KR0160113B1 - 모노-n-알킬화된 폴리아자마크로사이클의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용없음.
Description
[발명의 명칭]
모노-N-알킬화된 폴리아자마크로사이클의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 모노-N-알킬화된 폴리아자마크로사이클의 제조방법에 관한 것이다.
모노-N-작용화된 폴리아자마크로사이클을 제조하기 위해 친 전자제와 폴리아자마크로사이클을 사용하는 간단한 알킬화 기법은 분리 및 정제시키기 어려운 모노, 비스 및 트리스 알킬화 생성물의 혼합물을 생성시킨다고 문헌에 나타나 있다(T.A.Kaden, Top. Curr. Chem. 121, 157-75(1984)]. 이러한 문제를 극복하기 위해, 친전자체에 대해 아주 과잉량 (예를들면, 5내지 10당량)의 마크로사이클을 사용하였다[M. Studer et al., Helv. Chim. Acta.69, 2081-86(1986) and E. Kimural et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1158-59(1986)참조]. 또한 아주 과잉의 마크로사이클가 함께 보조염기를 사용하여 모노-N-알킬화 생성물을 정제하는 것이 상기 방법의 주요한 문제이다. 또한, 값비싼 시약을 아주 과잉량으로 사용하는 비용도 엄청나게 비싸다,.
달리 모노-N-알킬화하려는 시도로는 폴리아자마크로사이클의 전이금속 착체를 강 염기로 선택적으로 양성자 제거하고 요오드화 메틸로 알킬화시킴을 포함하는 방법이 있다[F.Wagner et al., Inorg. Chem. 15,108(1076)참조]. 또한, 이 화합물의 합성 조작은 지루할 수 있는 금속제거 및 정제를 필요로 한다.
모노-N-작용성 폴리아자마크로사이클을 제공하는 추가의 합성경로는 긴 보호, 작용화, 탈보호 공정을 포함하는 공정이며, 이 공정들은 다양하며 반드시 일반적이지는 않다. 예를들면, 문헌[P.S. Pallavincini et al., J. Amer. Chem. Soc. 109, 5139-44(1987)]및 공개된 유럽-특허원 제0 232 751호(1984)를 참조할 수 있다.
이 분야에 존재하는 모노-N-알킬화 기법에 대한 상기의 한계점들에 비추어, 과잉량의 마크로사이클 및 보조 염기의 사용에 의존하지 않으면서 원하는 모노-N-알킬화 생성물에 대해 선택적일 수 있는, 직접적인 알킬화 방법을 사용하는 것이 바람직하다.
놀랍게도, 본 발명은 아주 과잉량의 마크로사이클과 보조염기를 사용하지 않으면서 모노-N-알킬화 생성물을 선택적으로 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명은 양성자 이동을 촉진시키지 않는 용매 중에서 친전자체와 1내지 5당량의 폴리아자마크로사이클을 반응시킴을 포함하는 모노-N-알킬화된 폴리아자마크로사이클의 신규한 제조방법에 관한 것이다. 이 방법은 비스, 트리스, 테트라 또는 이보다 고급의 N-알킬화된 생성물보다 목적으로하는 모노-N-알킬화된 생성물에 대한 선택도가 더 크다.
본 발명은 비교적 비극성인 용매, 바람직하게는 비교적 비양성자성 용매중에서 적절한 친전자체(E)와 유리 염기 폴리아자마크로사이클(M)의 반응에 관한 것이다. E와 M의 비율은 약1당량(E) 대 액 5당량(M), 바람직하게는 약 1당량 대 약3당량, 더욱 바람직하게는 약 1당량 대 약 2당량, 및 가장 바람직하게는 약 1당량 대 약 1당량이다.
본 발명의 방법은 매우 일반적이며, 여러가지 폴리아자마크로사이클과 친전자체를 이용하여 모노-N-알킬화 생성물을 선택적으로 생성시킬 수 있다. 약간 과잉량의 폴리아자마크로사이클을 사용하는 것이 친전자체의 전환을 확실히 종결시키기 위해 바람직하지만, 그러나 아주 과잉량의 폴리아자마크로사이클을 사용하더라도 분리 수율의 차이는 아주 작다.
