KR20010030712A - 항엽산제 제조에 유용한 방법 및 중간체 - Google Patents

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피터 지. 스트링거
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Abstract

본 출원은 항엽산제 5-치환 피롤로[2,3-d]피리미딘을 제조하는 유용한 중간체인 일군의 하기 화학식 I의 신규 술폰산 금속 양이온 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 술폰산 금속 양이온 염을 제조하는 신규 방법 및 상응하는 술폰산 금속 양이온 염으로부터 하기 화학식 II의 알데히드를 제조하는 신규 방법에 관한 것이다.
〈화학식 I〉
〈화학식 II〉

Description

항엽산제 제조에 유용한 방법 및 중간체 {Processes and Intermediates Useful to Make Antifolates}
항엽산 활성을 가지는 것으로 공지된 화합물들은 암 치료를 위한 화학요법제로서 잘 알려져 있다. 최근, 일군의 하기 화학식 XVI의 5-치환 피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이 미국 특허 제5,416,211호 (U.S. '211)에 항엽산제 또는 항엽산제의 중간체로서 개시되었다.
상기 식 중, R은 NHC*H(CO2R1)CH2CH2CO2R1또는 OR1이고, *로 표시된 탄소 원자의 배열은 L이고, 각 R1은 수소 또는 동일 또는 상이한 카르복시 보호기이고, m은 2 또는 3이고, A는 아릴기이다.
화학식 XVI의 화합물의 중요한 중간체는 하기 화학식 XV의 α-할로 알데히드이다.
U.S. '211에 개시되어 있는 화학식 XV의 화합물로의 가능한 공정중에서는 하기 화학식 XIV의 알데히드의 알파 할로겐화 반응이 가장 직접적이다.
테일러 (Taylor) 및 해링톤 (Harrington)이 발표한 합성법에는 하기 도시된 화학식 XIV의 화합물로의 공정이 교시되어 있다 (문헌 [Taylor, E.C., Harrington, P.M, J. Org. Chem., 55, 3222(1990)] 참조).
라록 (Larock) 등이 발표한 또다른 합성법을 사용하여 하기 도시된 유사한 팔라듐[0] 촉매 커플링 반응에 의해 화학식 XIV의 필수 알데히드를 형성할 수 있다 (문헌 [Larock, R.C., Leung, W., Stolz-Dunn, S., Tet. Let., 30, 6629(1989)).
라록의 방법을 진행시킬 경우에는, 그들의 구성성분을 분리 및 정제하여 화학식 XIV의 화합물을 제공하기가 매우 어려운 목적 생성물 및 목적하지 않은 생성물의 혼합물이 얻어진다. 또한, 화학식 XIV의 알데히드가 어떻게 형성되는지에 관계없이, 그들 고유의 불안정성 때문에 통상 단리되지 않고, 대신에 동일계내에서 알파 할로겐화되어 U.S. '211에 개시된 바와 같은 화학식 XIX의 알파 할로 알데히드를 제공한다.
선행 기술의 개선에 의해 화학식 XIV의 화합물의 선택적인 제조를 위한 손쉬운 방법을 제공하고, 단리, 벌크 제조 및 저장되어 그의 알데히드 형태로 쉽게 전환될 수 있는 알데히드 유사체를 제공할 수 있다.
〈발명의 요약〉
본 발명은 U.S. '211에 개시되어 있고 화학식 IV의 화합물의 치환 매개 변수에 상응하는 항엽산제 5-치환 피롤로[2,3-d]피리미딘의 유용한 중간체인 하기 화학식 IV의 화합물에 관한 것이다.
상기 식 중,
M은 금속 양이온이고;
n은 1 또는 2이고;
R2는 NHCH(CO2R3)CH2CH2CO2R3또는 OR3이고;
R3은 독립적으로 각각 카르복시 보호기이고;
X는 결합 또는 C1-C4알크-디일이다.
본 발명은 또한 화학식 IV의 화합물을 용매중에서 트리알킬실릴 할로겐화물과 반응시키는 것을 포함하는 하기 화학식 III의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 식 중,
R2는 NHCH(CO2R3)CH2CH2CO2R3또는 OR3이고;
R3은 독립적으로 각각 카르복시 보호기이다.
본 발명은 또한 화학식 III의 화합물을 용매중에서 화학식 M(HSO3 -)n의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 화학식 IV의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 출원은 1997년 9월 26일자로 출원된 미국 특허 출원 제08/938,385호가 37 C.F.R. 1.53(b)(2)(ⅱ)에 따라 변경되어 그에 따라 출원일이 1997년 9월 26일인 미국 특허 출원 제60/093,039호의 권리를 주장한다.
본 발명은 합성 유기 화학에 관한 것이다. 상세하게, 본 발명은 유익한 항엽산성 화합물의 합성에 유용한 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.
R2가 OR3인 화학식 IV의 화합물은 거울상 이성질성이고, R2가 NHCH(CO2R3)CH2CH2CO2R3인 화학식 IV의 화합물은 부분 입체 이성질성이다. 단일 거울상 이성질체, 단일 부분 입체 이성질체 및 그들의 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다. 글루탐산 잔기의 비대칭 중심은 (R2는 NHC*H(CO2R3)CH2CH2CO2R3이고, C*은 비대칭 중심임) 존재할 경우 "L" 배열이 바람직하다.
본 명세서에서, 부피 단위로 표시될 용매의 혼합물을 제외하고 달리 지정되지 않는 한, 농도, 백분율, 비율 등의 모든 표현은 중량 단위로 표시될 것이다. 달리 지정되지 않은 모든 온도는 섭씨온도로 나타낼 것이다. 염 형태를 표시하기 위해 사용한 괄호를 제외하고는 괄호내의 화합물 또는 화합물의 혼합물은 바람직하게는 단리되지 않고 후속 반응에서 그들을 사용하는 중간체를 의미한다.
본 명세서의 화학식에서, 일반적인 화학 용어는 그들의 일반적인 의미를 가진다. 예를 들어, 용어 "알킬"은 표기된 탄소 원자수를 가지는 완전 포화된 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 잔기를 의미하고, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸 및 t-부틸기를 포함하지만 이에 제한되지는 않으며, 적절한 경우 고급 동족체 및 그들의 이성체를 또한 포함한다.
용어 "C1-C4알크-디일"은 쇄의 각 탄소 원자가 독립적으로 C1-C4알킬기로 1회 치환될 수 있고 탄소 원자수가 1 내지 4인 완전 포화된 직쇄 2가 탄화수소 잔기를 의미한다. 예를 들어, 1,2-디메틸프로프-1,3-디일은 C1-C4알크-디일의 정의에 포함되지만, 1,1-디메틸프로프-1,3-디일은 그렇지 않다. 상기 용어는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2(CH2)CH2-, 메틸에트-1,2-디일, -CH2(CH2)2CH2- 및 부트-1,3-디일과 같은 잔기로 더 예시되지만, 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 C1-C4알크-디일기는 비치환된 것이고, 가장 바람직한 것은 -CH2- 및 -CH2CH2-이다.
용어 "C2-C6알케닐"은 분지쇄 또는 직쇄 배열일 수 있는 탄소 원자수 2 내지 6의 일불포화 1가 탄화수소 잔기를 의미한다. 상기 용어는 에틸렌일, 프로필렌일, 알릴, 부틸렌일 및 펜틸렌일과 같은 잔기로 더 예시되지만 이에 제한되지는 않는다.
용어 "C1-C4알콕시"는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, s-부톡시 및 t-부톡시기를 의미한다.
용어 "할로" 및 "할로겐화물"는 염화물, 브롬화물 및 요오드화물을 의미한다.
