JP2000319239A - 高純度アスパラギン酸ジベンジルエステル・スルホン酸塩の製造法および高純度アスパラギン酸ジベンジルエステル・スルホン酸塩 - Google Patents
高純度アスパラギン酸ジベンジルエステル・スルホン酸塩の製造法および高純度アスパラギン酸ジベンジルエステル・スルホン酸塩Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】簡便な操作により高純度アスパラギン酸ジベン
ジルエステル・パラトルエンスルホン酸塩を製造する。 【解決手段】粗アスパラギン酸ジベンジルエステル・パ
ラトルエンスルホン酸塩に２倍モル以上の水を介在させ
た有機溶媒で再結晶する。
ジルエステル・パラトルエンスルホン酸塩を製造する。 【解決手段】粗アスパラギン酸ジベンジルエステル・パ
ラトルエンスルホン酸塩に２倍モル以上の水を介在させ
た有機溶媒で再結晶する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】ペプチド医薬や農薬原料とし
て有用な中間体である高純度アスパラギン酸ジベンジル
エステル・スルホン酸塩およびその製造方法に関する。
て有用な中間体である高純度アスパラギン酸ジベンジル
エステル・スルホン酸塩およびその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】アスパラギン酸をパラトルエンスルホン
酸１水和物共存下にて過剰量のベンジルアルコールとベ
ンゼン中で連続的共沸脱水反応（ディーン・スターク反
応）する事によりアスパラギン酸ジベンジルエステル・
パラトルエンスルホン酸塩を合成し、得られた粗結晶を
熱エタノールに溶解してからジエチルエーテルを添加し
て晶析させる方法は知られている。（日本化学会誌 ７
８巻、１７７０ページ（１９５７））
酸１水和物共存下にて過剰量のベンジルアルコールとベ
ンゼン中で連続的共沸脱水反応（ディーン・スターク反
応）する事によりアスパラギン酸ジベンジルエステル・
パラトルエンスルホン酸塩を合成し、得られた粗結晶を
熱エタノールに溶解してからジエチルエーテルを添加し
て晶析させる方法は知られている。（日本化学会誌 ７
８巻、１７７０ページ（１９５７））
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】粗結晶を精製するには
再結晶が有効であるが、粗アスパラギン酸ジベンジルエ
ステル・パラトルエンスルホン酸塩はアルコール類以外
の有機溶媒には難溶性であり、単独溶媒で再結晶するに
は大量の溶媒が必要となる。この為に、前記公知例では
粗アスパラギン酸ジベンジルエステル・パラトルエンス
ルホン酸塩を６．７ｇを７０ｍｌの熱エタノールに溶解
し、ジエチルエーテル７０ｍｌを添加して晶析させる方
法が開示されている。しかしながら前記方法は再結晶濃
度が低く効率が悪いこと、またジエチルエーテルを使用
することから工業的製造法として採用するには種々の問
題がある。即ち、本発明は簡便な操作で高純度のアスパ
ラギン酸ジベンジルエステル・スルホン酸塩を製造する
方法を提供することにある。
再結晶が有効であるが、粗アスパラギン酸ジベンジルエ
ステル・パラトルエンスルホン酸塩はアルコール類以外
の有機溶媒には難溶性であり、単独溶媒で再結晶するに
は大量の溶媒が必要となる。この為に、前記公知例では
粗アスパラギン酸ジベンジルエステル・パラトルエンス
ルホン酸塩を６．７ｇを７０ｍｌの熱エタノールに溶解
し、ジエチルエーテル７０ｍｌを添加して晶析させる方
法が開示されている。しかしながら前記方法は再結晶濃
度が低く効率が悪いこと、またジエチルエーテルを使用
することから工業的製造法として採用するには種々の問
題がある。即ち、本発明は簡便な操作で高純度のアスパ
ラギン酸ジベンジルエステル・スルホン酸塩を製造する
方法を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは高純度のア
スパラギン酸ジベンジルエステル・スルホン酸塩を製造
する方法について鋭意検討した結果、本発明に到達し
た。即ち、本発明は、「一般式（１）
スパラギン酸ジベンジルエステル・スルホン酸塩を製造
する方法について鋭意検討した結果、本発明に到達し
た。即ち、本発明は、「一般式（１）
【０００５】
【化３】
【０００６】（ここでＲ1、Ｒ2は水素、炭素数１〜４の
低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシル基、
ハロゲンを示し、同一であっても異なってもよい。ま
た、Ｒ3は水素、炭素数１〜３の低級アルキル基を示