본 발명에서 사용한 폴리아자마크로사이클은 적어도 2개의 질소원자를 함유해야한다. 그러나, 폴리아자마크로사이클은 또한 다른 헤테로 성분 예를들면, 산소 원자(폴리옥사아자마크로사이클) 또는 황 원자(폴리티오아자마크로사이클)을 함유할 수도 있다. 폴리아자마크로사이클이라는 용어에는 모노-N-알킬화할 수 있는 2차 아민을 갖는 , 폴리아자마크로사이클, 아자옥사마크로사이클 또는 비사이클로폴리아자마크로사이클(즉, 가교잔기이거나 또는 축합고리이지만, 모노-N-알킬화 반응은 포화 고리의 질소원자상에서 일어난다)과 같은 임의의 대칭 고리도 포함된다. 2차 아민은 모두 화학적으로 대등한 것이 바람직하다. 마크로사이클은 대칭면을 갖는 것이 바람직하며, 헤테로원자(O, S, N)의 총 수가 짝수의 정수인 것이 바람직하다. 최종 마크로사이클은 또한 헤테로원자 사이에 스페이서(spacer)로 메틸렌 잔기(-CH2-)n(여기에서, n은 2내지 4이다)을 함유한다. 폴리아자마크로사이클이란 용어는 상기 헤테로사이클릭 가능성을 가진 모든 화합물을 의미하며, 예를들면 1,4-디아자사이클로헥산, 1,3,7-트리아자사이클로노난, 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸, 1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸, 1,4,7,10,13-펜타아자사이클로펜타데칸, 1,4,7,10,13,16-헥사아자이사이클로옥타데칸, 1,7,13-트리아자-4,10,16-트리옥사사이클로옥타데칸, 1,7-디아자-4,11-디티아사이클로도데칸 등이 포함된다.
본 발명의 방법에서 사용된 친전자체(RX)는 폴리아자마크로사이클의 질소원자 중 하나의 질소원자로부터 한쌍의 전자를 받아들일 수 있는 것이다. 공유결합은 친전자체와 폴리아자마크로사이클의 반응으로부터 생성되며 선택적인 모노-N-알킬화가 일어난다. RX에서, R은 원하는 모노-N-알킬화된 생성물을 생성시키는 성분, 그중에서도 특히 임의의 알킬, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴 작용기이다. R의 일부를 예를들면 C1내지 C4알킬, 시아노, 피리디닐, CO2R1또는 CON(R1)2[여기에서, R1은 H,C1내지 C4알킬, C1내지 C4알크아릴이며, 아릴부분은 탄소, 황, 질소 또는 산소원자를 갖는 5또는 6원 고리일 수 있다]이다. X는 임의의 이탈그룹이다. 상기 이탈 그룹에는 이 분야에 잘 알려진 그룹, 예를들면 클로로, 브로모, 요오도, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 트리플레이트, 메실레이트, 디아조, 브로실레이트 및 다른 유사한 공지된 그룹이 포함된다. 적합한 친전자체의 일부는 예를들면, d,ℓ-2-브로모-4-N-프탈아미노부탄산 이소프로필 에스테르, d,ℓ-2-브로모-4-(4-니트로페닐)부탄산 이소프로필 에스테르, d,ℓ-2-브로모-4-(4-니트로페닐)부탄산 메틸 에스테르, 4-니트로신나밀브로마이드, 4-니트로펜에틸 브로마이드, 4-니트로벤질브로마이드, 벤질브로마이드 및 다른 유사한 공지된 그룹이 있다.
시약의 농도는 본 발명의 방법에 중요하지 않지만 경제적인 이유 및 알맞은 반응 시간을 위해, 본 발명의 방법을 각각의 시약에 대해 1×10-3M 내지 2M과 같은 비-희석 조건에서 수행하는 것이 바람직하다. 상기 조건하에서 수행한 모노-N-알킬화는 목적으로하는 생성물을 매우 높은 선택도 및 우수하면서도 탁월한 수율로 제공한다. 모노-N-알킬화 폴리아자마크로사이클은 비스, 트리스 및/또는 테트라-N-알킬화된 생성물과 비교하여 40%이상, 바람직하게는 50 내지 98%의 선택도로 수득된다.
