NO177496B - Fremgangsmåte ved fremstilling av mono-N-alkylerte polyazamakrocykler - Google Patents
Fremgangsmåte ved fremstilling av mono-N-alkylerte polyazamakrocykler Download PDFInfo
- Publication number
- NO177496B NO177496B NO895176A NO895176A NO177496B NO 177496 B NO177496 B NO 177496B NO 895176 A NO895176 A NO 895176A NO 895176 A NO895176 A NO 895176A NO 177496 B NO177496 B NO 177496B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- solvent
- mono
- chloroform
- alkylated
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 50
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 33
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical group ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical group CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KDCBVVQAMMXRFB-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10,13-pentazacyclopentadecane Chemical compound C1CNCCNCCNCCNCCN1 KDCBVVQAMMXRFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NTURQZFFJDCTMZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CCBr)C=C1 NTURQZFFJDCTMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- -1 4-nitrocinnamic acid bromide Chemical compound 0.000 claims description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 3
- CCMDAWUJTZEMCA-UHFFFAOYSA-N 1,3,6-triazonane Chemical compound C1CNCCNCNC1 CCMDAWUJTZEMCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MDAXKAUIABOHTD-UHFFFAOYSA-N 1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane Chemical compound C1CNCCNCCCNCCNC1 MDAXKAUIABOHTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 16
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 7
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetraazacyclododecane Chemical compound C1CNCCNCCNCCN1 QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FFOPEPMHKILNIT-UHFFFAOYSA-N butyric acid isopropyl ester Natural products CCCC(=O)OC(C)C FFOPEPMHKILNIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl bromide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGHGJVIELIMVID-UHFFFAOYSA-N (2e)-1-cyclododecyl-2-diazocyclododecane Chemical compound [N-]=[N+]=C1CCCCCCCCCCC1C1CCCCCCCCCCC1 KGHGJVIELIMVID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBNZVBUWVIIJND-UHFFFAOYSA-N (2z)-1-cyclononyl-2-diazocyclononane Chemical compound [N-]=[N+]=C1CCCCCCCC1C1CCCCCCCC1 YBNZVBUWVIIJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGXXEDSIJZHDBN-OWOJBTEDSA-N (e)-3-(4-nitrophenyl)prop-2-en-1-ol Chemical compound OC\C=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 LGXXEDSIJZHDBN-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- JMBIWKJKSNHIIC-UHFFFAOYSA-N 1,3,6,10-tetrazacyclododecane Chemical compound C1CNCCNCNCCNC1 JMBIWKJKSNHIIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVJABZUDCPZPPM-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10,13,16-hexazacyclooctadecane Chemical compound C1CNCCNCCNCCNCCNCCN1 RVJABZUDCPZPPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZGWLAIHOOETTE-UHFFFAOYSA-N 1,6-dithia-3,9-diazacyclododecane Chemical compound C1CNCCSCCNCSC1 KZGWLAIHOOETTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCTXRCNUPDEZLA-UHFFFAOYSA-N 1,7,13-trioxa-4,10,16-triazacyclooctadecane Chemical compound C1COCCNCCOCCNCCOCCN1 HCTXRCNUPDEZLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBLCZLQRLOUNB-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-nitrophenyl)methyl]-1,4,7,10-tetrazacyclododecane Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CN1CCNCCNCCNCC1 XMBLCZLQRLOUNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IENMSXPRVAEDIW-OWOJBTEDSA-N 1-[(e)-3-bromoprop-1-enyl]-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(\C=C\CBr)C=C1 IENMSXPRVAEDIW-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- IUMAWOMJWSMGJP-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-nitrophenyl)ethyl]-1,4,7,10-tetrazacyclododecane Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CCN1CCNCCNCCNCC1 IUMAWOMJWSMGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFZHODLXYNDBSM-UHFFFAOYSA-N 1-ethenyl-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C=C)C=C1 YFZHODLXYNDBSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQMLUHZFRFCQDB-UHFFFAOYSA-N 4-(4-nitrophenyl)butyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WQMLUHZFRFCQDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzaldehyde Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N ammonium bromide Chemical compound [NH4+].[Br-] SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-AKLPVKDBSA-N carbane Chemical compound [15CH4] VNWKTOKETHGBQD-AKLPVKDBSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052743 krypton Inorganic materials 0.000 description 1
- DNNSSWSSYDEUBZ-UHFFFAOYSA-N krypton atom Chemical compound [Kr] DNNSSWSSYDEUBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- KGSBUEAYUUDYHD-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-(4-nitrophenyl)-2-(1,4,7,10,13-pentazacyclopentadec-1-yl)butanoate Chemical compound CC(C)OC(=O)C(CCc1ccc(cc1)[N+]([O-])=O)N1CCNCCNCCNCCNCC1 KGSBUEAYUUDYHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D255/00—Heterocyclic compounds containing rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D249/00 - C07D253/00
- C07D255/02—Heterocyclic compounds containing rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D249/00 - C07D253/00 not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D259/00—Heterocyclic compounds containing rings having more than four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
-
- H—ELECTRICITY
- H03—ELECTRONIC CIRCUITRY
- H03K—PULSE TECHNIQUE
- H03K19/00—Logic circuits, i.e. having at least two inputs acting on one output; Inverting circuits
- H03K19/02—Logic circuits, i.e. having at least two inputs acting on one output; Inverting circuits using specified components
- H03K19/08—Logic circuits, i.e. having at least two inputs acting on one output; Inverting circuits using specified components using semiconductor devices
- H03K19/094—Logic circuits, i.e. having at least two inputs acting on one output; Inverting circuits using specified components using semiconductor devices using field-effect transistors
- H03K19/09432—Logic circuits, i.e. having at least two inputs acting on one output; Inverting circuits using specified components using semiconductor devices using field-effect transistors with coupled sources or source coupled logic
- H03K19/09436—Source coupled field-effect logic [SCFL]
-
- H—ELECTRICITY
- H03—ELECTRONIC CIRCUITRY
- H03K—PULSE TECHNIQUE
- H03K3/00—Circuits for generating electric pulses; Monostable, bistable or multistable circuits
- H03K3/02—Generators characterised by the type of circuit or by the means used for producing pulses
- H03K3/353—Generators characterised by the type of circuit or by the means used for producing pulses by the use, as active elements, of field-effect transistors with internal or external positive feedback
- H03K3/356—Bistable circuits
- H03K3/3565—Bistables with hysteresis, e.g. Schmitt trigger
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Computing Systems (AREA)
- Computer Hardware Design (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Mathematical Physics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Power Engineering (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Logic Circuits (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av mono-N-alkylerte polyazamakrocykler.