し、置換部位はオルト、メタ、パラの何れでもよい。ｎ
は０〜２を示す。）で表されるアスパラギン酸ジベンジ
ルエステル・スルホン酸塩を精製する際に、アスパラギ
ン酸ジベンジルエステル・スルホン酸塩に対して２倍モ
ル以上の水を介在させた有機溶媒中で精製することを特
徴とする高純度アスパラギン酸ジベンジルエステル・ス
ルホン酸塩の製造方法。」および「化学純度が９８％以
上の上記一般式（１）で表される高純度アスパラギン酸
ジベンジルエステル・スルホン酸塩。」である。
低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシル基、
ハロゲンを示し、同一であっても異なってもよい。ま
た、Ｒ3は水素、炭素数１〜３の低級アルキル基を示
し、置換部位はオルト、メタ、パラの何れでもよい。ｎ
は０〜２を示す。）で表されるアスパラギン酸ジベンジ
ルエステル・スルホン酸塩を精製する際に、アスパラギ
ン酸ジベンジルエステル・スルホン酸塩に対して２倍モ
ル以上の水を介在させた有機溶媒中で精製することを特
徴とする高純度アスパラギン酸ジベンジルエステル・ス
ルホン酸塩の製造方法。」および「化学純度が９８％以
上の上記一般式（１）で表される高純度アスパラギン酸
ジベンジルエステル・スルホン酸塩。」である。
【０００７】
【発明の実施の形態】本発明の原料として使用するアス
パラギン酸ジベンジルエステル・スルホン酸塩は、前記
一般式（１）で表されるものであり、Ｌ体、Ｄ体、或い
はラセミ体の何れも使用できる。ここでラセミ体とは、
Ｌ体とＤ体の混合物を意味し、混合割合はＬ体、或いは
Ｄ体のいずれか一方が９０％未満の混合物である。また
光学活性体とは、Ｌ体、或いはＤ体のいずれか一方が９
０％以上のものを意味する。
パラギン酸ジベンジルエステル・スルホン酸塩は、前記
一般式（１）で表されるものであり、Ｌ体、Ｄ体、或い
はラセミ体の何れも使用できる。ここでラセミ体とは、
Ｌ体とＤ体の混合物を意味し、混合割合はＬ体、或いは
Ｄ体のいずれか一方が９０％未満の混合物である。また
光学活性体とは、Ｌ体、或いはＤ体のいずれか一方が９
０％以上のものを意味する。
【０００８】また、ベンジルエステルの芳香核は、フェ
ニル基だけでなく置換されていても良い。置換基として
は、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低
級アルコキシル基、ハロゲンが挙げられ、例えば４−メ
チルベンジルアルコール、２、４−ジメチルベンジルア
ルコール等の低級アルキル基で置換されたベンジルアル
コール類、４−メトキシベンジルアルコール等の低級ア
ルコキシで置換されたベンジルアルコール類、３−クロ
ロベンジルアルコール等のハロゲンで置換されたベンジ
ルアルコール類から誘導されたベンジルエステル類が使
用できる。
ニル基だけでなく置換されていても良い。置換基として
は、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低
級アルコキシル基、ハロゲンが挙げられ、例えば４−メ
チルベンジルアルコール、２、４−ジメチルベンジルア
ルコール等の低級アルキル基で置換されたベンジルアル
コール類、４−メトキシベンジルアルコール等の低級ア
ルコキシで置換されたベンジルアルコール類、３−クロ
ロベンジルアルコール等のハロゲンで置換されたベンジ
ルアルコール類から誘導されたベンジルエステル類が使
用できる。
【０００９】スルホン酸塩としては、ベンゼンスルホン
酸、パラトルエンスルホン酸、メタトルエンスルホン
酸、パラエチルベンゼンスルホン酸、ベンジルスルホン
酸、パラメチルベンジルスルホン酸、フェニルエチルス
ルホン酸等のスルホン酸塩が使用できる。
酸、パラトルエンスルホン酸、メタトルエンスルホン
酸、パラエチルベンゼンスルホン酸、ベンジルスルホン
酸、パラメチルベンジルスルホン酸、フェニルエチルス
ルホン酸等のスルホン酸塩が使用できる。
【００１０】粗アスパラギン酸ジベンジルエステル・ス
ルホン酸塩は如何なる製造法で製造されたものでも使用
できる。例えば、Ｌ−アスパラギン酸、パラトルエンス
ルホン酸、およびベンジルアルコールを１１０〜１２０
℃で加熱して溶解させ、更にベンゼンを添加して共沸脱
水でベンジルエステル化させた後、ベンゼンを濃縮除去
してからジエチルエーテルと石油エーテルを添加して析
出した結晶を濾過することで得た粗アスパラギン酸ジベ
ンジルエステル・スルホン酸塩が使用できる。
ルホン酸塩は如何なる製造法で製造されたものでも使用
できる。例えば、Ｌ−アスパラギン酸、パラトルエンス
ルホン酸、およびベンジルアルコールを１１０〜１２０