본 발명의 방법에서 사용한 용매는 양성자 이동을 촉진하지 않는 용매이다. 적합한 용매는 비교적 비극성, 비교적 비양성자성 용매, 예를들면 클로로포름(CHCl3), 사염화탄소(CCl4), 염화메틸렌(CH2Cl2), 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 및 아세토니트릴이거나 또는 비교적 비극성, 비교적 비양성자성 탄화수소 용매, 예를들면 벤젠, 사이클로헥산, n-헥산 및 톨루엔이거나 또는 비교적 비극성, 양성자성 알콜, 예를들면 n-부탄올, t-부탄올, 이소프로판올, n-헥산올등이다. 바람직한 용매는 비교적 비극성, 비교적 비양성자성 용매, 특히 클로로포름이다. 비교적 비양성자성이란 용어는 상기에서 열거한 적합한 용매의 예로부터 알수 있듯이 용매가 비교적 낮은 쌍극자 모멘트(dipole moment)를 가짐을 의미한다.
사용한 온도는 -78 내지 100℃, 바람직하게는 -25 내지 40℃, 더욱 바람직하게는 0내지 25℃의 범위이다. 0 내지 25℃의 온도에서 반응시간은 10내지 24시간이다. 반응시간은 온도에 반비례하지만, 그러나 목적으로 하는 모노-N-알킬화 생성물의 선택도에 도움을 주기 위해서는 보다 더 낮은 온도가 바람직하다.
치환 반응조건에서 염기의 부재는 키랄 친전자성 시약의 에피머화를 방지시키는 데 도움을 준다. 그러므로, 본 발명의 방법에 의해 광학적으로 활성인 모노-N-알킬화된 부가물을 입수하는 것이 가능하다. 생성된 생성물은 출발 친전자체 시약과는 반대의 광학적 형태를 갖는다. 예를들면, 생성돤 모노-N-알킬화된 폴리아자마크로사이클 생성물은 광학적으로 활성인 α-할로산 에스테르와 정반대의 광학적 배위를 갖는다.
본 발명의 방법은 보조 염기의 존재를 필요로 하지 않는다. 상기 염기를 미량 사용할 수 있지만, 본 발명의 방법은 수산화 나트륨, 수산화 리튬, 수산화 칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등과 같은 무기보조 염기 또는 트리에티아민, 트리메틸아민, 피리딘, 4-N,N-디에틸아미노피리딘, 디아조비사이클로도데칸, 디아조비사이클로노난 등과 같은 유기 보조 염기가 거의 없는 조건하에서 수행한다.
또한, 강염기의 부재 및 저온은 다른 잠재적인 작용기를 폴리아자마크로사이클의 주변에 혼입시킨다. 예를들면, 에스테르와 프탈아미도 작용기는 모두 본 발명의 온화한 조건에 견딜 수 있다. 수성 에탄올 또는 메탄올과 같은 극성 양성자성 용매중의 수산화 리튬을 사용하는 이 분야의 공정이 상기 그룹들을 가수분해 시킬 수 있는 것으로 예상할 수 있다[M. Studer et al., Helv. Chim. Acta.69, 2081-86(1986)].
본 발명의 방법은 방사능 약품용 이작용성 킬레이트화제 분자에 대해 유용한 합성 전구체를 제조하는데 사용되어 왔다[예를들면, PCT/US89/02788(출원일:1989.6.14)와 더블유. 제이. 크루퍼(W.J.Kruper)등의 유럽 공개출원 제296,522호(1989년 12월 28일 공개) 참조]. 상기 화합물에 대한 간결한 5단계의 합성시도(이중 본 발명의 모노-N-알킬화 단계가 중요하다)는 다른 약품에 대한 9단계의 방법보다 우수하다[M. K. Moi et al., J. Amer. Chem. Soc.110,6266-27(1988)참조].