T.A. Kaden, Top.Curr.Chem. 121, 157-75 (1984) har vist at enkel alkylerende teknikk, hvor man bruker elektrofiler og polyazamakrocykler for fremstillingen av mono-N-funksjonali-serte polyazamakrocykler, resulterer i dannelse av en blan-ding av mono-, bis- og tris-alkylerte produkter som er meget vanskelige å skille og rense. For å unngå dette problemet må man anvende et stort overskudd av makrocyklus, f.eks. fra 5-10 ekvivalenter i forhold til elektrofilen, noe som blant annet er vist av M. Studer et al., Heiv. Chim. Acta 69, 2081-86 (1986) og av E. Kimura et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1158-59 (1986). Videre har andre hjelpebaser vært brukt sammen med det store overskuddet av makrocyklus for å fremstille det mono-N-alkyleringsprodukt som er beskrevet av M. Studer et al., supra. Rensing av det forønskede mono-N-alkylerte produktet fra det store overskuddet av uorganisk materi-ale og uorganisk salt er et vesentlig problem forbundet med disse fremgangsmåter. Videre er det meget store omkostninger forbundet med å anvende et stort overskudd av kostbare reagenser i denne fremgangsmåten.
Andre mono-N-alkyleringsforsøk blant annet beskrevet av F. Wagner et al., Inorg. Chem. 15, 408 (1976) innbefatter en selektiv deprotonering av et overgangsmetallkompleks av en polyazamakrocyklus med en sterk base, fulgt av en alkylering med metyljodid. Videre syntesemanipulering av denne forbin-delsen nødvendiggjør at man fjerner metallet, og rensingen av produktet er meget arbeidskrevende.
Andre synteseveier som gir mono-N-funksjonelle polyazamakrocykler innbefatter forskjellige synteser som enten er meget lange, krever beskyttelse, en funksjonalisering og igjen fjerning av beskyttende grupper, og fremgangsmåtene er meget divergente og ikke generelle. For en oversikt, se f.eks. P.S. Pallavincini et al., J. Amer. Chem. Soc. 109, 5136-44 (1987) og publisert europeisk patentsøknad 0 232 751
(1984).
På bakgrunn av de ovennevnte vanskeligheter i forbindelse med kjent mono-N-alkyleringsteknikk er det meget ønske-lig å kunne anvende en direkte alkyleringsmetode som ikke er avhengig av et stort overskudd av makrocyklus og en eventuell hjelpebase, og som samtidig vil være selektiv for det ønskede mono-N-alkylerte produktet.
Den innledningsvis nevnte fremgangsmåte utføres ifølge oppfinnelsen ved at en elektrofil forbindelse valgt fra gruppen bestående av d,l-2-brom-4-N-ftatalamido-n-smørsyre isopropylester, 4-nitrokanelsyrebromid, 4-nitrofenetylbromid eller benzylbromid omsettes med 1 til 3 ekvivalenter av en polyazamakrocyklisk forbindelse valgt fra gruppen bestående av 1,4-diazacykloheksan, 1,3,7-triazacyklononan, 1,4,8,11-tetraa z acyklotetradekan, 1,4,7,10,13-pentaazacyklopentadekan, 1,4,7,10,13,16-heksaazacyklooktadekan, 1,7,13-triaza-4,10,16-trioksacyklooktadekan eller 1,7-diaza-4,11-ditiacyklododekan, i et løsningsmiddel som ikke vil påskynde en protonover-føring.
Ved foreliggende oppfinnelse trenger man ikke å bruke et stort overskudd av makrocyklus og en hjelpebase. Denne fremgangsmåten resulterer i større andeler av det ønskede mono-N-alkylerte produktet i forhold til de uønskede poly-N-alkylerte produkter.
Fortrinnsvis utføres reaksjonen i et ikke-polart, aprotisk oppløsningsmiddel. Fortrinnsvis anvendes mellom 1 og 2 ekvivalenter polyazamakrocykliske forbindelser i forhold til den elektrofile forbindelse, og særlig én ekvivalent.