℃で加熱して溶解させ、更にベンゼンを添加して共沸脱
水でベンジルエステル化させた後、ベンゼンを濃縮除去
してからジエチルエーテルと石油エーテルを添加して析
出した結晶を濾過することで得た粗アスパラギン酸ジベ
ンジルエステル・スルホン酸塩が使用できる。
【００１１】この粗結晶には未反応のアスパラギン酸、
過剰に使用したスルホン酸、アスパラギン酸モノベンジ
ルエステル、未反応ベンジルアルコール、更にベンジル
アルコール由来の不純物等が含有されている。これら水
溶性の不純物と、油溶性の不純物を含む粗アスパラギン
酸ジベンジルエステル・スルホン酸塩を精製するため
に、通常は有機溶媒で再結晶する。しかしながら、アス
パラギン酸ジベンジルエステル・スルホン酸塩はアルコ
ール以外の有機溶媒には難溶性であり、完全に溶解させ
るには大量の溶媒が必要となることに加え、スルホン酸
やアスパラギン酸モノベンジルエステル等の有機溶媒に
難溶性の不純物は効果的に除去できない。また、水で再
結晶する場合にもアスパラギン酸ジベンジルエステル・
スルホン酸塩は難溶性であり、完全に溶解させるには大
量の水が必要となることに加え、高温での再結晶は加水
分解を併発する。更に、ベンジルアルコールやベンジル
アルコール由来の油溶性不純物を除去することはできな
い。
過剰に使用したスルホン酸、アスパラギン酸モノベンジ
ルエステル、未反応ベンジルアルコール、更にベンジル
アルコール由来の不純物等が含有されている。これら水
溶性の不純物と、油溶性の不純物を含む粗アスパラギン
酸ジベンジルエステル・スルホン酸塩を精製するため
に、通常は有機溶媒で再結晶する。しかしながら、アス
パラギン酸ジベンジルエステル・スルホン酸塩はアルコ
ール以外の有機溶媒には難溶性であり、完全に溶解させ
るには大量の溶媒が必要となることに加え、スルホン酸
やアスパラギン酸モノベンジルエステル等の有機溶媒に
難溶性の不純物は効果的に除去できない。また、水で再
結晶する場合にもアスパラギン酸ジベンジルエステル・
スルホン酸塩は難溶性であり、完全に溶解させるには大
量の水が必要となることに加え、高温での再結晶は加水
分解を併発する。更に、ベンジルアルコールやベンジル
アルコール由来の油溶性不純物を除去することはできな
い。
【００１２】水溶性不純物が比較的少ない粗アスパラギ
ン酸ジベンジルエステル・スルホン酸塩を効果的に精製
するには、以下の方法が採用できる。例えば、粗アスパ
ラギン酸ジベンジルエステル・スルホン酸塩を有機溶媒
に懸濁させ、所定の温度にて攪拌しながら粗アスパラギ
ン酸ジベンジルエステル・スルホン酸塩に対して２倍モ
ル以上の水を添加し、完全に溶解させた後に冷却して析
出結晶を濾過し、乾燥すれば良い。ここで使用する有機
溶媒とは、アスパラギン酸ジベンジルエステル・スルホ
ン酸塩と反応せず、且つアスパラギン酸ジベンジルエス
テル・スルホン酸塩の溶解度が２０℃にて５ｇ／１００
ｇ以下である有機溶媒が好ましい。有機溶媒は、芳香族
炭化水素、脂肪族炭化水素、エーテル、ハロゲン化物、
ニトリルおよびケトンから選ばれる少なくとも１種であ
ることが好ましく、例えば、アセトニトリル、テトラヒ
ドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン等である。
また、溶解温度は使用する溶媒の沸点以下から３０℃以
上であるが、溶解温度と晶析温度の差が大きい方が精製
効率がよいので好ましい。
ン酸ジベンジルエステル・スルホン酸塩を効果的に精製
するには、以下の方法が採用できる。例えば、粗アスパ
ラギン酸ジベンジルエステル・スルホン酸塩を有機溶媒
に懸濁させ、所定の温度にて攪拌しながら粗アスパラギ
ン酸ジベンジルエステル・スルホン酸塩に対して２倍モ
ル以上の水を添加し、完全に溶解させた後に冷却して析
出結晶を濾過し、乾燥すれば良い。ここで使用する有機
溶媒とは、アスパラギン酸ジベンジルエステル・スルホ
ン酸塩と反応せず、且つアスパラギン酸ジベンジルエス
テル・スルホン酸塩の溶解度が２０℃にて５ｇ／１００
ｇ以下である有機溶媒が好ましい。有機溶媒は、芳香族
炭化水素、脂肪族炭化水素、エーテル、ハロゲン化物、
ニトリルおよびケトンから選ばれる少なくとも１種であ
ることが好ましく、例えば、アセトニトリル、テトラヒ
ドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン等である。
また、溶解温度は使用する溶媒の沸点以下から３０℃以
上であるが、溶解温度と晶析温度の差が大きい方が精製
効率がよいので好ましい。
【００１３】また、水溶性の不純物を多く含有する粗ア
スパラギン酸ジベンジルエステル・スルホン酸塩を精製
する場合には以下の方法が有効である。例えば、粗アス