용어 "치환 벤질", "치환 벤즈히드릴" 및 "치환 트리틸"은 각각 독립적으로 니트로, C1-C4알콕시, C1-C6알킬 또는 히드록시(C1-C6알킬)기로 1 내지 5회 치환된 벤질, 벤즈히드릴 및 트리틸기를 의미한다. 상기 치환은 잔기가 화학적으로 안정하도록 입체적으로 실행할 수 있는 조건에서만 유일하게 발생한다.
용어 "치환 C1-C6알킬" 및 "치환 C2-C6알케닐"은 각각 독립적으로 할로, 페닐, 트리(C1-C4알킬)실릴 또는 치환 페닐술포닐기로 1 내지 3회 치환된 C1-C6알킬 및 C2-C6알케닐기를 의미한다.
용어 "치환 페닐" 및 "치환 페닐술포일"은 각각 페닐 잔기가 C1-C6알킬, 니트로 또는 할로기로 파라 치환된 페닐 및 페닐술포닐기를 의미한다.
용어 "이탈기"는 친핵성 치환 반응을 하기 쉬운 분자의 1가 치환체를 의미한다. 통상적인 이탈기는 페닐, 치환 페닐, C1-C6알킬 및 C1-C6과플루오로 알킬술폰산염과 같은 술폰산염, 할로겐화물 및 디아조늄 할로겐화물과 같은 디아조늄염을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서에 사용한 용어 "카르복시 보호기"는 최종 치료 화합물에는 일반적으로 없지만, 보호하지 않으면 화학적 조작중에 반응할 수 있는 기를 보호하기 위한 합성 방법의 일부에서 의도적으로 도입되어 후에 제거되는 기를 나타낸다. 상기 카르복실산 보호기의 예로는 C1-C6알킬, 치환 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 치환 C2-C6알케닐, 벤질, 치환 벤질, 벤즈히드릴, 치환 벤즈히드릴, 트리틸, 치환 트리틸, 트리알킬실릴, 펜아실과 같은 아로일기 등의 잔기가 있다. 사용된 카르복시 보호기의 종들은 유도된 카르복실산이 분자의 다른 위치에 대한 후속 반응(들)의 조건에서 안정한 한 결정적이지 않고, 분자의 나머지를 붕괴하지 않고 적절한 점에서 제거할 수 있다. 세팔로스포린, 페니실린 및 펩티드 업계에 사용하는 것과 유사한 카르복시 보호기를 본원에 제공된 화합물의 카르복시기 치환체를 보호하는데 역시 사용할 수 있다. 상기 기의 또다른 예는 문헌 [E.Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J.G.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1981, Chapter 5 및 T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd Ed., John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1991, Chapter 5]에서 찾아볼 수 있다. R1또는 R3가 카르복시 보호기일 경우, 보호기는 바람직하게 C1-C4알킬이다. 가장 바람직한 보호기는 메틸 및 에틸이다.
용어 "트리알킬실릴"은 독립적으로 C1-C6알킬기로 3회 치환된 1가 실릴기를 의미한다.
용어 "트리알킬실릴 할로겐화물"은 각 C1-C6알킬이 동일 또는 상이한 화학식 (C1-C6알킬)3-Si-할로의 화합물을 의미한다. 트리알킬실릴 할로겐화물은 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리프로필실릴 염화물, 브롬화물 및 요오드화물을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
용어 "금속 양이온"은 알칼리 또는 알칼리 토금속 양이온을 의미한다. 알칼리 금속은 단일 하전된 양이온, 예를 들어 Li+1, Na+1및 K+1를 형성하며, 한편 알칼리 토금속은 두배로 하전된 양이온, 예를 들어 Mg+2및 Ca+2를 형성하지만 화학식 IV의 화합물, 화학식 M(HSO3 -)n의 화합물, 또는 금속 양이온 염화물의 전하는 전체로서 0이다. 따라서, M이 I족 금속일 경우 양이온과 음이온간의 몰비는 1:1이고, M이 II족 금속일 경우 몰비는 1:2이다.
본원에 사용한 용어 "제약학적 염"은 본 발명의 화합물을 광물산 또는 유기산 (예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, p-톨루엔술폰산) 또는 무기 염기 (예를 들어, 나트륨, 칼륨, 리튬, 마그네슘 또는 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염)과 반응시켜 제조한 염을 의미한다. 상기 염들은 산 부가염 또는 염기 부가염으로 공지되어 있다. 제약학적 염을 제조하는 또다른 예 및 방법에 대해서는, 예를 들어 문헌 [Berge, S.M, Bighley, L.D., 및 Monkhouse, D.C., J. Pharm. Sci., 66, 1, 1977]을 참조한다.
용어 "상 전이 촉매"는 무기 용매중 염에 양호한 용해도를 제공하는 큰 비극성 치환기를 양이온이 가지는 염을 의미한다. 가장 일반적인 예는 테트라알킬암모늄 및 테트라알킬포스포늄 이온, 예를 들어 염화 또는 브롬화테트라알킬암모늄 이다.
용어 "팔라듐 촉매"는 팔라듐 제로 (Pd(0)) 원료 시약을 의미한다. Pd(0)의 적합한 원료는 팔라듐 (0) 비스(디벤질리딘아세톤) 및 팔라듐 (Ⅱ) 아세테이트를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
용어 "할로겐화제"는 할로겐의 친전자성 원료를 표적 분자에 제공할 수 있는 시약을 의미한다. 통상적인 할로겐화제는 염화, 브롬화 또는 요오드화벤젠셀레니닐, 브롬화 또는 염화티오닐, 디브로모바르비투르산, N-브로모-, N-요오도 및 N-클로로 숙신이미드, 원자 염소, 원자 브롬 (및 브롬 디옥산 착물과 같은 브롬의 착물) 및 원자 요오드 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
용어 "열역학적 염기"는 산성 기질의 가역적 양성자 제거 반응을 제공하거나 또는 소정 반응의 부산물로서 생성될 수 있는 양성자에 대한 양성자 트랩이고 목적하지 않은 어떤 반응도 명백하게 일으키지 않고 목적 반응을 수행하기에 충분히 반응성인 염기를 의미한다. 열역학적 염기의 예로는 아세테이트, 아세테이트 이수화물, 탄산염, 중탄산염 및 수산화물 (예를 들어, 리튬, 나트륨 또는 칼륨 아세테이트, 아세테이트 이수화물, 탄산염, 중탄산염 또는 수산화물), 트리-(C1-C4알킬)아민 또는 방향족 질소를 포함하는 헤테로고리 (예를 들어 이미다졸 및 피리딘)이 있지만 이에 제한되지는 않는다.
용어 "적합한 용매"는 목적 반응이 수행되는 매질을 제공하도록 반응물들이 충분히 용해되고 진행 반응에 대해 불활성인 임의의 용매 또는 용매의 혼합물을 의미한다.
화학식 IV의 화합물은 하기 반응식 1에 예시된 신규한 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기 식 중, Lg는 이탈기이고, R4는 수소 또는 C1-C4알킬이고, X'는 C1-C4알크-디일이며, 단, X'가 결합이 아닐 경우 알코올에 대한 알파 탄소는 -CH2- 잔기이어야만 하고, n, R2및 X는 상기에 화학식 IV에 대해 정의한 바와 같다.