Foreliggende fremgangsmåte kan brukes for å fremstille selektivt mono-N-alkyleringsprodukter ut fra mange forskjellige polyazamakrocykler og elektrofiler.
Polyazamakrocykler som anvendes i foreliggende oppfinnelse vil inneholde minst to nitrogenatomer, men kan imidlertid også inneholde andre heteroatomer, såsom oksygen-atomer eller svovelatomer. Monoalkyleringen finner sted på en sekundær aminogruppe.
Konsentrasjonen av reagensene er ikke kritiske i foreliggende fremgangsmåte, men av økonomiske årsaker og for å få rimelige reaksjonstider, er det foretrukket at fremgangsmåten utføres under ikke-fortynnende betingelser, f.eks. i konsentrasjoner på fra 1 x 10"<3>M til 2M for hver reagens. En mono-N-alkylering utført ved disse konsentrasjoner gir det for-ønskede produkter i fra gode til utmerkede utbytter med uventet høy selektivitet. Det mono-N-alkylerte polyazamakro-cyklen oppnås i en selektivitet på minst 40%, fortrinnsvis fra 50-98%, sammenlignet med bis-, tris- og/eller tetra-N-alkylerte produkter.
Et egnet oppløsningsmiddel er f.eks. kloroform (CHC13) , karbontetraklorid (CC14) , metylenklorid (CH2C12) , tetrahydrofuran, 1,4-dioksan og acetonitril, eller et hydrokarbon-oppløsningsmiddel, såsom f.eks. benzen, cykloheksan, n-heksan og toluen, eller en ikke-polar, aprotisk alkohol, såsom f.eks. n-butanol, t-butanol, isopropanol, n-heksanol og lignende. De sterkest foretrukne oppløsningsmidler er de ikke-polare, aprotiske oppløsningsmidler, spesielt kloroform. Med begrepet "aprotisk" forstås at oppløsningsmiddelet ikke avgir et proton til reaksjonen under de angitte prosess-betingelser. Med begrepet "ikke-polart" forstås at oppløs-ningsmiddelet har et lavt dipolmoment, noe som fremgår av de ovennevnte eksempler på egnede oppløsningsmidler.
Man anvender gjerne temperaturer varierende fra -78 til 100°C, fortrinnsvis fra -25 til 40°C, særlig fra 0 til 25°C. Reaksjonstiden ved en temperatur på 0-25°C vil være 10-24 timer. Reaksjonstiden vil variere omvendt proporsjonalt med temperaturen, men det er imidlertid foretrukket å bruke relativt lave temperaturer, fordi man da får bedre selektivitet med hensyn til det forønskede mono-N-alkylerte produktet.
Fravær av en base under reaksjonen gjør at man hindrer en epimerisering av de kiralelektrofile reagenser. Man kan følgelig eventuelt få fremstilt optisk aktive mono-N-alkylerte addukter ved hjelp av foreliggende fremgangsmåte. Det fremstilte produktet vil være den omvendte optiske formen i forhold til utgangselektrofilen. Således vil det resulterende mono-N-alkylerte polyazamakrocyklusproduktet ha motsatt optisk konfigurasjon i forhold til den optisk aktive a-halo-gensyreesteren.
Den foreliggende fremgangsmåte krever ikke nærvær av en hjelpebase. Skjønt man kan bruke spormengder av slike baser,
vil fremgangsmåten bli utført helst uten en uorganisk hjelpebase, såsom f.eks. natriumhydroksyd, litiumhydroksyd, kalium-hydroksyd, natriumkarbonat, kaliumkarbonat og lignende, eller en organisk hjelpebase, såsom f.eks. trietylamin, trimetyl-
amin, pyridin, 4-N,N-dietylaminopyridin, diazobicyklododekan, diazobicyklononan.
Videre vil man uten en sterk base og ved en lav temperatur kunne ha andre funksjonelle grupper tilstede i polyaza-makrocyklen, f.eks. ester- og ftalamidogrupper, som forholder seg inerte under N-alkyleringsreaksjonen. En fremgangsmåte som tidligere er beskrevet [M. Studer et al., Heiv. Chim. Acta 69, 2081-86 (1986)], hvor man anvender litiumhydroksyd i et polart protisk oppløsningsmiddel, såsom vandig etanol eller metanol, vil f.eks. kunne hydrolysere slike grupper.
Foreliggende fremgangsmåte kan brukes for å fremstille verdifulle syntetiske utgangsforbindelser for bifunksjonelle chelatmolekyler for radioaktive farmasøytiske produkter [Saudi-Arabisk patentsøknad 3277A, publisert 10. oktober 1989, av S. Baughman et al., og europeisk patentsøknad 296522, publisert 28. desember 1989 av W.J. Kruper et al.]. At syntesen til forannevnte forbindelser bare innbefatter fem trinn, og hvor foreliggende mono-N-alkyleringstrinn er kritiske, betyr at den er langt bedre enn den 9-trinnsprosess som er beskrevet for andre farmasøytiske produkter av lignende type, se f.eks. M. K. Moi et al., J. Amer. Chem. Soc. 110, 6266-27 (1988).