パラギン酸ジベンジルエステル・スルホン酸塩を有機溶
媒に懸濁させ、所定の温度にて攪拌しながら粗アスパラ
ギン酸ジベンジルエステル・スルホン酸塩に対して２倍
モル以上、好ましくは１０〜２０倍モル以上の水を添加
して完全に溶解させた後、静置して分離してくる水層を
除去する。次いで、有機層にあるアスパラギン酸ジベン
ジルエステル・スルホン酸塩を前記の如く単離すればよ
い。ここで使用する有機溶媒とは、アスパラギン酸ジベ
ンジルエステル・スルホン酸塩と反応せず、アスパラギ
ン酸ジベンジルエステル・スルホン酸塩の溶解度が室温
にて５ｇ／１００ｇ以下であり、且つ水と分液する有機
溶媒が好ましい。有機溶媒は、芳香族炭化水素、脂肪族
炭化水素、エーテル、ハロゲン化物、ニトリルおよびケ
トンから選ばれる少なくとも１種であることが好まし
く、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等である。
また、溶解温度は使用する溶媒の沸点以下から３０℃以
上であるが、溶解温度と晶析温度の差が大きい方が精製
効率がよいので好ましい。
スパラギン酸ジベンジルエステル・スルホン酸塩を精製
する場合には以下の方法が有効である。例えば、粗アス
パラギン酸ジベンジルエステル・スルホン酸塩を有機溶
媒に懸濁させ、所定の温度にて攪拌しながら粗アスパラ
ギン酸ジベンジルエステル・スルホン酸塩に対して２倍
モル以上、好ましくは１０〜２０倍モル以上の水を添加
して完全に溶解させた後、静置して分離してくる水層を
除去する。次いで、有機層にあるアスパラギン酸ジベン
ジルエステル・スルホン酸塩を前記の如く単離すればよ
い。ここで使用する有機溶媒とは、アスパラギン酸ジベ
ンジルエステル・スルホン酸塩と反応せず、アスパラギ
ン酸ジベンジルエステル・スルホン酸塩の溶解度が室温
にて５ｇ／１００ｇ以下であり、且つ水と分液する有機
溶媒が好ましい。有機溶媒は、芳香族炭化水素、脂肪族
炭化水素、エーテル、ハロゲン化物、ニトリルおよびケ
トンから選ばれる少なくとも１種であることが好まし
く、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等である。
また、溶解温度は使用する溶媒の沸点以下から３０℃以
上であるが、溶解温度と晶析温度の差が大きい方が精製
効率がよいので好ましい。
【００１４】ここで、単離したアスパラギン酸ジベンジ
ルエステル・スルホン酸塩中に水溶性の不純物が残留し
ている場合には、水洗を繰り返せばよい。また、有機溶
媒中のアスパラギン酸ジベンジルエステル・スルホン酸
塩を単離するには、有機層をそのまま冷却・晶析して水
和物を単離してから乾燥すればよい。或いは有機層を共
沸脱水してから冷却すればアスパラギン酸ジベンジルエ
ステル・スルホン酸塩が析出するので濾過・乾燥すれば
よい。
ルエステル・スルホン酸塩中に水溶性の不純物が残留し
ている場合には、水洗を繰り返せばよい。また、有機溶
媒中のアスパラギン酸ジベンジルエステル・スルホン酸
塩を単離するには、有機層をそのまま冷却・晶析して水
和物を単離してから乾燥すればよい。或いは有機層を共
沸脱水してから冷却すればアスパラギン酸ジベンジルエ
ステル・スルホン酸塩が析出するので濾過・乾燥すれば
よい。
【００１５】本精製法をより効果的に実施するには連続
精製法も採用できる。例えば、アスパラギン酸とベンジ
ルアルコールをベンゼン溶媒中に懸濁させ、パラトルエ
ンスルホン酸を触媒としてディーン・スターク脱水法で
アスパラギン酸ジベンジルエステルを合成した後、６０
〜７０℃にて水を加えて未反応アスパラギン酸、反応中
間体であるアスパラギン酸モノベンジルエステル、過剰
のトルエンスルホン酸等の水溶性不純物を水洗除去す
る。次いで、ベンゼン層をディーンスターク共沸脱水で
水分を除去してから冷却・晶析する事で高純度のアスパ
ラギン酸ジベンジルエステル・スルホン酸塩が得られ
る。
精製法も採用できる。例えば、アスパラギン酸とベンジ
ルアルコールをベンゼン溶媒中に懸濁させ、パラトルエ
ンスルホン酸を触媒としてディーン・スターク脱水法で
アスパラギン酸ジベンジルエステルを合成した後、６０
〜７０℃にて水を加えて未反応アスパラギン酸、反応中
間体であるアスパラギン酸モノベンジルエステル、過剰
のトルエンスルホン酸等の水溶性不純物を水洗除去す
る。次いで、ベンゼン層をディーンスターク共沸脱水で
水分を除去してから冷却・晶析する事で高純度のアスパ
ラギン酸ジベンジルエステル・スルホン酸塩が得られ
る。
【００１６】また、原料として光学活性な粗アスパラギ
ン酸ジベンジルエステル・スルホン酸塩を使用した場合
