KR0160113B1 - 모노-n-알킬화된 폴리아자마크로사이클의 제조방법 - Google Patents

모노-n-알킬화된 폴리아자마크로사이클의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용없음.

Description

[발명의 명칭]
모노-N-알킬화된 폴리아자마크로사이클의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 모노-N-알킬화된 폴리아자마크로사이클의 제조방법에 관한 것이다.
모노-N-작용화된 폴리아자마크로사이클을 제조하기 위해 친 전자제와 폴리아자마크로사이클을 사용하는 간단한 알킬화 기법은 분리 및 정제시키기 어려운 모노, 비스 및 트리스 알킬화 생성물의 혼합물을 생성시킨다고 문헌에 나타나 있다(T.A.Kaden, Top. Curr. Chem. 121, 157-75(1984)]. 이러한 문제를 극복하기 위해, 친전자체에 대해 아주 과잉량 (예를들면, 5내지 10당량)의 마크로사이클을 사용하였다[M. Studer et al., Helv. Chim. Acta.69, 2081-86(1986) and E. Kimural et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1158-59(1986)참조]. 또한 아주 과잉의 마크로사이클가 함께 보조염기를 사용하여 모노-N-알킬화 생성물을 정제하는 것이 상기 방법의 주요한 문제이다. 또한, 값비싼 시약을 아주 과잉량으로 사용하는 비용도 엄청나게 비싸다,.
달리 모노-N-알킬화하려는 시도로는 폴리아자마크로사이클의 전이금속 착체를 강 염기로 선택적으로 양성자 제거하고 요오드화 메틸로 알킬화시킴을 포함하는 방법이 있다[F.Wagner et al., Inorg. Chem. 15,108(1076)참조]. 또한, 이 화합물의 합성 조작은 지루할 수 있는 금속제거 및 정제를 필요로 한다.
모노-N-작용성 폴리아자마크로사이클을 제공하는 추가의 합성경로는 긴 보호, 작용화, 탈보호 공정을 포함하는 공정이며, 이 공정들은 다양하며 반드시 일반적이지는 않다. 예를들면, 문헌[P.S. Pallavincini et al., J. Amer. Chem. Soc. 109, 5139-44(1987)]및 공개된 유럽-특허원 제0 232 751호(1984)를 참조할 수 있다.
이 분야에 존재하는 모노-N-알킬화 기법에 대한 상기의 한계점들에 비추어, 과잉량의 마크로사이클 및 보조 염기의 사용에 의존하지 않으면서 원하는 모노-N-알킬화 생성물에 대해 선택적일 수 있는, 직접적인 알킬화 방법을 사용하는 것이 바람직하다.
놀랍게도, 본 발명은 아주 과잉량의 마크로사이클과 보조염기를 사용하지 않으면서 모노-N-알킬화 생성물을 선택적으로 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명은 양성자 이동을 촉진시키지 않는 용매 중에서 친전자체와 1내지 5당량의 폴리아자마크로사이클을 반응시킴을 포함하는 모노-N-알킬화된 폴리아자마크로사이클의 신규한 제조방법에 관한 것이다. 이 방법은 비스, 트리스, 테트라 또는 이보다 고급의 N-알킬화된 생성물보다 목적으로하는 모노-N-알킬화된 생성물에 대한 선택도가 더 크다.
본 발명은 비교적 비극성인 용매, 바람직하게는 비교적 비양성자성 용매중에서 적절한 친전자체(E)와 유리 염기 폴리아자마크로사이클(M)의 반응에 관한 것이다. E와 M의 비율은 약1당량(E) 대 액 5당량(M), 바람직하게는 약 1당량 대 약3당량, 더욱 바람직하게는 약 1당량 대 약 2당량, 및 가장 바람직하게는 약 1당량 대 약 1당량이다.
본 발명의 방법은 매우 일반적이며, 여러가지 폴리아자마크로사이클과 친전자체를 이용하여 모노-N-알킬화 생성물을 선택적으로 생성시킬 수 있다. 약간 과잉량의 폴리아자마크로사이클을 사용하는 것이 친전자체의 전환을 확실히 종결시키기 위해 바람직하지만, 그러나 아주 과잉량의 폴리아자마크로사이클을 사용하더라도 분리 수율의 차이는 아주 작다.