Substituerte a-halogensyreestere kan fremstilles fra kommersielt tilgjengelige syrer ved f.eks. bromering og omdannes til en ester i en én-sats, to-trinnsprosess, hvor man bruker N-bromsuksinimid [se D.N. Harpp et al., J.Org. Chem. 40, 3420-27 (1975)]. Denne ioniske bromeringsmetoden er langt bedre enn standard Hell-Vollard-Zelinski-prosessen, og gjør at man kan få en ren alfa-halogenering av alkansyrene som endog kan inneholde reaktive benzylgrupper. Optisk aktive a-halogensyrer er lett tilgjengelige fra de tilsvarende aminosyrer ved å bruke de nye fremgangsmåter som er beskrevet for diazotering [se f.eks. B. Koppenhoefer et al., "Organic Synthesis", vol. 66, ed. C. Heathcock, utg. Wiley-Inter-science, N.Y, s. 151-57 (1988)]. Andre elektrofiler som brukes i foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved fremgangsmåter som i seg selv er kjente, eller de kan kjøpes kommersielt.
Polyazamakrocykler, såsom 1,4,8,11-tetraazacyklododekan og lignende kryptonligander kan fremstilles ved hjelp av vel-kjente fremgangsmåter, hvor man bruker en templat-effekt i en flertrinns-syntese. Se f.eks. T.S. Adkins et al., J. Amer. Chem. Soc. 96, 2268-70 (1974) og en artikkel av T.J. Adkins et al., Organic Synthesis 28, 86-97 (1978). Ved hjelp av foreliggende anvendelige fremgangsmåte kan man nå i teknisk skala fremstille de mono-N-alkylerte polyazamakrocykler som er følgeproduktene av denne fremgangsmåten.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Generell eksperimentell fremgangsmåte
I de følgende eksempler brukte man følgende utstyr: Massespektra ble oppnådd enten ved hjelp av et Finnigan TSQ massespektrometer ellet ér VG SAB-MS høyoppløsningsmasse-spektrometer;
<X>H og <13>C NMR-spektra ble oppnådd ved hjelp av et Varian VXR-300 spektrometer; og
IR-spekteret ble oppnådd ved hjelp av et Nicolet SSX FT/IR instrument.
I de følgende eksempler var alle oppløsningsmidler fremstilt av Fisher og av høytrykks væskekromatografikvalitet. All preparativ kromatografi av de organiske forbindelser ble utført ved å bruke kromatograferingsteknikken til W.C. Still et al., J. Org. Chem. 43, 2923-2925 (1978), og man anvendte følgende oppløsningsmiddelsystemer: Oppiøsningsmiddelsystem 1 - CCHCl3:CH3OH:conc. NH4OH 2:2:2 (V:V:V);
Oppi øsningsmiddel system 2 - CCHCl3:CH3OH:conc. NH4OH 12:4:1 (V:V:V); og
Oppløsningsmiddelsystem 3 - CCHCl3:CH3OH:conc. NH4OH 16:4:1 (V:V:V).
Rf-verdiene er angitt ved hjelp av disse oppløsnings-middelsystemer og kommersielt tilgjengelige silisiumdioksyd-plater.
1.4.7.10- tetraazacyklododekan og 1,4,7,10,13-pentaazacyklopentadekan ble kjøpt fra Parrish Chemical Co.
1.4.8.11- tetraazacyklotetradekan ble kjøpt fra Aldrich Chemical Co.
De følgende begreper er brukt i eksemplene og er defi-nert som følger:
conc. betyr konsentrert,
dec betyr dekomponert, og
% betyr prosent.
Fremstilling av elektrofiler
Eksempel A
Fremstilling av d,l-2-brom-4-(4-nitrofenyl)smørsyremetylester
En oppløsning av 5 ml karbontetraklorid og 15 ml tionyl-klorid ble tilsatt 10,46 g (0,05 mol) og 4-(4-nitrofenyl)-butansyre under nitrogen. Oppløsningen ble kokt under til-bakeløp i 1 time, og i begynnelsen fikk man en rask utvikling av hydrogenklorid og svoveldioksyd. Etter gassfrigjøringen tilsatte man 11,0 g (0,06 mol) N-brom-suksinimid i 25 ml karbontetraklorid og 3 dråper 48% vandig hydrogenbromidkata-lysator, hvorved man fikk en bromfrigjøring. Den mørkerøde oppløsningen ble kokt under tilbakeløp i ytterligere 1 kvarter, avkjølt og hellet over i 100 ml metanol under røring. TLc (60:40 etylacetat:n-heksan) indikerte et produkt karakterisert ved en Rf på 0,69. Overskuddet av oppløsnings-middel ble fjernet, og den mørkerøde oljen ble filtrert gjennom en utblåst silisiumdioksydgelpute 2,5 c 15,2 cm, idet man brukte metylenklorid som elueringsmiddel. Fordampning av oppløs-ningsmidlet ga 14,5 g av en fargeløs olje som var en 85:15-blanding av tittelproduktet:metylester av utgangsmaterialet, og var ytterligere karakterisert ved:
<X>H NMR (CDC13)
<S8,16(d), 7,38(d), 4,20 (dd), 3,79(s), 2,88(m);
<13>C NMR (CDCI3)
6169,6, 147,5, 129,3, 123,7, 53,0, 44,4, 35,5, 33,0.