には、精製後のアスパラギン酸ジベンジルエステル・ス
ルホン酸塩の光学純度は実質的に低下しない。
ン酸ジベンジルエステル・スルホン酸塩を使用した場合
には、精製後のアスパラギン酸ジベンジルエステル・ス
ルホン酸塩の光学純度は実質的に低下しない。
【００１７】本発明の方法で精製することにより、化学
純度９８％以上の高純度アスパラギン酸ジベンジルエス
テル・スルホン酸塩を得ることができる。
純度９８％以上の高純度アスパラギン酸ジベンジルエス
テル・スルホン酸塩を得ることができる。
【００１８】
【実施例】以下、詳細は実施例で説明する。尚、化学純
度、光学純度は下記の式によりＨＰＬＣで求めた。
度、光学純度は下記の式によりＨＰＬＣで求めた。
【００１９】
【数１】
【００２０】ここで、Ｘ: アスパラギン酸ジベンジルエ
ステル・パラトルエンスルホン酸塩
ステル・パラトルエンスルホン酸塩
【００２１】
【数２】
【００２２】ここで、Ｘ: Ｌ−アスパラギン酸ジベンジ
ルエステル・パラトルエンスルホン酸塩、Ｙ: Ｄ−アス
パラギン酸ジベンジルエステル・パラトルエンスルホン
酸塩また、実施例で使用した試薬は、市販の試薬１級グ
レード品を使用した。 実施例１ ５００ｍｌのディーン・スターク共沸脱水装置にＬ−ア
スパラギン酸(９９．５％ｅｅ)１３．３ｇ（０．１モ
ル）、精製ベンジルアルコール４３．２ｇ（０．４モ
ル）、パラトルエンスルホン酸１水和物２２．８ｇ
（０．１２モル）、およびトルエン３００ｍｌを仕込
み、１０時間加熱還流して生成した水を共沸脱水除去し
た。留去した水は約５．９ｇであった。次いで、攪拌し
ながら室温まで冷却した後、更に２時間攪拌を継続して
結晶を析出させた。析出した結晶を濾過・乾燥してＬ−
アスパラギン酸ジベンジルエステル・パラトルエンスル
ホン酸塩４５．２ｇ得た（収率９３．２％）。化学純度
９０．３％、光学純度６８．３％ｅｅであった。得られ
た粗Ｌ−アスパラギン酸ジベンジルエステル・パラトル
エンスルホン酸塩３０ｇ（０．０６２モル）とトルエン
１５０ｍｌを混合して７０℃で攪拌したが、殆どの結晶
は溶解せず、スラリー状態であった。この中に水２．２
５ｇ（０．１２５モル）を添加したところ不溶結晶が全
て溶解した。７０℃で１時間攪拌を継続した後、室温ま
で冷却して更に２時間攪拌して再結晶させた。次いで析
出結晶を濾過し、Ｌ−アスパラギン酸ジベンジルエステ
ル・パラトルエンスルホン酸塩２５．２ｇ得た。化学純
度は９８．２％に向上し、再結晶精製できた。光学純度
は６８．３％ｅｅであった。 実施例２ 化学純度９１．８％、光学純度９８．２％ｅｅのＬ−ア
スパラギン酸ジベンジルエステル・パラトルエンスルホ
ン酸塩３０ｇ（０．０６２モル）をテトラヒドロフラン
１５０ｍｌに懸濁させ、６０℃にて加熱攪拌したが、大
部分の結晶が溶解せずスラリー状態であった。ここに、
水２．２５ｇ（０．１２５モル）を添加すると結晶が全
て溶解し、均一スラリーとなった。実施例１と同様にし
てＬ−アスパラギン酸ジベンジルエステル・パラトルエ
ンスルホン酸塩２２．５ｇ得た。化学純度は９８．８％
に向上し、再結晶精製できた。光学純度は９８．２％ｅ
ｅで光学純度は低下しなかった。 実施例３ 実施例２において、再結晶溶媒をテトラヒドロフランに
替えて表１に記載した溶媒を使用し、水２．２５ｇ添加
してから再結晶精製した。結果を表１に示す。
ルエステル・パラトルエンスルホン酸塩、Ｙ: Ｄ−アス
パラギン酸ジベンジルエステル・パラトルエンスルホン
酸塩また、実施例で使用した試薬は、市販の試薬１級グ
レード品を使用した。 実施例１ ５００ｍｌのディーン・スターク共沸脱水装置にＬ−ア
スパラギン酸(９９．５％ｅｅ)１３．３ｇ（０．１モ
ル）、精製ベンジルアルコール４３．２ｇ（０．４モ
ル）、パラトルエンスルホン酸１水和物２２．８ｇ
（０．１２モル）、およびトルエン３００ｍｌを仕込
み、１０時間加熱還流して生成した水を共沸脱水除去し
た。留去した水は約５．９ｇであった。次いで、攪拌し
ながら室温まで冷却した後、更に２時間攪拌を継続して
結晶を析出させた。析出した結晶を濾過・乾燥してＬ−
アスパラギン酸ジベンジルエステル・パラトルエンスル
ホン酸塩４５．２ｇ得た（収率９３．２％）。化学純度
９０．３％、光学純度６８．３％ｅｅであった。得られ
た粗Ｌ−アスパラギン酸ジベンジルエステル・パラトル
エンスルホン酸塩３０ｇ（０．０６２モル）とトルエン
１５０ｍｌを混合して７０℃で攪拌したが、殆どの結晶
は溶解せず、スラリー状態であった。この中に水２．２
５ｇ（０．１２５モル）を添加したところ不溶結晶が全
て溶解した。７０℃で１時間攪拌を継続した後、室温ま
で冷却して更に２時間攪拌して再結晶させた。次いで析