본 발명에서 사용한 폴리아자마크로사이클은 적어도 2개의 질소원자를 함유해야한다. 그러나, 폴리아자마크로사이클은 또한 다른 헤테로 성분 예를들면, 산소 원자(폴리옥사아자마크로사이클) 또는 황 원자(폴리티오아자마크로사이클)을 함유할 수도 있다. 폴리아자마크로사이클이라는 용어에는 모노-N-알킬화할 수 있는 2차 아민을 갖는 , 폴리아자마크로사이클, 아자옥사마크로사이클 또는 비사이클로폴리아자마크로사이클(즉, 가교잔기이거나 또는 축합고리이지만, 모노-N-알킬화 반응은 포화 고리의 질소원자상에서 일어난다)과 같은 임의의 대칭 고리도 포함된다. 2차 아민은 모두 화학적으로 대등한 것이 바람직하다. 마크로사이클은 대칭면을 갖는 것이 바람직하며, 헤테로원자(O, S, N)의 총 수가 짝수의 정수인 것이 바람직하다. 최종 마크로사이클은 또한 헤테로원자 사이에 스페이서(spacer)로 메틸렌 잔기(-CH2-)n(여기에서, n은 2내지 4이다)을 함유한다. 폴리아자마크로사이클이란 용어는 상기 헤테로사이클릭 가능성을 가진 모든 화합물을 의미하며, 예를들면 1,4-디아자사이클로헥산, 1,3,7-트리아자사이클로노난, 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸, 1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸, 1,4,7,10,13-펜타아자사이클로펜타데칸, 1,4,7,10,13,16-헥사아자이사이클로옥타데칸, 1,7,13-트리아자-4,10,16-트리옥사사이클로옥타데칸, 1,7-디아자-4,11-디티아사이클로도데칸 등이 포함된다.
본 발명의 방법에서 사용된 친전자체(RX)는 폴리아자마크로사이클의 질소원자 중 하나의 질소원자로부터 한쌍의 전자를 받아들일 수 있는 것이다. 공유결합은 친전자체와 폴리아자마크로사이클의 반응으로부터 생성되며 선택적인 모노-N-알킬화가 일어난다. RX에서, R은 원하는 모노-N-알킬화된 생성물을 생성시키는 성분, 그중에서도 특히 임의의 알킬, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴 작용기이다. R의 일부를 예를들면 C1내지 C4알킬, 시아노, 피리디닐, CO2R1또는 CON(R1)2[여기에서, R1은 H,C1내지 C4알킬, C1내지 C4알크아릴이며, 아릴부분은 탄소, 황, 질소 또는 산소원자를 갖는 5또는 6원 고리일 수 있다]이다. X는 임의의 이탈그룹이다. 상기 이탈 그룹에는 이 분야에 잘 알려진 그룹, 예를들면 클로로, 브로모, 요오도, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 트리플레이트, 메실레이트, 디아조, 브로실레이트 및 다른 유사한 공지된 그룹이 포함된다. 적합한 친전자체의 일부는 예를들면, d,ℓ-2-브로모-4-N-프탈아미노부탄산 이소프로필 에스테르, d,ℓ-2-브로모-4-(4-니트로페닐)부탄산 이소프로필 에스테르, d,ℓ-2-브로모-4-(4-니트로페닐)부탄산 메틸 에스테르, 4-니트로신나밀브로마이드, 4-니트로펜에틸 브로마이드, 4-니트로벤질브로마이드, 벤질브로마이드 및 다른 유사한 공지된 그룹이 있다.
시약의 농도는 본 발명의 방법에 중요하지 않지만 경제적인 이유 및 알맞은 반응 시간을 위해, 본 발명의 방법을 각각의 시약에 대해 1×10-3M 내지 2M과 같은 비-희석 조건에서 수행하는 것이 바람직하다. 상기 조건하에서 수행한 모노-N-알킬화는 목적으로하는 생성물을 매우 높은 선택도 및 우수하면서도 탁월한 수율로 제공한다. 모노-N-알킬화 폴리아자마크로사이클은 비스, 트리스 및/또는 테트라-N-알킬화된 생성물과 비교하여 40%이상, 바람직하게는 50 내지 98%의 선택도로 수득된다.
