PL196216B1 - Sposób wytwarzania 5-podstawionych związków pirolo[2,3-d]pirymidyny - Google Patents
Sposób wytwarzania 5-podstawionych związków pirolo[2,3-d]pirymidynyInfo
- Publication number
- PL196216B1 PL196216B1 PL339452A PL33945298A PL196216B1 PL 196216 B1 PL196216 B1 PL 196216B1 PL 339452 A PL339452 A PL 339452A PL 33945298 A PL33945298 A PL 33945298A PL 196216 B1 PL196216 B1 PL 196216B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- reaction
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 34
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 title 1
- -1 cation salts Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 86
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 41
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 19
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 16
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 13
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 10
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 10
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 238000005185 salting out Methods 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 15
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 abstract description 11
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 abstract description 5
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 abstract description 5
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 7
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 7
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 7
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical group [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- ZSPTYLOMNJNZNG-UHFFFAOYSA-N 3-Buten-1-ol Chemical compound OCCC=C ZSPTYLOMNJNZNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWELIMKTDYHAOY-UHFFFAOYSA-N 2,4-diamino-6-hydroxypyrimidine Chemical compound NC1=CC(=O)N=C(N)N1 SWELIMKTDYHAOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNCJEXYEXAHNHU-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-(4-methoxycarbonylphenyl)butanoic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CCC(Br)C(O)=O)C=C1 UNCJEXYEXAHNHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLTSCOZQKALPGZ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;dihydrate Chemical class O.O.CC(O)=O NLTSCOZQKALPGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N ammonium dihydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].OP(O)([O-])=O LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000387 ammonium dihydrogen phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- QDHFHIQKOVNCNC-UHFFFAOYSA-N butane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCS(O)(=O)=O QDHFHIQKOVNCNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- XIXADJRWDQXREU-UHFFFAOYSA-M lithium acetate Chemical group [Li+].CC([O-])=O XIXADJRWDQXREU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IAQLJCYTGRMXMA-UHFFFAOYSA-M lithium;acetate;dihydrate Chemical group [Li+].O.O.CC([O-])=O IAQLJCYTGRMXMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PKKOQVAJFXOJOA-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-oxobutyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CCCC=O)C=C1 PKKOQVAJFXOJOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZNGTXVOZOWWKM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 CZNGTXVOZOWWKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019837 monoammonium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010259 potassium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 2
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 1
- SWWCIHVYFYTXDK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-2h-imidazole Chemical compound CN1CN(C)C=C1 SWWCIHVYFYTXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- VGUWZCUCNQXGBU-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-5-nitro-1h-indole Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CNC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C12 VGUWZCUCNQXGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIZPFZIKHIJCQX-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2-amino-4-oxo-1,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoic acid Chemical compound C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 AIZPFZIKHIJCQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMATXUCYHHHHHB-UHFFFAOYSA-N 5,5-dibromo-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound BrC1(Br)C(=O)NC(=O)NC1=O AMATXUCYHHHHHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMWOMMJQVXRFAP-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4,6-dimethoxytriazine Chemical compound COC1=NN=NC(OC)=C1Cl WMWOMMJQVXRFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229910001514 alkali metal chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005467 butylenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000006244 carboxylic acid protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- ACTAPAGNZPZLEF-UHFFFAOYSA-N chloro(tripropyl)silane Chemical compound CCC[Si](Cl)(CCC)CCC ACTAPAGNZPZLEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEMZHZLQBGLRFA-UHFFFAOYSA-N chloroseleninylbenzene Chemical compound Cl[Se](=O)C1=CC=CC=C1 UEMZHZLQBGLRFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- SUPUVLWGKPVHBQ-UHFFFAOYSA-M lithium sulfite Chemical compound [Li+].OS([O-])=O SUPUVLWGKPVHBQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XPXPGEHWAAROFB-UHFFFAOYSA-M lithium;1-hydroxy-4-(4-methoxycarbonylphenyl)-2,3-dimethylbutane-1-sulfonate Chemical compound [Li+].COC(=O)C1=CC=C(CC(C)C(C)C(O)S([O-])(=O)=O)C=C1 XPXPGEHWAAROFB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- LPHFLPKXBKBHRW-UHFFFAOYSA-L magnesium;hydrogen sulfite Chemical compound [Mg+2].OS([O-])=O.OS([O-])=O LPHFLPKXBKBHRW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- GDEKSBCRJKAARB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-(2-amino-4-oxo-1,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CCC1=CNC2=C1C(=O)N=C(N)N2 GDEKSBCRJKAARB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- DJEHXEMURTVAOE-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfite Chemical compound [K+].OS([O-])=O DJEHXEMURTVAOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940099427 potassium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- XICQOAKXOMVYMR-UHFFFAOYSA-M potassium;3-(4-ethoxycarbonylphenyl)-1-hydroxypropane-1-sulfonate Chemical compound [K+].CCOC(=O)C1=CC=C(CCC(O)S([O-])(=O)=O)C=C1 XICQOAKXOMVYMR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- LEGMVXCMUAJMDG-UHFFFAOYSA-M sodium;1-hydroxy-3-(4-methoxycarbonylphenyl)propane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].COC(=O)C1=CC=C(CCC(O)S([O-])(=O)=O)C=C1 LEGMVXCMUAJMDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MDJADEWJOSGZFY-UHFFFAOYSA-M sodium;1-hydroxy-4-(4-methoxycarbonylphenyl)butane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].COC(=O)C1=CC=C(CCCC(O)S([O-])(=O)=O)C=C1 MDJADEWJOSGZFY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical group 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/01—Sulfonic acids
- C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/24—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
1. Sposób wytwarzania 5-podstawionych zwiazków pirolo[2,3-d]pirymidyny o wzorze VII w którym R oznacza grupe o wzorze NHCH(CO 2R 1 )CH 2CH 2CO 2R 1 lub OR 1 , gdzie R 1 niezaleznie od miej- sca wystepowania oznacza atom wodoru lub grupe ochronna grupy karboksylowej, a X oznacza wiazanie lub grupe C 1-C 4-alkilodiilowa, lub jego farmaceutycznej soli badz solwatu, znamienny tym, ze a) zwiazek o wzorze IV w którym R 2 oznacza NHCH(CO 2R 3 )CH 2CH 2CO 2R 3 lub OR 3 , gdzie R 3 niezaleznie od miejsca wystepowania oznacza grupe ochronna grupy karboksylowej, X oznacza wiazanie lub grupe C 1-C 4-alkilodiilowa, M oznacza kation metalu, a n oznacza 1 lub 2, poddaje sie reakcji z halogenkiem trialkilosililu w rozpuszczalniku, w temperaturze co najmniej 30°C do 70°C z wytworzeniem zwiazku o wzorze III w którym R 2 i X maja wyzej podane znaczenie, b) chlorowcuje sie zwiazek o wzorze III w temperaturze od 0°C do 60°C, otrzymujac zwiazek o wzorze V: w którym R 2 i X maja wyzej podane znaczenie, a atomem chlorowca jest atom chloru, bromu lub jodu, w roz- puszczalniku, i c) dodaje sie do produktu otrzymanego w etapie b) zwiazek o wzorze VI: d) ewentualne usuwa sie z produktu z etapu c) grupy ochronne grupy karboksylowej, i e) ewentualne wysala sie produkt z etapu c) lub z etapu d) w postaci zwiazku o wzorze VII. PL PL PL PL
Description
(12) OPIS PATENTOWY (19)PL (11)196216 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 339452 (13) (22) Data zgłoszenia: 18.09.1998 (51) Int.Cl.