出結晶を濾過し、Ｌ−アスパラギン酸ジベンジルエステ
ル・パラトルエンスルホン酸塩２５．２ｇ得た。化学純
度は９８．２％に向上し、再結晶精製できた。光学純度
は６８．３％ｅｅであった。 実施例２ 化学純度９１．８％、光学純度９８．２％ｅｅのＬ−ア
スパラギン酸ジベンジルエステル・パラトルエンスルホ
ン酸塩３０ｇ（０．０６２モル）をテトラヒドロフラン
１５０ｍｌに懸濁させ、６０℃にて加熱攪拌したが、大
部分の結晶が溶解せずスラリー状態であった。ここに、
水２．２５ｇ（０．１２５モル）を添加すると結晶が全
て溶解し、均一スラリーとなった。実施例１と同様にし
てＬ−アスパラギン酸ジベンジルエステル・パラトルエ
ンスルホン酸塩２２．５ｇ得た。化学純度は９８．８％
に向上し、再結晶精製できた。光学純度は９８．２％ｅ
ｅで光学純度は低下しなかった。 実施例３ 実施例２において、再結晶溶媒をテトラヒドロフランに
替えて表１に記載した溶媒を使用し、水２．２５ｇ添加
してから再結晶精製した。結果を表１に示す。
【００２３】
【表１】
【００２４】実施例４ ５００ｍｌのディーン・スターク共沸脱水装置にＤ−ア
スパラギン酸(９９．５％ｅｅ)１３．３ｇ（０．１モ
ル）、精製ベンジルアルコール２１．６ｇ（０．２モ
ル）、パラトルエンスルホン酸１水和物２２．８ｇ
（０．１２モル）、およびトルエン３００ｍｌを仕込
み、１０時間加熱還流して生成した水を共沸脱水除去し
た。留去した水は約５．４ｇであった。次いで、攪拌し
ながら室温まで冷却した後、更に２時間攪拌を継続して
結晶を析出させた。析出した結晶を濾過・乾燥してＬ−
アスパラギン酸ジベンジルエステル・パラトルエンスル
ホン酸塩４０．３ｇ得た（収率８３．１％）。化学純度
９１．９％、光学純度７１．３％ｅｅであった。得られ
た粗Ｄ−アスパラギン酸ジベンジルエステル・パラトル
エンスルホン酸塩３０ｇ（０．０５１モル）とトルエン
１５０ｍｌを混合して７０℃で攪拌したが、殆どの結晶
は溶解せず、スラリー状態であった。この中に水３０ｇ
（１．６７モル）を添加して７０℃で１時間攪拌を継続
した後、静置して分液した水層を除去した。再度水３０
ｇを添加して水洗を繰り返した。洗浄後のトルエン層を
減圧下にてディーンスターク共沸脱水でトルエン層中の
水分を０．１％以下にした後、室温まで冷却して更に２
時間攪拌して再結晶させた。析出結晶を濾過し、Ｄ−ア
スパラギン酸ジベンジルエステル・パラトルエンスルホ
ン酸塩２５．３ｇ得た。化学純度は９９．２％に向上
し、光学純度は６８．３％ｅｅであった。 実施例５ ５００ｍｌのディーン・スターク共沸脱水装置にＬ−ア
スパラギン酸(９９．５％ｅｅ)１３．３ｇ（０．１モ
ル）、精製ベンジルアルコール２８．１ｇ（０．２６モ
ル）、パラトルエンスルホン酸１水和物２２．８ｇ
（０．１２モル）、フェニルヒドラジン０．１ｇ、およ
びトルエン３００ｍｌを仕込み、１０時間加熱還流して
生成した水を共沸脱水除去した。次いで、攪拌しながら
８０℃まで冷却した後、８０℃にて水５０ｇで２回水洗
した。洗浄したトルエン層を共沸脱水で含水量を０．１
％以下にしてから室温まで冷却し、更に２時間攪拌を継
続して結晶を析出させた。析出した結晶を濾過・乾燥し
てＬ−アスパラギン酸ジベンジルエステル・パラトルエ
ンスルホン酸塩４４．６ｇ得た（収率９２．０％）。化
学純度９９．３％、光学純度９９．３％ｅｅであった。 比較例１ Ｌ−アスパラギン酸をＤ−アスパラギン酸に変更した以
外は実施例２と同様にして反応させた後、トルエンを約
１００ｍｌ減圧濃縮した。次いで室温まで冷却した後、
析出結晶を濾過した。粗結晶を乾燥後、水２リットルと
混合して加熱還流し、不溶結晶を熱時濾過した。濾液を
攪拌しながら室温まで冷却し、析出結晶を濾過・乾燥し
てＤ−アスパラギン酸ジベンジルエステル・パラトルエ
ンスルホン酸塩２２．２ｇ得た。化学純度は９８．５％
であった。化学純度の高いものを得ることは出来たが、
水を介在させた有機溶媒中で精製する場合に比べて多量
の溶媒を使用するため缶効率が悪い。 比較例２ 実施例１で製造した粗Ｌ−アスパラギン酸ジベンジルエ
ステル・パラトルエンスルホン酸塩１５．０ｇとトルエ
ン３００ｍｌを加熱還流した。不溶物を熱時濾過で除去
後、攪拌しながら室温まで冷却して結晶を析出させた。
析出結晶を濾過・乾燥してＬ−アスパラギン酸ジベンジ
ルエステル・パラトルエンスルホン酸塩１１．０ｇ得
た。化学純度は９６．１％であった。
スパラギン酸(９９．５％ｅｅ)１３．３ｇ（０．１モ
ル）、精製ベンジルアルコール２１．６ｇ（０．２モ
ル）、パラトルエンスルホン酸１水和物２２．８ｇ
（０．１２モル）、およびトルエン３００ｍｌを仕込
