JPH04502763A - モノ―ｎ―アルキル化ポリアザ大員環の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 モノ−Ｎ−アルキル化ポリアザ大員環の製造方法本発明は、モノ−Ｎ−アルキル 化ポリアザ大員環の製造方法に関する。

Ｔ、＾、ＫａｄｅｎはＴｏｐ、Ｃｕｒｒ、Ｃｈｅｍ、１２１．１５７〜７５（１ ９８４）において、分離及び精製が困難なモノ、ビス、及びトリスアルキル化生 成物の混合物を形成するモノ−Ｎ−官能化ポリアザ大員環を製造するための電子 剤及びポリアザ大員環を用いる簡単なアルキル化法を示した。この問題を克服す るため、Ｍ、５ｔｕｄｅｒら、［（ｅｌｖ、ｃｈｉｓ、＾ｃｔａ、６９．２０８ １〜８６（１９８６）及びＥ、Ｋｉｍｕｒａら、Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｃｈｅ ｍ、Ｃｏｍｍ、１１５８〜５９（１９８６）により大過剰、例えば電子剤に対し ５〜１０当量の大員環が用いられた。さらに、Ｍ、５ｔｕｄｅｒらによりモノ− Ｎ−アルキル化生成物を得るため大過剰の大員環と共に補助塩基が用いられた。

大過剰の出発物質及び無機塩からの所望のモノ−Ｎ−アルキル化生成物の精製は この方法に伴なう主要な問題である。さらに、高価な試薬を大過剰用いることに 伴なうコストは禁止的である。

ＦＪａｇｎｅｒらのＩｎｏｒｇ、Ｃｈｅｓ、１５．４０８（１９７６）による他 のモノ−Ｎ−アルキル化の試みは、強塩基によるポリアザ大員環の遷移金属錯体 の選択的脱プロトン化、それに続く沃化メチルによるアルキル化を含む、この化 合物の他の合成法は時間のがかる金属除去及び精製が必要である。

モノ−Ｎ−官能ポリアザ大員環を与える他の合成経路は、異なり及びそれほど一 般的でない、長い、保護、官能化、脱プロトン法を含む１例えば、Ｐ、Ｓ、Ｐｉ ｌｌａｖｉｎｃｉｎｉ　らのＪ、＾−ｅｒ。

Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、１０９．５１３９〜４４（１９８７）及び公開欧州特許出 願０２３２７５１（１９８４）参照。

当該分野に存在するモノ−Ｎ−アルキル化法の限界にかんがみて、過剰の大員環 及び補助塩基をあてにせず並びに所望のモノ−Ｎ−アルキル化生成物に対し選択 的である直接アルキル化法を用いることが望ましい。

驚くべきことに、本発明は大過剰の大員環及び補助塩基を用いずモノ−Ｎ−アル キル化生成物を選択的に製造する方法を提供する０本発明はプロトン転移を促進 しない溶媒中求電子剤と１〜５当量のポリアザ大員環とを反応させることを含む モノ−Ｎ−アルキル化ポリアザ大員環の新規製造方法に関する。この方法により 、ビス、トリス、テトラ、又はそれ以上のＮ−アルキル化生成物とくらべ所望の モノ−Ｎ−アルキル化生成物に対する高い選択性が得られる。

本発明は、比較的非極性、好ましくは比較的非プロトン性溶媒中適当な電子剤（ Ｅ）と遊離塩基ポリアザ大員環（Ｍ）との反応に関する０Ｍに対するＥの比は、 約５当量のＭに対し約１当量のＥ、好ましくは約３当量のＭに対し約１当量のＥ 、より好ましくは約２当量のＭに対し約１当量のＥ、最も好ましくは約１当量の Ｍに対し約１当量のＥである。

本発明の方法は一般的であり、種々のポリアザ大員環及び電子剤により選択的モ ノ−Ｎ−アルキル化生成物を形成する請求電子剤の完全な転化にはわずかに過剰 のポリアザ大員環が好ましいが、大過剰のポリアザ大員環を用いた場合収率の差 はわずかである。