화학식 III의 화합물을 포함하는 혼합물은 화학식 II의 화합물을 적합한 열역학적 염기 및 상 전이 촉매의 존재하에서 임의로는 금속 양이온 염화물의 존재하에서 적합한 용매에 용해 또는 현탁하고, 화합물 I 및 팔라듐 촉매를 가하여 제조할 수 있다. 일단 모든 반응물들을 합하고 나면, 반응을 약 0 ℃ 이상 내지 약 100 ℃의 온도 범위에서 수행할 수 있다. 상기 넓은 온도 범위내에서, Lg가 브롬화물인 화학식 II의 화합물에서는, 반응 혼합물을 약 50 ℃ 이상, 더욱 바람직하게는 약 60 ℃ 이상, 및 가장 바람직하게는 약 65 ℃ 이상으로 약 8 내지 약 24 시간 동안 가열하여야만 한다. Lg가 요오드화물일 경우, 반응은 더욱 강하게 진행되므로 이로 인해 0 ℃ 내지 25 ℃의 온도 범위가 통상적인 온도 범위이며 실온이 바람직한 반응 온도이다. 상기 반응을 바람직하게는 8 내지 약 10 시간 동안 수행되도록 한다.
상기 반응에 대해 적합한 용매는 디메틸술폭사이드, 테트라히드로푸란, N,N'-디메틸이미다졸, 디에틸 에테르, 디메톡시에탄, 디옥산, 아세토니트릴, 이들의 혼합물 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 통상적으로 알칼리 금속 아세테이트가 일반적으로 바람직한 열역학적 염기이고, 리튬 아세테이트가 특히 바람직한 염기이다. 그러나 Lg가 브로모일 경우, 리튬 아세테이트 이수화물이 바람직한 염기이다. 일반적으로 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드가 바람직한 용매이다. 브롬화 테트라부틸암모늄은 일반적으로 바람직한 상 전이 촉매이다. 팔라듐 (II) 아세테이트는 통상적으로 바람직한 팔라듐 촉매이다. 필수적이지는 않지만, 화학식 III의 목적 생성물의 수율을 최대화하기 위하여 알칼리 금속 염화물을 사용하는 것이 바람직하다. 염화 리튬은 바람직한 금속 양이온 염화물이다. 바람직한 화학식 I의 화합물은 R4가 수소이고 X'가 결합, -CH2- 또는 -CH2CH2-인 것이다. 화학식 II의 화합물에서 Lg는 바람직하게 브로모, 요오도 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시이다. 가장 바람직한 Lg 잔기는 요오도이다. 가장 바람직한 화학식 I의 화합물은 3-부텐올이다.
화학식 II의 화합물에 대해 하기의 바람직한 시약의 양이 통상적으로 사용된다:
열역학적 염기 - 1.0 내지 약 3.0 당량, 바람직하게는 약 1.05 내지 약 1.3 당량;
금속 양이온 염화물 - 0 내지 약 4 당량, 바람직하게는 약 2.8 내지 약 3.2 당량;
상 전이 촉매 - 0 내지 약 3.0 당량, 바람직하게는 0.4 내지 약 0.6 당량;
팔라듐 촉매 - 0.015 내지 약 0.1 당량, 바람직하게는 약 0.02 내지 약 0.03 당량; 및
화학식 I의 화합물 - 1.0 내지 약 2.0 당량, 바람직하게는 약 1.1 내지 약 1.3 당량.
상기 논의된 반응으로, 단리될 수 있지만 바람직하게는 반응식 1에 기재된 바와 같이 더 반응하는 화학식 III의 화합물을 포함하는 생성물의 혼합물을 얻는다. 전체 방법에서 다음 신규한 단계로 진행하기 전에 화학식 III의 화합물의 실질적인 정제 또는 목적하지 않은 부산물로부터의 분리는 필요하지 않다. 바람직하게는, 더 진행하기 전에 수불혼화성 용매를 사용하는 간단한 추출에 이어 팔라듐 촉매의 여과만 수행한다. 추출에 적합한 용매는 염화 메틸렌, 클로로포름, 메틸 아세테이트, 사염화탄소, 이들의 혼합물 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 용매는 통상적으로 에틸 아세테이트이다.
화학식 M(HSO3 -)n의 금속 비술파이트 반응물을 상기로부터의 유기 추출물 여액 (화학식 III의 화합물 및 부산물들을 포함하는 혼합물)에 가할 수 있다. 통상적으로, 저급 알코올, 바람직하게 메탄올로 변성된 에탄올 5 % (3A 에탄올) 또는 톨루엔으로 변성된 에탄올 0.5 % (2B-3 알코올) 및 물을 상기 반응에 대한 공용매로서 또한 가한다. 가한 에탄올의 부피는 바람직하게 원래 존재하는 에틸 아세테이트와 동등하며, 한편 혼합물에서 물의 부피는 변성 에탄올의 부피에 바람직하게 약 1.5의 비율로 비례한다. 적합한 금속 비술파이트 반응물은 아황산수소 나트륨 (NaHSO3), 아황산수소 칼륨 (KHSO3), 아황산수소 리튬 (LiHSO3) 및 아황산수소 마그네슘 (Mg(HSO3)2)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 금속 비술파이트 반응물은 아황산수소 나트륨이다. 사용된 금속 비술파이트 반응물의 양은 통상적으로 화학식 III의 화합물에 대해 약 0.85 당량 내지 약 1.2 당량의 범위이다. 바람직한 금속 비술파이트 반응물의 양은 통상적으로 약 0.90 내지 1.1 당량 및 가장 바람직하게는 약 0.95 내지 1.0 당량이다. 반응은 2 내지 15 시간 동안 실온 내지 약 55 ℃의 온도 범위에서 수행될 수 있다. 약 2 내지 5 시간 동안 약 35 ℃ 내지 약 50 ℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
반응이 완결되면, 상이한 양의 다양한 술폰산 금속 양이온 염 생성물이 화합물 Ⅲ에 함유된 혼합물의 구성에 따라 생성된다. 주성분은 화학식 Ⅳ의 술폰산 금속 양이온 염이다. 통상적으로, 화학식 IV의 화합물의 주성분은 생성 혼합물로부터 자발적으로 침전될 것이지만, 자발적인 결정화는 발생하지 않으므로 용매 부피를 신중하게 조절하여 주성분을 결정화하는 것이 가능하다. 일반적으로, 에탄올 및 물 둘다에 대한 에틸 아세테이트의 양은 술폰산 금속 양이온염 주성분의 침전을 위해 증가시킨다. 용매 부피를 조절하는 상기 기술은 당업계의 기술자들에게 잘 공지되어 있다. 일단 침전되면, 화합물 Ⅳ의 목적 술폰산 금속 양이온염 주성분을 여과를 통해서 수거할 수 있다.
바람직한 화합물 Ⅳ는 하기와 같다:
및.
상기 화학의 적용은 하기 화학식 IV의 화합물,
1-히드록시-3-(4-카르보메톡시페닐)프로판술폰산 나트륨염;
1-히드록시-3-(4-카르보에톡시페닐)프로판술폰산 칼륨염;
1-히드록시-2,3-디메틸-4-(4-카르보메톡시페닐)부탈술폰산 리튬염;
N-(4-[(3-히드록시-3-술폰산 나트륨염)프로필]벤조일)-L-글루탐산 디메틸 에스테르;
N-(4-[(3-히드록시-3-술폰산 칼륨염)프로필]벤조일)-L-글루탐산 디에틸 에스테르;
N-(4-[(1,2-디메틸-4-히드록시-4-술폰산 리튬염)부틸]벤조일)-L-글루탐산 디프로필 에스테르의 합성을 가능하게 하지만 이에 제한되지는 않는다.
화학식 III의 화합물은 화학식 IV의 화합물로부터 하기 반응식 2에 도시된 신규한 방법에 의하여 제조될 수 있다.