Eksempel B
Fremstilling av d,l-2-brom-4-(4-nitrofenyl)smørsyreisopropyl-ester
Tittelesteren ble oppnådd som en klar olje i et utbytte på 50% etter at man hadde eliminert det urene syrekloridet med isopropanol og utført en kromatografisk rensning. Produktet (Rf = 0,73 i metylenklorid) var fritt for enhver ubromert ester og var dessuten karakterisert ved følgende egenskaper:
<*>H NMR (CDCI3)
<S8,16(d), 7,38(d), 5, 05 (septet) , 4,14 (dd), 2,88(m), 2,39 (m) , 1,29(d) ;
<13>C NMR (CDCI3)
6168,7, 147,7, 129,3, 123,8, 69,9, 45,1, 35,6, 33,0
21,5, 21,2.
Eksempel C
Fremstilling av trans-p-nitrocinnamylbromid
35 ml tørr acetonitril under nitrogen ble tilsatt 7,3 g (27,9 mmol) trifenylfosfin. Oppløsningen ble i løpet av et kvarter dråpevis tilsatt 4,31 g brom (27,0 mmol ) mens man holdt temperaturen på mellom 0 og ICC. Oppløsningen ble hensatt for oppvarming til romtemperatur (ca. 22-25°C), og man tilsatte 5,0 g (27,9 mmol) p-nitrocinnamylalkohol (Pfaultz & Bauer Chemical Co.) som en suspensjon i 50 ml acetonitril, noe som ga en eksotermisk reaksjon og en tempe-raturstigning til ca. 45"C. Den resulterende mørkerøde opp-løsningen ble holdt i 1 time på 60°C med røring og så hellet over i 500 ml eter. Trifenylfosfinoksyd ble utfelt fra opp-løsningen etter henstand over natten (ca. 16 timer). Oppløs-ningen ble filtrert, og 15 g utblåst silisiumdioksydgel ble tilsatt oppløsningen, fulgt av oppløsningsmiddelfjerning. Den resulterende pulvermatriksen ble påsatt en kolonne på 7,6 x 20,3 cm, og det forønskede produktet ble eluert med heksan, fulgt av 20% etylacetat i heksan, noe som ga 5,8 g (23,9 mmol) av det forønskede rene trans-produktet i et utbytte på opptil 86% (smeltepunkt 75-76°C, Rf = 0,81, 60:40 etylacetat:n-heksan) og var videre karakterisert ved:
<X>H NMR (CDCI3)
58,17(d), 7,51(d), 6,70(dd), 6,56(dt), 4,16(dd);
<13>C NMR (CDCI3)
5147,3, 142,1, 132,0, 129,8, 127,2, 123,9, 31,8.
Eksempel D
Fremstilling av d,l-2-brom-4-(N-ftalamido)smørsyreisopropyl-ester
En kolbe utstyrt med en felle og en vannkjøler ble tilsatt 14,8 g (100 mmol) ftalsyreanhydrid, 10,3 g (100 mmol) y-aminosmørsyre (Aldrich Chemical Co.), 1,3 ml trietylamin og 150 ml toluen. Blandingen ble kokt under tilbakeløp og man fjernet 1,75 ml vann azeotropisk i løpet av 1,5 timer. Opp-løsningen ble avkjølt og hensatt over natten (ca. 16 timer). De resulterende hvite krystaller ble frafiltrert, vasket med heksan og tørket. De urene krystaller ble så vasket med 250 ml 5% vandig hydrogenklorid og 100 ml kaldtvann. Etter tørking fikk man 19,0 g (81,5 mmol) 4-(N-ftalamido)butansyre i et utbytte på 82% (smeltepunkt = 114,5-115,5°C som ble om-krystallisert fra 30% metanol i vann) og videre karakterisert ved:
<X>H NMR (CDC13)
<S7,84(dd), 7,72 (dd), 6,05(bs), 3,77(t), 2,42(t),
2,02(p) ;
<13>C NMR (CDCI3)
5177,9, 169,4, 134,9, 123,3, 37,1, 31,2, 23,6.
Den ovennevnte fremstilte 4-(N-ftalamido)smørsyren ble reagert ved hjelp av den fremgangsmåte som er angitt i eksempel A og B, hvorved man fikk fremstilt tittelesteren som et hvitt faststoff i et utbytte på 68% (smeltepunkt 72-74,5°C, Rf = 0,38 i kloroform) ved hjelp av silisiumdioksydgelkroma-tografi, idet man brukte kloroform som elueringsmiddel, og er videre karakterisert ved:
<X>H NMR (CDCI3)
<S7,85(dd), 7,73(dd), 5,04 (septet) , 4,23(dd), 3,85(dt), 2,51(m), 2,36(m), lf29(d), l,26(d).
Fremgangsmåte 1
Fremstilling av 1,4,7,10-tetraaza-l-[(4-nitrofenyl)metyl]-cyklododekan.
Den frie basen, 3,5 g (20,3 mmol) 1,4,7,10-tetraazacyklododekan og 1,7 g (7,87 mmol) p-nitrobenzylbromid i 50 ml kloroform ble rørt under nitrogen i 24 timer ved 25°C. Kloro-formsuspensjonen av hydrobromidsaltet ble så påsatt en kolonne på 2,5 c 43,2 cm av silisiumdioksydgel (oppløsningsmiddel-system 3).