본 발명의 방법에서 사용한 용매는 양성자 이동을 촉진하지 않는 용매이다. 적합한 용매는 비교적 비극성, 비교적 비양성자성 용매, 예를들면 클로로포름(CHCl3), 사염화탄소(CCl4), 염화메틸렌(CH2Cl2), 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 및 아세토니트릴이거나 또는 비교적 비극성, 비교적 비양성자성 탄화수소 용매, 예를들면 벤젠, 사이클로헥산, n-헥산 및 톨루엔이거나 또는 비교적 비극성, 양성자성 알콜, 예를들면 n-부탄올, t-부탄올, 이소프로판올, n-헥산올등이다. 바람직한 용매는 비교적 비극성, 비교적 비양성자성 용매, 특히 클로로포름이다. 비교적 비양성자성이란 용어는 상기에서 열거한 적합한 용매의 예로부터 알수 있듯이 용매가 비교적 낮은 쌍극자 모멘트(dipole moment)를 가짐을 의미한다.
사용한 온도는 -78 내지 100℃, 바람직하게는 -25 내지 40℃, 더욱 바람직하게는 0내지 25℃의 범위이다. 0 내지 25℃의 온도에서 반응시간은 10내지 24시간이다. 반응시간은 온도에 반비례하지만, 그러나 목적으로 하는 모노-N-알킬화 생성물의 선택도에 도움을 주기 위해서는 보다 더 낮은 온도가 바람직하다.
치환 반응조건에서 염기의 부재는 키랄 친전자성 시약의 에피머화를 방지시키는 데 도움을 준다. 그러므로, 본 발명의 방법에 의해 광학적으로 활성인 모노-N-알킬화된 부가물을 입수하는 것이 가능하다. 생성된 생성물은 출발 친전자체 시약과는 반대의 광학적 형태를 갖는다. 예를들면, 생성돤 모노-N-알킬화된 폴리아자마크로사이클 생성물은 광학적으로 활성인 α-할로산 에스테르와 정반대의 광학적 배위를 갖는다.
본 발명의 방법은 보조 염기의 존재를 필요로 하지 않는다. 상기 염기를 미량 사용할 수 있지만, 본 발명의 방법은 수산화 나트륨, 수산화 리튬, 수산화 칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등과 같은 무기보조 염기 또는 트리에티아민, 트리메틸아민, 피리딘, 4-N,N-디에틸아미노피리딘, 디아조비사이클로도데칸, 디아조비사이클로노난 등과 같은 유기 보조 염기가 거의 없는 조건하에서 수행한다.
또한, 강염기의 부재 및 저온은 다른 잠재적인 작용기를 폴리아자마크로사이클의 주변에 혼입시킨다. 예를들면, 에스테르와 프탈아미도 작용기는 모두 본 발명의 온화한 조건에 견딜 수 있다. 수성 에탄올 또는 메탄올과 같은 극성 양성자성 용매중의 수산화 리튬을 사용하는 이 분야의 공정이 상기 그룹들을 가수분해 시킬 수 있는 것으로 예상할 수 있다[M. Studer et al., Helv. Chim. Acta.69, 2081-86(1986)].
본 발명의 방법은 방사능 약품용 이작용성 킬레이트화제 분자에 대해 유용한 합성 전구체를 제조하는데 사용되어 왔다[예를들면, PCT/US89/02788(출원일:1989.6.14)와 더블유. 제이. 크루퍼(W.J.Kruper)등의 유럽 공개출원 제296,522호(1989년 12월 28일 공개) 참조]. 상기 화합물에 대한 간결한 5단계의 합성시도(이중 본 발명의 모노-N-알킬화 단계가 중요하다)는 다른 약품에 대한 9단계의 방법보다 우수하다[M. K. Moi et al., J. Amer. Chem. Soc.110,6266-27(1988)참조].