C07D 487/04 (2006.01) (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: C07C 303/04 (2006.01) 18.09.1998, PCT/US98/19560 C07C 309/04 (2006.01) (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
08.04.1999, WO99/16742 PCT Gazette nr 14/99 (54) Sposób wytwarzania 5-podstawionych związków pirolo[2,3-d]pirymidyny
| (73) Uprawniony z patentu: | |
| (30) Pierwszeństwo: | ELI LILLY AND COMPANY,Indianapolis,US |
| 26.09.1997,US,08/938385 26.09.1997,US,60/093039 | (72) Twórca(y) wynalazku: |
| Douglas Patton Kjell,West Lafayette,US | |
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: | Brian James Slattery,Avon,US |
| 18.12.2000 BUP 26/00 | Charles Jackson Barnett,Indianapolis,US |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: | (74) Pełnomocnik: |
| 31.12.2007 WUP 12/07 | Barbara Bogdan, POLSERVICE, Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o. |
(57) 1. Sposób wytwarzania 5-podstawionych związków pirolo[2,3-d]pirymidyny o wzorze VII w którym R oznacza grupę o wzorze NHCH(CO2R1)CH2CH2CO2R1 lub OR1, gdzie R1 niezależnie od miejsca występowania oznacza atom wodoru lub grupę ochronną grupy karboksylowej, a X oznacza wiązanie lub grupę C1-C4-alkilodiilową, lub jego farmaceutycznej soli bądź solwatu, znamienny tym, że
a) związek o wzorze IV w którym R2 oznacza NHCH(CO2R3)CH2CH2CO2R3 lub OR3, gdzie R3 niezależnie od miejsca występowania oznacza grupę ochronną grupy karboksylowej, X oznacza wiązanie lub grupę C1-C4-alkilodiilową, M oznacza kation metalu, a n oznacza 1 lub 2, poddaje się reakcji z halogenkiem trialkilosililu w rozpuszczalniku, w temperaturze co najmniej 30°C do 70°C z wytworzeniem związku o wzorze III w którym R2 i X mają wyżej podane znaczenie,
b) chlorowcuje się związek o wzorze III w temperaturze od 0°C do 60°C, otrzymując związek o wzorze V:
w którym R2 i X mają wyżej podane znaczenie, a atomem chlorowca jest atom chloru, bromu lub jodu, w rozpuszczalniku, i
c) dodaje się do produktu otrzymanego w etapie b) związek o wzorze VI:
d) ewentualne usuwa się z produktu z etapu c) grupy ochronne grupy karboksylowej, i
e) ewentualne wysala się produkt z etapu c) lub z etapu d) w postaci związku o wzorze VII.
PL 196 216B1
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania 5-podstawionych związków pirolo[2,3-d]pirymidyny będących cennymi związkami antyfolanowymi.
Związki o aktywności antyfolanowej są dobrze znane jako środki chemioterapeutyczne do leczenia raka. Ostatnio ujawniono w Patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5,416,211 (US '211) jako antyfolany lub półprodukty do antyfolanów cały szereg 5-podstawionych związków pirolo[2,3-d]pirymidyny o wzorze XVI:
1 1 w którym R oznacza grupę NHC*H(CO2R1)CH2CH2CO2R1 lub OR1, konfiguracja wokół atomu węgla oznaczonego przez * jest L, każdy podstawnik R1 oznacza atom wodoru lub taką samą albo różną grupę ochronną grupy karboksylowej, m oznacza 2 lub 3, a A oznacza grupę arylową; i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Głównym półproduktem do otrzymywania związków o wzorze XVI jest a-chlorowcoaldehyd o wzorze XV:
Wśród możliwych dróg dojścia do związku o wzorze XV, ujawnionych w U.S. '211, najbardziej bezpośrednią jest a-chlorowcowanie aldehydów o wzorze XIV:
Synteza opublikowana przez Taylora i Harringtona stanowi niżej pokazaną drogę prowadzącą do związków o wzorze XIV:
PL 196 216B1
Inna synteza opublikowana przez Larocka, et. al., może być stosowana do otrzymywania potrzebnych aldehydów o wzorze XIV przez pokazane poniżej podobne sprzęganie katalizowane palladem [O]:
Larock, R. C., Leung, W., Stolz-Dunn, S., Tet . Let., 30, 6629 (1989).
Sposobem Larocka, otrzymuje się mieszaninę pożądanych i niepożądanych produktów, bardzo trudną do rozdzielenia i oczyszczenia składników w celu wyodrębnienia związków o wzorze XIV. Ponadto, aldehydy o wzorze XIV, niezależnie od ich budowy, zazwyczaj nie są wyodrębniane, z powodu właściwej im nietrwałości, lecz są poddawane alfa-chlorowcowaniu in situ w celu wytworzenia alfa-chlorowcoaldehydów o wzorze XIX, jak to ujawniono w U.S. '211.
Celem wynalazku jest dostarczenie łatwego sposobu selektywnego wytwarzania związku o wzorze XIV, w którym powstaje analog aldehydu odpowiedni do wyodrębniania, wytwarzania na skalę masową i magazynowania oraz łatwo przekształcalny w jego postać aldehydową.
Sposób wytwarzania 5-podstawionych związków pirolo[2,3-d]pirymidyny o wzorze VII
PL 196 216B1 w którym R oznacza grupę o wzorze NHCH(CO2R1)CH2CH2CO2R1 lub OR1, gdzie R1 niezależnie od miejsca występowania oznacza atom wodoru lub grupę ochronną grupy karboksylowej, a X oznacza wiązanie lub grupę C1-C4-alkilodiilową, lub jego farmaceutycznej soli bądź solwatu, polega tym, że
a) związek o wzorze IV
w którym R2 oznacza NHCH(CO2R3)CH2CH2CO2R3 lub OR3, gdzie R3 niezależnie od miejsca występowania oznacza grupę ochronną grupy karboksylowej, X oznacza wiązanie lub grupę C1-C4-alkilodiilową, M oznacza kation metalu, a n oznacza 1 lub 2, poddaje się reakcji z halogenkiem trialkilosililu w rozpuszczalniku, w temperaturze co najmniej 30°C do 70°C z wytworzeniem związku o wzorze III
2 w którym R2 i Xmają wyżej podane znaczenie,
b) chlorowcuje się związek o wzorze III w temperaturze od 0°C do 60°C, otrzymując związek o wzorze V:
2 w którym R2 i X mają wyżej podane znaczenie, a atomem chlorowca jest atom chloru, bromu lub jodu, w rozpuszczalniku, i
c) dodaje się do produktu otrzymanego w etapie b) związek o wzorze VI:
d) ewentualne usuwa się z produktu z etapu c) grupy ochronne grupy karboksylowej, i
e) ewentualne wysala się produkt z etapu c) lub z etapu d) w postaci związku o wzorze VII. Korzystnie M oznacza kation metalu alkalicznego, n oznacza 1, X oznacza wiązanie, grupę o wzorze -CH2- lub -CH2CH2-, a R2 oznacza grupę o wzorze NHC*H(CO2R3)CH2CH2CO2R3 lub OR3, gdzie konfiguracja wokół atomu węgla oznaczonego przez * jest konfiguracją L.
PL 196 216B1
Korzystnie etap b) reakcji prowadzi się w temperaturze od 35°C do 45°C.
Korzystnie w związku o wzorze VII, R oznacza grupę o wzorze NHCH(CO2R1)CH2CH2CO2R1, jeszcze korzystniej X oznacza wtedy grupę o wzorze -CH2-, jeszcze korzystniej przeprowadza się wtedy etap d), a związek o wzorze VII wyodrębnia się w postaci soli addycyjnej z zasadą stanowiącą wodorotlenek sodu.
Korzystnie kationem metalu alkalicznego jest kation sodu.
Korzystnie etap a) prowadzi się w temperaturze pomiędzy 50°C i 70°C, jako rozpuszczalnik stosuje się acetonitryl, a jako halogenek trialkilosililu stosuje się chlorek trimetylosililu. Poniżej wynalazek będzie opisany bardziej szczegółowo.
Związki o wzorze IV, w którym R2 oznacza grupę OR3, są enancjomerami a związki o wzorze IV, w którym R oznacza grupę NHCH(CO2R3)CH2CH2CO2R3 są diastereoizomerami. Sposób, w którym stosuje się pojedyncze enancjomery, pojedyncze diastereoizomery i ich mieszaniny wchodzi w zakres wynalazku. Jest korzystne, gdy centrum chiralności, w ewentualnie obecnej reszcie kwasu glutaminowego (to znaczy gdy R2 oznacza grupę o wzorze NHC*H(CO2R3)CH2CH2CO2R3, w której C* stanowi centrum chiralności), ma konfigurację L.
W opisie wszystkie wielkości stężeń, procentów, stosunków itp. zostały wyrażone w jednostkach wagowych, jeżeli nie podano inaczej, z wyjątkiem wielkości dla mieszanin rozpuszczalników, które wyrażono w jednostkach objętościowych. Wszystkie temperatury, jeżeli nie podano inaczej, zostały wyrażone w stopniach Celsjusza. Związki lub mieszaniny związków w nawiasach, z wyjątkiem nawiasów użytych do określenia związków w postaci soli, oznaczają pochodne, których korzystnie nie wyodrębnia się przed użyciem ich w następnych reakcjach.
