HU208317B - Process for producing mono-n-alkylated polyaza-macrocyclic compounds - Google Patents

Process for producing mono-n-alkylated polyaza-macrocyclic compounds Download PDF

Info

Publication number
HU208317B
HU208317B HU896728A HU672889A HU208317B HU 208317 B HU208317 B HU 208317B HU 896728 A HU896728 A HU 896728A HU 672889 A HU672889 A HU 672889A HU 208317 B HU208317 B HU 208317B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
solvent
process according
polyaza
macrocyclic
Prior art date
Application number
HU896728A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT52487A (en
HU896728D0 (en
Inventor
William J Kruper
Original Assignee
Dow Chemical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dow Chemical Co filed Critical Dow Chemical Co
Publication of HU896728D0 publication Critical patent/HU896728D0/hu
Publication of HUT52487A publication Critical patent/HUT52487A/hu
Publication of HU208317B publication Critical patent/HU208317B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D255/00—Heterocyclic compounds containing rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D249/00 - C07D253/00
    • C07D255/02—Heterocyclic compounds containing rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D249/00 - C07D253/00 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D259/00—Heterocyclic compounds containing rings having more than four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • H—ELECTRICITY
    • H03—ELECTRONIC CIRCUITRY
    • H03K—PULSE TECHNIQUE
    • H03K19/00—Logic circuits, i.e. having at least two inputs acting on one output; Inverting circuits
    • H03K19/02—Logic circuits, i.e. having at least two inputs acting on one output; Inverting circuits using specified components
    • H03K19/08—Logic circuits, i.e. having at least two inputs acting on one output; Inverting circuits using specified components using semiconductor devices
    • H03K19/094—Logic circuits, i.e. having at least two inputs acting on one output; Inverting circuits using specified components using semiconductor devices using field-effect transistors
    • H03K19/09432—Logic circuits, i.e. having at least two inputs acting on one output; Inverting circuits using specified components using semiconductor devices using field-effect transistors with coupled sources or source coupled logic
    • H03K19/09436—Source coupled field-effect logic [SCFL]
    • H—ELECTRICITY
    • H03—ELECTRONIC CIRCUITRY
    • H03K—PULSE TECHNIQUE
    • H03K3/00—Circuits for generating electric pulses; Monostable, bistable or multistable circuits
    • H03K3/02—Generators characterised by the type of circuit or by the means used for producing pulses
    • H03K3/353—Generators characterised by the type of circuit or by the means used for producing pulses by the use, as active elements, of field-effect transistors with internal or external positive feedback
    • H03K3/356—Bistable circuits
    • H03K3/3565—Bistables with hysteresis, e.g. Schmitt trigger

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Mathematical Physics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Computer Hardware Design (AREA)
  • Computing Systems (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Power Engineering (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás mono-N-alkilezett poliazamakrogyűrűs vegyületek előállítására.
T. A. Kaden a Top. Curr. Chem. 121, 157-75 (1984) szakirodalmi helyen ismertette, hogy a mono-N-funkciós csoportot tartalmazó poliaza-makrogyűrűs vegyületek egyszerű alkilezési eljárással, elektrofil és poliaza-makrogyűrűs vegyület alkalmazásával történő előállítása mono-, bisz- és triszalkilezett termékek elegyét eredményezi, amelyeket nehéz elkülöníteni és tisztítani. Ennek a problémának a leküzdésére több szerző a makrogyűrűs vegyületnek nagy feleslegben, például az elektrofilhez viszonyított 5-10 ekvivalens mennyiségben való alkalmazását javasolja [M. Studer és mtsai, Helv. Chim. Acta 69, 2081-86 és M. Kimura és mtsai, J. Chem. Soc. Chem, Commun. 1158-59 (1986)]. Ezenkívül M. Studer és munkatársai fent hivatkozott közleményükben segédbázisnak nagy feleslegben lévő makrogyűrűs vegyülettel együttes alkalmazását javasolják a mono-N-alkilezett termék előállítására. Ezen eljárások legfőbb hátránya, hogy a kívánt mono-N-alkilezett terméknek a nagy feleslegben lévő kiindulási anyagtól és sóktól való megtisztítása gondot jelent. Továbbá, hátrányos a nagy feleslegben alkalmazott, költséges reagensek által okozott költség is.
Mono-N-alkilezett vegyületek előállítására tettek kísérletet F. Wagner és mtsai [Inorg. Chem. 75, 408 (1976)], eljárásuk lényege, hogy egy poliaza-makrogyűrűs vegyület átmenetifém-komplexét erős bázissal deprotonálják, majd metil-jodiddal alkilezik. Ennek a vegyületnek a további szintetikus átalakítása fémeltávolítást és tisztítást tesz szükségessé, amely hosszadalmas lehet.
A mono-N-funkciós csoporttal bíró poliaza-makrogyűrűs vegyületek további szintetikus előállítási módjai olyan hosszadalmas, védőcsoport felvitelével, funkciós csoport kialakításával és védőcsoport eltávolításával járó reakciósor szerint játszódnak le, amelyek divergensek és nem mindig általánosak. [Lásd például a P. S. Pallavincini és mtsai, J. Amer. Chem. Soc. 709, 5139-44 (1987) szakirodalmi helyen és a 0 232 751 számú közzétett európai szabadalmi bejelentésben].
Az ismert mono-N-alkilezési eljárások korlátainak ismeretében kívánatos lenne olyan közvetlen alkilezési eljárás alkalmazása, amelynek során nem szükséges a makrogyűrűs vegyület feleslegben való alkalmazása és a segédbázis alkalmazása, és amely eljárás a kívánt mono-N-alkilezett termékre nézve szelektív.