상기 식 중, M, n, R2및 X는 화합물 Ⅳ에 정의된 것과 같다.
화학식 IV의 화합물은 적합한 용매에 화학식 IV의 화합물을 용해 또는 현탁하고, 트리알킬실릴 할로겐화물을 가하여 화학식 Ⅲ의 알데히드로 전환시킬 수 있다. 적합한 용매는 아세톤, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 염화 메틸렌, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 이들의 혼합물 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 용매는 통상적으로 아세토니트릴이다. 상기 반응에 대한 수율은 염화 트리알킬실릴을 가하기 전에 화학식 IV의 화합물을 함유하는 용액을 불활성 기체로 탈기시킴으로써 증가시킬 수 있다는 것을 알게 되었다. 통상적으로 질소를 불활성 기체로서 사용한다. 바람직한 트리알킬실릴 할로겐화물은 일반적으로 염화 트리메틸실릴이다. 트리알킬실릴 할로겐화물은 통상적으로 화학양론적 과량으로 사용된다. 예를 들어, 화학식 IV의 화합물에 대해 2 내지 4 배의 화학양론적 과량을 통상적으로 사용한다. 2.7 내지 약 2.9 배의 화학양론적 과량이 일반적으로 바람직하다. 혼합물은 통상 약 15 분 내지 약 1 시간 동안 반응시킨다. 반응은 일반적으로 약 30 ℃ 이상, 바람직하게는 약 40 ℃ 이상, 가장 바람직하게는 약 50 ℃ 이상의 고온에서 수행되고, 가장 바람직하게는 혼합물을 약 60 ℃ 내지 70 ℃에서 수행되도록 한다.
본 발명의 전체 신규한 방법에 의해 형성된 화학식 III의 화합물의 단리 및 정제는 가능하지만, 상기 화합물들은 통상 실질적으로 정제되는 대신에 화학식 VII(a)의 5-치환 피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물로 하기 반응식 3에 도시된 방법에 의해 전환된다.
상기 식 중, R2및 X는 화합물 IV에 정의된 것과 같다.
화학식 V의 화합물은 반응식 2에 기재된 바에 따라 제조된 화학식 III의 화합물 함유 용액에 할로겐화제를 가하여 제조할 수 있다. 선행 반응의 바람직한 반응 온도 60 ℃ 내지 70 ℃에서 첨가할 수 있지만 반응물을 바람직하게는 할로겐화제의 첨가전에 냉각시킨다. 할로겐화제의 첨가는 0 ℃ 내지 60 ℃의 온도에서 수행될 수 있지만, 첨가 온도는 약 35 ℃ 내지 약 45 ℃가 바람직하다는 것을 알게 되었다. 일단 할로겐화제를 가하면, 얻어진 혼합물을 약 5 분 내지 약 2 시간 동안 교반한다. 일반적으로, 할로겐화 반응을 위한 시간은 약 5 분 내지 약 1 시간이지만, 바람직하게는 20 분 이하로 수행된다. 화학식 V의 화합물의 바람직한 할로 치환체는 브로모이고 바람직한 할로겐화제는 통상적으로 원소 브롬이다. 일단 반응이 완결되면, 아황산수소 나트륨과 같은 공지된 할로겐 스케빈져의 수용액을 가하여 켄칭할 수 있다. 화학식 V의 화합물은 이어서 적합한 수불혼화성 유기 용매로 추출할 수 있다. 화학식 V의 화합물을 함유하는 상기 용액은 고순도이고, 그 교시 내용이 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제 5,416,211호에 기재된 공정에 따라 화학식 VII(a)의 화합물 또는 하기 화학식 VII의 화합물 및 이들의 제약학적 염 및 용매 화합물을 직접 제조하는데 사용할 수 있다.
화학식 II, IV, IV, VII 또는 VII(a)의 어떤 화합물이 카르복시 보호기를 포함하는 경우, 이들을 당 업계에 잘 공지된 방법에 의하여 제거할 수 있다. 본 발명의 범위에서 고려된 카르복시 보호기의 도입 및 제거를 위한 수많은 반응들은 예를 들어 문헌 [The Peptides, Vol. Ⅰ, Schrooder and Lubke, Academic Press(London and New York, 1965)] 및 상기 인용한 그린 (Greene)의 참고문헌을 포함한 수많은 표준 연구에 기재되어 있다. 바람직한 카르복시 보호기, 특히 메틸 및 에틸기를 제거하는 방법은 본질적으로 하기의 실시예 5 및 7에 기재된 바와 같다.
화학식 VII의 화합물에서 R이 NHCH(CO2R1)CH2CH2CO2R1이거나 또는 화학식 II, IV, IV 또는 VII(a)의 화합물에서 R2가 NHCH(CO2R3)CH2CH2CO2R3인 경우, R 또는 R2기를 합성의 임의의 편리한 시점에서 도입할 수 있다. 예를 들어, 글루탐산 잔기는 반응식 1 내지 3의 반응 후에 본질적으로 하기의 실시예 5 및 6에 기재된 바와 같이 도입할 수 있다. 다르게는, 시판되는 화학식 NH2CH(CO2R3)CH2CH2CO2R3의 글루탐산 디알킬 에스테르를 반응식 1의 후속 반응 전에 시판되는 p-할로벤조산과 커플링할수 있다.
반응식 1 내지 3의 반응을 수행하기 위한 최적 시간은 통상의 크로마토그래피 기술에 의해 반응 진행을 감시하여 결정할 수 있다. 반응 용매의 선택은 일반적으로 사용된 용매가 진행중의 반응에 대해 불활성이고 목적 반응을 수행하는 매질을 제공하기에 충분히 반응물을 용해할 수 있는 한 중요하지 않다. 달리 지정되지 않는다면, 본원에 기재된 모든 반응은 바람직하게 불활성 대기하에서 수행된다. 바람직한 불활성 대기는 질소이다.
화학식 Ⅳ의 신규 화합물을 제조하기 위한 반응식 1에 도시된 방법은 알켄올을 아릴 할로겐화물과 커플링시켜 형성한 화학식 III의 화합물의 정제를 매우 간략화한다. 반응식 2에 도시된 방법은 알데히드를 술폰산 금속 양이온 염으로부터 발생시키는 것으로 이전에는 알려지지 않은 방법이다. 상기 전환은 일반적으로 이용성이 있는 것이라 기대되며 일반 합성 용도를 위한 현저한 잠재력을 가진다. 특히 상기 경우에는 전환은 선택적으로 및 깨끗하게 화학식 III의 화합물을 발생시킨다. 또한, 본 발명의 명세서에서 알데히드 유사체로 간주될 수 있는 화학식 IV의 화합물은 안정하고, 일반적으로 벌크 제조, 정제 및 저장할 수 있는 결정성 물질이다. 따라서 일반적으로 화학식 Ⅲ의 알데히드 또는 유사 알데히드를 요구하는 상업적 방법은 본 발명의 전체 방법에 의해 더 간략화된다.
하기 실시예들은 단지 예시를 위함이고, 본 발명의 범위를 어떤 식으로 제한하려는 것은 아니다.
본 실시예에서 사용한 용어 및 약어는 달리 지정되지 않는다면 그들의 일반적인 의미를 가진다. 예를 들어, "℃", "N", "mmol", "g", "d", "mL", "M", "HPLC", "1H-NMR", "13C-NMR" 및 "vol."은 섭씨온도, 노르말 또는 노르말 농도, 밀리몰, 그램, 밀도, 밀리리터, 몰랄 또는 몰 농도, 고성능 액체 크로마토그래피, 양성자 핵자기 공명, 탄소-13 핵자기 공명 및 출발 물질에 대한 mL/그램중의 양을 각각 의미한다. 또한, IR 스펙트럼에 대해 나열된 흡수 최대값들은 단지 중요한 최대값이고 관찰된 모든 최대값들은 아니다.