Ogólne terminy chemiczne użyte w ogólnych wzorach w niniejszym opisie mają ich zwyczajowe znaczenia. Np. termin alkil oznacza całkowicie nasycony prosty lub rozgałęziony łańcuch, czyli jednowartościową węglowodorową część cząsteczki mającą określoną liczbę atomów węgla i obejmującą, lecz nie ograniczająco, grupy: metylową, etylową, propylową, izopropylową, n-butylową, s-butylową i t-butylową, oraz obejmującą także, tam gdzie potrzeba, ich wyższe homologi i izomery.
Termin C1-C4 alkilo-diil oznacza całkowicie nasycony prosty łańcuch dwuwartościowej węglowodorowej części cząsteczki zawierającej od 1 do 4 atomów węgla, w której każdy atom w łańcuchu może być jednopodstawiony grupą C1-C4 alkilową. Np. 1,2-dimetyloprop-1,3-diyl jest objęty definicją C1-C4 alkilo-diilu, lecz 1,1-dimetyloprop-1,3-diylu ta definicja nie obejmuje. Termin ten obejmuje przykładowo, lecz nie ograniczająco, takie grupy jak: -CH2-, CH2CH2-, -CH2(CH2)CH2-, metyloetylo-1,2-diylową, CH2(CH2)2CH2- i butylo-1,3-diylową. Korzystne są niepodstawione grupy C1-C4 alkilo-diylowe a najkorzystniejsze są grupy -CH2- i CH2CH2-.
Termin C2-C6 alkenyl oznacza jednonienasyconą, jednowartościową, węglowodorową część cząsteczki zawierającą od 2 do 6 atomów węgla, która może mieć łańcuch rozgałęziony lub prosty. Termin ten obejmuje przykładowo, lecz nie ograniczająco, takie grupy jak: etenylową, propylenylową, allilową, butylenylową i pentylenylową.
Termin C1-C4 alkoksyl oznacza grupę metoksylową, etoksylową, propoksylową, izopropoksylową, butoksylową, s-butoksylową i t-butoksylową.
Terminy chlorowiec i halogenek oznaczają chlorek, bromek lub jodek.
Terminy podstawiona grupa benzylowa, podstawiona grupa benzhydrylowa, podstawiona grupa tritylowa oznaczają, odpowiednio, grupę benzylową, benzhydrylową i tritylową, podstawioną od 1 do 5 razy niezależnie grupą nitrową, C1-C4 alkoksylową, C1-C6 alkilową lub hydroksy(C1-C6 alkilową). Te podstawienia powinny być wykonane tylko w taki dopuszczalny przestrzennie sposób, aby część cząsteczki była stabilna chemicznie.
Terminy podstawiona grupa C1-C6 alkilowa i podstawiona grupa C2-C6 alkenylowa oznaczają, odpowiednio, grupę C1-C6 alkilową i C2-C6 alkenylowa, podstawioną od 1 do 3 razy niezależnie atomem chlorowca, grupą fenylową, tri(C1-C6 alkilo)sililową lub podstawioną fenylosulfonylową.
Terminy podstawiona grupa fenylowa i podstawiona grupa fenylosulfonylowa oznaczają, odpowiednio, grupę fenylową i fenylosulfonylowa, w której część fenylowa jest para-podstawioną grupą C1-C6 alkilową, nitrową lub atomem chlorowca.
Termin grupa opuszczająca oznacza jednowartościowy podstawnik cząsteczki, który jest podatny do wypierania nukleofilowego. Typowe grupy opuszczające obejmują, lecz nie ograniczająco, sulfoniany takie jak fenylo-, podstawione fenylo-, C1-C6 alkilo- i C1-C6 nadfluoroalkilosulfoniany; halogenki; i sole diazoniowe takie jak halogenki diazoniowe.
PL 196 216B1
Termin grupa ochronna grupy karboksylowej użyty w opisie oznacza grupę, która zazwyczaj nie znajduje się w końcowym związku leczniczym, lecz jest rozmyślnie wprowadzana w pewnym etapie procesu syntezy, w celu zabezpieczenia grupy, mogącej w przeciwnym razie reagować w trakcie trwania operacji chemicznych, i później jest usuwana. Przykłady grup ochronnych zabezpieczających kwas karboksylowy obejmują takie grupy jak: grupa C1-C6 alkilowa, podstawiona grupa C1-C6 alkilowa, grupa C2-C6 alkenylową, podstawiona grupa C2-C6 alkenylowa, grupa benzylowa, podstawiona grupa benzylowa, grupa benzhydrylowa, podstawiona grupa benzhydrylowa, grupa tritylowa, podstawiona grupa tritylowa, grupa trialkilosililowa, grupy aroilowe takie jak grupa fenacylowa itp. Rodzaj użytej grupy ochronnej grupy karboksylowej nie jest krytyczny pod warunkiem, że podstawiony kwas karboksylowy jest stabilny w warunkach późniejszej (ych) reakcji w innych częściach cząsteczki i że grupa ta może zostać usunięta w odpowiedniej chwili bez obawy rozbicia pozostałej części cząsteczki. Do zabezpieczenia grupy karboksylowej będącej podstawnikiem omawianych tu związków można także użyć grupy ochronne grupy karboksylowej podobne do grup używanych w różnych rodzajach cefalosporyn, penicyliny i peptydów. Dalsze przykłady tych grup są podane w E. Haslam, Protective Groups in Organic Chemistry, J.G.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1981, rozdział 5 i T.W.
Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed., John Wiley and Sons, New York, N.Y., 13
1991, rozdział 5. Gdy grupą ochronną grupy karboksylowej jest grupa R1 lub R3, wówczas korzystną grupą ochronną jest grupa C1-C4 alkilowa. Najkorzystniejszymi grupami ochronnymi są grupy metylowa i etylowa.
Termin trialkilosilil oznacza jednowartościową grupę sililową podstawioną 3 razy niezależnie grupą C1-C6 alkilową.
Termin halogenek trialkilosililu oznacza związek o wzorze (C1-C6 alkilo)3-Si-chlorowiec, w którym każda grupa C1-C6 alkilowa jest taka sama lub różna. Halogenki trialkilosililu obejmują, lecz nie ograniczająco, chlorek, bromek i jodek trimetylosililu, trietylosililu i tripropylosililu.
Termin kation metalu oznacza kation metalu alkalicznego lub metalu ziemi alkalicznej. Metale alkaliczne tworzą pojedynczo naładowane kationy, np., Li+1, Na+1 i K+1, podczas gdy metale ziem alkalicznych tworzą podwójnie naładowane kationy, np., Mg+2 i Ca+2, lecz ładunek sumaryczny związków o wzorze (M(HSO3-)n, lub chlorków kationów metali, jest zerowy. Dlatego więc, gdy M jest metalem I grupy, stosunek molowy kationu do anionu wynosi 1: 1a gdy M jest kationem metalu II grupy, stosunek molowy wynosi 1:2.
Używany tu termin sól farmaceutyczna oznacza sól otrzymaną przez reakcję związków otrzymanych sposobem według wynalazku z kwasem nieorganicznym lub organicznym (np. z kwasem chlorowodorowym, bromowodorowym, jodowodorowym lub p-toluenosulfonowym) albo z zasadą nieorganiczną (np. z wodorotlenkiem, węglanem albo wodorowęglanem sodu, potasu, litu lub magnezu). Takie sole są znane jako sole addycyjne z kwasami i sole addycyjne a zasadami. Dalsze przykłady soli farmaceutycznych i sposoby ich wytwarzania są podane np. w Berge, S.M. Bighley, L.D., i Monkhouse, D.C., J. Pharm. Sci., 66, 1, 1977.
Termin katalizator przenoszenia fazy oznacza sól, w której kation zawiera jako podstawniki duże niepolarne grupy nadające soli dobrą rozpuszczalność w rozpuszczalnikach organicznych. Najbardziej rozpowszechnionymi przykładami są jony tetraalkiloamoniowe i tetraalkilofosfoniowe, np. chlorek lub bromek tetraalkiloamoniowy.
Termin katalizator palladowy oznacza reagent, który jest źródłem palladu zero [Pd(0)]. Odpowiednie źródła Pd(0) obejmują, lecz nie ograniczająco, bis(dibenzylidenoaceton)pallad(0) i octan palladu(II).