A találmány szerinti eljárás nem várt módon alkalmas mono-N-alkilezett termékek szelektív előállítására anélkül, hogy a makrogyűrűs vegyületet nagy feleslegben alkalmaznánk, és hogy segédbázist használnánk. A találmány tárgya új eljárás mono-N-alkilezett poliaza-makrogyűrűs vegyületek előállítására, amely eljárás értelmében egy elektrofilt 1-3 mólekvivalens mennyiségű poliaza-makrogyűrűs vegyülettel reagáltatunk olyan oldószerben, amely nem segíti elő a protonátvitelt. Az eljárás a kívánt mono-N-alkilezett termékre nézve nagyobb szelektivitással bír, mint a bisz-, trisz-, tetra- vagy magasabb-N-alkilezett termékekre nézve.
A találmány szerinti eljárás során egy megfelelő elektrofilt (E) egy szabad bázis formájában lévő poliazamakrogyűrűs vegyülettel (M) reagáltatunk apoláris, előnyösen aprotikus oldószerben. Az E:M arány: 1 mólekvivalens E: 3 mólekvivalens M, előnyösen mintegy 1 mólekvivalens E: 2 mólekvivalens M, legelőnyösebben mintegy 1 mólekvivalens E : 2 mólekvivalens M, legelőnyösebben mintegy 1 mólekvivalens Ε: 1 mólekvivalens M.
A találmány szerinti eljárás igen általános, különféle poliaza-makrogyűrűs vegyületek és elektrofilek reagáltatásával állítható elő az eljárás révén szelektíven a megfelelő mono-N-alkilezett termék. Az elektrofil teljes átalakulásának biztosítására előnyös a poliaza-makrogyűrűs vegyület enyhe feleslege, azonban a poliazamakrogyűrűs vegyület nagyobb feleslegének alkalmazása esetén a kinyert termék hozamában csak igen kis különbség jelentkezik.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott poliazamakrogyűrűs vegyületnek legalább 2 nitrogénatomot kell tartalmaznia. Tartalmazhat azonban a poliazamakrogyűrűs vegyület más heteroegységeket, például oxigénatomokat (polioxaza-makrogyűrűs vegyületek) vagy kénatomokat (politiaza-makrogyűrűs vegyületek). A poliaza-makrogyűrűs vegyületek körén belül értünk minden szimmetrikus gyűrűt, például a poliazamakrogyűrűs, aza-oxa-makrogyűrűs vagy biciklopoliaza-makrogyűrűs vegyületeket (azaz áthidalt egységeket vagy összeolvadt gyűrűket, de a mono-N-alkilezési reakció a telített gyűrű nitrogénatomján történik), amelyek a mono-N-alkilezésre alkalmas szekunder amincsoportokat hordoznak. Előnyösen a szekunder aminok mindegyike kémiailag ekvivalens. A makrogyűrűs vegyület előnyösen egy szimmetriasíkkal bír, és heteroatomjainak (O, S, N) összege előnyösen páros egész szám. A végső makrogyűrűs vegyület a heteroatomok közötti tér kitöltésére (-CH2-)n képletű csoportot is tartalmaz, ahol n értéke 2-4. A „poliaza-makrogyűrűs vegyület” kifejezésén minden lehetséges fenti heterogyűrűt értünk, amelyek közé tartozik például az 1,4diaza-ciklo-hexán, 1,3,7-triaza-ciklononán, 1,4,7,10tetraaza-ciklododekán, 1,4,8,11-tetraaza-ciklotetradekán, 1,4,7,10,13-pentaaza- ciklopentadekán,
1.4.7.10.13.16- hexaaza-ciklooktadekán, 1,7,13-triaza4.10.16- trioxa-ciklooktadekán, 1,7,-diaza-4,11 -di ti aciklododekán és ezekhez hasonló vegyületek.
A találmány szerinti eljárásban (IV) általános képletű elektrofilt alkalmazunk, amely a poliaza-makrogyűrűs vegyület nitrogénatomjainak egyikéről egy elektronpár befogadására képes. Az elektrofil és a poliaza-makrogyűrűs vegyület között kovalens kötés képződik, és szelektív mono-N-alkilezés következik be. A (IV) általános képletben
Y jelentése 1-4 szénatomos alkilén- vagy 2-4 szénatomos alkeniléncsoport;
Rj jelentése fenilcsoport, nitro-fenil-csoport, vagy (a) képletű csoport;
Q jelentése hidrogénatom vagy -CO2R, ahol R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport;
X jelentése halogénatom;
p értéke 0 vagy 1.
A reagensek koncentrációja a találmány szempontjából nem kritikus, de gazdasági megfontolásokból és
HU 208 317 Β ésszerű reakcióidő elérése szempontjából a találmány szerinti eljárást előnyösen nem hígított állapotban, például lxlO-3 mól/liter és 2 mól/liter közötti reagenskoncentrációval végezzük minden reagensre vonatkozóan. Az ilyen koncentrációk mellett végrehajtott mono-N-alkilezés a kívánt terméket igen jó hozammal és nem várt módon nagy szelektivitással eredményezi. A mono-N-alkilezett poliaza-makrogyűrűs vegyület legalább 40%-os, előnyösen 50-98%-os szelektivitással nyerhető a bisz-, trisz- és/vagy tetra-N-alkilezett termékekhez viszonyítva.
A találmány szerinti eljárás során olyan oldószert alkalmazunk, amely nem segíti elő a protonátvitelt. Megfelelő oldószerek a nempoláris, aprotikus oldószerek, például kloroform, szén-tetraklorid, metilén-klorid, tetrahidrofurán, 1,4-dioxán és acetonitril vagy nempoláris, aprotikus szénhidrogén oldószerek, például benzol, ciklohexán, n-hexán és toluol, vagy nempoláris protikus alkoholok, például n-butanol, terc-butanol, izopropanol vagy n-hexanol. Az előnyös oldószerek a nempoláris, aprotikus oldószerek, különösen a kloroform. Az „aprotikus” kifejezésen azt értjük, hogy az oldószer a reakció során alkalmazott körülmények között a reakcióelegyben nem ad le protont. A „nempoláris” kifejezésen azt értjük, hogy az oldószer dipolmomentuma alacsony, amint az az előzőekben felsorolt, példaként megadott alkalmas oldószereknél látható.