Fremgangsmåte 2
Fremstilling av 1,4,7,10-tetraaza-l-[2-(4-nitrofenyl) etyl]-cyklododekan
En rørt oppløsning av 3,5 g (20,3 mmol) 1,4,7,10-tetraazacyklododekan i 50 ml pentenstabilisert kloroform ble dråpevis i løpet av 5 minutter under kraftig røring og under nitrogen tilsatt 4,0 g (17,4 mmol) l-brom-2-(4-nitrofenyl)-etan (Aldrich Chemical Co.). Røringen ble fortsatt over natten ved 25"C og man fikk utfelt krystaller av aminhydro-bromid. Innholdet i kolben ble påsatt en silisiumdioksydgel-kolonne på 2,5 x 45,7 cm som på forhånd var eluert med 5% metanol i kloroform, og 200 ml av denne oppløsningen ble påsatt som et elueringsmiddel, fulgt av en eluering med opp-løsningsmiddelsystem 3. p-nitrostyren (1,45 g, 9,7 mmol, Rf = 0,98 i oppløsningsmiddelsystem 2) ble skilt ut helt separat fra 2,27 g (7,06 mmol) av det forønskede produkt som en orangegul olje (utbytte 40,6%), som stivnet ved henstand (Rf = 0,73 i oppløsningsmiddelsystem 2). En prøve ble omkrys-tallisert [smeltepunkt = 146-148,5°C (dec)] fra kloroform/- cykloheksan.
Fremgangsmåte 3
En oppløsning av 10,0 mmol polyazamakrocyklus i 17 ml pentenstabilisert kloroform ble under røring tilsatt 2,07 g (5,82 mmol) av urent d,l-2-brom-4-(4-nitrofenyl)smørsyre-metylester (fremstilt ved den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel A) i løpet av 5 minutter under nitrogen. Blandingen ble rørt i 48 timer ved 25°C, og tynnskiktkromatografi (oppløsningsmiddelsystem 2) indikerte en omdannelse til det forønskede monoalkyleringsprodukt. Den gule kloroform-oppløs-ning ble satt på en kolonne på 2,5 x 40,6 cm fyllt med silisiumdioksydgel, og denne var på forhånd eluert med 5% metanolisk kloroform, fulgt av 250 ml av det samme opp-løs-nihgsmiddelsystemet, hvoretter selve elueringen ble utført med oppløsningsmiddelsystem 2. De fraksjoner som inneholdt det ønskede produkt ble slått sammen og fordampet.
Eksempel 1
Fremstilling av 1,4,7,10,13-pentaaza-l-[l-karboisopro-poksy-3-(4-nitrofenyl)propyl]-cyklopentadekan.
Ved hjelp av fremgangsmåte 3 ble en ekvivalent 1,4,7,10,13-cyklopentadekan omsatt med en ekvivalent av d,l-2-brom-4-(4-nitrofenyl)smørsyre isopropylester. Dette utgjorde et polyazamakrocyklus til elektrofil forhold på ca. 1:1.
Det rensede, ønskede produkt oppnåddes som en lys gul olje i 77% utbytte av teoretisk, etter kromatografi på kisel-gel (Rf = 0,82, Løsningsmiddelsystem 2) og videre karakterisert ved:
<X>H NMR (CDC13)
S 8,14(d), 7,49(d), 5,09(septet), 4,86(s), 3,38(dd,s), 2,5-3,0(m), 2,30(m), 2,ll(m), l,29(d);
<13>C NMR (CDC13)
S 171,9, 149,1 146,5, 129,5 123,6, 68,7, 61,9, 49,5, 46,8, 46,7, 45,5, 45,3, 32,9, 32,1, 22,1, 22,0:
IR (CDC13) cm"<1>
3450, 2860, 1735, 1350, 915.
Eksempel 2
Utbytter av mono-N-alkylering av p-nitrobenzylbromid (Aldrich Chemical Co.) med 1,4,7,10-tetraazacyklododekan.
Eksempel 3
Fremstilling av forskjellige mono-N-alkylpolyazamakrocykler ved hjelp av foreliggende fremgangsmåte.
Den følgende tabell II angir forskjellige elektrofiler som ble reagert med polyazamakrocykler og som ga utbytter på mer enn 40% selektivitet for det forønskede mono-N-alkyl-polyazamakrocyklus uttrykt som prosent isolert utbytte. Fremgangsmåten ble gjennomført ved å bruke de ekvivalenter og oppløsningsmidler som er angitt i tabell II og ved hjelp av fremgangsmåtene 1-3 og fra eksempel 1. Den etterfølgende tabell III viser strukturen til de ønskede mono-N-alkylpolyazamakrocykler som ble dannet ved reaksjonen som angitt i tabell II.
Claims (13)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en mono-N-alkylert polyazamakrocyklus,
karakterisert ved at en elektrofil forbindelse valgt fra gruppen bestående av d, l-2-brom-4-N-ftatalamido-n-smørsyre isopropylester, 4-nitrokanelsyrebromid, 4-nitrofenetylbromid eller benzylbromid omsettes med 1 til 3 ekvivalenter av en polyazamakrocyklisk forbindelse valgt fra gruppen bestående av 1,4-diazacykloheksan, 1,3,7-triazacyklononan, 1,4,8,11-tetraazacyklotetradekan, 1,4,7,-10,13-pentaazacyklopentadekan, 1,4,7,10,13,16-heksaazacyklo-oktadekan, l,7,13-triaza-4,10,16-trioksacyklooktadekan eller l,7-diaza-4,11-ditiacyklododekan, i et løsningsmiddel som ikke vil påskynde en protonoverføring.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at oppløsningsmiddelet er et ikke-polart, aprotisk oppløsningsmiddel.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2,
karakterisert ved at oppløsningsmiddelet er kloroform, karbontetraklorid, metylenklorid, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan eller acetonitril.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 2 eller 3 karakterisert ved at oppløsningsmiddelet er kloroform.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 2,
karakterisert ved at oppløsningsmiddelet er et hydrokarbonoppløsningsmiddel.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5,
karakterisert ved at oppløsningsmiddelet er benzen, cykloheksan, n-heksan eller toluen.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at oppløsningsmiddelet er en ikke-polar, protisk alkohol.