본 발명의 모노-N-알킬화 방법은 원하는 친전자체의 유용성에 의존한다. 치환된 α-할로산 에스테르를 사용하는 경우에는, 한 포트에서 시판하는 산을 브롬화하고 에스테르로 전환시킬수 있으며, 2단계 공정은 N-브로모숙신이미드를 사용한다[D.N.Harpp et al., J.Org. Chem. 40, 3420-27(1975)참조]. 상기 이온성 브롬화 공정은 표준 헬-볼라드-젤린스키(Hell-Vollard-Zelinski)의 방법보다 우수하며, 반응성 벤질그룹을 함유한 알칸산을 독점적으로 알파 할로겐화시킨다. 광학적으로 활성인 α-할로산은 디아조화 화학분야의 최근 발전을 이용하여 상응하는 아미노산으로부터 쉽게 입수할 수 있다[B.Koppenhoeper et al., Organic Synthesis, Vol.66, Ed. C. Heathcock, Pub. Wiley-Interscience, N.Y., pp.151-57(1988)]. 본 발명에서 사용된 다른 친전자체는 이 분야에 공지된 공정을 사용하여 제조할 수 있거나 또는 상업적으로 구입할수 있다.
1,4,7,11-테트라아자사이클로도데칸 및 유사한 크립탄드(cryptand) 리간드와 같은 폴리아자마크로사이클은 다단계의 공정에서 주형효과(template effect)를 이용하는 잘 알려진 문헌의 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를들면, 문헌[T.S.Adkins et al., J. Amer. Chem. Soc. 96,2268-70(1974) and a review article by T.J.Adkins et al., Organic Syntheses 28, 86-97(1978)]을 참조할 수 있다. 이러한 유용한 공정의 출현으로, 다수의 상기 대칭형 마이크로사이클이 이제 상업적으로 시판할 수 있게 되었다.
본 발명은 본 발명의 용도를 단순히 예시하기 위한 하기 실시예를 참조하므로써 더욱더 명확해 질 것이다.
[공통적인 실험]
하기 실시예에서 사용한 장치는 다음과 같다: 질량 스펙트럼은 핀니간(Finnigan) TSQ잘량 분광계 또는 VG ZAB-MS고해상 질량 분광계중 어느한 장치를 사용하여 수득했고;1H 및13C NMR스펙트럼은 배리안(Varian) VXR-300분광계를 사용하여 수득했고; IR은 니콜레트(Nicolet) SSX FT/IR 장치상에서 기록했다.
하기 실시예에서 모든 용매는 피셔(Fisher) HPLC 등급이었다. 유기 화합물의 모든 예비 크로마토그라피는 문헌[W.C.Still et al., J.Org.Chem. 43, 2923-2925(1978)]의 플래쉬 크로마토그라피법을 사용하여 수행했으며 하기의 용매 시스템을 사용했다:
Rf값은 상기 용매 시스템 및 상업적으로 시판하는 실리카 판을 사용하여 기록했다.
1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸 및 1,4,7,10,13-펜타아자사이클로펜타데칸은 패리쉬 케미칼 캄파니(Parrish Chemical Co.)에서 구입했다.
1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸은 알드리취 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)에서 구입했다.
이 실시예에서 사용하는 용어들은 다음과 같이 정의된다 : conc.는 농축되었음을 의미하고; dec는 분해되었음을 의미하고; %는 퍼센트를 의미한다.
[친전자체의 제조]
[실시예 A]
d,ℓ-2-브로모-4-(4-니트로페닐)부탄산 메틸 에스테르의 제조
사염화 탄소 5ml및 염화 티오닐 15ml의 용액에 4-(4-니트로페닐)부탄산 10.46g(0.05물)을 질소 대기하에 첨가했다. 1시간동안 용액을 환류시키고 염화수소와 이산화황이 초기에 급격히 방출되었다. 가스 방출후, 사염화탄소 24ml 및 48% 수성 브롬화수소 촉매 3방울중의 N-브로모-숙신아미드 11.0g(0.06몰)을 상기 가온시킨 용액에 첨가하면 이때 브롬이 방출되었다. 암적색 용액을 15분 더 환류시키고, 냉각시키고, 교반시키면서 메탄올 100ml에 부었다. TLC(에틸아세테이트 : n-헥산, 60:40)는 Rf=0.69를 특징으로 하는 생성물을 나타냈다. 과량의 용매를 제거했고 용출제로 염화메틸렌을 사용하여 플래쉬 실리카겔 패드 1in×6in(2.5cm×15.2cm)를 통해 암적색 오일을 여과시켰다. 용매를 증발시켜 표제 생성물 : 출발물질의 메틸 에스테르의 혼합물(85:15)인 무색 오일 14.5g을 수득했으며, 이는 하기 특징을 갖는다.