Termin reagent chlorowcujący oznacza reagent, który może stanowić elektrofilowe źródło chlorowca dla cząsteczki docelowej. Typowe reagenty chlorowcujące obejmują, lecz nie ograniczająco, chlorek, bromek lub jodek benzenoselenynylu, bromek lub chlorek tionylu, kwas dibromobarbiturowy, N-bromo-, N-jodo- i N-chlorosukcynoimid, chlor pierwiastkowy, brom pierwiastkowy (i kompleksy bromu takie jak kompleks bromu z dioksanem) oraz jod pierwiastkowy, i podobne.
Termin zasada termodynamiczna oznacza zasadę, która wykonuje odwracalną deprotonację substratu kwasowego lub jest pułapką protonową dla tych protonów, które mogą tworzyć się jako produkty uboczne danej reakcji, i jest wystarczająco reaktywna do wykonania pożądanej reakcji bez znaczniejszego powodowania jakichś niepożądanych reakcji. Przykłady zasad termodynamicznych obejmują, lecz nie ograniczająco, octany, dihydraty octanów, węglany, wodorowęglany i wodorotlenki (np. octan, dihydrat octanu, węglan, wodorowęglan lub wodorotlenek litu, sodu albo potasu), tri-(C1-C4 alkilo)aminy lub związki heterocykliczne zawierające azot aromatyczny (np. imidazol i pirydynę).
PL 196 216B1
Termin odpowiedni rozpuszczalnik oznacza każdy rozpuszczalnik lub mieszaninę rozpuszczalników, obojętnych dla przebiegającej reakcji, która wystarczająco rozpuszcza reagenty, aby dostarczyć środki umożliwiające wykonywanie żądanej reakcji.
Związki o wzorze IV można wytwarzać nowym sposobem przedstawionym poniżej w schemacie 1, w którym Lg oznacza grupę opuszczającą, R4 oznacza atom wodoru lub grupę C1-C4 alkilową a X' oznacza grupę C1-C4 alkilo-diilową; z tym, że gdy X' ma znaczenie inne niż wiązanie, to wówczas 2 atom węgla alfa w alkoholu musi być grupą -CH2-; a R2i X mają znaczenie zdefiniowane powyżej dla wzoru IV.
Mieszaninę zawierającą związek o wzorze III można otrzymać przez rozpuszczenie lub zawieszenie związku o wzorze II w odpowiednim rozpuszczalniku, w obecności odpowiedniej zasady termodynamicznej i katalizatora przenoszenia fazy, ewentualnie w obecności chlorku kationu metalu, i dodanie związku o wzorze I oraz katalizatora palladowego. Gdy wszystkie reagenty zostaną zmieszane, można prowadzić reakcję w temperaturze od co najmniej 0°C do około 100°C. Gdy w związku o wzorze II Lg oznacza atom bromu wtedy, w tym szerokim przedziale temperatur, należy ogrzewać mieszaninę reakcyjną w temperaturze co najmniej około 50°C, korzystniej co najmniej około 60°C i najkorzystniej około 65°C, przez od około 8 do około 24 godzin. Gdy Lg oznacza atom jodu reakcja przebiega energiczniej, więc w tym przypadku typowym przedziałem temperatur jest przedział od 0°C do około 25°C, przy czym korzystną temperaturą reakcji jest temperatura pokojowa. Korzystny czas trwania reakcji wynosi od 8 do około 10 godzin.
Rozpuszczalniki odpowiednie dla tej reakcji obejmują, lecz nie ograniczająco, dimetylosulfotlenek, tetrahydrofuran, N,N'-dimetyloimidazol, eter dietylowy, dimetoksyetan, dioksan, acetonitryl, ich mieszaniny, i podobne rozpuszczalniki. Korzystną zasadą termodynamiczną jest zazwyczaj octan metalu alkalicznego a szczególnie korzystną zasadą jest octan litu. Jednakże, gdy Lg oznacza atom
PL 196 216B1 bromu, wówczas korzystną zasadą jest dihydrat octanu litu. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest zwykle dimetyloformamid lub dimetyloacetamid. Korzystnym katalizatorem przenoszenia fazy jest zazwyczaj bromek tetrabutyloamoniowy. Typowym korzystnym katalizatorem palladowym jest octan palladu (II). Mimo że nie jest to wymagane, w celu maksymalnego zwiększenia wydajności żądanego produktu o wzorze III korzystnie stosuje się chlorek metalu alkalicznego. Korzystnym chlorkiem kationu metalu jest chlorek litu. Korzystnymi związkami o wzorze I są te związki, w których R4 oznacza atom wodoru a X' oznacza wiązanie lub grupę -CH2- albo -CH2CH2-. W związkach o wzorze II, Lg korzystnie oznacza atom bromu lub jodu albo grupę trifluorometylo-sulfonyloksylową. Najkorzystniejszym podstawnikiem Lg jest atom jodu. Najkorzystniejszym związkiem o wzorze I jest 3-butenol.
W odniesieniu do związków o wzorze II stosuje się zwykle następujące ilości korzystnych reagentów:
zasada termodynamiczna -1,0 do około 3,0, korzystnie około 1,05 do około 1,3 równoważników; chlorek kationu metalu - 0 do około 4, korzystnie około 2,8 do około 3,2 równoważników; katalizator przenoszenia fazy -0 do około 3,0, korzystnie 0,4 do około 0,6 równoważników; oraz katalizator palladowy - 0,015 do około 0,1, korzystnie około 0,02 do około 0,03 równoważników; związek o wzorze I - 1,0 do około 2,0, korzystnie około 1,1 do około 1,3 równoważników.
W wyniku omówionej wyżej reakcji otrzymuje się mieszaninę produktów, zawierającą związek o wzorze III, który można wyodrębnić, lecz korzystnie poddaje się go dalszej reakcji jak przedstawiono na schemacie 1. Dokładne oczyszczanie związku o wzorze III lub oddzielanie go od niepożądanych produktów ubocznych nie jest potrzebne przed następnym nowym etapem ogólnego procesu. Korzystnie, przed dalszym przebiegiem procesu wykonuje się tylko zwykłą ekstrakcję rozpuszczalnikiem nie mieszającym się z wodą, po której odfiltrowuje się katalizator palladowy.
Rozpuszczalniki odpowiednie do ekstrakcji obejmują, lecz nie ograniczająco, chlorek metylenu, chloroform, octan metylu, tetrachlorek węgla, ich mieszaniny i podobne rozpuszczalniki. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest zazwyczaj octan etylu.
Reagent, stanowiący wodorosiarczyn metalu o wzorze M(HSO3-)n można dodać do filtratu ekstraktu organicznego z powyższej filtracji (mieszaniny zawierającej związek o wzorze III i produkty uboczne). Jako współrozpuszczalniki dla tej reakcji dodaje się zazwyczaj także niższy alkohol, korzystnie 5% etanol skażony metanolem (etanol 3A) lub 0,5% etanol skażony toluenem (alkohol 2B-3), i wodę. Objętość dodanego etanolu jest korzystnie w przybliżeniu równa objętości już obecnego octanu etylu zaś objętość wody w mieszaninie jest proporcjonalna do objętości skażonego etanolu, korzystnie w stosunku 1 : 5. Odpowiednie reagenty wodorosiarczyny metali obejmują, lecz nie ograniczająco, wodorosiarczyn sodu (NaHSO3) i wodorosiarczyn potasu (KHSO3), wodorosiarczyn litu (LiHSO3) i wodorosiarczyn magnezu [Mg(HSO3)2]. Korzystnym reagentem stanowiącym wodorosiarczyn metalu jest wodorosiarczyn sodu. Zazwyczaj stosuje się reagent stanowiący wodorosiarczyn metalu w ilości od około 0,85 równoważników do około 1,2 równoważników, w stosunku do związku o wzorze III.
Korzystna ilość reagenta stanowiącego wodorosiarczyn metalu wynosi zwykle około 0,90 do 1,1 a najkorzystniej około 0,95 do 1,0 równoważnika. Reakcję można wykonać w ciągu od 2 do około 15 godzin w zakresie temperatury od temperatury pokojowej do około 55°C. Korzystnie reakcję prowadzi się w ciągu od około 2 do 5 godzin w temperaturze od około 35°C do około 50°C.