A reagáltatást -78 és 100 °C közötti, előnyösen -25 és 40 °C közötti, még előnyösebben 0 és 25 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakcióidő 0 és 25 °C közötti hőmérséklet alkalmazása esetén 10-24 óra. A reakcióidő az alkalmazott hőmérséklettel fordítottan változik, azonban előnyösek az alacsonyabb hőmérsékletek, mivel ezek javítják a kívánt mono-N-alkilezett termékre vonatkozó szelektivitást.
Ha a reakció kicserélődési körülményei olyanok, hogy bázis nincs jelen, ez elősegíti a királis elektrofil reagensek epimerizálódásának megakadályozását. Ennek folytán a találmány szerinti eljárással potenciálisan optikailag aktív mono-N-alkilezett adduktumok is előálb'thatók. A képződött termék a kiindulási elektrofil reagenshez viszonyított invert optikai formával rendelkezik. Például a kapott mono-N-alkilezett poliazamakrogyűrűs termék ellenkező optikai konfigurációval fog bírni, mint az optikailag aktív alfa-halogén-savészter.
A találmány szerinti eljárás végrehajtása során nem szükséges segédbázis jelenléte. Használható ugyan nyomokban ilyen bázis, az eljárást azonban lényegében szervetlen segédbázis, például nátrium-hidroxid, lítium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát, illetve szerves segédbázis, például trietil-amin, trimetil-amin, piridin, 4-N,N-dietil-aminopiridin, diaza-biciklododekán vagy diaza-biciklononán távollétében folytatjuk le.
Az erős bázis távvolléte, valamint az alacsony reakció-hőmérséklet lehetővé teszi, hogy a poliaza-makrogyűrű külső részeire (perifériájára) további látens funkciós csoportokat vigyünk fel. Például a találmány szerinti enyhe reakciókörülményeket mind az észter, mind a ftálamido funkciós csoportok elviselik. Ezen csoportok lehidrolizálására M. Studer és mtsai, [Helv. Chim. Acta. 69, 2081-86 (1986)] eljárása alkalmazható, amelyben lítium-hidroxidot használnak poláris protikus oldószerben, például vizes etanolban vagy metanolban.
A találmány szerinti eljárással radioaktív gyógyászati készítményekhez használt bifunkciós kelátképző molekulák értékes szintetikus prekurzorai állíthatók elő [lásd a 0 353 450 és a 269 552 számú közzétett európai szabadalmi bejelentésekben]. Ezen vegyületek ötlépéses szintetikus előállításának rövidsége, aminek a találmány szerinti mono-N-alkilezési lépés kritikus része, haladást jelent a 9-lépéses, más gyógyászati termékek előállítására szolgáló eljáráshoz képest [Μ. K. Moi és mtsai, J. Amer. Chem. Soc. 110, 6266-6267 (1988)].
A találmány szerinti mono-N-alkilezési eljárás kiindulási anyagául szolgáló elektrofil előállítására a helyettesített alfa-halogénezett sav-észterek esetén kereskedelmi forgalomban beszerezhető savak brómozhatók és alakíthatók észterré egy 1 reakcióedényben végrehajtott kétlépéses eljárással N-bróm-szukcinimid alkalmazásával [lásd a D. N. Harpp és mtsai, J. Org. Chem. 40, 3420-27 (1975) szakirodalmi helyen]. Ez az ionos brómozási eljárás jobb, mint a szokásos Hell-VollardZelinski eljárás, és olyan alkánsavak esetén is kizárólag alfa-halogénezést eredményez, amelyek reakcióképes benzilcsoportokat tartalmaznak. Az optikailag aktív alfa-halogénezett savak könnyen előállíthatok a megfelelő aminosavakból a diazotálás terén elért legújabb eredmények alkalmazásával [lásd a B. Koppenhoefer és mtsai, „Organic Synthesis”, Vol. 66, kiadó: C. Heathcock, Wiley-Interscience, N. Y., 151-57. old. (1988) szakirodalmi helyen]. Más, a találmány szerinti eljárásban alkalmazott elektrofilek szakember számára ismert eljárásokkal előállíthatok vagy kereskedelmi forgalomban beszerezhetők. A poliaza-makrogyűrűk, például az 1,4,7,11-tetraaza-ciklododekán és hasonló kriptand ligandumok olyan jól dokumentált módszerekkel állíthatók elő, amelyek egy többlépéses eljárásban templát effektust használnak ki. Ilyen eljárásokat ismertetnek például a T. S. Adkins és mtsai, J. Amer. Chem. Soc. 96, 2268-70 (1974), és T. J. Adkins és mtsai, Organic Syntheses 28, 86-97 (1978) szakirodalmi helyeken. Ennek a sokoldalú eljárásnak a hozzáférhetővé válásával már számos ilyen szimmetrikus makrogyűrű beszerezhető a kereskedelmi forgalomban.
A következőkben a találmányt nem korlátozó jellegű példákban mutatjuk be.
A példákban megadott fizikai jellemzőket az alábbi készülékkel mérjük:
A tömegspektrumot Finnigan TSQ tömegspektrométerrel vagy VG ZAB-MS nagy felbontású tömegspektrométerrel mérjük;
Az *H- és 13C-NMR spektrumot Varian VXR-300 spektrométerrel határozzuk meg; és az IR spektrumot Nicolet SSX FT/IR készülékkel méijük.
HU 208 317 Β
A példákban felhasznált oldószerek mindegyike Fisher HPLC minőségű anyag. A szerves vegyületek minden preparatív kromatográfiás elválasztását flashkromatográfiás eljárással végezzük [W. C. Still és mtsai, J. Org. Chem. 43, 2923-2925 (1978)], és a következő oldószerrendszereket alkalmazzuk:
1. oldószerrendszer - CHC13, CH3OH és konc. NH4OH 2:2:1 térfogatarányú elegye;
2. oldószerrendszer - CHC13, CH3OH és konc. NH4OH 12:4:1 térfogatarányú elegye és
3. oldószerrendszer - CHC13, CH3OH és konc. NH4OH 16:4:1 térfogatarányú elegye.