〈실시예 1〉
4-(4-카르보메톡시페닐)부탄알
하기 사용된 델록산 (Deloxan(R)) THP 유형 2 수지를 이소프로필 알코올 (2.0 vol., 20 mL)과 혼합하고 에틸 아세테이트 (4.0 vol., 40 mL)로 세척하여 전처리하였다. 이어서 유기 층/수지 슬러리를 여과한 후 하기 기재된 바와 같이 후속적으로 사용하였다.
4-브로모벤조산 메틸 에스테르 (60.0 g, 279.00 mmol), 리튬 아세테이트 이수화물 (31.31 g, 306.90 mmol), 염화 리튬 (35.48 g, 837 mmol) 및 염화 테트라부틸암모늄 (41.22 g, 131.49 mmol)을 디메틸포름아미드 (698 mL)에 가하였다. 얻어진 용액을 표면하 질소 퍼지로 탈기시켰다. 3-부텐-1-올 (24.19 g, 28.81 mL, 334.91 mmol) 및 팔라듐 아세테이트 (1.57 g, 6.98 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 약 10 시간 동안 교반하면서 65 ℃로 가열하였다. 반응 완결은 HPLC (역상, 60 % 아세토니트릴 : 2.5 % 아세트산 완충액)에 의해 나타난 바와 같이 출발 물질 소비 (4-브로모벤조산 메틸 에스테르가 0.4 % 미만으로 남아있음)에 의하여 나타났다. 반응 혼합물을 25 ℃ 내지 30 ℃로 냉각하고 물 (700 mL) 및 에틸 아세테이트 (700 mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 10 분간 교반하고 이어서 층을 분리되도록 하였다. 유기층을 분리 유지하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (700 mL)로 2회 반복 추출하였다. 에틸 아세테이트 세척액을 최초의 유기층과 합하고, 합한 유기층을 염수 (350 mL)로 세척하였다. 원소 팔라듐을 제거하기 위해 유기층을 여과하고, 델록산 THP 유형 2 수지 (건조 중량 3.0 g)로 45 분 동안 슬러리화하였다. 표제 화합물을 에틸 아세테이트중의 용액으로서 약 87 %의 수율로 수득하였다. 에틸 아세테이트 용액 소량을 생성물의 특정화를 위해 농축하였다.
분석 데이타:
1H-NMR : (d6-DMSO) δ9.65 (t, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.86 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 7.32 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.63 (t, J = 7.7 ㎐, 2)H), 2.43 (td, J = 7.4, 1.5 ㎐, 2)H), 1.82 (m, 2)H).
13C-NMR : (d6-DMSO) δ203.1, 166.2, 147.4, 129.3, 128.7, 127.4, 51.9, 42.4, 34.3, 23.0.
〈실시예 2〉
1-히드록시-4-(4-카르보메톡시페닐)부탄술폰산 나트륨염
실시예 1로부터의 에틸 아세테이트 추출물을 진공하에 약 37 ℃에서 3.6 vol. (8.7 mL)로 농축하였다. 3A 알코올 (3 vol., 7.2 mL) 및 물 (0.63 vol., 1.51 mL)에 이어서 아황산수소 나트륨 (1.04 g, 10.03 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 약 8 시간 동안 교반하였다. 10 분 후에 술폰산의 결정화가 개시되었다. 반응 완결은 반응 혼합물 여액의1H-NMR 분석에 의해 결정하였다. 얻어진 백색 슬러리를 여과하여 백색 결정성 고체로서 표제 화합물 (2.78 g, 8.98 mmol)을 약 80 %의 수율로 제공하였다. 여과 케이크를 에탄올 (1.8 vol.)로 세척하고 진공하 40 ℃에서 건조하였다. 이성질성 불순물은 NMR에 의해 검출되지 않았다.
분석 데이타:
1H-NMR : (d6-DMSO) δ7.86 (d, J = 8.27 ㎐, 2H), 7.32 (d, J = 8.27 ㎐, 2H), 5.33 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.63 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.48 (m, 1H).
13C-NMR : (d6-DMSO) δ166.2, 148.3, 129.2, 128.7, 127.1, 82.7, 51.9, 35.1, 31.2, 27.2.
IR : (KBr 펠렛으로서 수행함) 3237, 2962, 2930, 2889, 1726 cm-1.
〈실시예 3〉
1-히드록시-2-브로모-4-(4-카르보메톡시페닐)부탄알
자기 교반기가 있는 50 mL 둥근바닥 플라스크에 4-(4-옥소부틸)-벤조산 메틸 에스테르 나트륨 비술파이트 부가물 (3.10 g, 10 mmol), 아세토니트릴 (14 mL) 및 클로로트리메틸실란 (3.6 mL, 28 mmol)을 가하였다. 질소 기체를 5 분 동안 버블링한 후 혼합물을 60 ℃ 조에서 1 시간 동안 질소하에서 가열하였다. 이 시점에서 혼합물은 연황색이었다. 이어서 혼합물을 냉동하에 5 ℃로 냉각하고 브롬 (0.5 mL, 9.7 mmol)을 가하였다. 갈색을 띤 브롬 색이 1 분내에 탈색되었다. 상기 용액은 연황색이고 가시성 고체는 무색으로 나타났다. 혼합물을 냉각조로부터 제거하고 2 시간 더 교반하였다. 물 (14 mL) 및 아황산수소 나트륨 (0.14 g)를 가하여 잔여 브롬을 스캐빈즈/켄칭하고, 얻어진 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 염화 메틸렌 (14 mL) 및 부가적인 물 7 mL 사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고 회전식 증발기에서 단지 26 mL가 남을 때까지 스트리핑하였다. 상기 26 mL내에는 하기 실시예 4와 같은 후속 반응 전에 더 정제 또는 단리되지 않은 표제 화합물이 존재한다. 염화 메틸렌 용액 소량을 생성물의 특정화를 위해 농축하였다.
분석 데이타:
1H-NMR : (CDCl3) δ9.40 (d, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 4.15 (ddd, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.89 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.21 (m, 1H).
13C-NMR : (CDCl3) δ191.4, 166.8, 145.1, 129.9, 128.5, 128.5, 54.4, 52.0, 32.7, 32.6.
〈실시예 4〉
4-[2-(2-아미노-4,7-디히드로-4-옥소-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조산 메틸 에스테르
1-히드록시-2-브로모-3-(4-카르보메틸옥시페닐)부탄알을 함유하는 실시예 3으로부터의 유기층 26 mL에 2,4-디아미노-6-히드록시 피리미딘 (1.26 g, 10 mmol), 나트륨 아세테이트 (1.68 g, 20 mmol) 및 물 (23 mL)을 가하였다. 질소를 상기 반응 혼합물을 통해 5 분 동안 버블링하였다. 상기 혼합물을 질소하 40 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 조건으로 냉각하여 여과하고 수거한 고체를 아세토니트릴 및 물의 1 : 1 혼합물 23 mL로 세척하였다. 여과 케이크를 건조하여 연황색 침상물 1.47 g을 수득하였다. 분석은 실시예 3 및 4의 전체 수율이 45 %임을 보여주고, 또한 표제 화합물이 HPLC (역상, 구배 50 % 내지 30 % 메탄올 : 20 mM 인산이수소 칼륨 또는 인산이수소 암모늄 완충액)에 의해 94.8 %의 순도 수준으로 제조된다는 것을 보여주었다.