본 발명의 모노-N-알킬화 방법은 원하는 친전자체의 유용성에 의존한다. 치환된 α-할로산 에스테르를 사용하는 경우에는, 한 포트에서 시판하는 산을 브롬화하고 에스테르로 전환시킬수 있으며, 2단계 공정은 N-브로모숙신이미드를 사용한다[D.N.Harpp et al., J.Org. Chem. 40, 3420-27(1975)참조]. 상기 이온성 브롬화 공정은 표준 헬-볼라드-젤린스키(Hell-Vollard-Zelinski)의 방법보다 우수하며, 반응성 벤질그룹을 함유한 알칸산을 독점적으로 알파 할로겐화시킨다. 광학적으로 활성인 α-할로산은 디아조화 화학분야의 최근 발전을 이용하여 상응하는 아미노산으로부터 쉽게 입수할 수 있다[B.Koppenhoeper et al., Organic Synthesis, Vol.66, Ed. C. Heathcock, Pub. Wiley-Interscience, N.Y., pp.151-57(1988)]. 본 발명에서 사용된 다른 친전자체는 이 분야에 공지된 공정을 사용하여 제조할 수 있거나 또는 상업적으로 구입할수 있다.
1,4,7,11-테트라아자사이클로도데칸 및 유사한 크립탄드(cryptand) 리간드와 같은 폴리아자마크로사이클은 다단계의 공정에서 주형효과(template effect)를 이용하는 잘 알려진 문헌의 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를들면, 문헌[T.S.Adkins et al., J. Amer. Chem. Soc. 96,2268-70(1974) and a review article by T.J.Adkins et al., Organic Syntheses 28, 86-97(1978)]을 참조할 수 있다. 이러한 유용한 공정의 출현으로, 다수의 상기 대칭형 마이크로사이클이 이제 상업적으로 시판할 수 있게 되었다.
본 발명은 본 발명의 용도를 단순히 예시하기 위한 하기 실시예를 참조하므로써 더욱더 명확해 질 것이다.
[공통적인 실험]
하기 실시예에서 사용한 장치는 다음과 같다: 질량 스펙트럼은 핀니간(Finnigan) TSQ잘량 분광계 또는 VG ZAB-MS고해상 질량 분광계중 어느한 장치를 사용하여 수득했고;1H 및13C NMR스펙트럼은 배리안(Varian) VXR-300분광계를 사용하여 수득했고; IR은 니콜레트(Nicolet) SSX FT/IR 장치상에서 기록했다.
하기 실시예에서 모든 용매는 피셔(Fisher) HPLC 등급이었다. 유기 화합물의 모든 예비 크로마토그라피는 문헌[W.C.Still et al., J.Org.Chem. 43, 2923-2925(1978)]의 플래쉬 크로마토그라피법을 사용하여 수행했으며 하기의 용매 시스템을 사용했다:
Figure kpo00001
Rf값은 상기 용매 시스템 및 상업적으로 시판하는 실리카 판을 사용하여 기록했다.
1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸 및 1,4,7,10,13-펜타아자사이클로펜타데칸은 패리쉬 케미칼 캄파니(Parrish Chemical Co.)에서 구입했다.
1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸은 알드리취 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)에서 구입했다.
이 실시예에서 사용하는 용어들은 다음과 같이 정의된다 : conc.는 농축되었음을 의미하고; dec는 분해되었음을 의미하고; %는 퍼센트를 의미한다.
[친전자체의 제조]
[실시예 A]
d,ℓ-2-브로모-4-(4-니트로페닐)부탄산 메틸 에스테르의 제조
사염화 탄소 5ml및 염화 티오닐 15ml의 용액에 4-(4-니트로페닐)부탄산 10.46g(0.05물)을 질소 대기하에 첨가했다. 1시간동안 용액을 환류시키고 염화수소와 이산화황이 초기에 급격히 방출되었다. 가스 방출후, 사염화탄소 24ml 및 48% 수성 브롬화수소 촉매 3방울중의 N-브로모-숙신아미드 11.0g(0.06몰)을 상기 가온시킨 용액에 첨가하면 이때 브롬이 방출되었다. 암적색 용액을 15분 더 환류시키고, 냉각시키고, 교반시키면서 메탄올 100ml에 부었다. TLC(에틸아세테이트 : n-헥산, 60:40)는 Rf=0.69를 특징으로 하는 생성물을 나타냈다. 과량의 용매를 제거했고 용출제로 염화메틸렌을 사용하여 플래쉬 실리카겔 패드 1in×6in(2.5cm×15.2cm)를 통해 암적색 오일을 여과시켰다. 용매를 증발시켜 표제 생성물 : 출발물질의 메틸 에스테르의 혼합물(85:15)인 무색 오일 14.5g을 수득했으며, 이는 하기 특징을 갖는다.