[실시예 B]
d,ℓ-2-브로모-4-(4-니트로페닐)부탄산 이소프로필 에스테르의 제조
표제 에스테르를, 조(粗)산 염화물을 이소프로판올로 급냉시키고, 크로마토그라피 정제한 후 50% 수율의 투명한 오일로 수득했다. 생성물(Rf=0.73, 염화메틸렌)은 브롬화되지 않은 어떠한 에스테르도 없었으며, 또한 하기 특징을 갖는다.
[실시예 C]
트란스-p-니트로신나밀 브로마이드의 제조
무수아세토니트릴 35ml에 트리페닐포스핀 7.3g(27.9밀리몰)을 질소 대기하에 첨가했다. 이 용액에 브롬 4.31g(27.0밀리몰)을 15분간 적가하면서 반응 혼합물을 냉각시켜 0내지 10℃의 오도를 유지시켰다. 용액을 실온(약 22 내지 25℃)으로 가온시키고 p-니트로신나밀 알콜(Pfaultz Bauer Chemical Co.) 5.0g(27.9밀리몰)을 아세토니트릴 50ml 중의 슬러리로 첨가하면, 약 45℃ 온도의 발열 반응이 야기된다. 생성된 암적색 용액을 교반하면서 60℃에서 1시간동안 가열시킨 후 에테르 500ml에 부었다. 하룻밤(약16시간)정치시킨 후 용액에서 트리페닐포스핀 산화물이 침전되었다. 용액을 여과시키고 플래쉬 실리카겔 15g을 그 용액에 첨가한 뒤, 용매를 제거했다. 생성된 분말 매트릭스를 3in×8im(7.6cm×20.3cm)의 플래쉬 컬럼에 적용하고 원하는 생성물을 헥산으로 용출시킨 후 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트로 용출하여 원하는 순수한 트란스 생성물 5.8g(23.9밀리몰)을 86% 수율(MP=75내지 76℃, Rf=0.81,에틸아세테이트 : n-헥산 60:40)로 수득했으며, 이 화합물은 또한 하기 특징을 갖는다:
[실시예 D]
d,ℓ-2-브로모-4-(N-프탈아미도)부탄산 이소프로필 에스테르의 제조
트랩 및 수분 응축기가 장치된 플라스크에 프탈산 무수물 14.8g(100밀리몰), γ-아미노부티르산(알드리취 캐미칼 캄파니) 10.3g(100밀리몰), 트리에틸아민 1.3ml 및 톨루엔 150ml을 첨가했다. 혼합물을 환류시키고 물 1.75.ml을 1.5 시간동안 공비 제거했다. 용액을 냉각시키고 하룻밤(약16시간)정치시켰다. 생성된 백색 결정을 여과시키고, 헥산으로 세척하고 건조시켰다. 이어서 조 결정들을 5%수성 염화수소 250ml 및 차가운 물 100ml로 세척했다. 건조시킨 후, 4-(N-프탈아미도)부탄산 19.0g(81.5밀리몰)을 82%수율로 수득했으며(MP=114.5 내지 115.5℃, 수중의 30%메탄올로부터 재결정함) 이화합물은 또한 하기 특징을 갖는다.