분석 데이타:
1H-NMR : (d6-DMSO) δ10.66 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 6.31 (s, 1H), 6.08 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.98 (dd, 2H), 2.86 (dd, 2H).
13C-NMR : (d6-DMSO) δ166.3, 159.4, 152.3, 151.3, 148.4, 129.2, 128.7, 127.1, 117.6, 113.6, 98.8, 52.0, 36.3, 27.9.
〈실시예 5〉
4-[2-(2-아미노-4,7-디히드로-4-옥소-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조산
플라스크에 4-[2-(2-아미노-4,7-디히드로-4-옥소-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조산 메틸 에스테르 13.0 g, 및 2N 수산화 나트륨 수용액 150 mL를 충전하였다. 교반을 적용하고 슬러리를 40 ℃로 가열하였다. 반응을 HPLC (역상, 구배 50 % 내지 30 % 메탄올 : 20 mM 인산이수소 칼륨 또는 인산이수소 암모늄 완충액)로 감시하였다. 3A 알코올 (230 mL)을 용액에 가한 후, 이 용액에 진품 4-[2-(2-아미노-4,7-디히드로-4-옥소-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조산 (미국 특허 제5,416,211호의 공정을 따라 수득됨)을 접종하였다. 용액을 6N 염산 (48.5 mL)으로 pH 4.4로 조절하였다. 고체를 여과하고 물:3A 알코올의 1:1 혼합물 30 mL로 세척하였다. 고체를 진공하 50 ℃에서 건조하였다. 표제 화합물 10.84 g을 회수하였다.
분석 데이타:
1H-NMR : (d6-DMSO) δ10.66 (br s, 1H), 10.33 (br s, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 6.31 (s, 1H), 6.17 (br s, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.85 (m, 2H).
13C-NMR : (d6-DMSO) δ167.6, 159.5, 152.4, 151.4, 147.9, 129.4, 128.6, 128.4, 117.7, 113.6, 98.8, 36.4, 28.0.
〈실시예 6〉
N-(4-[2-(2-아미노-4,7-디히드로-4-옥소-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일)-L-글루탐산 디에틸 에스테르 p-톨루엔술폰산염
기계 교반기, 온도계 및 N2연결관이 있는 50 mL 플라스크에 4-[2-(2-아미노-4,7-디히드로-4-옥소-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)메틸]벤조산 (2.5 g, 유효성 77 %) 1.93 g (시험을 위해 수정됨) 및 디메틸포름아미드 13.5 mL를 충전하였다. 슬러리를 15 분 동안 교반하고 N-메틸모르폴린 (2.9 eq.) 1.94 g을 가하였다. 혼합물을 빙/수조에서 5 ℃로 냉각하고 클로로디메톡시트리아진 (1.46 g, 1.28 eq.)를 한번에 가하였다. 혼합물을 L-글루탐산 디에틸 에스테르 (1.99 g, 1.28 eq.)를 한번에 가하기 전에 40 분 동안 교반하였다. 반응물을 주위 온도로 가온시켰다. 반응을 HPLC (역상, 구배 20 % 내지 46 % 아세토니트릴 : 0.5 % 아세트산 완충액)로 감시하였는데 23 ℃에서 1 시간내에 완결되었다. 반응 혼합물을 탈이온수 36 mL 및 염화 메틸렌 18 mL를 함유하는 250 mL 엘렌메이어 플라스크로 옮겼다. 반응 플라스크를 엘렌메이어 플라스크에 가했던 염화 메틸렌 18 mL로 헹구었다. 혼합물을 15 분 동안 교반하고 층이 분리되도록 하였다. 염화 메틸렌층을 회전식 증발기를 이용해서 감압하에서 조온도 45 ℃에서 46 g으로부터 13 g으로 농축하였다. 농축물을 3A 알코올 55 mL로 희석하고 염화 메틸렌을 제거하기 위하여 10 g로 다시 농축시켰다. 농축물을 3A 알코올을 포함한 전체 부피 60 mL로 희석하고 얻어진 용액을 70 ℃ 내지 75 ℃로 가열하였다. 3A 알코올 55 mL에 용해된 p-톨루엔술폰산 (3.16 g, 2.57 eq.)를 30 내지 90 분에 걸쳐 가하였다. 얻어진 슬러리를 1 시간 동안 환류하였다. 슬러리를 주위 온도로 냉각하고 7 cm 뷔흐너 깔때기를 이용하여 여과하였다. 습윤 케이크를 에탄올 25 mL로 세척하고, 진공하 50 ℃에서 하룻밤 동안 건조하여 표제 화합물 3.66 g을 수득하였다. 유효성 95 %.
분석 데이타:
1H-NMR : (d6-DMSO) δ11.59 (br s, 1H), 11.40 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 7.88 (br s, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 6.52 (s, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.09 (q, 2H), 4.03 (q, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.17 (t, 3H), 1.14 (t,3H).
13C-NMR : (d6-DMSO) δ172.3, 171.9, 166.7, 157.2, 150.6, 145.8, 144.4, 138.6, 138.3, 131.3, 128.4, 128.3, 127.5, 125.6, 119.2, 115.4, 99.1, 60.6, 60.0, 52.0, 35.8, 30.2, 27.2, 25.8, 20.8, 14.1, 14.1.
〈실시예 7〉
N-[4-[2-(2-아미노-4,7-디히드로-4-옥소-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-L-글루탐산
50 mL 엘렌메이어 플라스크중의 N-[4-[2-(2-아미노-4,7-디히드로-4-옥소-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-L-글루탐산 디에틸 에스테르 p-톨루엔술폰산염 1.00 g에 1N 수성 수산화 나트륨 (6.7 mL)을 가하고, 얻어진 혼합물을 모든 고체가 용해될 때까지 교반하였다 (약 20 분). 용액은 연녹색이었다. 추가의 탈이온수 6 내지 7 mL를 가하고 pH를 희석 염산으로 2.8 내지 3.1로 조절하였다. 얻어진 슬러리를 더 큰 입자의 고체를 제조하기 위해 약 70 ℃로 가열하였다. 고체를 여과하여 표제 화합물을 수득하였다.
〈실시예 8〉
N-(4-[2-(2-아미노-4,7-디히드로-4-옥소-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일)-L-글루탐산 이나트륨염
실시예 7로부터의 N-(4-[2-(2-아미노-4,7-디히드로-4-옥소-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일)-L-글루탐산을 물 3.8 mL 및 1N 수산화 나트륨 2.2 mL에 용해하였다. 혼합물의 pH를 희석 염산 및 1N 수산화 나트륨을 이용하여 7.5 내지 8.5로 조절하였다. 용액을 70 ℃로 가열하고 3A 알코올 40 mL를 가하였다. 용액을 두꺼운 슬러리가 형성되는 시간 동안 실온으로 냉각되도록 하였다. 고체를 여과하고 4:1 에탄올:물로 세척하였다. 고체를 50 ℃로 진공 오븐에서 건조하였다. 표제 화합물 640 mg을 고체로서 회수하였다.
분석 데이타:
1H-NMR : (300 M㎐, DMSO-d6/D20) δ7.67 (d, J = 7.8 ㎐, 2H), 7.22 (d, J = 7.8 ㎐, 2H), 6.30 (s, 1H), 4.09 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.05-1.71 (m, 4H).
13C-NMR :(75 M㎐, DMSO-d6/D20) δ179.9, 176.9, 167.1, 160.8, 152.9, 151.7, 146.7, 132.6, 129.4, 127.9, 118.7, 115.2, 99.5, 56.1, 36.8, 35.3, 30.1, 28.4.