Figure kpo00002
Figure kpo00003
[실시예 B]
d,ℓ-2-브로모-4-(4-니트로페닐)부탄산 이소프로필 에스테르의 제조
표제 에스테르를, 조(粗)산 염화물을 이소프로판올로 급냉시키고, 크로마토그라피 정제한 후 50% 수율의 투명한 오일로 수득했다. 생성물(Rf=0.73, 염화메틸렌)은 브롬화되지 않은 어떠한 에스테르도 없었으며, 또한 하기 특징을 갖는다.
Figure kpo00004
[실시예 C]
트란스-p-니트로신나밀 브로마이드의 제조
무수아세토니트릴 35ml에 트리페닐포스핀 7.3g(27.9밀리몰)을 질소 대기하에 첨가했다. 이 용액에 브롬 4.31g(27.0밀리몰)을 15분간 적가하면서 반응 혼합물을 냉각시켜 0내지 10℃의 오도를 유지시켰다. 용액을 실온(약 22 내지 25℃)으로 가온시키고 p-니트로신나밀 알콜(Pfaultz Bauer Chemical Co.) 5.0g(27.9밀리몰)을 아세토니트릴 50ml 중의 슬러리로 첨가하면, 약 45℃ 온도의 발열 반응이 야기된다. 생성된 암적색 용액을 교반하면서 60℃에서 1시간동안 가열시킨 후 에테르 500ml에 부었다. 하룻밤(약16시간)정치시킨 후 용액에서 트리페닐포스핀 산화물이 침전되었다. 용액을 여과시키고 플래쉬 실리카겔 15g을 그 용액에 첨가한 뒤, 용매를 제거했다. 생성된 분말 매트릭스를 3in×8im(7.6cm×20.3cm)의 플래쉬 컬럼에 적용하고 원하는 생성물을 헥산으로 용출시킨 후 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트로 용출하여 원하는 순수한 트란스 생성물 5.8g(23.9밀리몰)을 86% 수율(MP=75내지 76℃, Rf=0.81,에틸아세테이트 : n-헥산 60:40)로 수득했으며, 이 화합물은 또한 하기 특징을 갖는다:
Figure kpo00005
[실시예 D]
d,ℓ-2-브로모-4-(N-프탈아미도)부탄산 이소프로필 에스테르의 제조
트랩 및 수분 응축기가 장치된 플라스크에 프탈산 무수물 14.8g(100밀리몰), γ-아미노부티르산(알드리취 캐미칼 캄파니) 10.3g(100밀리몰), 트리에틸아민 1.3ml 및 톨루엔 150ml을 첨가했다. 혼합물을 환류시키고 물 1.75.ml을 1.5 시간동안 공비 제거했다. 용액을 냉각시키고 하룻밤(약16시간)정치시켰다. 생성된 백색 결정을 여과시키고, 헥산으로 세척하고 건조시켰다. 이어서 조 결정들을 5%수성 염화수소 250ml 및 차가운 물 100ml로 세척했다. 건조시킨 후, 4-(N-프탈아미도)부탄산 19.0g(81.5밀리몰)을 82%수율로 수득했으며(MP=114.5 내지 115.5℃, 수중의 30%메탄올로부터 재결정함) 이화합물은 또한 하기 특징을 갖는다.