み、１０時間加熱還流して生成した水を共沸脱水除去し
た。留去した水は約５．４ｇであった。次いで、攪拌し
ながら室温まで冷却した後、更に２時間攪拌を継続して
結晶を析出させた。析出した結晶を濾過・乾燥してＬ−
アスパラギン酸ジベンジルエステル・パラトルエンスル
ホン酸塩４０．３ｇ得た（収率８３．１％）。化学純度
９１．９％、光学純度７１．３％ｅｅであった。得られ
た粗Ｄ−アスパラギン酸ジベンジルエステル・パラトル
エンスルホン酸塩３０ｇ（０．０５１モル）とトルエン
１５０ｍｌを混合して７０℃で攪拌したが、殆どの結晶
は溶解せず、スラリー状態であった。この中に水３０ｇ
（１．６７モル）を添加して７０℃で１時間攪拌を継続
した後、静置して分液した水層を除去した。再度水３０
ｇを添加して水洗を繰り返した。洗浄後のトルエン層を
減圧下にてディーンスターク共沸脱水でトルエン層中の
水分を０．１％以下にした後、室温まで冷却して更に２
時間攪拌して再結晶させた。析出結晶を濾過し、Ｄ−ア
スパラギン酸ジベンジルエステル・パラトルエンスルホ
ン酸塩２５．３ｇ得た。化学純度は９９．２％に向上
し、光学純度は６８．３％ｅｅであった。 実施例５ ５００ｍｌのディーン・スターク共沸脱水装置にＬ−ア
スパラギン酸(９９．５％ｅｅ)１３．３ｇ（０．１モ
ル）、精製ベンジルアルコール２８．１ｇ（０．２６モ
ル）、パラトルエンスルホン酸１水和物２２．８ｇ
（０．１２モル）、フェニルヒドラジン０．１ｇ、およ
びトルエン３００ｍｌを仕込み、１０時間加熱還流して
生成した水を共沸脱水除去した。次いで、攪拌しながら
８０℃まで冷却した後、８０℃にて水５０ｇで２回水洗
した。洗浄したトルエン層を共沸脱水で含水量を０．１
％以下にしてから室温まで冷却し、更に２時間攪拌を継
続して結晶を析出させた。析出した結晶を濾過・乾燥し
てＬ−アスパラギン酸ジベンジルエステル・パラトルエ
ンスルホン酸塩４４．６ｇ得た（収率９２．０％）。化
学純度９９．３％、光学純度９９．３％ｅｅであった。 比較例１ Ｌ−アスパラギン酸をＤ−アスパラギン酸に変更した以
外は実施例２と同様にして反応させた後、トルエンを約
１００ｍｌ減圧濃縮した。次いで室温まで冷却した後、
析出結晶を濾過した。粗結晶を乾燥後、水２リットルと
混合して加熱還流し、不溶結晶を熱時濾過した。濾液を
攪拌しながら室温まで冷却し、析出結晶を濾過・乾燥し
てＤ−アスパラギン酸ジベンジルエステル・パラトルエ
ンスルホン酸塩２２．２ｇ得た。化学純度は９８．５％
であった。化学純度の高いものを得ることは出来たが、
水を介在させた有機溶媒中で精製する場合に比べて多量
の溶媒を使用するため缶効率が悪い。 比較例２ 実施例１で製造した粗Ｌ−アスパラギン酸ジベンジルエ
ステル・パラトルエンスルホン酸塩１５．０ｇとトルエ
ン３００ｍｌを加熱還流した。不溶物を熱時濾過で除去
後、攪拌しながら室温まで冷却して結晶を析出させた。
析出結晶を濾過・乾燥してＬ−アスパラギン酸ジベンジ
ルエステル・パラトルエンスルホン酸塩１１．０ｇ得
た。化学純度は９６．１％であった。
【００２５】
【発明の効果】本発明によれば、効率よく、高純度アス
パラギン酸ジベンジルエステル・パラトルエンスルホン
酸塩を製造することができる。
パラギン酸ジベンジルエステル・パラトルエンスルホン
酸塩を製造することができる。
Claims (7)
- 【請求項１】一般式（１） 【化１】 （ここでＲ1、Ｒ2は水素、炭素数１〜４の低級アルキル
基、炭素数１〜４の低級アルコキシル基、ハロゲンを示
し、同一であっても異なってもよい。また、Ｒ3は水
素、炭素数１〜３の低級アルキル基を示し、置換部位は
オルト、メタ、パラの何れでもよい。ｎは０〜２を示
す。）で表されるアスパラギン酸ジベンジルエステル・
スルホン酸塩を精製する際に、アスパラギン酸ジベンジ
ルエステル・スルホン酸塩に対して２倍モル以上の水を
介在させた有機溶媒中で精製することを特徴とする高純
度アスパラギン酸ジベンジルエステル・スルホン酸塩の
製造方法。 - 【請求項２】有機溶媒中で再結晶することを特徴とする
請求項１記載の高純度アスパラギン酸ジベンジルエステ
ル・スルホン酸塩の製造方法。 - 【請求項３】有機溶媒が芳香族炭化水素、脂肪族炭化水
素、エーテル、ハロゲン化物、ニトリルおよびケトンか
ら選ばれる少なくとも１種であることを特徴とする請求
項１または２記載の高純度アスパラギン酸ジベンジルエ
ステル・スルホン酸塩の製造方法。 - 【請求項４】有機溶媒が、アスパラギン酸ジベンジルエ
ステル・スルホン酸塩の溶解度が２０℃にて５ｇ／１０
０ｇ以下の有機溶媒であることを特徴とする請求項１〜
３のいずれか１項記載の高純度アスパラギン酸ジベンジ