〈실시예 9〉
1-히드록시-4-(L-N-[1,3-디카르보에톡시프로필]벤즈-4-아미드)부탄술폰산 나트륨염
L-N-1,3-(디카르보에톡시프로필)-4-요오도벤즈아미드 (10.00 g, 23.1 mmol), 염화 리튬 (2.937 g, 69.3 mmol), 리튬 아세테이트 (2.592 g, 25.4 mmol), 염화 테트라부틸암모늄 (3.412 g, 11.55 mmol) 및 디메틸포름아미드 (57.7 mL)를 합하였다. 상기 혼합물에 질소를 철저히 살포하였다. 3-부텐-1-올 (1.998 g, 27.7 mmol) 및 팔라듐 (Ⅱ)아세테이트 (0.130 g, 0.577 mmol)을 가하였다. 혼합물을 질소하 60 ℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 이 시점에서 HPLC (역상, 60 % 아세토니트릴 : 2.5 % 아세트산 완충액)는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 에틸 아세테이트 (58 mL) 및 물 (58 mL) 사이에 분할하였다. 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (추출당 58 mL)로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고 염수 (30 mL)로 세척하였다. 얻어진 유기층을 25 mL로 농축하였다. 에틸 아세테이트 (15 mL), 물 (3.25 mL) 및 아황산수소 나트륨 (0.636 g, 6.11 mmol)을 가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 아세톤 (75 mL)을 가하였다. 생성 침전물을 여과에 의해 수거하고 진공 오븐에서 건조하여 표제 화합물 1.59 g을 제공하였다. 수율: 48.6 %.
〈실시예 10〉
N-(4-[2-(2-아미노-4,7-디히드로-4-옥소-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일)-L-글루탐산 디에틸 에스테르
자기 교반기가 있는 25 mL 둥근바닥 플라스크에서 1-히드록시-4-(L-N-[1,3-디카르보에톡시프로필]벤즈-4-아미드)부탄술폰산 나트륨염 (0.922 g, 2.0 mmol), 아세토니트릴 (5 mL) 및 염화 트리메틸실릴 (0.72 mL)를 합하였다. 상기 혼합물에 질소를 5 분 동안 살포한 후 60 ℃로 1 시간 동안 가열하였다. 온도를 40 ℃로 조절하고 염수 (98 ㎕, 1.9 mmol)를 가하였다.1H-NMR은 α-브롬화물 중간체로의 명백한 전환을 나타내었다. 반응물을 주위 온도로 냉각하고 1 % 아황산수소 나트륨 수용액 (2.5 mL)으로 세척하였다. 유기상을 오일로 스트리핑하였다. 2,4-디아미노-6-히드록시피리미딘 (300 mg, 2.4 mmol), 아세트산 나트륨 (500 mg), 물 (5 mL) 및 아세토니트릴 (5 mL)를 가하였다. 혼합물을 40 ℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 상단 유기상을 수거하고 오일 (450 mg)으로 농축하였다.1H-NMR 및 HPLC (역상, 구배 20 % 내지 46 % 아세토니트릴:0.5 % 아세트산 완충액)에 의해 오일이 우세하게 표제 화합물임을 확인하였다.
본 발명을 그의 바람직한 실시태양을 포함하여 상세히 설명하였다. 그러나, 당업계의 기술자들은 본 설명을 참고하여 하기 청구항에 기재된 본 발명의 범위 및 주제에 포함되는 변형 및 (또는) 개선을 할 수 있다는 것을 알 것이다.

Claims (29)

  1. 하기 화학식 IV의 화합물.
    〈화학식 IV〉
    상기 식 중,
    M은 금속 양이온이고;
    n은 1 또는 2이고;
    R2는 NHCH(CO2R3)CH2CH2CO2R3또는 OR3이고;
    R3은 독립적으로 각각 카르복시 보호기이고;
    X는 결합 또는 C1-C4알크-디일이다.
  2. 제1항에 있어서, X는 결합, -CH2- 또는 -CH2CH2-이고, R2는 *로 표시된 탄소 원자의 배열이 L인 NHC*H(CO2R3)CH2CH2CO2R3또는 OR3인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, X는 -CH2-인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, M은 알칼리 금속 양이온이고, n은 1이고, R2는 *로 표시된 탄소 원자의 배열이 L인 NHC*H(CO2R3)CH2CH2CO2R3또는 OR3인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 알칼리 금속이 나트륨인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, M은 나트륨이고, n은 1이고, X는 -CH2-이고, R2는 *로 표시된 탄소 원자의 배열이 L인 NHC*H(CO2R3)CH2CH2CO2R3또는 OR3인 화합물.
  7. 하기 화학식 IV의 화합물을 용매중에서 트리알킬실릴 할로겐화물과 반응시키는 것을 포함하는 하기 화학식 III의 화합물의 제조 방법.
    〈화학식 III〉
    〈화학식 IV〉
    상기 식 중,
    R2는 NHCH(CO2R3)CH2CH2CO2R3또는 OR3이고,
    R3은 독립적으로 각각 카르복시 보호기이고,
    X는 결합 또는 C1-C4-알크-디일이고,
    M은 금속 양이온이고,
    n은 1 또는 2이다.
  8. 제7항에 있어서, 화학식 IV의 화합물은 X가 결합, -CH2- 또는 -CH2CH2-이고, R2는 *로 표시된 탄소 원자의 배열이 L인 NHC*H(CO2R3)CH2CH2CO2R3또는 OR3인 화합물인 방법.
  9. 제8항에 있어서, X가 -CH2-인 방법.
  10. 제7항에 있어서, 화학식 IV의 화합물은 M이 알칼리 금속 양이온이고, n이 1이고, R2는 *로 표시된 탄소 원자의 배열이 L인 NHC*H(CO2R3)CH2CH2CO2R3또는 OR3인 화합물인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 알칼리 금속이 나트륨인 방법.
  12. 제7항에 있어서, 용매는 아세토니트릴이고, 트리알킬실릴 할로겐화물은 염화트리메틸실릴이고, 반응은 50 ℃ 내지 70 ℃의 온도에서 수행되는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 화학식 IV의 화합물은 M이 나트륨이고, n이 1이고, X가 -CH2-이고, R2는 *로 표시된 탄소 원자의 배열이 L인 NHC*H(CO2R3)CH2CH2CO2R3또는 OR3인 화합물인 방법.
  14. 하기 화학식 III의 화합물을 용매중에서 화학식 M(HSO3 -)n의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 하기 화학식 Ⅳ의 화합물의 제조 방법.
    〈화학식 III〉
    〈화학식 IV〉
    상기 식 중,
    M은 금속 양이온이고,
    n은 1 또는 2이고,
    R2는 NHCH(CO2R3)CH2CH2CO2R3또는 OR3이고,
    R3은 독립적으로 각각 카르복시 보호기이고,
    X는 결합 또는 C1-C4-알크-디일이다.
  15. 제14항에 있어서, 화학식 III의 화합물은 X가 결합, -CH2- 또는 -CH2CH2-이고, R2는 *로 표시된 탄소 원자의 배열이 L인 NHC*H(CO2R3)CH2CH2CO2R3또는 OR3인 화합물인 방법.
  16. 제15항에 있어서, X가 -CH2-인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 화학식 M(HSO3 -)n의 화합물은 M이 알칼리 금속 양이온이고 n이 1인 화합물이고, 반응은 35 ℃ 내지 50 ℃의 온도에서 수행되는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 알칼리 금속이 나트륨인 방법.
  19. 제14항에 있어서, 용매가 에틸 아세테이트, 3A-에탄올 및 물의 혼합물인 방법.