Gdy reakcja jest zakończona istnieją w środowisku reakcji różne ilości rozmaitych soli kwasów sulfonowych z kationami metali, zależnie od składu mieszaniny zawierającej związek o wzorze III. Głównym składnikiem jest sól kwasu sulfonowego z kationem metalu o wzorze IV. Zazwyczaj, główny składnik związek o wzorze IV wytrąca się samorzutnie z mieszaniny produktów, lecz gdy samorzutna krystalizacja nie nastąpi, wówczas przez ostrożne wyregulowanie objętości rozpuszczalnika można spowodować krystalizację głównego składnika. Zazwyczaj w celu wymuszenia wytrącania się głównego składnika, czyli soli kwasu sulfonowego z kationem metalu, zwiększa się ilość octanu etylu w stosunku do ilości etanolu i wody. Ta metoda regulacji objętości rozpuszczalnika jest dobrze znana specjalistom. Żądany główny składnik, sól kwasu sulfonowego z kationem metalu o wzorze IV, po wytrąceniu można oddzielić przez filtrację.
PL 196 216B1
Korzystnymi związkami o wzorze IV są:
Stosowanie powyższej chemii umożliwia syntezę związków o wzorze IV, które obejmują, lecz nie ograniczająco, takie związki jak: .
sól sodowa kwasu 1-hydroksy-3-(4-karbometoksyfenylo)propanosulfonowego;
sól potasowa kwasu 1-hydroksy-3-(4-karboetoksyfenylo)propanosulfonowego;
sól litowa kwasu 1-hydroksy-2,3-dimetylo-4-(4-karbometoksyfenylo)butanosulfonowego;
ester dimetylowy kwasu N-(4-[(soli sodowej kwasu 3-hydroksy-3-sulfonowego)propylo]benzoilo)-L-glutaminowego;
ester dietylowy kwasu N-(4-[(soli potasowej kwasu 3-hydroksy-3-sulfonowego)propylo]benzoilo)-L-glutaminowego;
ester dipropylowy kwasu N-(4-[(soli litowej kwasu 1,2-dimetylo-4-hydroksy-4-sulfonowego)butylo]benzoilo)-L-glutaminowego.
Związki o wzorze III można wytwarzać ze związków o wzorze IV nowym sposobem przedstawionym niżej na schemacie 2, na którym M, n, R2 i X mają wyżej podane znaczenie dla wzoru IV.
Związki o wzorze IV można przekształcać w aldehydy o wzorze III przez rozpuszczenie lub zawieszenie związku o wzorze IV w odpowiednim rozpuszczalniku i dodanie halogenku trialkilosililu. Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują, lecz nie ograniczająco, aceton, tetrahydrofuran, eter dietylowy, chlorek metylenu, octan metylu, octan etylu, chloroform, ich mieszaniny i podobne rozpuszczalniki. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest zwykle acetonitryl. Stwierdzono, że wydajność tej reakcji można zwiększyć przez odgazowanie roztworu zawierającego związek o wzorze IV, przed dodaniem chlorku trialkilosililu, za pomocą gazu obojętnego. Jako gaz obojętny stosuje się zazwyczaj azot.
Korzystnym halogenkiem trialkilosililu jest zwykle chlorek trimetylosililu. Halogenek trialkilosililu stosuje się zwykle w nadmiarze stechiometrycznym. Używa się np. zazwyczaj 2 do 4 nadmiarów stechiometrycznych w stosunku do ilości związku o wzorze IV. Zwykle korzystne jest 2,7 do około 2,9 nadmiarów stechiometrycznych. Mieszaninę poddaje się reakcji zwykle w ciągu od około 15 minut do około 1 godziny. Reakcję prowadzi się zazwyczaj w podwyższonej temperaturze, wynoszącej co najmniej około 30°C, korzystnie co najmniej około 40°C, korzystniej co najmniej około 50°C i najkorzystniej w przedziale od około 60°C do 70°C.
Mimo że wyodrębnianie i oczyszczanie związków o wzorze III otrzymanych całkowicie nowym sposobem według wynalazku jest możliwe, związków tych zwykle nie oczyszcza się, lecz przekształca je dalej w 5-podstawione związki pirolo[2,3-d]pirymidyny o wzorze VII(a) w sposób przedstawiony niżej na schemacie 3, na którym R2 i X mają wyżej podane znaczenie dla wzoru IV.
PL 196 216B1
Związki o wzorze V można otrzymać przez dodanie środka chlorowcującego do roztworu zawierającego związek o wzorze III otrzymany w sposób opisany w schemacie 2. Środek chlorowcujący można dodawać w korzystnej temperaturze 60°C do 70°C poprzedniej reakcji lecz korzystniejsze jest ochłodzenie mieszaniny reakcyjnej przed dodaniem tego środka. Środek chlorowcujący można dodać w temperaturze od 0°C do 60°C, lecz stwierdzono, że korzystniejsze jest dodawanie go w temperaturze od około 35°C do około 45°C. Po dodaniu środka chlorowcującego miesza się otrzymaną mieszaninę w ciągu od około 5 minut do około 2 godzin. Czas prowadzenia reakcji chlorowcowania wynosi zwykle od około 5 minut do około 1 godziny, lecz korzystne reakcję prowadzi się w ciągu 20 minut lub krócej. Korzystnym podstawnikiem chlorowcowym w związku o wzorze V jest atom bromu a korzystnym środkiem chlorowcującym jest zwykle brom pierwiastkowy. Gdy reakcja jest zakończona, środowisko reakcji można ochłodzić przez dodanie roztworu wodnego znanego wymiatacza rodnikowego chlorowca, takiego jak wodorosiarczyn sodu. Związek o wzorze V można następnie wyekstrahować za pomocą odpowiedniego, nie mieszającego się z wodą, rozpuszczalnika organicznego. Otrzymany roztwór zawierający związek o wzorze V odznacza się dużą czystością i może zostać użyty bezpośrednio do otrzymywania związków o wzorze VII(a) lub związków o wzorze VII:
oraz ich farmaceutycznych soli i solwatów; przez zastosowanie procedur opisanych w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5,416,211, którego ujawnienie włączono tu jako odnośnik.
Gdy któryś ze związków o wzorze II, IV, IV, VII lub VII(a) zawiera grupy ochronne chroniące grupę karboksylową, można je usunąć sposobami dobrze znanymi w stanie techniki. Liczne reakcje dla wprowadzania i usuwania grup ochronnych chroniących grupę karboksylową, przewidywane w ramach wynalazku, opisano w szeregu dzieł standardowych obejmujących, np. The Peptides, Vol. I, Schrooder and Lubke, Academic Press (London and New York, 1965) i wyżej cytowane powołanie się
PL 196 216B1 na Greene'a. Sposoby usuwania korzystnych grup ochronnych chroniących grupę karboksylową, zwłaszcza grup metylowej i etylowej, opisano dokładnie w poniższych przykładach 5 i 7. 11
Gdy w związkach o wzorze VII R oznacza grupę o wzorze NHCH(CO2R1)CH2CH2CO2R1 lub gdy w związkach o wzorze II, IV, IV lub VII (a) R2 oznacza grupę o wzorze NHCH(CO2R3)CH2CH2CO2R3 wówczas grupę R lub R2 można wprowadzić w trakcie syntezy w każdej dogodnej chwili. Np. resztę kwasu glutaminowego można wprowadzić po reakcjach przedstawionych na schematach 1-3 przede wszystkim w sposób opisany w poniższych przykładach 5 i 6. Alternatywnie, dostępny w handlu ester dialkilowy kwasu glutaminowego o wzorze NH2CH(CO2R3)CH2CH2CO2R3 można sprzęgnąć z dostępnym w handlu kwasem p-chlorowcobenzoesowym przed późniejszą reakcją według schematu 1.
Optymalny czas prowadzenia reakcji przedstawionych na schematach 1-3 można ustalić przez kontrolowanie przebiegu reakcji konwencjonalnymi metodami chromatograficznymi. Dobór rozpuszczalnika dla reakcji zazwyczaj nie jest krytyczny pod warunkiem, że stosowany rozpuszczalnik jest obojętny w stosunku do przebiegającej reakcji i w wystarczającym stopniu rozpuszcza substraty reakcji tworząc środowisko, w którym zachodzi żądana reakcja. Jeżeli nie zalecono inaczej, wszystkie opisane tu reakcje prowadzi się w obojętnej atmosferze. Korzystną obojętną atmosferę stanowi azot.