ルエステル・スルホン酸塩の製造方法。 - 【請求項５】アスパラギン酸ジベンジルエステル・スル
ホン酸塩が光学活性体であることを特徴とする請求項１
〜４のいずれか１項記載の高純度アスパラギン酸ジベン
ジルエステル・スルホン酸塩の製造方法。 - 【請求項６】化学純度が９８％以上の一般式（１） 【化２】 （ここでＲ1、Ｒ2は水素、炭素数１〜４の低級アルキル
基、炭素数１〜４の低級アルコキシル基、ハロゲンを示
し、同一であっても異なってもよい。また、Ｒ3は水
素、炭素数１〜３の低級アルキル基を示し、置換部位は
オルト、メタ、パラの何れでもよい。ｎは０〜２を示
す。）で表される高純度アスパラギン酸ジベンジルエス
テル・スルホン酸塩。 - 【請求項７】高純度アスパラギン酸ジベンジルエステル
・スルホン酸塩が、光学活性体である請求項６記載の高
純度アスパラギン酸ジベンジルエステル・スルホン酸
塩。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11130619A JP2000319239A (ja) | 1999-05-11 | 1999-05-11 | 高純度アスパラギン酸ジベンジルエステル・スルホン酸塩の製造法および高純度アスパラギン酸ジベンジルエステル・スルホン酸塩 |
| US09/913,822 US6706916B1 (en) | 1999-02-23 | 2000-02-10 | Optically active amino acid derivatives and processes for the preparation of the same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11130619A JP2000319239A (ja) | 1999-05-11 | 1999-05-11 | 高純度アスパラギン酸ジベンジルエステル・スルホン酸塩の製造法および高純度アスパラギン酸ジベンジルエステル・スルホン酸塩 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000319239A true JP2000319239A (ja) | 2000-11-21 |
Family
ID=15038571
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11130619A Pending JP2000319239A (ja) | 1999-02-23 | 1999-05-11 | 高純度アスパラギン酸ジベンジルエステル・スルホン酸塩の製造法および高純度アスパラギン酸ジベンジルエステル・スルホン酸塩 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000319239A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008032546A1 (fr) * | 2006-09-12 | 2008-03-20 | Sumitomo Chemical Company, Limited | PROCÉDÉ DE PRODUCTION D'ESTER DE BENZYLE D'α-AMINOACIDE OPTIQUEMENT ACTIF |
-
1999
- 1999-05-11 JP JP11130619A patent/JP2000319239A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008032546A1 (fr) * | 2006-09-12 | 2008-03-20 | Sumitomo Chemical Company, Limited | PROCÉDÉ DE PRODUCTION D'ESTER DE BENZYLE D'α-AMINOACIDE OPTIQUEMENT ACTIF |
| JP2008069077A (ja) * | 2006-09-12 | 2008-03-27 | Sumitomo Chemical Co Ltd | 光学活性なα−アミノ酸ベンジルエステル類の製造方法 |
| US8138370B2 (en) | 2006-09-12 | 2012-03-20 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Method of producing optically active α-amino acid benzyl esters |
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