상기에서 제조한 4-(N-프탈아미도)부탄산을 실시예 A및 B의 방법으로 반응시키고, 용출제로 클로로포름을 사용하여 플래쉬 실리카겔 크로마토그라피 시킨 후 표제 에스테르를 백색 고형물로, 수율 68% (MP=72 내지 74.5℃, Rf=0.38, 클로로포름)로 수득했으며, 이 화합물은 또한 하기 특성을 갖는다:
[본 발명의 방법]
[실시예 1]
1,4,7,10-테트라아자-1-[(4-니트로페닐)메틸]사이클로도데칸의 제조
유기 염기인 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸 3.5g(20.3밀리몰)과 p-니트로벤질브로마이드 1.7g(7.87밀리몰)을 클로로포름 50ml중에서, 25℃에서 24시간동안 질소하에 교반시켰다. 이어서, 브롬산 염의 클로로포름 슬러리를 1in×17in(2.5cm×43.2cm)의 플래쉬 실리카겔 컬럼(용매시스템3)에 적용했다. 생성물 2.13g(6.93밀리몰)을 88%수율로, 연황색 고형물(MP=128 내지 129℃, Rf=0.58, 용매시스템3)로 수득했으며 이 화합물은 또한 하기 특징을 갖는다:
[실시예 2]
1,4,7,10-테트라아자-1-[2-(4-니트로페닐)에틸]사이클로도데칸의 제조
펜텐 안정화된 클로로포름 50ml 중의 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸 3.5g(20.3밀리몰) 교반 용액에 1-브로모-2-(4-니트로페닐)에탄(알드리취 케미칼 캄파니) 4.0g(17.4밀리몰)을 질소 대기하에서 격렬히 교반하면서 5분간 적가했다. 약 25℃에서 하룻밤 계속 교반할때 아민하이드로브로마이드 결정이 용액에서 침전되었다. 플라스크의 내용물을 1in×18in(2.5cm×45.7cm)의 플래쉬 실리카겔 컬럼[클로로포름중의 5% 메탄올로 예비 용출시켰으며 이 용액을 200ml을 용출제로 사용한 뒤, 용매 시스템 3으로 용출시켰다]에 적용했다. 정치시 고화되는, 오렌지 황색 오일(수율 40.6%)인 원하는 생성물 2.27g(7.06밀리몰)(Rf=0.73, 용매 시스템2)으로부터 p-니트로스티렌(1.45g,9.7 밀리몰, Rf=0.98, 용매 시스템2)을 깨끗하게 분리시켰다. 샘플을 클로로포름/사이클로헥산으로부터 재결정화했으며[MP=146.5내지 148.5℃(dec)]이들은 또한 하기 특징을 갖는다.
[실시예 3]
1,4,7,10-테트라아자-1-[1-카보메톡시-3-(4-니트로페닐)프로필]사이클로도데칸의 제조
펜텐 안정화된 클로로포름 17ml 중의 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸 1.72g(10.0밀리몰) 교반 용액에 조(粗)d,ℓ-2-브로모-4-(4-니트로페닐)부탄산 메틸 에스테르(실시예A의 공정으로 제조) 2.07g(5.82밀리몰)을 5분간 질소대기하에 첨가했다. 반응혼합물을 약 25℃에서 48시간동안 교반시키고 TLC(용매시스템2)하면 원하는 모노알킬화 생성물(Rf=0.73, 닌히드린, 요오드, 및 UV활성)로 전환되었음을 나타냈다. 황색의 클로로포름 용액을 1in×16in(2.5cm×40.6cm)의 플래쉬 실리카겔 컬럼(5% 메탄올성 클로로포름으로 예비용출시키고 예비 용출 용매 시스템 250ml로 용출시킨 후 용매시스템 2로 용출시킴)에 적용했다. 원하는 생성물 함유 분획물을 합하고 증발시켜 원하는 생성물( MP=156내지 159℃, 클로로포름, 에테르로부터 재결정화) 2.15g(5.46밀리몰)을 94% 수율로 수득했으며 생성물은 또한 하기 특징을 갖는다:
[실시예 4]
1,4,7,10,13-펜타아지-1-[1-카보이소프로폭시-3-(4-니트로페닐)프로필]사이 클로펜타데칸의 제조
정제시킨 원하는 생성물을 실리카겔상에서 크로마토그라피시킨 후(Rf=0.82,용매시스템2) 담황색 오일로 77%의 수율로 수득했으며 생성물은 또한 하기 특성을 갖는다:
[실시예 5]
p-니트로벤질 브로마이드(알드리취 케미칼 캄파니)를 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸의 모노-N-알킬화 수득물.
[실시예 6]
본 발명의 방법을 사용하는, 여러 모노-N-알킬폴리아자아크로사이클의 제조
하기 표Ⅱ에서는, 여러 친전자체와 폴리아자마크로사이클을 반응시켜, 원하는 모노-N-알킬폴리아자마크로사이클에 대해 40% 이상의 선택도를 가진 수득물(단리 수율(%)로 표시)을 얻었다. 이 공정은 하기 표Ⅱ에 나타낸 당량과 용매를 사용하고 실시예1 내지 4의 방법에 의해 수행했다. 하기 표 3은 표 2에 나타낸 반응에 의해 생성된 원하는 모노-N-알킬폴리아자마카로사이클의 구조를 나타낸다.