Przedstawiony na schemacie 1 sposób wytwarzania nowych związków o wzorze IV w znacznym stopniu ułatwia oczyszczanie związków o wzorze III wytwarzanych przez sprzęganie alkenolu z halogenkiem arylu. Sposób przedstawiony na schemacie 2 jest poprzednio nieznaną metodą wytwarzania aldehydów z soli kwasu sulfonowego z kationem metalu. Przypuszcza się, że to przekształcenie może być ogólnie stosowane i ma duży potencjał powszechnej użyteczności w dziedzinie syntezy. Szczególnie w tym przypadku, przekształcenie prowadzi selektywnie i dokładnie do otrzymania związków o wzorze III. Ponadto, związki o wzorze IV, które w kontekście wynalazku można uważać za analogi aldehydów, są stabilnymi, zwykle krystalicznymi substancjami, nadającymi się do wytwarzania na skalę masową oraz podatnymi do oczyszczania i magazynowania. Tak więc, procesy techniczne, których wymaga wytwarzanie aldehydów o wzorze III lub podobnych aldehydów, są wykonywane łatwiej w ramach ogólnego sposobu według wynalazku.
Poniższe przykłady są tylko ilustracją wynalazku i nie stanowią jakiegokolwiek ograniczenia zakresu wynalazku.
Terminy i skróty użyte w tych przykładach mają ich normalne znaczenia jeżeli nie podano innych znaczeń. Np. skróty °C, N, mmol, g, d, ml, M, HPLC, 1H- NMR, 13C-NMR i obj. oznaczają, odpowiednio, stopień Celsjusza, normalny lub normalność, milimol lub milimole, gram lub gramy, gęstość, mililitr lub mililitry, molowy lub molarność, wysokosprawna chromatografia cieczowa, protonowy jądrowy rezonans magnetyczny, jądrowy rezonans magnetyczny węgla 13, i ilość w nl/gram w stosunku do substancji wyjściowej. Ponadto, podano tylko interesujące maksima absorpcji dla widm IR a nie wszystkie zaobserwowane maksima.
P r z y k ł a d y
P r z y k ł a d 1. Wytwarzanie (4-(4-Karbometoksyfenylo)butanalu.
Stosowaną niżej żywicę Deloxane THP Type 2 poddano obróbce wstępnej przez zmieszanie jej z alkoholem izopropylowym (4 obj., 40 ml). Następnie przefiltrowano warstwę organiczną zawiesiny żywicy przed późniejszym użyciem jej w niżej opisany sposób.
Do dimetyloformamidu (698 ml) dodano ester metylowy kwasu 4-bromobenzoesowego (60,0 g; 279,00 mmoli), dihydrat octanu litu (31,31 g; 306,90 mmoli), chlorek litu (35,48 g; 837 mmoli) i chlorek tetrabutyloamoniowy (41,22 gramów; 131,49 mmoli). Otrzymany roztwór odgazowano przez podpowierzchniowe przepłukanie go azotem. Dodano 3-buten-1-ol (24,19 gramów; 28,81 ml; 334,81 mmoli) i octan palladu (1,57 grama; 6,98 mmoli) i, mieszając, ogrzewano mieszaninę reakcyjną w ciągu około 10 godzin do temperatury 65°C. Zakończenie reakcji ustalono przez oznaczenie zużycia surowca wyjściowego (poniżej 0,4% estru metylowego kwasu 4-bromobenzoesowego jako pozostałości) pokazanego za pomocą HPLC (odwrócona faza, bufor 60% acetonitrylu : 2,5% kwasu octowego). Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 25°C - 30°C i dodano wodę (700 ml)i octan etylu (700 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 10 minut, po czym pozostawiono do rozdzielenia na warstwy. Warstwę organiczną oddzielono i pozostawiono a warstwę wodną ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu (720 ml). Popłuczki octanu etylu połączono z pierwotną warstwą organiczną i połączone warstwy organiczne przemyto solanką (350 ml). Warstwę organiczną przefiltrowano w celu usunięcia palladu pierwiastkowego, i zawieszono w niej żywicę Deloxane® THP Type II (3,0 gramy na sucho), mieszając w ciągu 45 minut. Tytułowy związek otrzymano jako roztwór w octanie etylu, z wydajnością około 87%. Małą ilość roztworu w octanie etylu zatężono w celu scharakteryzowania produktu.
PL 196 216B1
Dane analityczne:
1H NMR: (d6-DMSO) d 9,65 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,63 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,43 (td, J = 7,4, 1,5 Hz, 2H), 1,82 (m, 2H).
13C-NMR: (d6-DMSO) d 203,1, 166,2, 147,4, 129,3, 128,7, 127,4, 51,9, 42,4, 34,3, 23,0.
P r zyk ł a d 2. Sól sodowa kwasu 1-hydroksy-4-(4-karbometoksyfenylo)butanosulfonowego.
Ekstrakty w octanie etylu z przykładu 1 zatężono do 3,6 i obj. (8,7 ml) pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze około 37°C. Dodano alkohol 3A (3 obj.; 7,2 ml) i wodę (0,63 obj.; 1,51 ml) a następnie wodorosiarczyn sodu (1,04 g; 10,03 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu około 8 godzin. Po upływie 10 minut rozpoczęła się krystalizacja kwasu sulfonowego. Zakończenie reakcji oznaczono za pomocą analizy 1H NMR filtratu mieszaniny reakcyjnej. Końcowa zawiesinę o barwie białej przefiltrowano, otrzymując tytułowy związek (2,78 gramów; 8,98 mmoli) w postaci krystalicznej substancji stałej o białej barwie, z wydajnością około 80%. Placek filtracyjny przemyto etanolem (1,8 obj.) i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Zanieczyszczenia izomeryczne były niewykrywalne za pomocą NMR.
Dane analityczne:
1H-NMR: (d6-DMSO) d 7,86 (d, J = 8,27 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,27 Hz, 2H), 5,33 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,63 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,48 (m, 1H).
13C-NMR: (d6-DMSO) d 166,2, 148,3, 129,2, 128,7, 127,1, 82,7, 51,9, 35,1, 31,2, 27,2.
IR: (badanie jak dla granulki KBr) 3237, 2962, 2930, 2889, 1726 cm-1.
P r zyk ł a d 3. Wytwarzanie 1-Hydroksy-2-bromo-4-(4-karbometoksyfenylo)butanalu.
Do 50 ml kolby okrągłodennej o pojemności 50 ml zaopatrzonej w mieszadło indukcyjne wprowadzono addukt wodorosiarczynu sodu i estru metylowego kwasu 4-(4-oksobutylo)benzoesowego (3,10 grama; 10 mmoli), acetonitryl (14 ml) i chlorotrimetylosilan (3,6 ml; 28 mmoli). W ciągu 5 minut przepuszczano przez mieszaninę gazowy azot, po czym ogrzewano mieszaninę na łaźni o temperaturze 60°C w ciągu 1 godziny w atmosferze azotu. Po upływie tego czasu mieszanina uzyskała jasno żółte zabarwienie. Następnie mieszaninę ochłodzono do temperatury 5°C i dodano brom (0,5 ml; 9,7 mmoli). Brązowawe zabarwienie bromu występowało w ciągu 1 minuty. Roztwór uzyskał jasno żółte zabarwienie a widoczne substancje stałe wydawały się bezbarwne. Mieszaninę usunięto z kąpieli chłodzącej i mieszano w ciągu dodatkowych 2 godzin. Następnie w celu związania nieprzereagowanego bromu i ochłodzenia mieszaniny dodano wodę (14 ml) i wodorosiarczyn sodu (0,14 grama) i mieszano ją w ciągu 1 godziny. Następnie rozdzielono mieszaninę między chlorek metylenu (14 ml) i dodatkowe 7 ml wody. Fazę organiczną oddzielono i zatężono na wyparce obrotowej do objętości 26 ml. W tych 26 ml był zawarty związek tytułowy, którego nie oczyszczano i nie wyodrębniano przed późniejszą reakcją w poniższym przykładzie 4. Małą ilość roztworu w chlorku metylenu zatężono w celu scharakteryzowania produktu.
Dane analityczne:
1H-NMR: (CDCl3) d 9,40 (d, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,26 (d, 2H), 4,15 (ddd, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,89 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,21 (m, 1H).
13C-NMR: (CDCl3) d 191,4, 166,8, 145,1, 129,9, 128,5, 128,5, 54,4, 52,0, 32,7, 32,6.
P r z y k ł a d 4. Wytwarzanie estru metylowego kwasu 4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-okso-1H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-5-ylo)etylo]benzoesowego.