本発明において用いられるポリアザ大員環は少なくと６２環）又は硫黄原子（ポ リチオアザ大員環）を含んでよい、またポリアザ大員環という語は、対称環、例 えばモノ−Ｎ−アルキル化できる二級アミンを有するポリアザ大員環、アザオキ サ大員環又はビシクロポリアザ大員環（すなわち、架橋した成分もしくは縮合し た環、しかし、モノ−Ｎ−アルキル化反応は飽和環の窒素原子上でおこる）も含 む、好ましくは、二級アミンはすべて化学的に等しい。大員環は好ましくは対称 的平面を有し、ヘテロ原子（０，Ｓ、Ｎ）の総数は好ましくは偶数であるべきで ある。最終大員環もヘテロ原子の間のスペーサーとしてメチレン成分、＋ＣＨ２ →ｉ　（式中、ｎは２〜４である）を含む、「ポリアザ大員環」とは可能なこの 複素環をすべて意味し、例えば１．４−ジアザシクロヘキサン、１．３．７−ト リアザシクロヘキサン、１，４，７．１０−テトラアザシクロドデカン、１．４ ，８．１１−テトラアザシクロテトラデカン、１　、４　、７．１０．１３−ペ ンタアザシクロペンタデカン、１　、４　、７．１０，１３．１６−ヘキサアザ シクロオクタゾカン、１，７．１３−トリアザ−４，１０，１６−）リオキサシ クロオクタデカン、１．７−ジアザ−４，１１−ジチアシクロドデカン等を含む 。

本発明の方法で用いられる電子剤（ＲＸ）は、ポリアザ大員環中の窒素原子の１ 個から電子対を受け入れることができるものである。共有結合が電子剤とポリア ザ大員環の間の反応より得られ、選択的モノ−Ｎ−アルキル化が得られる。

ＲＸにおいて、Ｒは所望のモノ−Ｎ−アルキル化生成物、特にアルキル、アルキ ルアリール、又はアルキルへテロアリール官能基を形成する成分である６Ｒの例 は、ＣＩ〜Ｃ，アルキル、シアノ、ピリジニル、Ｃ０２Ｒ’　もしくはＣ０Ｎ（ Ｒ’）２　（式中、Ｒ１はＨ，Ｃ，〜Ｃ４アルキル、Ｃ５〜Ｃ４アルクアリール であり、アリール部分は炭素、硫黄、窒素もしくは酸素原子を有する５もしくは ６Ｒ環である）である、Ｘは離脱基である。

そのような離脱基は当該分野において公知であり、例えばクロロ、ブロモ、ヨー ド、アセテート、トリフルオロアセテート、トリフレート、メシレート、ジアゾ 、プロシレート及び他の同様の公知の基である。好適な電子剤は、例えばｄ。

１−２−ブロモ−４−Ｎ−フタルアミドブタン酸イソプロピルエステル、ｄ、１ −２−ブロモ−４−（４−ニトロフェニル）ブタン酸イソプロピルエステル、ｄ 　、１−２−ブロモ−４−（４−ニトロフェニル）ブタン酸メチルエステル、４ −ニトロシンナミルプロミド、４−ニトロフェネチルプロミド、４−ニトロベン ジルプロミド、ベンジルプロミド、及び他の同様の公知の基である。

試薬の濃度は本発明の方法において問題ではないが、経済的理由及び適正な反応 時間のため、好ましくは非稀釈条件、例えばｌＸｌ０−’〜２Ｍで行なわれる。

この濃度で行なわれるモノ−Ｎ−アルキル化は予想外の高選択性で高収率で所望 の生成物を与える。モノ−Ｎ−アルキル化ポリアザ大員環は、ビス、トリス及び ／又はテトラＮ−アルキル化生成物と比較して少なくとも４０パーセント、好ま しくは５０〜９８パーセントの選択率で得られる。

本発明の方法に用いられる溶媒はプロトン転移を促進しない、好適な溶媒は、比 較的非極性、比較的非プロトン性溶媒、例えばクロロホルム（ＣＨＣム）、四塩 化炭素（ＣＣ１，）、塩化メチレン（ＣＨｚＣｌｚ）、テトラヒドロフラン、１ ．４−ジオキサン、及びアセトニトリル、又は比較的非極性、比較的非プロトン 性炭化水素溶媒、例えばベンゼン、シクロヘキサン、ｎ−ヘキサン、及びトルエ ン、又は比較的非極性、プロトン性アルコール、例えばｎ−ブタノール、ｔ−ブ タノール、インプロパツール、ｎ−ヘキサノール等である。好ましい溶媒は、比 較的非極性、比較的非プロトン性溶媒、特にクロロホルムである。「比較的非プ ロトン性」とは、溶媒が工程の条件において反応にプロトンを与えないことを意 味する。「比較的非極性」とは好適な溶媒の上記例よりわかるように双極性成分 が比較的少ないことを意味する。