A megadott Rf értékek a fenti oldószerrendszerek és kereskedelmi forgalomban beszerezhető szilikagél lemezek alkalmazásával kapott értékek.
Az 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán és az
1,4,7,10,13-pentaaza-ciklopentadekán a Parrish Chemical Co. termékei.
Az 1,4,8,11-tetraaza-ciklotetradekán az Aldrich Chemical Co. terméke.
A % megjelölésen a példákban és a leírás egészében tömeg%-ot, az „ekvivalens” megjelölésen mólekvivalenst értünk, ha más megjelölés nem szerepei.
A következő példákban az elektrofilek előállítását mutatjuk be.
A példa
D,L-2-bróm-4-(4-nitro-fenií)-butánsav-metil-észter előállítása ml szén-tetraklorid és 15 ml tionil-klorid elegyéhez nitrogéngáz atmoszférában hozzáadunk 10,46 g, 0,05 mól 4-(4-nitro-fenil)-butánsavat. Az oldatot 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, kezdetben gyors hidrogén-klorid és kén-dioxid felszabadulás jelentkezik. A gázfelszabadulás megszűnése után 11,0 g, 0,06 mól N-bróm-szukcinimid 25 ml szén-tetrakloridban készült oldatát és 3 csepp 48 tömeg%-os vizes hidrogén-bromid katalizátort adunk a meleg oldathoz, miáltal brómfelszabadulás következik be. A mélyvörös oldatot további 15 percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, lehűtjük, majd keverés közben 100 ml metanolba öntjük. Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a termék RHf értéke 0,69 60:40 térfogatarányú etil-acetát - n-hexán futtatóelegy alkalmazása esetén. A feleslegben lévő oldószert eltávolítjuk, a mélyvörös olajat 2,5 cmxl5,2 cm-es szilikagél párnán szűrjük át metilén-klorid eulens alkalmazásával. A szűrletről az oldószert lepárolva 14,5 g színtelen olajat nyerünk, amely a cím szerinti termék és a kiindulási anyag metilészterének 85:15 arányú elegye. A termék a következő fizikai adatokkal jellemezhető:
‘H-NMR (CDC13)
88,16 (d), 7,38 (d), 4,20 (dd), 3,79 (s), 2,88 (m);
13C-NMR (CDCI3)
8169,6, 147,5, 129,3, 123,7, 53,0, 44,4, 35,5, 33,0.
B példa
D,L-2-bróm-4-(4-nitro-fenil)-butánsav-izopropilészter előállítása
A nyers sav-kloridot ízopropanollal eldörzsöljük és kromatográfiás eljárással tisztítjuk, így a cím szerinti észtert 50%-os hozammal világos olaj formájában nyerjük. A kapott termék Rf értéke 0,73 (metilén-klorid), a termék mentes minden brómozatlan észtertől, és az alábbi fizikai állandókkal bír:
1 H-NMR (CDCI3)
88.16 (d), 7,38 (d), 5,06 (szeptett), 4,14 (dd), 2,88 (m), 2,39 (m), 1,29 (d);
13C-NMR (CDCI3)
8168,7, 147,7, 129,3, 123,8, 69,9, 45,1, 35,6, 33,0, 21,5,21,2.
C példa transz-p-nitro-cinnamil-bromid előállítása ml száraz acetonitrilhez nitrogéngáz atmoszférában hozzáadunk 7,3 g 27,9 mmól trifenil-foszfint. Az oldathoz cseppenként, mintegy 15 perc alatt, a reakcióelegy hőmérsékletét hűtéssel 0-10 °C értéken tartva hozzáadunk 4,31 g, 27,0 mmól brómot. Az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre (22-25 °C) melegedni, majd 50 ml acetonitrilben szuszpendált 5,0 g, 27,9 mmól p-nitro-cinnamil-alkoholt (Pfaultz és Bauer Chemical Co. terméke) adunk hozzá, az exoterm reakció során a reakcióelegy 45 °C hőmérsékletre melegszik. A kapott mélyvörös oldatot 1 órán át keverés mellett 60 °C hőmérsékleten tartjuk, majd 500 ml éterbe öntjük. Az elegyet egy éjszakán át (mintegy 16 óra) állni hagyjuk, ezalatt a trifenil-foszfin-oxid kicsapódik az oldatból. Az elegyet szűrjük, és a szűrlethez 15 g flash-szilikagélt adunk, majd az oldószert eltávolítjuk róla. A kapott por alakú anyagot 7,6 cmx20,3 cm-es gyors-oszlopba töltjük, és a kívánt terméket hexánnal, majd 20 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluáljuk. így 86%-os hozammal 5,8 g 23,9 mmól kívánt, tiszta transz terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 75-76 °C. Rf = 0,81 (60:40 térfogatarányú etil-acetát - n-hexán elegy alkalmazásával).
‘H-NMR (CDC13)
88.17 (d), 7,51 (d), 6,70 (dd), 6,56 (dt), 4,16 (dd);
13C-NMR (CDClj)
8147,3, 142,1,132,0, 129,8, 127,2,123,9, 31,8.
D példa
D,L-2-bróm-4-(N-ftálamido)-butánsav-izopropilészter előállítása
Csapdával és vízhűtővel ellátott lombikba 14,8 g, 100 mmól ftálsavanhidridet, 10,3 g, 100 mmól a-amino-vajsavat (Aldricht Chemical Co.), 1,3 ml trietilamint és 150 ml toluolt töltünk. Az elegyet forrásba hozzuk, és 1,5 óra alatt 1,75 ml vizet távolítunk el belőle azeotrop desztillálással. Az oldatot hagyjuk lehűlni és egy éjszakán át állni (mintegy 16 óra). A kapott fehér kristályokat kiszűrjük, hexánnal mossuk és szárítjuk. A nyers kristályokat ezután 250 ml 5 tömeg%-os vizes hidrogén-kloriddal és 100 ml hideg vízzel mossuk. Szárítás után 82%-os hozammal 19,0 g,
81,5 mmól 4-(N-ftálamido)-butánsavat nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 114,5-115,5 °C (30% metanolt tartalmazó vízből átkristályosítva).