Do 26 ml warstwy organicznej z przykładu 3, zawierającej 1-hydroksy-2-bromo-4-(4-karbometoksyfenylo)butanal, dodano 2,4-diamino-6-hydroksypirymidynę (1,26 grama; 10 mmoli), octan sodu (1,68 grama; 20 mmoli) i wodę (23 ml). Przez otrzymaną mieszaninę reakcyjną w ciągu 15 minut przepuszczano pęcherzyki azotu. Następnie mieszaninę ogrzewano w ciągu 2 godzin w temperaturze 40°C w atmosferze azotu, po czym ochłodzono mieszaninę do temperatury otoczenia, przefiltrowano i przemyto osad 23 ml mieszaniny acetonitrylu i wody w stosunku 1 : 1. Placek filtracyjny wysuszono, otrzymując 1,47 grama substancji w postaci igieł o barwie jasnożółtej. Analiza wykazała, że ogólna wydajność z przykładów 3 i 4 wyniosła 45% a czystość oznaczona za pomocą HPLC (fazy odwrócone, gradient 50% do 30% metanolu: 20 mM diwodorofosforanu potasu lub diwodorofosforanu amonu jako buforu) 94,8%.
Dane analityczne:
1H-NMR (d6-DMSO) d 10,66 (s, 1H), 10,23 (s, 1H), 7,84 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 6,31 (s, 1H), 6,08 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,98 (dd, 2H), 2,86 (dd, 2H).
13C-NMR (d6-DMSO) d 166,3, 159,4, 152,3, 151,3, 148,4, 129,2, 128,7, 127,1, 117,6, 113,6, 98,8, 52,0, 36,3, 27,9.
PL 196 216B1
P r z y k ł a d 5. Wytwarzanie kwasu 4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-okso-1H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-5-ylo)etylo]benzoesowego.
Do kolby załadowano 13,0 gramów estru metylowego kwasu 4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-okso-1H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-5-ylo]benzoesowego i 150 ml 2N wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Zastosowano mieszanie i ogrzewano zawiesinę do temperatury 40°C. Przebieg reakcji kontrolowano za pomocą HPLC (fazy odwrócone, gradient 50% do 30% metanolu: 20 mM diwodorofosforanu potasu lub diwodorofosforanu amonu jako buforu). Do roztworu dodano alkohol 3A (230 ml), po czym zaszczepiono roztwór autentycznym kwasem 4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-okso-1H-pirolo-[2,3-d]pirymidyn-5-ylo)etylo]benzoesowym (otrzymanym sposobem opisanym w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych. Ameryki nr 5,416,211). Wartość pH roztworu nastawiono na 4,4 za pomocą 6N kwasu chlorowodorowego (48,5 ml). Wytracony osad odfiltrowano i przemyto 30 ml mieszaniny 1: 1woda : alkohol 3A. Osad wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C. Odzyskano 10,84 gramów tytułowego związku.
Dane analityczne:
1H NMR (d6-DMSO) d 10,66 (br s, 1H), 10,33 (br s, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 6,31 (s, 1H), 6,17 (br s, 2H), 2,97 (m, 2H), 2,85 (m, 2H).
13C-NMR (d6-DMSO) d 167,6, 159,5, 152,4, 151,4, 147,9, 129,4, 128,6, 128,4, 117,7, 113,6, 98,8, 36,4, 28,0.
Przykład 6. Wytwarzanie soli kwasu p-toluenosulfonowego estru dietylowego kwasu N-(4-[2-(2-amino-4, 7-dihydro-4-okso-1H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-5-ylo)etylo]benzoilo)-L-glutaminowego.
Do kolby o pojemności 50 ml z mieszadłem mechanicznym, termometrem i doprowadzeniem N2 załadowano 1,93 g (skorygowanego dla oznaczania) kwasu 4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-okso-1H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-5-ylo)etylo]benzoesowego (2, 5 g, stężenie 77%) oraz 13,5 ml dimetyloformamidu. Zawiesinę mieszano w ciągu 15 minut i dodano 1,94 grama N-metylomorfoliny (2,9 równoważnika). Mieszaninę ochłodzono do temperatury 5°C na łaźni lodowo-wodnej i szybko dodano chlorodimetoksytriazynę (1,46 grama; 1,28 równoważnika). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury otoczenia. Reakcję kontrolowano za pomocą HPLC (fazy odwrócone, gradient 20% do 46% acetonitrylu: 0,5% kwasu octowego jako buforu) i zakończono w ciągu 1 godziny w temperaturze 23°C. Następnie przeniesiono mieszaninę reakcyjną do kolby Erlenmeyera o pojemności 250 ml, zawierającej 36 ml wody dejonizowanej i 18 ml chlorku metylenu. Kolbę reakcyjną wypłukano 18 ml chlorku metylenu, który dodano do kolby Erlenmeyera. Mieszaninę mieszano w ciągu 15 minut, po czym pozostawiono ją do rozdzielenia na warstwy. Warstwę chlorku metylenu zatężono od 46 gramów do 13 gramów pod zmniejszonym ciśnieniem, stosując wyparkę obrotową, przy temperaturze kąpieli 45°C. Koncentrat rozcieńczono przez dodanie 55 ml alkoholu 3A i zatężono ponownie do 10 gra- móww celu usunięcia chlorku metylenu. Koncentrat rozcieńczono do objętości całkowitej 60 ml przez dodanie alkoholu 3A i otrzymany roztwór ogrzano do temperatury 70°C do 75°C. Dodano w ciągu 30 - 90 minut kwas p-toluenosulfonowy (3,16 g; 2,57 równoważnika) rozpuszczony w 55 ml alkoholu 3A. Powstałą zawiesinę ogrzewano w ciągu 1 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Następnie zawiesinę ochłodzono do temperatury otoczenia i przefiltrowano przez 7 cm lejek Bϋchnera. Mokry placek filtracyjny przemyto 25 ml etanolu i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C przez noc, otrzymując 3,66 grama związku tytułowego o stężeniu 95%.
Dane analityczne:
1H NMR (d6-DMSO) d 11,59 (br s, 1H), 11,40 (s, 1H), 8,66 (d, 1H), 7,88 (br s, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,29 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 6,52 (s, 1H), 4,42 (m, 1H, 4,09 (q, 2H), 4,03 (q, 2H), 2,94 (m, 2H), 2,89 (m, 2H),2,43 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,08 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,17 (t, 3H), 1,14 (t, 3H).
13C NMR (d6-DMSO) d 172,3, 171,9, 166,7, 157,2, 150,6, 145,8, 144,4, 138,6, 138,3, 131,3, 128,4, 128,3, 127,5, 125,6, 119,2, 115,4, 99,1, 60,6, 60,0, 52,0, 35,8, 30,2, 27,2, 25,8, 20,8, 14,1, 14,1.
P r z y k ł a d 7. Wytwarzanie kwasu N- [4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-okso-1H-pirolo-[2,3-d]pirymidyn-5-ylo)etylo]benzoilo]-L-glutaminowego.
Do 1,00 grama soli estru dietylowego kwasu N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-okso-1H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-5-ylo)etylo]benzoilo]-L-glutaminowego z kwasem p-toluenosulfonowym w kolbie Erlenmeyera o pojemności 50 ml dodano 1N wodny roztwór wodorotlenku sodu (6,7 ml) i otrzymaną mieszaninę mieszano aż do rozpuszczenia się wszystkich substancji stałych (około 20 minut). Otrzymany roztwór miał jasnozielona barwę. Dodano 6 - 7 ml wody dejonizowanej i nastawiono pH na 2,8 -3,1 rozcień14
PL 196 216B1 czonym kwasem chlorowodorowym. Otrzymaną zawiesinę ogrzano do temperatury około 70°C w celu wytworzenia dużych cząstek substancji stałej. Substancję stałą odfiltrowano otrzymując tytułowy związek.
P r z y k ł a d 8. Wytwarzanie soli disodowej kwasu N-(4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-okso-1H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-5-ylo)etylo]benzoilo)-L-glutaminowego.