用いられる温度は一７８〜１００℃、好ましくは一２５〜４０℃、より好ましく は０〜２５℃である。０〜２５℃での反応時間は１０〜２４時間である０反応時 間は温度により異なるが、所望のモノ−Ｎ−アルキル化生成物の選択性を助ける には低い温度が好ましい。

反応の１換条件からの塩基の除去は請求電子試薬のエピマー化を防ぐ手助けとな る。従って、光学活性モノ−Ｎ−アルキル化付加物は本発明の方法により入手可 能である。形成した生成物は出発求電子試薬とは逆の光学活性形状を有する０例 えば、得られるモノ−Ｎ−アルキル化ポリアザ大員環生成物は光学活性α−ハロ 酸エステルとは反対の光学形状を有する。

本発明の方法は補助塩基の存在を必要としない。少量のそのような塩基が用いら れるが、この方法は無機補助塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、 水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等、又は有機補助塩基、例えば トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリミジン、４−Ｎ、Ｎ−ジエチルアミ ノピリジン、ジアゾビシクロドデカン、ジアゾビシクロノナン等の実質的非存在 下で行なわれる。

さらに、強塩基の非存在及び低温はポリアザ大員環の周囲への他の潜在官能基の 混入を可能にする。例えば、エステル及びフタルアミド官能基は両方とも本発明 の方法の温和な条件を許容する。極性プロトン性溶媒、例えば水性エタノールも しくはメタノール中に水酸化リチウムを用いる当該分野の方法（Ｍ、５ｔｕｄｅ ｒら、Ｈｅ１ｖ、Ｃｈｉｍ、＾ｃｔａ、６９．２０８１〜８６　（１９８６）　 ）はこの基を加水分解すると予想される。

本発明の方法は放射性医薬用の二官能キレート化剤分子の合成前駆体の製造に用 いられてきた〔例えば、サウジアラビア特許公開３２７７＾、Ｓ、Ｂａｕｇｈｍ ａｎら、１９８９年１０月１０日発行、及び欧州公開出願２９６，５２２、Ｗ、 Ｊ、Ｋｒｕｐｅｒら、１９８９年１２月２８日発行参照〕、この化合物への５段 階合成法の簡潔さは、Ｍ、Ｋ。

ＭｏｉらのＪ、＾ｍｅｒ、ｃｈｅ＋ｓ、ｓｏｃ、１１０．６２６６〜２７（１９ ８８）による他の医薬用の９段階方法よりすぐれている。

本発明のモノ−Ｎ−アルキル化法は所望の電子剤の入手性に依存している。置換 α−ハロ酸エステルの場合、Ｎ−ブロモスクシンイミドを眉いる２段階法におい て市販入手可能な酸を臭素化し、エステルに転化する（　Ｄ、Ｎ、Ｈａｒｐｐら 、Ｊ、Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、４０．３４２０−２７　（２９７５）参照〕。このイオン性臭素化法 は標準ｔ（ｅｌｌ−Ｖｏｌｌａｒｄ−Ｚｅｌｉｎｓｋｉ法よりすぐれており、反 応性ベンジル基さえ含むアルカン酸の排他的αハロゲン化を可能にする。光学活 性α−ハロ酸は通常最近のジアゾ化化学ＣＢ。

Ｋｏｐｐｅｎｈｏｅｆｅｒら、ｒ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　Ｊ　 、６６巻、１５１〜５７頁、（１９８８）参照〕を用いて対応するアミノ酸より 容易に入手可能である０本発明において用いられる他の電子剤は公知の方法によ り製造され、又は市販入手可能である。