HU 208 317 Β ‘H-NMR (CDC13) δ7,84 (dd), 7,72 (dd), 6,05 (bs), 3,77 (t), 2,42 (t), 2,02 (p);
13C-NMR (CDCI3) δ177,9,169,4, 134,0, 123,3,37,1,31,2,23,6.
A fenti módon előállított 4-(N-ftálamido)-butánsavat az A) és B) példákban leírt eljárással reagáltatva a cím szerinti észterré alakítjuk. Szilikagélen, kloroform eulens alkalmazásával végzett gyors-kromatográfiás tisztítás után 68%-os hozammal nyerjük az észtert fehér szilárd anyag formájában. A kapott termék olvadáspontja 72-74,5 °C, Rf=0,38 (kloroform).
Ή-NMR (CDCI3) δ7,85 (dd), 7,73 (dd), 5,04 (szeptett), 4,23 (dd), 3,85 (dt), 2,51 (m), 2,36 (m), 1,29 (d), 1,26 (d).
1. példa
1.4.7.10- tetraaza-I-[(4-tiitro-fenil)-metil]-ciklododekán előállítása
3,5 g, 20,3 mmól 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán szabad bázist és 1,7 g, 7,87 mmól p-nitro-benzil-bromidot 50 ml kloroformban nitrogéngáz atmoszféra alatt 24 órán át 25 °C hőmérsékleten keverünk. A hidrogén-bromid-sót tartalmazó kloroformos elegyet ezután 2,5x43,2 cm-es, szilikagéllel töltött gyors-kromatográfiás oszlopra visszük (a 3. oldószerrendszert alkalmazzuk). 88%-os hozammal 2,13 g, 6,93 mmól terméket nyerünk halványsárga szilárd anyag formájában. A kapott termék olvadáspontja 128-129 °C, R{ = 0,58 (3. oldószerrendszer).
’H-NMR (CDC13) δ8,18 (d), 7,49 (d), 3,69 (s), 2,82 (t), 2,70 (t), 2,59 (m);
13C-NMR (CDCI3)
0147,2,128,4, 123,8, 58,8,51,7,47,1,46,3,45,1.
2. példa
1.4.7.10- tetraaza-l-[2-(4-nitro-fenil)-etil]-ciklododekán előállítása
3,5 g, 20,3 mmól 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán 50 ml, penténnel stabilizált kloroformban készült oldatához mintegy 5 perc alatt erőteljes keverés közben, nitrogéngáz atmoszférában hozzácsepegtetünk 4,0 g, 17,4 mmól l-bróm-2-(4-nitro-fenil)-etánt (Aldrich Chemical Co. terméke). Az elegyet éjszakán át 25 °C hőmérsékleten ke vetjük, miközben amin-hidrogén-bromid kristályok csapódnak ki az oldatból. A lombik tartalmát 2,5x45,7 cm-es, szilikagéllel töltött gyors-kromatográfiás oszlopra visszük, az oszlopot 5 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformmal elő-eluáljuk, majd 200 ml azonos oldatot alkalmazunk eluensként, ezután az eluálást a 3. oldószerrendszerrel folytatjuk. Az 1,45 g, 9,7 mmól p-nitro-sztirol (Rf = 0,98 a 2. oldószer rendszerben) tisztán elkülönül a kívánt terméktől, amelyből 40,6%-os hozammal 2,27 g-ot, 7,06 mmólt nyerünk narancssárga olaj formájában. Az olaj állás közben megszilárdul (Rf= 0,73 a 2. oldószer rendszerben). Kloroform, ciklohexán elegyböl átkristályosított minta olvadáspontja 146,5-148,5 °C (bomlik).
‘H-NMR (CDClj)
08,14 (d), 7,40 (d), 2,91 (t), 2,77 (t), 2,72 (t), 2,50 (t), 2,60 (s);
13C-NMR (CDClj) δ148,5, 129,6, 123,4, 55,5, 51,4, 46,9, 45,9, 45,1,
33,7.
3. példa l,4,7,10-tetraaza-l-[l-metoxi-karbonil-3-(4-nitrofenil)-propil]-ciklododekán előállítása
1,72 g, 10,0 mmól 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán ml penténnel stabilizált kloroformban készült oldatához mintegy 5 perc alatt, nitrogéngáz atmoszférában hozzáadunk 2,07 g, 5,82 mmól nyers D,L-2-bróm-4-(4-nitrofenil)-butánsav-metil-észtert (amelyet az A példa szerint állítunk elő). A reakcióelegyet 48 órán át 25 °C hőmérsékleten keverjük, ez idő elteltével vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (2. oldószerrendszer alkalmazásával) bizonysága szerint megtörténik a kívánt monoalkilezett termékké (Rf=0,73, ninhidrin, jód és UV-aktív) való átalakulás. A sárga kloroformos oldatot 2,5 cmx40,6 cm-es szilikagéllel töltött gyors-kromatográfiás oszlopra visszük, amelyet 5 térfogat%-os metanolos kloroformmal előeulálunk, majd az eulálást 250 ml azonos oldószereleggyel folytatjuk, majd a 2. oldószerrendszerrel fejezzük be. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd bepároljuk. így 94%-os hozammal 2,15 g, 5,46 mmól kívánt terméket nyerünk. A termék olvadáspontja 156-159 °C (kloroform, éter elegyböl átkristályosítva).