본 발명의 다른 실시태양은 본 명세서를 참조하거나 또는 여기에 기술한 본 발명의 실행을 참조함으로써 이 분야에 숙련된 자들에게 분명할 것이다. 명세서와 실시예는 단지 예시하는 것으로 간주되며, 본 발명의 정당한 범위 및 진의는 하기 특허청구범위에 나타낸다.
Claims (21)
- 비교적 비극성이면서도 비양성자성인 용매 및 비교적 비극성이면서도 양성자성인 알콜로 이루어진 군으로부터 선택된 용매하에서, 화학식 RX(여기에서 R은 목적하는 모노-N-알킬화 생성물을 생성시키는 알킬 또는 알킬아릴 작용기이고 X는 이탈그룹이다)의 친전자체와 1내지 5당량의 폴리아자마크로사이클을 반응시킴을 포함하는 모노-N-알킬화된 폴리아자마크로사이클의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 비교적 극성이면서도 비양성자성인 용매가 클로로포름, 사염화탄소, 염화메틸렌, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 또는 아세토니트릴인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 용매가 클로로포름인 방법.
- 제1항에 있어서, 비교적 극성이면서도 비양성자성인 용매가 탄화수소 용매인 방법.
- 제4항에 있어서, 상기 용매가 벤젠, 사이클로헥산, n-헥산 또는 톨루엔인 방법.
- 제1항에 있어서, 비교적 비극성이면서도 양성자성인 알콜이 n-부탄올, t-부탄올, 이소프로판올 또는 n-헥산올인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 폴리아자마크로사이클이 대칭성인 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 폴리아자마크로사이클이 헤테로 원자 사이에 2내지 4개의 탄소원자를 함유하는 메틸렌 성분을 갖는 방법.
- 제8항에 있어서, 상기 폴리아자마크로사이클이 1,4-디아자사이클로헥산, 1,3,7-트리아자사이클로노난, 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸, 1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸,1,4,7,10,13-펜타아자사이클로펜타데칸,1,4,7,10,13,16-헥사아자사이클로옥타데칸, 1,7,13-트리아자-4,10,16-트리옥사사이클로옥타데칸 또는 1,7-디아자-4,11-디티아사이클로도데칸인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기화학식 RX의 친전자체에서, X가 클로로, 브로모, 요오도, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 트리플레이트, 메실레이트, 디아조 또는 브로실레이트인 방법.
- 제10항에 있어서, 상기 친전자체가 d, ℓ-2-브로모-4-N-프탈아미도부탄산 이소프로필 에스테르, d,ℓ-2-브로모-4-(4-니트로페닐)부탄산 이소프로필 에스테르, d,ℓ-2-브로모-4-(4-니트로페닐)부탄산 메틸에스테르, 4-니트로신나밀 브로마이드, 4-니트로펜에틸 브로마이드, 4-니트로벤질 브로마이드 또는 벤질 브로마이드인 방법.
- 제1항에 있어서, 화학식 RX의 친전자체에서, R이 광학적으로 활성인 α-할로산 에스테르인 방법.
- 제12항에 있어서, 생성된 모노-N-알킬화된 폴리아자마크로사이클 생성물이 광학적을 활성인 α-할로산 에스테르와 정반대의 광학적 배위를 갖는 방법.
- 제1항에 있어서, 온도가 -78 내지 100℃인 방법.
- 제14항에 있어서, 온도가 -25내지 40℃인 방법.
- 제15항에 있어서, 온도가 0내지 25℃인 방법.
- 제1항에 있어서, 친전자체에 대해 1내지 3당량의 폴리아자마크로사이클을 사용하는 방법.
- 제1항에 있어서, 친전자체에 대해 1내지 2당량의 폴리아자마크로사이클을 사용하는 방법.
- 제1항에 있어서, 친전자체에 대해 약 1당량의 폴리아자마크로사이클을 사용하는 방법.
- 제1항에 있어서, 모노-N-알킬화된 폴리아자마크로사이클이 40% 이상의 선택도로 수득되는 방법.
- 제1항에 있어서, 모노-N-알킬화된 폴리아자마크로사이클이 50 내지 98% 이상의 선택도로 수득되는 방법.
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