ポリアザ大員環、例えば１．４，７．１１−テトラアザシクロドデカン及び同様 のクリプタンドリガンドは多段階法において鋳型効果を用いる公知の方法により 製造される０例えばＴ、Ｓ、ＡｄｋｉｎｓらのＪ、＾ｎ＋ｅｒ、ｃｈｅ請、ｓｏ ｃ、９６．２２６８〜７０（１９７４）及びＴ、Ｊ、ＡｄｋｉｎｓらのＯｒｇａ ｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｅｓ　２８．８６〜９７（１９７８）参照。

この方法の出現により、多くの対称的大員環が今や市販入手可能である。

本発明は以下の実施例によりさらに説明されるが、これは本発明の単なる例であ る。

＝１蝮Ｘ１ 以下の例において、用いた装置は以下のとおりである。

マススペクトルはＦｉｎｎｉｇａｎ　ＴＳＱマススペクトロメーター又はＶＧ　 ＺＡＢ−ＭＳ高解像マススペクトロメーターのいずれかで得た。

１Ｈ及び”ＣＮＭＲスペクトルはＶａｒｉａｎ　ＶＸＲ−３００スペクトロメー ターを用いて得た。

ＩＲはＮ１ｃｏｌｅｔ　ＳＳＸ　ＦＴ／ＩＲ装置で記録した。

以下の例ｉこおいて、溶媒はすべてＦｉｓｈｅｒ　ＨＰＬＣグレード物質であっ た。有機化合物のクロマトグラフィーはすべて−、Ｃ１５ｔｉｌｌらのＪ、Ｏｒ ｇ−Ｃｈｅｍ、４３．２９２３〜２９２５（１９７８）によるフラッシュクロマ トグラフィー法を用いて行い、以下の溶媒システムを用いた。

溶媒システム１−ＣＨＣｌ、　：　ＣＨ，ＯＨ：濃ＮＨ，ＯＲ２：　２　：　１ 　（Ｖ：Ｖ：　Ｖ）。

溶媒システム２　ＣＨＣｌ３　：　ＣＬＯＤ　：濃ＮＩｆ、ＯＨ１２：　４　： 　１　（Ｖ：Ｖ：Ｖ）：及・び 溶媒システム３−ＣＨＣｌ、　：　ＣＨ，ＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ１６：　４　：　 １　（Ｖ：Ｖ　：　Ｖ） Ｒｆ値はこれらの溶媒システム及び市販のシリカプレートを用いて記録した。

１．４．７．１０−テトラアザシクロドデカン及び１．４゜７．１０，１３−ペ ンタアザシクロペンタデカンはＰａｒｒｉｓｈＣｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、より得 た。

１．４．８．１１−テトラアザシクロテトラデカンは＾ＩｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉ ｃａｌ　Ｃｏ、より得た。

例で用いる以下の語は以下のとおりに規定する。

ｃｏｎｃ　、−濃 ｄｅｃ　−分解 ％　−パーセント 求１ゴＪしＭ 匠−Ｎ ｄ　、１−２−ブロモ−４−（４−ニトロフェニル）ブタン酸メチルエステルの 製造 チオニルクロリド１５ｍ１及び四塩化炭素５ｍｌの溶液に窒素大気下４−（４− ニトロフェニル）ブタン酸１０．４６ｇ（０，０５モル）を加えた。この溶液を １時間還流すると最初に塩化水素及び二酸化硫黄が遊離した。気体遊離後、四塩 化炭素２５ｍＮ中のＮ−ブロモ−スクシンイミド１１．０ｇ（０，０６モル）及 び４８％水性臭化ナトリウム触媒３滴を暖かい溶液に加え、この際臭素の遊離が おこった。暗赤色溶液をさらに１５分間還流し、冷却し、撹拌しながらメタノー ル１００Ｔａ１に注いだ、ＴＬＣ（６０：　４０エチルアセテート：ｎ−ヘキサ ン）はＲｆ　＝０．６９を特徴とする生成物を示した。過剰の溶媒を除去し、暗 赤色部を溶出液として塩化メチレンを用いシリカゲルパッド１岬ンチ×６インチ （２，５ｃ＋ｓＸ　１５．２ｃｍ）を通し濾過した。溶媒を蒸発させることによ り無色の油を１４．５ｇ得、これは表題の生成物：出発物質のメチルエステルの ８５　：　１５混合物であり、以下をさらに特徴とする。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｚ） δ８．１６（ｄ）　、　７．３８（ｄ）　、　４．２０（ｄｄ）　、　３．７９ （ｓ）　、　２．８８（ｍ）　；ＩコＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ、） δ１Ｂ９．６　、１４７．５　、１２９．３　、１２３．７　、５３．０　、４ ４．４　、３５．５　、３３．０涯−１ ｄ　、１−２−ブロモ−４−（４−ニトロフェニル）ブタン酸イソプロピルエス テルの製造 イソプロパツールと共に粗酸塩化物を急冷し及びクロマトグラフ精製後５０％の 収率で透明な油として表題のエステルを得た。この生成物（Ｒｆ　＝０．７３　 、塩化メチレン）は未臭素化エステルを全く含まず、さらに以下を特徴とした。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、） δ８．１６（ｄ）　、　７．３８（ｄ）　、　５．０５（ｓｅｐｔｅｔ）　、　 ４．１４（ｄｄ）　、　２．８８（ｍ＞　。