‘H-NMR (CDClj) δ8,14 (d), 7,39 (d), 3,71 (s), 3,39 (dd), 2,5-3,0 (m), 2,08 (m), 2,01 (m);
13C-NMR(CDC13)
6172,7,149,3,146,4,129,2,123,6,62,3,51,2,48,9, 47,2,45,8,45,4, 32,8, 30,9.
4. példa l,4,7,10,13-pentaaza-l-[l-izopropoxi-karbonil-3(4-nitro-fenil)-propil]-ciklopentadekán előállítása
A 3. példákban leírt módon egy mólekvivalens
1,4,7,10,13-ciklopentadekánt 1 mólekvivalens D,L-2bróm-4-(4-nitro-fenil)-butánsav-izopropil-észteiTel reagáltatunk. Ez az arány 1:1 poliaza-makrogyűrű: elektrofil aránynak felel meg.
A terméket szilikagélen való kromatografálást követően (Rf = 0,82,2. oldószerrendszer) 77%-os hozammal nyeljük halványsárga olaj formájában.
‘H-NMR (CDCI3)
68,14 (d), 7,49 (d), 5,09 (szeptett), 4,86 (s), 3,38 (dd, s), 2,5-3,0 (m), 2,30 (m), 2,11 (m), 1,29 (d);
13C-NMR (CDCI3)
0171,9,149,1,146,5,129,5, 123,6,68,7,61,9,49,5, 46,8,46,7,45,5,45,3, 32,9, 32,1, 22,1,22,0;
IR(CDC13) cm-1
3450,2860,1735, 1350, 915.
5. példa p-nitro-benzil-bromid (Aldrich Chemical Co.)
1,4,7,10-tetraaza-ciklodekánnal való mono-N-alkilezésének termékeit az 1. reakcióvázlatban mutatjuk be.
HU 208 317 Β
I. Táblázat
A példa száma M:E [E] molaritás Oldószer % izolált hozam** Mono:bisz
mono bisz trisz
5A 1:1,0 1 CHC13 49 11 5 4,5:1
5B 1:1,5 1 CHC13 66 10 3 6,6:1
5C 1:1,5 4xl0-2 chci3 73 9 2 7,4:1
5D 1:1,5 1 ch3oh 39 16 3 2,4:1
5E 1:1,5 1 CH3(CH2)3OH 43 15 3 3,0:1
A* 1:1,5 1 ch3oh*** 34 19 7 1,8:1
* „A” a találmány oltalmi körén kívül eső eljárás.
** Flash kromatográfiás feldolgozást követően kapott izolált hozam (az eljárást 25 °C hőmérsékleten végezzük) *** Abromidra vonatkoztatva 1,0 ekvivalens K2CO3 adagolás.
6. példa
Különböző mono-N-alkil-poliaza-makrogyűrűs vegyületek előállítása a találmány szerinti eljárással A következő II. táblázatban olyan elektrofil-poliaza-makrogyűrűs vegyület reakciókat mutatunk be, amelyeknek a kívánt mono-N-alkil-poliaza-makrogyűrűs vegyületekre szelektív hozama a 40%-ot meghaladja, ezt az izolált hozam %-os mennyiségeként adjuk meg. A táblázatban megadjuk az alkalmazott makrogyűrűs vegyület elektrofilhez viszonyított mólarányát (ekv.), valamint az alkalmazott oldósze25 reket, az előállítási eljárás az 1-4. példákban megadott. A III. táblázatban a II. táblázatban bemutatott reakciók szerint előállított kívánt mono-N-alkil-poliaza-makrogyűrűs vegyületek szerkezetét mutatjuk be.
II. Táblázat
A példa száma Elektrofil Makrogyűrűs Oldószer % Izolált hozam* Mono:bisz
vegyület (Ekv.)
6A (E) képletű vegyület (M1) (2,0) CHC13 100
6B (E) képletű vegyület (M) (L0) chci3 50 4,5:1
6C (E) képletű vegyület (M) (2,0) chci3 87 10:1
6D (F) képletű vegyület (M) (LD chci3 43** 20:1
6E (G) képletű vegyület (M) (L0) chci3 81
6F (H) képletű vegyület (M) (1,7) chci3 94
6G (H) képletű vegyület (M) (1,7) CC14 70
6H (H) képletű vegyület (M) (1,7) THF 86
61 (H) képletű vegyület (M2) (1,5) CHC13 61
6J (I) képletű vegyület (M2) (1,5) chci3 64
6K (J) képletű vegyület (M) (1,2) chci3 58
6L (K) képletű vegyület (M) (1,2) chci3 69 4,1:1
6M (L) képletű vegyület (M) (LD chci3 83 34:1
* Flash kromatográfiás tisztítási eljárás, az előállítás során az elektrofil a limitáló reagens (1,0 ekv.) ** a p-nitro-sztirol hozam 54%
HU 208 317 B
HL Táblázat
A példa száma Poliaza-makrogyűrűs vegyület
6A (1) képletű vegyület
6B és 6C (2) képletű vegyület
6D (3) képletű vegyület
6E, 6F, 6Gés 6H (4) képletű vegyület
61 (5) képletű vegyület
6J (6) képletű vegyület
6K (7) képletű vegyület
6L (8) képletű vegyület
6M (9) képletű vegyület
A találmány szerinti eljárás további megvalósítási módjai a leírásban ismertetett kitanítás alapján szakember számára nyilvánvalóak.