8. Fremgangsmåten ifølge krav 7, karakterisert ved at oppløsningsmiddelet er n-butanol, t-butanol, isopropanol eller n-heksanol.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at temperaturen er fra -78°C til 100°C.
10 Fremgangsmåte ifølge krav 9,
karakterisert ved at temperaturen er fra -25°C til 40°C.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 10, karakterisert ved at temperaturen er fra 0 til 25°C.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at mellom 1 og 2 ekvivalenter av polyazamakrocyklisk forbindelse brukes i forhold til den elekrofile forbindelse.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 12, karakterisert ved at én ekvivalent polyazamakrocyklisk forbindelse brukes i forhold til den elektrofile forbindelse.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US28916388A | 1988-12-22 | 1988-12-22 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO895176D0 NO895176D0 (no) | 1989-12-21 |
NO895176L NO895176L (no) | 1990-06-25 |
NO177496B true NO177496B (no) | 1995-06-19 |
NO177496C NO177496C (no) | 1995-09-27 |
Family
ID=23110317
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO895176A NO177496C (no) | 1988-12-22 | 1989-12-21 | Fremgangsmåte ved fremstilling av mono-N-alkylerte polyazamakrocykler |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0374929B1 (no) |
JP (1) | JP2930709B2 (no) |
KR (1) | KR0160113B1 (no) |
CN (1) | CN1028172C (no) |
BR (1) | BR8907277A (no) |
CA (1) | CA2006358C (no) |
DE (1) | DE68928619T2 (no) |
DK (1) | DK175509B1 (no) |
ES (1) | ES2113846T3 (no) |
FI (1) | FI104171B1 (no) |
GR (1) | GR3026745T3 (no) |
HK (1) | HK1008425A1 (no) |
HU (1) | HU208317B (no) |
IL (1) | IL92844A (no) |
NO (1) | NO177496C (no) |
PH (1) | PH30234A (no) |
PT (1) | PT92638B (no) |
SG (1) | SG47867A1 (no) |
WO (1) | WO1990007261A2 (no) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5362476A (en) * | 1984-10-18 | 1994-11-08 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Alkyl phosphonate polyazamacrocyclic cheates for MRI |
US5316757A (en) * | 1984-10-18 | 1994-05-31 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Synthesis of polyazamacrocycles with more than one type of side-chain chelating groups |
FR2672051B1 (fr) * | 1991-01-24 | 1993-05-21 | Guerbet Sa | Nouveaux ligands macrocycliques azotes, procede de preparation, complexes polymetalliques, composition de diagnostic et therapeutique. |
CA2072934C (en) * | 1991-07-19 | 2007-08-28 | Karl William Aston | Manganese complexes of nitrogen-containing macrocyclic ligands effective as catalysts for dismutating superoxide |
US5410043A (en) * | 1991-12-06 | 1995-04-25 | Schering Aktiengesellschaft | Process for the production of mono-N-substituted tetraaza macrocycles |
DE4218744C2 (de) * | 1992-06-04 | 1997-11-06 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von N-ß-Hxdroxyalkyl-tri-N-carboxylalkyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan- und N-ß-Hydroxyalkyl-tri-N-carboxyalkyl-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan-Derivaten und deren Metallkomplexe |
EP0588229A3 (en) * | 1992-09-12 | 1994-06-15 | Hoechst Ag | Macrocyclic chelating agents for the preparation of technetium or rhenium complexes |
US6204259B1 (en) | 1993-01-14 | 2001-03-20 | Monsanto Company | Manganese complexes of nitrogen-containing macrocyclic ligands effective as catalysts for dismutating superoxide |
GB9504910D0 (en) * | 1995-03-10 | 1995-04-26 | Nycomed Imaging As | Compounds |
US5612478A (en) * | 1995-03-30 | 1997-03-18 | Johnson Matthey Plc | Process for preparing 1,1'-[1,4-phenylenebis-(methylene)]-bis-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane |
US5606053A (en) * | 1995-05-02 | 1997-02-25 | Johnson Matthey Plc | Process for preparing 1,1'-[1,4-phenylenebis-(methylene)]-bis-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane |
US6525041B1 (en) | 1995-06-06 | 2003-02-25 | Pharmacia Corporation | Manganese or iron complexes of nitrogen-containing macrocyclic ligands effective as catalysts for dismutating superoxide |
US5608061A (en) * | 1995-08-02 | 1997-03-04 | Johnson Matthey Plc | Process for preparing 1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane |
BR9610241A (pt) | 1995-08-17 | 1999-06-29 | Monsanto Co | Processos para análise de imagem de diagnóstico utilizando bioconjgados de complexos de metal de ligandos macrocíclicos contendo nitrogênio |
BR112013000236B1 (pt) * | 2010-07-06 | 2018-11-13 | Catexel Limited | método de produzir um composto, e, sal protonado |
CN114560829B (zh) * | 2022-03-17 | 2023-08-04 | 中山大学 | 一种大环单体的制备方法及其开环聚合反应 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FI60559C (fi) * | 1975-07-17 | 1982-02-10 | Sumitomo Chemical Co | Foerfarande foer framstaellning av ny-(tertiaer amino)-orto-aminobutyrofenonfoereningar |
DE3772785D1 (de) * | 1986-01-23 | 1991-10-17 | Squibb & Sons Inc | 1-substituiertes-4,7,10-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan und analoga. |
JPS6314780A (ja) * | 1986-07-08 | 1988-01-21 | Tosoh Corp | クラウンエ−テル連結大環状ポリアミン類およびその製造法 |
FR2613718B1 (fr) * | 1987-04-10 | 1990-12-14 | Centre Nat Rech Scient | Tetramines cycliques monofonctionnalisees, leur procede de preparation, leurs polymeres et utilisation de ces polymeres |
US4994560A (en) * | 1987-06-24 | 1991-02-19 | The Dow Chemical Company | Functionalized polyamine chelants and radioactive rhodium complexes thereof for conjugation to antibodies |
-
1989
- 1989-12-15 JP JP2502255A patent/JP2930709B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-15 BR BR898907277A patent/BR8907277A/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-12-15 WO PCT/US1989/005784 patent/WO1990007261A2/en unknown
- 1989-12-20 PT PT92638A patent/PT92638B/pt active IP Right Grant
- 1989-12-21 KR KR1019890019142A patent/KR0160113B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-12-21 EP EP89123685A patent/EP0374929B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-21 CN CN89109817A patent/CN1028172C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-21 FI FI896171A patent/FI104171B1/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-12-21 IL IL9284489A patent/IL92844A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-12-21 CA CA002006358A patent/CA2006358C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-21 DE DE68928619T patent/DE68928619T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-21 HU HU896728A patent/HU208317B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-12-21 SG SG1996004825A patent/SG47867A1/en unknown
- 1989-12-21 ES ES89123685T patent/ES2113846T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-21 NO NO895176A patent/NO177496C/no unknown
- 1989-12-22 DK DK198906654A patent/DK175509B1/da not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-02-28 PH PH40028A patent/PH30234A/en unknown
-
1998
- 1998-04-28 GR GR980400938T patent/GR3026745T3/el unknown
- 1998-07-14 HK HK98109129A patent/HK1008425A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO177496B (no) | Fremgangsmåte ved fremstilling av mono-N-alkylerte polyazamakrocykler | |
US5064956A (en) | Process for preparing mono-n-alkylated polyazamacrocycles | |
JP3262810B2 (ja) | ケトンの還元用キラル触媒とその製法 | |
Hiskey et al. | Sulfur-Containing Polypeptides. II. Selective Removal of S-Protective Groups from Some L-Cysteinyl-L-cysteine Derivatives1, 2 | |
IT8050342A1 (it) | Procedimento per preparare n-mercaptoalcanoil-amminoacidi otticamente attivi. | |
Dhanak et al. | Synthesis of [6](2, 4) pyridinophanes | |
Shoda et al. | Cesium fluoride-promoted synthesis of carboxylic acid derivatives using 2-fluoropyridinium salt | |
US5093503A (en) | Process for the production of thiotetronic acid | |
Leon et al. | Methanesulfonic acid. A useful cyclizing acidic reagent | |
Dodson et al. | The preparation of 2-alkylthioimidazoles | |
JPS595595B2 (ja) | 15−ヒドロキシイミノ−e−ホモエブルナン誘導体の製造方法 | |
US3972925A (en) | N-perfluoroacyl-amino acids and derivatives thereof | |
US5786474A (en) | N-fluorosulfonimides, process for their production, as well as their use as fluorinating agents | |
US5319094A (en) | Process for producing 2-alkyl-4-halo-5-formylimidazoles | |
JP2629375B2 (ja) | アミノ基が保護されたドーパ又はドーパ誘導体の製造法 | |
EP0119091A2 (en) | 2,2-Diethoxypropionic acid derivatives | |
CA1097357A (en) | Preparation of isotopically labelled aminopyrine | |
US4329294A (en) | Process for preparing 17α-hydroxy-20-ketosteroids | |
JPH0322377B2 (no) | ||
Sasaki et al. | High-pressure kinetics of electron donor-acceptor complex formation and cycloaddition with tetracyanoethylene and ethyl vinyl ether | |
EP0135351B1 (en) | Manufacturing process for n-carbobenzyloxy-l-glutamic acid-alpha-cholinester salt | |
Kovacs et al. | Synthesis of optically active deuterium labelled serine and glycylserine derivatives | |
Tomida et al. | Racemization of l-Proline during Trifluoroacetylation Detection of Unexpected Stereoisomers in Trifluoroacetylprolyl-valine t-Butyl Ester | |
Anteunis et al. | Carboxymethyloximation of keto substrates. A useful grafting procedure applied on virginiamycin factors A & B | |
Lauridsen et al. | Preparation of deuterium labelled α‐amino‐3‐hydroxy‐5‐methylisoxazole‐4‐propionic acid (AMPA) |