２．３９（論）　、　１．２９（ｄ）　；’３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ） δ１６Ｂ、７　、１４７．７　、１２９．３　、１２３．８　、６９．９　、４ ５．１　、３５．６　、３３．０　。

２１．５　、２１．２゜ 匠−ｑ トランス−ρ−二トロシンナミルブロミドの製造窒素大気下、乾燥アセトニトリ ル３５−１にトリフェニルホスフィン７．３ｇ（２７，９ミリモル）を加えた０ 反応混合物を０〜１０℃の温度に保つため冷却しながらこの溶液に臭素４．３１ ｇ（２７，０ミリモル）を１５分かけて加えた。この溶液を室温（約２２〜２５ ℃）にあたため、ｐ−二トロシンナミルアルコール（Ｐｆａｕｌｔｚ　＆Ｂａｕ ｅｒ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、）　５．０ｇ（２７，９ミリモル）をアセトニ トリル５０−１中のスラリーとして加え、これにより発熱反応（温度約４５℃） がおきた。得られる暗赤色溶液を撹拌しながら６０℃に１時間加熱し、次いでエ ーテル５００ｍ１に注いだ、−晩放置後（約１６時間）、この溶液よりトリフェ ニルホスフィンオキシトが沈殿した。この溶液を濾過し、フラッシュシリカゲル １５ｇをこの溶液に加え、次いで溶媒を除去した。得られる粉末マトリックスを ３インチ×８インチ（７，６ｃｍＸ２０．３ｃ輸）のフラッシュカラムに加え、 ヘキサン、続いてヘキサン中２０％エチルアセテートにより所望の生成物を溶出 させ、所望の純粋な生成物を収率８６％で５．８ｇ（２３，９ミリモル）得（Ｍ Ｐ＝７５〜７６℃、Ｒｆ　＝０．８１．６０　：　４０エチルアセテート：ｎ− ヘキサン）、さらに以下を特徴とした。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ８．１７（ｄ）　、　７．５１（ｄ）　、　６．７０（ｄｄ）　、　ｓ、５６ （ｄｔ）　、　４．１６（ｄｄ＞　；ＩコＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ、） δ１４７．３　、１４２．１　、１３２．０　、１２９．８　、１２７．２　、 １２３．９　、３１．８゜餞−以 ｄ　、１−２−ブロモ−４−（Ｎ−フタルアミド）ブタン酸イソプロピルエステ ルの製造 トラップ及び水冷却器を取り付けたフラスコに、無水フタル酸１４．８ｇ（１０ ０ミリモル）、γ−アミノブチル酸（＾ｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、 ＞１０．３ｇ（１００ミリモル）、トリエチルアミン！、３ｍｌ及びトルエン１ ５０ｄを加えた。この混合物を還流し、１．５時間かけ１．７５ｍ１の水を共沸 除去した。この溶液登冷却し、−晩（約１６時間）放置した。形成した白色結晶 を濾過し、ヘキサンで洗い、乾燥した。この粗結晶を５％水性塩化水素２５０ｍ １及び冷水１００ｍＺで洗った。乾燥後、４−（Ｎ−フタルアミド）ブタン酸（ ＭＰ＝１１４．５〜１１５．５℃、水中３０％メタノールより再結晶した）を収 率８２％で１９．０ｇ（８１，５ミリモル）得、さらに以下を特徴とした。