Claims (20)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (Π) általános képletű mono-N-alkilezett poliaza-makrogyűrűs vegyületek előállítására - a képletben
    R1 jelentése fenilcsoport, nitro-fenil-csoport, vagy (a) képletű csoport;
    Y jelentése 1—4 szénatomos alkilén- vagy 2-4 szénatomos alkeniléncsoport;
    Q jelentése hidrogénatom vagy -CO2R, ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    p értéke 0 vagy 1;
    m értéke 2 vagy 3 és q értéke 2 vagy 3 -, azzal jellemezve, hogy egy (IV) áltlános képletű elektrofilt - a képletben R1, Y és Q jelentése, valamint p értéke a tárgyi körben megadott, X jelentése halogénatom - 1-3 mólekvivalens (ΙΠ) általános képletű poliaza-makrogyűrűs vegyülettel reagáltatunk - a képletben m értéke a tárgyi körben megadott, n értéke 4 vagy 5 - olyan oldószerben, amely nem segíti elő a proton átvitelt.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy nem poláris, aprotikus oldószert alkalmazunk.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként kloroformot, szén-tetrakloridot, metilén-kloridot, tetrahidrofuránt, 1,4-dioxánt vagy acetonitrilt alkalmazunk.
  4. 4. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként kloroformot alkalmazunk.
  5. 5. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként egy szénhidrogént alkalmazunk.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként benzolt, ciklohexánt, n-hexánt vagy toluolt alkalmazunk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként egy nem poláris, aprotikus alkoholt alkalmazunk.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként n-butanolt, terc-butanolt, izopropanolt vagy n-hexanolt alkalmazunk.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szimmetrikus poliaza-makrogyűrűs vegyületet alkalmazunk.
  10. 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan poliaza-makrogyűrűs vegyületet alkalmazunk, amelyben a heteroatomok között 2-4 szénatomos polimetilén egység van.
  11. 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy poliaza-makrogyűrűs vegyületként 1,4-diazaciklohexánt, 1,3,7-triaza-ciklononánt, 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekánt, 1,4,8,11-tetraaza-ciklotetradekánt,
    1,4,7,10,13-pentaaza-ciklopentadekánt, 1,4,7,10,13,16hexaaza-ciklooktadekánt, 1,7,13-triaza4,10,16-trioxaciklooktadekánt vagy l,7-diaza-4,ll-ditia-ciklododekánt alkalmazunk.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy elektrofilként 4-nitro-fenetil-bromidot, 4nitro-benzil-bromidot vagy benzil-bromidot alkalmazunk.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (IV) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben az x helyettesítő nélküli egység jelentése egy optikailag aktív alfa-halogénezett sav észtere.
  14. 14. A13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kapott mono-N-alkilezett poliaza-makrogyűrűs termék optikai konfigurációja az optikailag aktív alfa-halogénezett sav-észterrel ellentétes.
  15. 15. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reagáltatást -78 és 100 °C között végezzük.
  16. 16. A15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reagáltatást -25 és 40 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
  17. 17. A16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reagáltatást 0 és 25 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
  18. 18. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1 mól elektrofilre vonatkoztatva 1-3 ekvivalens poliaza-makrogyűrűs vegyületet alkalmazunk.
  19. 19. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1 mól elektrofilre számítva 1-2 ekvivalens poliaza-makrogyűrűs vegyületet alkalmazunk.
  20. 20. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1 mól elektrofilre számítva 1 ekvivalens poliaza-makrogyűrűs vegyületet alkalmazunk.
HU896728A 1988-12-22 1989-12-21 Process for producing mono-n-alkylated polyaza-macrocyclic compounds HU208317B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28916388A 1988-12-22 1988-12-22

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU896728D0 HU896728D0 (en) 1990-03-28
HUT52487A HUT52487A (en) 1990-07-28
HU208317B true HU208317B (en) 1993-09-28

Family

ID=23110317

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU896728A HU208317B (en) 1988-12-22 1989-12-21 Process for producing mono-n-alkylated polyaza-macrocyclic compounds

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0374929B1 (hu)
JP (1) JP2930709B2 (hu)
KR (1) KR0160113B1 (hu)
CN (1) CN1028172C (hu)
BR (1) BR8907277A (hu)
CA (1) CA2006358C (hu)
DE (1) DE68928619T2 (hu)
DK (1) DK175509B1 (hu)
ES (1) ES2113846T3 (hu)
FI (1) FI104171B1 (hu)
GR (1) GR3026745T3 (hu)
HU (1) HU208317B (hu)
IL (1) IL92844A (hu)
NO (1) NO177496C (hu)
PH (1) PH30234A (hu)
PT (1) PT92638B (hu)
SG (1) SG47867A1 (hu)
WO (1) WO1990007261A2 (hu)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5362476A (en) * 1984-10-18 1994-11-08 Board Of Regents, The University Of Texas System Alkyl phosphonate polyazamacrocyclic cheates for MRI
US5316757A (en) * 1984-10-18 1994-05-31 Board Of Regents, The University Of Texas System Synthesis of polyazamacrocycles with more than one type of side-chain chelating groups
FR2654102B1 (fr) * 1989-11-09 1992-01-10 Air Liquide Procede de synthese de derives polyazotes cycliques.
FR2672051B1 (fr) * 1991-01-24 1993-05-21 Guerbet Sa Nouveaux ligands macrocycliques azotes, procede de preparation, complexes polymetalliques, composition de diagnostic et therapeutique.