Figure kpo00006
상기에서 제조한 4-(N-프탈아미도)부탄산을 실시예 A및 B의 방법으로 반응시키고, 용출제로 클로로포름을 사용하여 플래쉬 실리카겔 크로마토그라피 시킨 후 표제 에스테르를 백색 고형물로, 수율 68% (MP=72 내지 74.5℃, Rf=0.38, 클로로포름)로 수득했으며, 이 화합물은 또한 하기 특성을 갖는다:
Figure kpo00007
[본 발명의 방법]
[실시예 1]
1,4,7,10-테트라아자-1-[(4-니트로페닐)메틸]사이클로도데칸의 제조
유기 염기인 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸 3.5g(20.3밀리몰)과 p-니트로벤질브로마이드 1.7g(7.87밀리몰)을 클로로포름 50ml중에서, 25℃에서 24시간동안 질소하에 교반시켰다. 이어서, 브롬산 염의 클로로포름 슬러리를 1in×17in(2.5cm×43.2cm)의 플래쉬 실리카겔 컬럼(용매시스템3)에 적용했다. 생성물 2.13g(6.93밀리몰)을 88%수율로, 연황색 고형물(MP=128 내지 129℃, Rf=0.58, 용매시스템3)로 수득했으며 이 화합물은 또한 하기 특징을 갖는다:
Figure kpo00008
[실시예 2]
1,4,7,10-테트라아자-1-[2-(4-니트로페닐)에틸]사이클로도데칸의 제조
펜텐 안정화된 클로로포름 50ml 중의 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸 3.5g(20.3밀리몰) 교반 용액에 1-브로모-2-(4-니트로페닐)에탄(알드리취 케미칼 캄파니) 4.0g(17.4밀리몰)을 질소 대기하에서 격렬히 교반하면서 5분간 적가했다. 약 25℃에서 하룻밤 계속 교반할때 아민하이드로브로마이드 결정이 용액에서 침전되었다. 플라스크의 내용물을 1in×18in(2.5cm×45.7cm)의 플래쉬 실리카겔 컬럼[클로로포름중의 5% 메탄올로 예비 용출시켰으며 이 용액을 200ml을 용출제로 사용한 뒤, 용매 시스템 3으로 용출시켰다]에 적용했다. 정치시 고화되는, 오렌지 황색 오일(수율 40.6%)인 원하는 생성물 2.27g(7.06밀리몰)(Rf=0.73, 용매 시스템2)으로부터 p-니트로스티렌(1.45g,9.7 밀리몰, Rf=0.98, 용매 시스템2)을 깨끗하게 분리시켰다. 샘플을 클로로포름/사이클로헥산으로부터 재결정화했으며[MP=146.5내지 148.5℃(dec)]이들은 또한 하기 특징을 갖는다.
Figure kpo00009
[실시예 3]
1,4,7,10-테트라아자-1-[1-카보메톡시-3-(4-니트로페닐)프로필]사이클로도데칸의 제조
펜텐 안정화된 클로로포름 17ml 중의 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸 1.72g(10.0밀리몰) 교반 용액에 조(粗)d,ℓ-2-브로모-4-(4-니트로페닐)부탄산 메틸 에스테르(실시예A의 공정으로 제조) 2.07g(5.82밀리몰)을 5분간 질소대기하에 첨가했다. 반응혼합물을 약 25℃에서 48시간동안 교반시키고 TLC(용매시스템2)하면 원하는 모노알킬화 생성물(Rf=0.73, 닌히드린, 요오드, 및 UV활성)로 전환되었음을 나타냈다. 황색의 클로로포름 용액을 1in×16in(2.5cm×40.6cm)의 플래쉬 실리카겔 컬럼(5% 메탄올성 클로로포름으로 예비용출시키고 예비 용출 용매 시스템 250ml로 용출시킨 후 용매시스템 2로 용출시킴)에 적용했다. 원하는 생성물 함유 분획물을 합하고 증발시켜 원하는 생성물( MP=156내지 159℃, 클로로포름, 에테르로부터 재결정화) 2.15g(5.46밀리몰)을 94% 수율로 수득했으며 생성물은 또한 하기 특징을 갖는다:
Figure kpo00010
[실시예 4]
1,4,7,10,13-펜타아지-1-[1-카보이소프로폭시-3-(4-니트로페닐)프로필]사이 클로펜타데칸의 제조
정제시킨 원하는 생성물을 실리카겔상에서 크로마토그라피시킨 후(Rf=0.82,용매시스템2) 담황색 오일로 77%의 수율로 수득했으며 생성물은 또한 하기 특성을 갖는다:
Figure kpo00011
[실시예 5]
p-니트로벤질 브로마이드(알드리취 케미칼 캄파니)를 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸의 모노-N-알킬화 수득물.
Figure kpo00012
Figure kpo00013
[실시예 6]
본 발명의 방법을 사용하는, 여러 모노-N-알킬폴리아자아크로사이클의 제조
하기 표Ⅱ에서는, 여러 친전자체와 폴리아자마크로사이클을 반응시켜, 원하는 모노-N-알킬폴리아자마크로사이클에 대해 40% 이상의 선택도를 가진 수득물(단리 수율(%)로 표시)을 얻었다. 이 공정은 하기 표Ⅱ에 나타낸 당량과 용매를 사용하고 실시예1 내지 4의 방법에 의해 수행했다. 하기 표 3은 표 2에 나타낸 반응에 의해 생성된 원하는 모노-N-알킬폴리아자마카로사이클의 구조를 나타낸다.