１８　ＮＮＲ（ＣＤＣＩ、） δ７．８４（ｄｄ）　、　７．７２（ｄｄ）　、　６．０５（ｂｓ）　、　３． ７７（ｔ）　、　２．４２（ｔ）　。

２．０２（ｐ）　； １コＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ、） δ１７７．９　、１６９．４　、１３４．０　、１２３．３　、３７．１　、３ １．２　、２３．６゜上記製造した４−（Ｎ−フタルアミド）ブタン酸を例Ａ及 びＢの方法により反応させ、溶出液としてクロロホルムを用いフラッシュシリカ ゲルクロマトグラフィー後白色結晶（ＭＰ＝７２〜７４．５℃、Ｒｆ　＝０．３ ８、クロロホルム）として収率６８％で表題の化合物を得、さらに以下を特徴と した。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，） δ７．８５（ｄｃ（）　、　７．７３（ｄｄ）　、　５．０４（ｓｅｐｔｅｔ） 　、　４．２３（ｄｄ）　、　３．８５（ｄｔ）　。

２．５１（ｍ）　、　２．３６（ｓ）　、　１．２９（ｄ）　、　１．２６（ｄ ）。

杢１１ト失友抹− 匠−Ｙ １．４，７．１０−テトラアザ−１−（（４−ニトロフェニル）メチルクシクロ ドデセンの製造 遊離塩基、１，４．７．１０−テトラアザシクロドデカン３−５６（２０，３ミ リモル）及びｐ−ニトロベンジルプロミド１．７ｇ（７，８７ミリモル）をクロ ロホルム５０醜！中窒素下２５℃で２４時間撹拌した。このヒドロプロミド塩の クロロホルムスラリーをフラッシュシリカゲルのカラム１インチＸ１フインチ（ ２，５ｃｍＸ４３．２ｃ輪）に入れたく溶媒システム３）、生成物２．１３ｇ　 （６，９３ミリモル）を淡黄色固体（Ｍ　Ｐ　＝　１２８〜１２９℃、Ｒｆ　＝ ０．５８、溶媒システム３）として収率８８％で得、さらに以下を特徴とした。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３） δ８．１８（ｄ）　、　７．４９（ｄ）　、　３．６９（ｓ）　、　２．８２（ ｔ）　、　２．７０（ｔ）　、　２．５９（ｍ）　：１コＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ３ ＞ δ１４７．２　、１２８．４　、１２３．８　、５８．８　、５１．７　、４７ ．１　、４６．３　、４５．１　。

匠−１ １，４，７，１０−テトラアゾ−１−（２−（４−ニトロフェニル）エチルコシ クロドデカンの製造ペンテン安定化クロロホルム５０ｍ１中の１．４．７．１０ −テトラアザシクロドデカン３．５ｇ（２０，３ミリモル）の撹拌溶液に、窒素 大気下激しく撹拌しながら５分かけて１−ブロモ−２−（４−ニトロフェニル） エタン（＾Ｉｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、）を４．０ｇ（１７，４ミ リモル）加えた。約２５℃で一晩撹拌を続け、アミンヒドロプロミドの結晶が溶 液より沈殿した。フラスコの内容物をクロロホルム中５％メタノールで前溶出し たフラッシュシリカゲルカラム１ゴンチ×１８インチ（２，５ｃｍＸ４５．７ｃ 論）に入れ、溶出液として前記５％メタノールを加え、続いて溶媒システム３で 溶出した。放置すると固化するオレンジ色の油としての所望の生成物（Ｒｆ　＝ ０．７３、溶媒システム２　）２．２７ｇ（７，０６ミリモル）（収率４０．６ ％）からＰ−ニトロスチレン（１，４５ｇ、９．７ミリモル、Ｒｆ　＝０．９８ 、溶媒システム２）が分離された。サンプルをクロロホルム／シクロヘキサンよ り再結晶させ［ＭＰ＝　１４６．５〜１４８．５℃（ｄｅｃｋ）　、さらに以下 を特徴とした。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，） δ８．１４（ｄ）　、　７．４０（ｄ）　、　２．９１（ｔ）　、　２．７７（ ｔ）　、　２．７２（ｔ）　、　２．５０（ｔ）。