CA2072934C (en) * 1991-07-19 2007-08-28 Karl William Aston Manganese complexes of nitrogen-containing macrocyclic ligands effective as catalysts for dismutating superoxide
US5410043A (en) * 1991-12-06 1995-04-25 Schering Aktiengesellschaft Process for the production of mono-N-substituted tetraaza macrocycles
DE4218744C2 (de) * 1992-06-04 1997-11-06 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von N-ß-Hxdroxyalkyl-tri-N-carboxylalkyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan- und N-ß-Hydroxyalkyl-tri-N-carboxyalkyl-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan-Derivaten und deren Metallkomplexe
EP0588229A3 (en) * 1992-09-12 1994-06-15 Hoechst Ag Macrocyclic chelating agents for the preparation of technetium or rhenium complexes
US6204259B1 (en) 1993-01-14 2001-03-20 Monsanto Company Manganese complexes of nitrogen-containing macrocyclic ligands effective as catalysts for dismutating superoxide
GB9504910D0 (en) * 1995-03-10 1995-04-26 Nycomed Imaging As Compounds
US5612478A (en) * 1995-03-30 1997-03-18 Johnson Matthey Plc Process for preparing 1,1'-[1,4-phenylenebis-(methylene)]-bis-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane
US5606053A (en) * 1995-05-02 1997-02-25 Johnson Matthey Plc Process for preparing 1,1'-[1,4-phenylenebis-(methylene)]-bis-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane
US6525041B1 (en) 1995-06-06 2003-02-25 Pharmacia Corporation Manganese or iron complexes of nitrogen-containing macrocyclic ligands effective as catalysts for dismutating superoxide
US5608061A (en) * 1995-08-02 1997-03-04 Johnson Matthey Plc Process for preparing 1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane
WO1997006830A1 (en) 1995-08-17 1997-02-27 Monsanto Company Methods of diagnostic image analysis using bioconjugates of metal complexes of nitrogen-containing macrocyclic ligands
BR112013000236B1 (pt) * 2010-07-06 2018-11-13 Catexel Limited método de produzir um composto, e, sal protonado
CN114560829B (zh) * 2022-03-17 2023-08-04 中山大学 一种大环单体的制备方法及其开环聚合反应

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI60559C (fi) * 1975-07-17 1982-02-10 Sumitomo Chemical Co Foerfarande foer framstaellning av ny-(tertiaer amino)-orto-aminobutyrofenonfoereningar
EP0232751B1 (en) * 1986-01-23 1991-09-11 E.R. Squibb & Sons, Inc. 1-substituted-4,7,10-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane and analogs
JPS6314780A (ja) * 1986-07-08 1988-01-21 Tosoh Corp クラウンエ−テル連結大環状ポリアミン類およびその製造法
FR2613718B1 (fr) * 1987-04-10 1990-12-14 Centre Nat Rech Scient Tetramines cycliques monofonctionnalisees, leur procede de preparation, leurs polymeres et utilisation de ces polymeres
US4994560A (en) * 1987-06-24 1991-02-19 The Dow Chemical Company Functionalized polyamine chelants and radioactive rhodium complexes thereof for conjugation to antibodies

Also Published As

Publication number Publication date
PH30234A (en) 1997-02-05
NO895176L (no) 1990-06-25
PT92638B (pt) 1995-09-12
CA2006358A1 (en) 1990-06-22
PT92638A (pt) 1990-06-29
FI896171A0 (fi) 1989-12-21
CA2006358C (en) 1998-07-07
ES2113846T3 (es) 1998-05-16
NO177496B (no) 1995-06-19
WO1990007261A2 (en) 1990-07-12
DE68928619T2 (de) 1998-07-16
SG47867A1 (en) 1998-04-17
WO1990007261A3 (en) 1990-11-29
HUT52487A (en) 1990-07-28
NO177496C (no) 1995-09-27
NO895176D0 (no) 1989-12-21
JP2930709B2 (ja) 1999-08-03
DK665489D0 (da) 1989-12-22
GR3026745T3 (en) 1998-07-31
IL92844A0 (en) 1990-09-17
HK1008425A1 (en) 1999-05-07
CN1044096A (zh) 1990-07-25
FI104171B (fi) 1999-11-30
BR8907277A (pt) 1991-03-26
EP0374929A1 (en) 1990-06-27
FI104171B1 (fi) 1999-11-30
KR900009790A (ko) 1990-07-05
DK665489A (da) 1990-06-23
JPH02503141A (ja) 1990-09-27
HU896728D0 (en) 1990-03-28
DE68928619D1 (de) 1998-04-30
DK175509B1 (da) 2004-11-15
IL92844A (en) 1994-11-28
CN1028172C (zh) 1995-04-12
EP0374929B1 (en) 1998-03-25
KR0160113B1 (ko) 1998-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU208317B (en) Process for producing mono-n-alkylated polyaza-macrocyclic compounds
US5064956A (en) Process for preparing mono-n-alkylated polyazamacrocycles
KR101100064B1 (ko) 나프록센의 니트로옥시유도체 제조방법
Bloch et al. An improved synthesis of 2, 2-dialkyl-1, 3-indanediones
JPH08508476A (ja) アリール−およびヘテロアリール硫黄ペンタフルオリド類の製造方法
US2726264A (en) Alpha-halogenosulfamylacetophenones
JP4365314B2 (ja) ４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸エステル誘導体の製造方法
EP0433360B1 (en) Improvements relating to the production of prodrugs
SU880251A3 (ru) Способ получени производных тиохромана или их солей
US7060862B2 (en) Method for the preparation of α,α,α′,α′-tetrachloro-p-xylene with high purity
JP2852023B2 (ja) ２−フルオロシクロプロピルアミンスルホン酸塩及びその化学的化合物２−フルオロシクロプロピルイソシアネートの製造法
HK1008425B (en) Process for preparing mono-n-alkylated polyazamacrocycles
JPH0140833B2 (hu)
Koser et al. Addition of lithium iodide to a strained carbon-carbon. sigma. bond. In situ protonation, methylation, and benzylation of the adduct
US5631406A (en) Chemical compounds
JPH04502763A (ja) モノ―ｎ―アルキル化ポリアザ大員環の製造方法
US6992231B2 (en) Method for the preparation of α,α, α′,α′-tetrachloro-p-xylene
CA1038866A (en) Process for the production of 4-(3-(10-(2-trifluoromethyl)-phenothiazinyl)propy)-1-piperazineethanol, 1-adamantane carboxylic acid ester
JP2506766B2 (ja) ホモアリルスルフィドの製造方法
JPS6241673B2 (hu)
GB2058758A (en) Oxidation of Organic Compounds by Telluroxides
JPS5862166A (ja) ５−シアノオロチン酸エステム類およびその製法
JPH07145102A (ja) ナフタレン系化合物
JPS588388B2 (ja) ジベンズアミドルイノ セイゾウホウホウ
JPH07149702A (ja) トリニトロフルオレノン誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees