のエステル化反応が収率よく進行することを見出し、本発明を完成させるに至った。

すなわち、本発明は、光学活性なα−アミノ酸と式（１）

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ同一または相異なって、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ニトロ基、シアノ基またはハロゲン原子を表す。）
で示されるベンジルアルコール類とを酸の存在下で反応させて光学活性なα−アミノ酸ベンジルエステル類を製造する方法において、実質的に溶媒を用いることなく、減圧下で、反応の進行により生成する水を留出除去しながら反応を実施することを特徴とする光学活性なα−アミノ酸ベンジルエステル類の製造方法を提供するものである。

本発明によれば、光学活性の高いα−アミノ酸ベンジルエステル類を収率よく製造することができる点で、工業的に有利である。また、有機溶媒（好ましくはエーテル溶媒）を用いて反応混合物をそのまま晶析処理すれば、不安定な化合物である光学活性なα−アミノ酸ベンジルエステル類を、安定な塩として効率よく取り出すこともできる点においても有利である。

以下、本発明を詳細に説明する。

本発明に用いる光学活性なα−アミノ酸とは、同一炭素原子上にアミノ基（−ＮＨ_２）とカルボキシル基（−ＣＯＯＨ）とを有しており、該炭素原子が不斉中心である光学活性な有機化合物を表す。かかる光学活性なα−アミノ酸としては、例えば光学活性なアラニン、光学活性なフェニルアラニン、光学活性なバリン、光学活性なイソロイシン、光学活性なロイシン、光学活性なアスパラギン酸、光学活性なグルタミン酸、光学活性なヒスチジン、光学活性なリシン、光学活性なプロリン等が挙げられ、Ｌ体、Ｄ体のいずれを用いてもよいし、Ｌ体とＤ体との混合物を用いてもよい。これらの化合物は、天然に存在するものを用いることもできるし、任意の公知の方法により合成して用いることもできる。

式（１）で示されるベンジルアルコール類（以下、ベンジルアルコール類（１）と略記する。）において、Ｒ^１およびＲ^２で示される炭素数１〜６のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。炭素数１〜６のアルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。

ベンジルアルコール類（１）の具体例としては、ベンジルアルコール、２−メチルベンジルアルコール、３−メチルベンジルアルコール、４−メチルベンジルアルコール、４−エチルベンジルアルコール、４−プロピルベンジルアルコール、４−イソプロピルベンジルアルコール、４−ｎ−ブチルベンジルアルコール、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルアルコール、４−ペンチルベンジルアルコール、４−ヘキシルベンジルアルコール、２，３−ジメチルベンジルアルコール、２，４−ジメチルベンジルアルコール、２，５−ジメチルベンジルアルコール、３，４−ジメチルベンジルアルコール、３，５−ジメチルベンジルアルコール、２−メトキシベンジルアルコール、３−メトキシベンジルアルコール、４−メトキシベンジルアルコール、４−エトキシベンジルアルコール、４−プロポキシベンジルアルコール、４−イソプロポキシベンジルアルコール、４−ｎ−ブトキシベンジルアルコール、４−ｔｅｒｔ−ブトキシベンジルアルコール、４−ペンチルオキシベンジルアルコール、４−ヘキシルオキシベンジルアルコール、２，３−ジメトキシベンジルアルコール、２，４−ジメトキシベンジルアルコール、２，５−ジメトキシベンジルアルコール、３，４−ジメトキシベンジルアルコール、３，５−ジメトキシベンジルアルコール、４−ニトロベンジルアルコール、４−シアノベンジルアルコール、４−フルオロオキシベンジルアルコール、４−クロロシベンジルアルコール等が挙げられる。これらの化合物は、市販のものを用いることもできるし、例えば、対応する安息香酸類を還元反応に付す等の公知の方法により合成して用いることもできる。

ベンジルアルコール類（１）の使用量は、光学活性なα−アミノ酸のカルボキシ基に対して１当量以上であればよく、その上限は特にないが、経済的な面を考慮すると、通常１〜１０当量、好ましくは１．１〜７当量の範囲である。具体的には、例えば、カルボキシ基を１つ有するアラニンの場合、ベンジルアルコール類（１）の使用量は、アラニン１モルに対して、通常１〜１０モル、好ましくは１．１〜７モルの範囲である。また、例えば、カルボキシ基を２つ有するアスパラギン酸の場合、ベンジルアルコール類（１）の使用量は、アスパラギン酸１モルに対して、通常２〜２０モル、好ましくは２．２〜１４モルの範囲である。

酸としては、例えば硫酸や塩酸等の鉱酸を用いることもできるが、通常、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸等の有機スルホン酸を用いる。好ましくはパラトルエンスルホン酸である。これらの酸は、水和物、無水物、水溶液のいずれを使用してもよい。酸の使用量は、アミノ基の中和のために光学活性なα−アミノ酸のアミノ基に対して１モル倍と、さらに加えて光学活性なα−アミノ酸のカルボキシ基に対し、通常０．０１〜１モル倍、好ましくは０．０５〜０．２モル倍の範囲である。具体的には、例えば、アミノ基とカルボキシ基とを１つづつ有するアラニンの場合、酸の使用量は、アラニン１モルに対して、通常１．０１〜２モル倍、好ましくは１．０５〜１．２モル倍の範囲である。また、例えば、アミノ基を１つとカルボキシ基を２つ有するアスパラギン酸の場合、酸の使用量は、アスパラギン酸１モルに対して、通常１．０２〜３モル倍、好ましくは１．１〜１．４モル倍の範囲である。

反応時の圧力は、通常０．１〜５０ｋＰａ、好ましくは０．５〜２ｋＰａの範囲である。反応温度は、通常２０〜１００℃、好ましくは４０〜７０℃の範囲である。０．５〜２ｋＰａの範囲の圧力条件下、かつ４０〜７０℃の範囲で実施することがより好ましい。

反応の操作順序は特に限定されず、例えば、光学活性なα−アミノ酸、ベンジルアルコール類（１）および酸を、常圧下、任意の順序で混合し、所定の圧力に調整した後、徐々に昇温し、反応の進行により生成する水を留出させ、水を反応系中に還流させないようにすることにより実施する。ここで、光学活性なα−アミノ酸、ベンジルアルコール類（１）または酸として、水を含むものを用いた場合、それらに含まれる水を、反応の進行により生成する水とともに留出させればよい。

反応の進行は、例えばガスクロマトグラフィ、高速液体クロマトグラフィ、薄層クロマトグラフィ、核磁気共鳴スペクトル分析、赤外吸収スペクトル分析等の通常の分析手段により確認することができる。

本反応により得られる光学活性なα−アミノ酸ベンジルエステル類としては、例えば、光学活性なアラニンベンジルエステル、光学活性なフェニルアラニンベンジルエステル、光学活性なバリンベンジルエステル、光学活性なイソロイシンベンジルエステル、光学活性なロイシンベンジルエステル、光学活性なアスパラギン酸ベンジルエステル、光学活性なグルタミン酸ベンジルエステル、光学活性なヒスチジンベンジルエステル、光学活性なリシンベンジルエステル、光学活性なプロリンベンジルエステルおよび上記各化合物のベンジルエステル部分が、２−メチルベンジルエステル、３−メチルベンジルエステル、４−メチルベンジルエステル、４−エチルベンジルエステル、４−プロピルベンジルエステル、４−イソプロピルベンジルエステル、４−ｎ−ブチルベンジルエステル、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルエステル、４−ペンチルベンジルエステル、４−ヘキシルベンジルエステル、２，３−ジメチルベンジルエステル、２，４−ジメチルベンジルエステル、２，５−ジメチルベンジルエステル、３，４−ジメチルベンジルエステル、３，５−ジメチルベンジルエステル、２−メトキシベンジルエステル、３−メトキシベンジルエステル、４−メトキシベンジルエステル、４−エトキシベンジルエステル、４−プロポキシベンジルエステル、４−イソプロポキシベンジルエステル、４−ｎ−ブトキシベンジルエステル、４−ｔｅｒｔ−ブトキシベンジルエステル、４−ペンチルオキシベンジルエステル、４−ヘキシルオキシベンジルエステル、２，３−ジメトキシベンジルエステル、２，４−ジメトキシベンジルエステル、２，５−ジメトキシベンジルエステル、３，４−ジメトキシベンジルエステル、３，５−ジメトキシベンジルエステル、４−ニトロベンジルエステル、４−シアノベンジルエステル、４−フルオロオキシベンジルエステル、４−クロロシベンジルエステルに、それぞれ置き換わった化合物等が挙げられる。これらの光学活性なα−アミノ酸ベンジルエステル類の光学純度は、通常、原料として用いた光学活性なα−アミノ酸の光学純度を実質的に保持している。

反応終了後、例えば、水酸化ナトリウム等の塩基を用いて反応混合物を中和し、光学活性なα−アミノ酸ベンジルエステル類を取り出してもよいが、かかる化合物は、通常、不安定であり、純度よく取り出すことが困難であるため、有機溶媒を用いて反応混合物を晶析処理することにより、光学活性なα−アミノ酸ベンジルエステル類を塩として分取することが好ましい。

有機溶媒としては、例えば、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素溶媒；ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル溶媒；トルエン、キシレン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル系溶媒；等が挙げられる。好ましくはエーテル溶媒であり、より好ましくはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルである。有機溶媒の使用量は、光学活性なα−アミノ酸に対して、通常５〜６０重量倍、好ましくは２０〜４０重量倍の範囲である。

晶析処理は、通常、常圧に戻した後、反応混合物と有機溶媒とを混合することにより実施され、その混合順序は特に限定されない。晶析処理時の温度は、通常−５０〜８０℃、好ましくは−１０〜６０℃の範囲である。反応混合物と有機溶媒とを混合することにより、直ちに結晶が析出する場合は、そのまま後述する固液分離処理してもよいし、上記温度範囲内でさらに冷却した後に固液分離処理してもよい。また、反応混合物と有機溶媒とを混合した時点では結晶が析出しない場合は、上記温度範囲内で冷却することにより結晶を析出させた後に、固液分離処理すればよい。この場合、光学活性なα−アミノ酸ベンジルエステル類の塩を種晶として用いてもよい。種晶は、反応混合物と有機溶媒との混合後に加えても、混合の途中段階で加えてもよい。

より好ましい晶析処理の態様としては、３０〜６０℃の範囲で反応混合物に有機溶媒を加え、その途中段階で上記の種晶を加えた後に、さらに有機溶媒を加え、次いで、得られた混合物を−１０〜２０℃の範囲まで冷却する態様が挙げられる。

晶析処理終了後、例えば、ろ過処理等の通常の固液分離処理により、得られた混合物から光学活性なα−アミノ酸ベンジルエステル類の塩を固体として分取することができる。得られた固体は、さらに洗浄処理してもよい。洗浄処理に用いる溶媒としては、晶析処理に用いた有機溶媒が挙げられる。

かくして得られる光学活性なα−アミノ酸ベンジルエステル類の塩としては、上記光学活性なα−アミノ酸ベンジルエステル類と、上記酸との塩が挙げられる。

以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの例によって限定されるものではない。

実施例１
温度計、攪拌装置およびディーンスターク装置を取り付けた３００ｍＬのセパラブルフラスコに、Ｌ−アラニン５．００ｇ（５６．１２ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール４１．０３ｇ（３７９．４２ｍｍｏｌ）、パラトルエンスルホン酸１２．８１ｇ（６７．３４ｍｍｏｌ）を仕込み、混合後１０１．３ｋＰａから２．０ｋＰａまで減圧した。反応溶液を加熱し、内温が５０℃付近で水が留出し始め、２時間かけて６２℃まで昇温した。同圧、同温度で３．５時間攪拌した。反応溶液を５０℃まで冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル１１１．６６ｇを３０分間かけて滴下した後、Ｌ−アラニンベンジルエステルのパラトルエンスルホン酸塩を約０．００５ｇ（０．０１ｍｍｏｌ）加えた。該混合物を５０℃で３０分間攪拌した後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル５５．８３ｇを１時間かけて滴下した。該混合物を５０℃で１時間攪拌した後、５０℃から０℃まで５時間かけて冷却し、０℃で一晩攪拌した。該混合物をろ過処理し、得られた結晶を、０℃のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル１５．００ｇで３回洗浄処理した。乾燥後、Ｌ−アラニンベンジルエステルのパラトルエンスルホン酸塩１８．２６ｇを得た。Ｌ−アラニンに対する収率は、９８．６％であった。Ｌ−アラニンベンジルエステルのパラトルエンスルホン酸塩の光学純度は９９．９％ｅ．ｅ．以上であった。

Claims

光学活性なα−アミノ酸と、式（１）

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ同一または相異なって、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ニトロ基、シアノ基またはハロゲン原子を表す。）
で示されるベンジルアルコール類とを酸の存在下で反応させて光学活性なα−アミノ酸ベンジルエステル類を製造する方法において、実質的に溶媒を用いることなく、減圧下で、反応の進行により生成する水を留出除去しながら反応を実施することを特徴とする光学活性なα−アミノ酸ベンジルエステル類の製造方法。
酸が、有機スルホン酸である請求項１に記載の製造方法。
酸が、パラトルエンスルホン酸である請求項１に記載の製造方法。
酸の使用量が、光学活性なα−アミノ酸のアミノ基に対して１モル倍と、光学活性なα−アミノ酸のカルボキシ基に対して０．０５〜０．２モル倍とを加えた範囲である請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
反応温度が、４０〜７０℃の範囲である請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
反応時の圧力が、０．５〜２ｋＰａの範囲である請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法。
有機溶媒を用いて反応混合物を晶析処理することにより光学活性なα−アミノ酸ベンジルエステル類を塩として分取する請求項１〜６のいずれかに記載の製造方法。
晶析処理時の圧力が、常圧である請求項７に記載の製造方法。
有機溶媒が、エーテル溶媒である請求項７または８に記載の製造方法。
エーテル溶媒が、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルである請求項９に記載の製造方法。
光学活性なα−アミノ酸が、Ｌ−アラニンである請求項１〜１０のいずれかに記載の製造方法。
式（１）におけるＲ^１およびＲ^２で示される基が、ともに水素原子である請求項１〜１１のいずれかに記載の製造方法。