：ｌ’、６０（ｓ）　； １コＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ３＞ δ１４８．５　、１２９．６　、１２３．４　、５５．５　、５１．４　、４６ ．９　、４５．９　、４５．１　。

１．４，７．１０−テトラアザ−１−〔１−カルボメトキシ−３−（４−ニトロ フェニル）プロピルコシクロドデカンの製造 ペンテン安定化クロロホルム１７ｍ１中の１．４，７．１０−７−トラアザシク ロドデカン１．７２ｇ（１０，０ミリモル）の撹拌溶液に窒素大気下５分かけて 粗ｄ　、１−２−ブロモ−４〜（４−二トロフェニル）ブタン酸メチルエステル （例Ａの方法により製造）２．０７ｇ（５，８２ミリモル）を加えた。この反応 混合物を約２５℃で４８時間撹拌し、ＴＬＣ（溶媒システム２）は所望のモノア ルキル化生成物（Ｒｆ　＝０．７３、ニンヒドリン、沃素、及びＵＶ活性）への 転化を示した。黄色クロロホルム溶液を５％メタノールクロロホルムで前溶出し たフラッシュシリカゲルカラム１ゴンチ×１６インチ（２，５ｃｍ　Ｘ　４０． ６ｃｍ）に加え、次いで前溶出溶媒システム２５０ｍＺで溶出し、さらに溶媒シ ステム２で溶出した。所望の生成物を含む両分を合わせ、蒸発させ所望の生成物 （Ｍ　Ｐ　＝　１５６〜１５９℃、クロロホルムより再結晶）を収率９４％で２ ．１５ｇ　（５，４６ミリモル）得、さらに以下を特徴とした。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，） δ８．１４（ｄ）　、　７．３９（ｄ）　、　３．７Ｈｓ）　、　３．３９（ｄ ｄ）　、　２．５−３．０（ｍ＞。

２．０８（ｎン　、２．０１（輪）　：１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ、） δ１７２．７　、１４９．３　、１４６．４　、１２９．２　、１２３．６　、 ６２．３　、５１．２　、４８．９゜４７．２　、４５．８　、４５．４　、３ ２．８　、３０．９゜匠−先 １　、４　、７．１０．１３−ペンタアザ−１−〔１−カルボイソプロポキシ− ３−（４−ニトロフェニル）プロピルコシクロペンタデカンの製造 シリカゲルでのクロマトグラフィー後収率７７％で黄色部として精製した所望の 生成物（Ｒｆ　＝０．８２、溶媒システム２）を得、さらに以下を特徴とした。

＋！ｌ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ８．１４（ｄ）　、７．４９（ｄ）　、５．０９（ｓｅｐｔｅｔ＞　、４．８ ６（ｓ）　、３．３８（ｄｄ、ｓ）。

２．５−３．０（ｗ＋）、２．３０（＠）、２．１１（ｍ）、１．２９（ｄ）； １３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ、） δ１７１．９　、１４９．１　、１４６．５　、１２９．５　、１２３．６　、 ６８．７　、６１．９　、４９．５゜４６．８　、４８．７　、４５．５　、４ ５．３　、３２．９　、３２．１　、２２．１　、２２．０　。

ＩＲ（ＣＤＣＩ３）　ｃｍ−’ ３４５０　、２８８０　、１７３５　、１３５０　、９１５゜匠−Σ １，４，７．１０−テトラアザシクロドデカンによるｐ−二トロペンジルブロミ ド（＾Ｉｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、）のモノ−Ｎ−アルキル化の収 率 ＋ （゛・ゐ １つト、／＼８　、、　ビュ 表１ ■　２５℃で行ったフラッシュクロマトグラフィー後の生成物の単離した収率 寧１臭素に対し１．０当量のＫＣＯ，を加えた匠−ｉ 本発明の方法を用いる種々のモノ−Ｎ−アルキルポリアザ大員環の製造 以下の表■において、種々の電子剤をポリアザ大員環と反応させ、所望のモノ− Ｎ−アルキルポリアザ大員環に対し４０％以上の選択率を与え、単離した収率を ％で示した。この方法は表■に示した当量及び溶媒を用い例１〜４の方法により 行った。以下の表ｍは表Ｈの反応により形成された所望のモノ−Ｎ−アルキルポ リアザ大員環の構造を示す。

ベ 一 人 皺 曖 ン ベ シ ス 中 優 婆 薮 表　■　続き 表　■　続き 例　ポリアザ大員環 本発明の他の実施態様は本明細書より当業者に明らかであろう、明細書及び実施 例は単なる例であり、本発明の範囲は請求の範囲により示される。

国際調査報告 国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．プロトン転移を促進しない溶媒中１〜５当量のポリアザ大員環を求電子剤と 反応させることを含むモノ−Ｎ−アルキル化ポリアザ大員環の製造方法。 ２．溶媒が比較的非極性、比較的非プロトン性溶媒である、請求項１記載の方法 。 ３．溶媒がクロロホルム、四塩化炭素、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１ ，４−ジオキサン又はアセトニトリルである、請求項２記載の方法。 ４．溶媒がクロロホルムである、請求項２又は３記載の方法。 ５．溶媒が炭化水素溶媒である、請求項２記載の方法。 ６．溶媒がベンゼン、シクロヘキサン、ｎ−ヘキサン又はトルエンである、請求 項５記載の方法。 ７．溶媒が比較的非極性、プロトン性アルコールである、請求項１記載の方法。 ８．溶媒がｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール、イソプロパノール又はｎ−ヘキサ ノールである、請求項７記載の方法。 ９．ポリアザ大員環が対称形である、請求項１記載の方法。 １０．ポリアザ大員環がヘテロ原子の間に２〜４個の炭素原子を含むメチレン成 分を有する、請求項９記載の方法。 １１．ポリアザ大員環が１，４−ジアザシクロヘキサン、１，３，７−トリアザ シクロノナン、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、１，４，８，１ １−テトラアザシクロテトラデカン、１，４，７，１０，１３−ペンタアザシク ロペンタデカン、１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサアザシクロオクタデカ ン、１，７，１３−トリアザ−４，１０，１６−トリオキサシクロオクタデカン 又は１，７−ジアザ−４，１１−ジチアシクロドデカンである、請求項１０記載 の方法。 １２．求電子剤がＲＸ（式中、Ｒは所望のモノ−Ｎ−アルキル化生成物を与える アルキルもしくはアルキルアリール官能基である成分であり、Ｘはあらゆる離脱 基である）である、請求項１記載の方法。 １３．Ｘがクロロ、ブロモ、ヨード、アセテート、トリフルオロアセテート、ト リフレート、メシレート、ジアゾ又はプロシレートである、請求項１２記載の方 法。 １４．求電子剤がｄ，ｌ−２−ブロモ−４−Ｎ−フタルアミドブタン酸イソプロ ピルエステル、ｄ，ｌ−２−ブロモ−４−（４−ニトロフェニル）ブタン酸イソ プロピルエステル、ｄ，ｌ−２−ブロモ−４−（４−ニトロフェニル）ブタン酸 メチルエステル、４−ニトロシンナミルブロミド、４−ニトロフェネチルブロミ ド、４−ニトロベンジルブロミド又はベンジルブロミドである、請求項１３記載 の方法。 １５．Ｒが光学活性α−ハロ酸エステルである、請求項１２記載の方法。 １６，得られるモノ−Ｎ−アルキル化ポリアザ大員環生成物が光学活性α−ハロ 酸エステルと逆の光学形状を有する、請求項１５記載の方法。 １７．温度が−７８〜１００℃である、請求項１記載の方法。 １８．温度が−２５〜４０℃である、請求項１７記載の方法。 １９．温度が０〜２５℃である、請求項１８記載の方法。 ２０．求電子剤に対し１〜３当量のポリアザ大員環を用いる、請求項１記載の方 法。 ２１．求電子剤に対し１〜２当量のポリアザ大員環を用いる、請求項１記載の方 法。 ２２．求電子剤に対し約１当量のポリアザ大員環を用いる、請求項１記載の方法 。 ２３．少なくとも４０パーセントの選択率でモノ−Ｎ−アルキル化大員環を得る 、請求項１記載の方法。 ２４．５０〜９８パーセントの選択率でモノ−Ｎ−アルキル化大員環を得る、請 求項１記載の方法。