Figure kpo00014
Figure kpo00015
Figure kpo00016
Figure kpo00017
Figure kpo00018
Figure kpo00019
Figure kpo00020
Figure kpo00021
본 발명의 다른 실시태양은 본 명세서를 참조하거나 또는 여기에 기술한 본 발명의 실행을 참조함으로써 이 분야에 숙련된 자들에게 분명할 것이다. 명세서와 실시예는 단지 예시하는 것으로 간주되며, 본 발명의 정당한 범위 및 진의는 하기 특허청구범위에 나타낸다.

Claims (21)

  1. 비교적 비극성이면서도 비양성자성인 용매 및 비교적 비극성이면서도 양성자성인 알콜로 이루어진 군으로부터 선택된 용매하에서, 화학식 RX(여기에서 R은 목적하는 모노-N-알킬화 생성물을 생성시키는 알킬 또는 알킬아릴 작용기이고 X는 이탈그룹이다)의 친전자체와 1내지 5당량의 폴리아자마크로사이클을 반응시킴을 포함하는 모노-N-알킬화된 폴리아자마크로사이클의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 비교적 극성이면서도 비양성자성인 용매가 클로로포름, 사염화탄소, 염화메틸렌, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 또는 아세토니트릴인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 용매가 클로로포름인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 비교적 극성이면서도 비양성자성인 용매가 탄화수소 용매인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 용매가 벤젠, 사이클로헥산, n-헥산 또는 톨루엔인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 비교적 비극성이면서도 양성자성인 알콜이 n-부탄올, t-부탄올, 이소프로판올 또는 n-헥산올인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 폴리아자마크로사이클이 대칭성인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 폴리아자마크로사이클이 헤테로 원자 사이에 2내지 4개의 탄소원자를 함유하는 메틸렌 성분을 갖는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 폴리아자마크로사이클이 1,4-디아자사이클로헥산, 1,3,7-트리아자사이클로노난, 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸, 1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸,1,4,7,10,13-펜타아자사이클로펜타데칸,1,4,7,10,13,16-헥사아자사이클로옥타데칸, 1,7,13-트리아자-4,10,16-트리옥사사이클로옥타데칸 또는 1,7-디아자-4,11-디티아사이클로도데칸인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기화학식 RX의 친전자체에서, X가 클로로, 브로모, 요오도, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 트리플레이트, 메실레이트, 디아조 또는 브로실레이트인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 친전자체가 d, ℓ-2-브로모-4-N-프탈아미도부탄산 이소프로필 에스테르, d,ℓ-2-브로모-4-(4-니트로페닐)부탄산 이소프로필 에스테르, d,ℓ-2-브로모-4-(4-니트로페닐)부탄산 메틸에스테르, 4-니트로신나밀 브로마이드, 4-니트로펜에틸 브로마이드, 4-니트로벤질 브로마이드 또는 벤질 브로마이드인 방법.
  12. 제1항에 있어서, 화학식 RX의 친전자체에서, R이 광학적으로 활성인 α-할로산 에스테르인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 생성된 모노-N-알킬화된 폴리아자마크로사이클 생성물이 광학적을 활성인 α-할로산 에스테르와 정반대의 광학적 배위를 갖는 방법.
  14. 제1항에 있어서, 온도가 -78 내지 100℃인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 온도가 -25내지 40℃인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 온도가 0내지 25℃인 방법.
  17. 제1항에 있어서, 친전자체에 대해 1내지 3당량의 폴리아자마크로사이클을 사용하는 방법.
  18. 제1항에 있어서, 친전자체에 대해 1내지 2당량의 폴리아자마크로사이클을 사용하는 방법.
  19. 제1항에 있어서, 친전자체에 대해 약 1당량의 폴리아자마크로사이클을 사용하는 방법.
  20. 제1항에 있어서, 모노-N-알킬화된 폴리아자마크로사이클이 40% 이상의 선택도로 수득되는 방법.