  20. 제14항에 있어서, 하기 화학식 I의 화합물을 용매중에서 팔라듐 촉매 및 상 전이 촉매의 존재하 및 임의로는 금속 양이온 염화물의 존재하에 하기 화학식 II의 화합물과 반응시켜 화학식 III의 화합물을 얻는 것을 더 포함하는 방법.
    상기 식 중,
    R4는 수소 또는 C1-C4-알킬이고,
    X'는 결합 또는 C1-C4-알크-디일이며,
    단, X'가 결합이 아닐 경우, 알코올에 대한 알파 탄소는 -CH2- 잔기이어야만 하고,
    Lg는 이탈기이다.
  21. 제7항에 있어서,
    a) 화학식 III의 화합물을 용매중에서 할로겐화시켜 하기 화학식 V의 화합물을 형성하는 단계,
    b) 단계 a)의 생성물에 염기 및 하기 화학식 VI의 화합물을 가하는 단계,
    c) 임의로는 단계 b)의 생성물로부터 카르복시 보호기를 제거하는 단계 및,
    d) 임의로는 단계 b) 또는 c)의 생성물을 염화시켜 하기 화학식 VII의 화합물또는 이들의 제약학적 염 또는 용매화합물을 제공하는 단계를 더 포함하는 방법.
    〈화학식 VII〉
    상기 식 중,
    R2및 X는 상기 화학식 III에 대해 정의된 바와 같고,
    할로는 염화물, 브롬화물 또는 요오드화물이고,
    R은 NHCH(CO2R1)CH2CH2CO2R1또는 OR1이고,
    R1은 독립적으로 각각 수소 또는 카르복시 보호기이다.
  22. 제21항에 있어서, 화학식 V의 화합물은 X가 결합, -CH2- 또는 -CH2CH2-이고, R2는 *로 표시된 탄소 원자의 배열이 L인 NHC*H(CO2R3)CH2CH2CO2R3또는 OR3인 화합물인 방법.
  23. 제22항에 있어서, 제21항의 단계 a)는 35 ℃ 내지 45 ℃의 온도에서 수행되는 방법.
  24. 제22항에 있어서, 화학식 VII의 화합물은 R이 NHCH(CO2R1)CH2CH2CO2R1인 화합물인 방법.
  25. 제24항에 있어서, 화학식 V의 화합물은 X가 -CH2-인 화합물인 방법.
  26. 제25항에 있어서, 제21항의 단계 c)가 수행되고, 화학식 VII의 화합물은 수산화 나트륨 염기 부가염인 방법.
  27. 실시예를 참고로 하여 실질적으로 상기 기재된 바와 같은 화학식 IV의 화합물.
  28. 실시예를 참고로 하여 실질적으로 상기 기재된 바와 같은 화학식 IV의 화합물의 제조 방법.
  29. 실시예를 참고로 하여 실질적으로 상기 기재된 바와 같은 화학식 III의 화합물의 제조 방법.
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Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1212325A2 (en) * 1999-08-23 2002-06-12 Eli Lilly And Company A novel crystalline form of disodium n-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-3h-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]-l-glutamic acid salt and processes therefor
MXPA02008242A (es) * 2000-02-25 2002-11-29 Lilly Co Eli Nueva forma cristalina del acido n-[4- [2-(2-amino -4, 7- dihidro -4 -oxo-3h- pirrolo [2, 3-d]pirimidin -5-il) eitl]benzoil] -l-glutamico y procedimiento para su obtencion.
CN100379729C (zh) * 2006-04-06 2008-04-09 海南天源康泽医药科技有限公司 硝基化合物及其在培美曲塞制备中的应用
EP1934226A2 (en) * 2006-08-14 2008-06-25 Sicor, Inc. Highly pure pemetrexed diacid and processes for the preparation thereof
EP2322526A1 (en) * 2006-08-14 2011-05-18 Sicor, Inc. Crystalline form of pemetrexed diacid and process for the preparation thereof
WO2008124485A2 (en) * 2007-04-03 2008-10-16 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Solid forms of pemetrexed
CN101417998B (zh) 2007-10-24 2012-10-24 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种培美曲塞盐的纯化方法
CN101591247B (zh) * 2008-05-30 2012-09-05 上海希迪制药有限公司 合成4-(4-甲酯基苯基)丁醛的方法
CN101684121B (zh) * 2008-09-22 2013-04-03 重庆医药工业研究院有限责任公司 培美曲塞二酸的新晶型及其制备方法
EP2504341A1 (en) 2009-11-24 2012-10-03 Azad Pharmaceutical Ingredients AG A new crystalline form of pemetrexed disodium
IT1401677B1 (it) * 2010-07-22 2013-08-02 Chemi Spa Nuovo processo per la sintesi di pemetrexed sale disodico
RU2552519C2 (ru) * 2010-08-02 2015-06-10 Неон Лэборэторис Лтд. Способ получения высокочистого диалкилпеметрекседа
EP2675808A4 (en) * 2011-02-15 2014-07-09 Hetero Research Foundation PROCESS FOR OBTAINING DISODIUM PEMETREXED
US9051322B2 (en) 2011-03-23 2015-06-09 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process for the production of a pemetrexed salt
CA2827455C (en) * 2011-03-25 2017-10-24 Scinopharm Taiwan Ltd Process for the production of a pemetrexed salt
TW201307276A (zh) 2011-05-05 2013-02-16 Lonza Ag 製備４，４－二烷氧基－１－丁烯－１－基芳烴
CN102887902B (zh) * 2012-10-10 2015-05-20 北京莱瑞森医药科技有限公司 一种合成高纯度培美酸的制备工艺
CN102911176B (zh) * 2012-10-10 2015-07-22 德州德药制药有限公司 一种培美曲塞二钠的制备方法
KR101578093B1 (ko) * 2013-09-05 2015-12-16 주식회사 삼양바이오팜 고순도 페메트렉세드 제조를 위한 향상된 중간체 제조 방법 및 이를 사용하여 고순도 페메트렉세드를 제조하는 방법
NZ630292A (en) 2013-11-25 2015-02-27 Shilpa Medicare Ltd Process for crystalline pemetrexed dipotassium salt
CN104817563B (zh) * 2015-05-11 2017-10-27 宁波美诺华药业股份有限公司 培美曲塞‑n,n‑二苄基乙二胺盐的制备方法
CN109836425B (zh) * 2017-11-24 2023-01-24 江苏创诺制药有限公司 一种合成培美酸的制备工艺
CN109721604B (zh) * 2019-01-25 2021-03-23 南京亚东启天药业有限公司 培美曲塞酸的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4895946A (en) * 1987-10-26 1990-01-23 The Trustees Of Princeton University Process for the preparation of fused pyridine compounds
NO169490C (no) * 1988-03-24 1992-07-01 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolopyrimidinderivater
JP2983254B2 (ja) * 1989-06-14 1999-11-29 武田薬品工業株式会社 ピロロ〔２，３―ｄ〕ピリミジン誘導体の製造法およびその中間体
EP0438261A3 (en) * 1990-01-16 1992-02-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Condensed heterocyclic glutamic acid derivatives, their production and use
US5416211A (en) * 1992-09-25 1995-05-16 Eli Lilly And Company Process for preparing 5-substituted pyrrolo-[2,3-d]pyrimidines
CZ283281B6 (cs) * 1992-09-25 1998-02-18 Eli Lilly And Company Způsob přípravy v poloze 5 substituovaných pyrrolo(2,3-d)pyrimidinů
CZ283345B6 (cs) * 1993-05-24 1998-03-18 Eli Lilly And Company Způsob přípravy v poloze 5 substituovaného derivátu pyrrolo [2,3-d]pyrimidinu

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