  21. 제1항에 있어서, 모노-N-알킬화된 폴리아자마크로사이클이 50 내지 98% 이상의 선택도로 수득되는 방법.
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5316757A (en) * 1984-10-18 1994-05-31 Board Of Regents, The University Of Texas System Synthesis of polyazamacrocycles with more than one type of side-chain chelating groups
US5362476A (en) * 1984-10-18 1994-11-08 Board Of Regents, The University Of Texas System Alkyl phosphonate polyazamacrocyclic cheates for MRI
FR2672051B1 (fr) * 1991-01-24 1993-05-21 Guerbet Sa Nouveaux ligands macrocycliques azotes, procede de preparation, complexes polymetalliques, composition de diagnostic et therapeutique.
CA2072934C (en) * 1991-07-19 2007-08-28 Karl William Aston Manganese complexes of nitrogen-containing macrocyclic ligands effective as catalysts for dismutating superoxide
US5410043A (en) * 1991-12-06 1995-04-25 Schering Aktiengesellschaft Process for the production of mono-N-substituted tetraaza macrocycles
DE4218744C2 (de) * 1992-06-04 1997-11-06 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von N-ß-Hxdroxyalkyl-tri-N-carboxylalkyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan- und N-ß-Hydroxyalkyl-tri-N-carboxyalkyl-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan-Derivaten und deren Metallkomplexe
EP0588229A3 (en) * 1992-09-12 1994-06-15 Hoechst Ag Macrocyclic chelating agents for the preparation of technetium or rhenium complexes
US6204259B1 (en) 1993-01-14 2001-03-20 Monsanto Company Manganese complexes of nitrogen-containing macrocyclic ligands effective as catalysts for dismutating superoxide
GB9504910D0 (en) * 1995-03-10 1995-04-26 Nycomed Imaging As Compounds
US5612478A (en) * 1995-03-30 1997-03-18 Johnson Matthey Plc Process for preparing 1,1'-[1,4-phenylenebis-(methylene)]-bis-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane
US5606053A (en) * 1995-05-02 1997-02-25 Johnson Matthey Plc Process for preparing 1,1'-[1,4-phenylenebis-(methylene)]-bis-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane
US6525041B1 (en) 1995-06-06 2003-02-25 Pharmacia Corporation Manganese or iron complexes of nitrogen-containing macrocyclic ligands effective as catalysts for dismutating superoxide
US5608061A (en) * 1995-08-02 1997-03-04 Johnson Matthey Plc Process for preparing 1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane
JPH11511168A (ja) 1995-08-17 1999-09-28 モンサント カンパニー 窒素含有大環状リガンドの金属錯体の生体分子結合体を使用する診断造影検査方法
BR112013000236B1 (pt) * 2010-07-06 2018-11-13 Catexel Limited método de produzir um composto, e, sal protonado
CN114560829B (zh) * 2022-03-17 2023-08-04 中山大学 一种大环单体的制备方法及其开环聚合反应

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI60559C (fi) * 1975-07-17 1982-02-10 Sumitomo Chemical Co Foerfarande foer framstaellning av ny-(tertiaer amino)-orto-aminobutyrofenonfoereningar
EP0232751B1 (en) * 1986-01-23 1991-09-11 E.R. Squibb & Sons, Inc. 1-substituted-4,7,10-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane and analogs
JPS6314780A (ja) * 1986-07-08 1988-01-21 Tosoh Corp クラウンエ−テル連結大環状ポリアミン類およびその製造法
FR2613718B1 (fr) * 1987-04-10 1990-12-14 Centre Nat Rech Scient Tetramines cycliques monofonctionnalisees, leur procede de preparation, leurs polymeres et utilisation de ces polymeres
US4994560A (en) * 1987-06-24 1991-02-19 The Dow Chemical Company Functionalized polyamine chelants and radioactive rhodium complexes thereof for conjugation to antibodies

Also Published As

Publication number Publication date
DK175509B1 (da) 2004-11-15
CN1044096A (zh) 1990-07-25
PT92638B (pt) 1995-09-12
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JPH02503141A (ja) 1990-09-27
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SG47867A1 (en) 1998-04-17
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CA2006358A1 (en) 1990-06-22
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HU896728D0 (en) 1990-03-28
FI896171A0 (fi) 1989-12-21
GR3026745T3 (en) 1998-07-31

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