Kwas N-(4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-okso-1H-pirolo-[2,3-d]pirymidyn-5-ylo)etylo]benzoilo)-L-glutaminowy z przykładu 7 rozpuszczono w 3,8 ml wody i 2,2 ml 1N wodorotlenku sodu. Nastawiono pH mieszaniny na 7,5 - 8,5 rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym i 1N wodorotlenkiem sodu. Roztwór ogrzano do temperatury 70°C i dodano 40 ml alkoholu 3A. Roztwór pozostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej. Podczas stygnięcia wytrącił się osad tworząc gęstą zawiesinę. Osad odfiltrowano i przemyto mieszaniną etanol : woda 4:1. Następnie osad wysuszono w temperaturze 50°C w suszarce próżniowej. Odzyskano 640 miligramów tytułowego związku w postaci substancji stałej.
Dane analityczne:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6/D2O) d 7,67 (d, =7,8 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,30 (s, 1H), 4,09 (m, 1H), 2,88 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,05 -1,71 (m, 4H).
13C NMR (75 MHz, DMSO-d6/D2O) d 179,9, 176,9, 167,1, 160,8, 152,9, 151,7, 146,7, 132,6, 129,4, 127,9, 118,7, 115,2, 99,5, 56,1, 36,8, 35,3, 30,1, 28,4.
P r z y k ł a d 9. Wytwarzanie soli sodowej kwasu 1-hydroksy-4-(L-N-[1,3-dikarboetoksypropylo]-benz-4-amido)butanosulfonowego.
Zmieszano L-N-1,3-(dikarboetoksypropylo)-4-jodobenzamid (10,00 g; 23,1 mmole), chlorek litu (2,937 g; 69,3 mmole), octan litu (2,592 g; 25,4 mmoli), chlorek tetrabutyloamoniowy (3,412 g; 11,55 mmoli) i dimetyloformamid (57,7 ml) . Mieszaninę dokładnie przepłukano azotem. Dodano 3-buten-1-ol (1,998 g; 27,7 mmoli) i octan palladu(II) (0,130 g; 0,577 mmola).
Mieszaninę ogrzewano w ciągu 24 godzin w temperaturze 60°C w atmosferze azotu. Po upływie tego czasu HPLC (fazy odwrócone, 60% acetonitryl : 2,5% kwas octowy jako bufor) wykazała zakończenie reakcji. Mieszaninę rozdzielono między octan etylu (58 ml) i wodę (58 ml). Oddzielono warstwy. Warstwę wodną ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu (58 ml na jedną ekstrakcję). Warstwy organiczne zmieszano i przemyto solanką (30 ml). Otrzymaną warstwę organiczną zatężono do objętości 25 ml. Dodano octan etylu (15 ml), wodę (3,25 ml) i wodorosiarczyn sodu (0,636 g; 6,11 mmoli). Mieszaninę mieszano w temperaturze 25°C w ciągu 16 godzin. Dodano aceton (75 ml). Wytrącony produkt odfiltrowano i wysuszono w suszarce próżniowej, otrzymując 1,59 g tytułowego związku. Wydajność: 48,6%.
P r z y k ł a d 10. Wytwarzanie estru dietylowego kwasu N-(4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-okso-1H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-5-ylo)etylo]benzoilo)-L-glutaminowego.
W kolbie okrągłodennej o pojemności 25 ml z mieszadłem magnetycznym zmieszano sól sodową kwasu 1-hydroksy-4-(L-N-[1,3-dikarboetoksypropylo]benz-4-amido)butanosulfonowego (0,922 g; 2,0 mmole), acetonitryl (5 ml) i chlorek trimetylosililu (0,72 ml). Mieszaninę przepłukiwano w ciągu 5 minut azotem, po czym ogrzewano ją w ciągu 1 godziny w temperaturze 60°C. Następnie nastawiono temperaturę 40°C i dodano brom (98 ml; 1,9 mmola). Analiza metodą 1H-NMR wykazała czyste przekształcenie w pochodną a-bromku. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury otoczenia i przemyto 1% wodnym roztworem wodorosiarczynu sodu (2,5 ml). Fazę organiczną odparowano do postaci oleju. Dodano 2,4-diamino-6-hydroksypirymidynę (300 mg; 2,4 mmole), octan sodu (500 mg), wodę (5 ml) i acetonitryl (5 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 40°C w ciągu 6 godzin. Górną, organiczną fazę oddzielono i zatężono do postaci oleju (450 mg). 1H-NMR i HPLC (fazy odwrócone, gradient 20% do 40% acetonitrylu: 0,5% kwasu octowego jako buforu) potwierdziły, że olejem był w przeważającym stopniu tytułowy związek.
Wynalazek opisano szczegółowo z uwzględnieniem jego korzystnych postaci. Jednakże, specjaliści po przeanalizowaniu niniejszego ujawnienia, mogą wprowadzić modyfikacje i/lub ulepszenia w ramach zakresu i istoty wynalazku zawartych w załączonych zastrzeżeniach.
Claims (8)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania 5-podstawionych związków pirolo[2,3-d]pirymidyny o wzorze VII nie od miejsca występowania oznacza atom wodoru lub grupę ochronną grupy karboksylowej, a X oznacza wiązanie lub grupę C1-C4-alkilodiilową, lub jego farmaceutycznej soli bądź solwatu, znamienny tym, żea) związek o wzorze IV w którym R2 oznacza NHCH(CO2R3)CH2CH2CO2R3 lub OR3, gdzie R3 niezależnie od miejsca występowania oznacza grupę ochronną grupy karboksylowej, X oznacza wiązanie lub grupę C1-C4-alkilodiilową, M oznacza kation metalu, a n oznacza 1 lub 2, poddaje się reakcji z halogenkiem trialkilosililu w rozpuszczalniku, w temperaturze co najmniej 30°C do 70°C z wytworzeniem związku o wzorze III 2 w którym R2 i Xmają wyżej podane znaczenie,b) chlorowcuje się związek o wzorze III w temperaturze od 0°C do 60°C, otrzymując związek o wzorze V:2 w którym R2 i X mają wyżej podane znaczenie, a atomem chlorowca jest atom chloru, bromu lub jodu, w rozpuszczalniku, iPL 196 216B1c) dodaje się do produktu otrzymanego w etapie b) związek o wzorze VI:d) ewentualne usuwa się z produktu z etapu c) grupy ochronne grupy karboksylowej, ie) ewentualne wysala się produkt z etapu c) lub z etapu d) w postaci związku o wzorze VII.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że M oznacza kation metalu alkalicznego, n oznacza 1, X oznacza wiązanie, grupę o wzorze -CH2- lub -CH2CH2-, a R2 oznacza grupę o wzorze NHC*H(CO2R3)CH2CH2CO2R3 lub OR3, gdzie konfiguracja wokół atomu węgla oznaczonego przez * jest konfiguracją L.
- 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że etap b) reakcji z zastrz. 1 prowadzi się w temperaturze od 35°C do 45°C.
- 4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że w związku o wzorze VII R oznacza grupę o wzorze NHCH(CO2R1)CH2CH2CO2R1.
- 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że X oznacza grupę o wzorze -CH2-.
- 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że przeprowadza się etap d) z zastrz. 1, a związek o wzorze VII wyodrębnia się w postaci soli addycyjnej z zasadą stanowiącą wodorotlenek sodu.
- 7. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że kationem metalu alkalicznego jest kation sodu.
- 8. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że etap a) prowadzi się w temperaturze pomiędzy50°C i 70°C, jako rozpuszczalnik stosuje się acetonitryl, a jako halogenek trialkilosililu stosuje się chlorek trimetylosililu.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US9303997P | 1997-09-26 | 1997-09-26 | |
| US93838597A | 1997-09-26 | 1997-09-26 | |
| PCT/US1998/019560 WO1999016742A1 (en) | 1997-09-26 | 1998-09-18 | Processes and intermediates useful to make antifolates |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL339452A1 PL339452A1 (en) | 2000-12-18 |
| PL196216B1 true PL196216B1 (pl) | 2007-12-31 |
Family
ID=26786718
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL339452A PL196216B1 (pl) | 1997-09-26 | 1998-09-18 | Sposób wytwarzania 5-podstawionych związków pirolo[2,3-d]pirymidyny |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6013828A (pl) |
| JP (1) | JP2001518459A (pl) |
| KR (1) | KR20010030712A (pl) |
| CN (2) | CN1246295C (pl) |
| AU (1) | AU740087B2 (pl) |
| BR (1) | BR9812524A (pl) |
| CA (1) | CA2304656A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ301563B6 (pl) |
| EA (1) | EA002452B3 (pl) |
| HU (1) | HUP0003954A3 (pl) |
| ID (1) | ID24165A (pl) |
| IL (1) | IL135190A (pl) |
| NO (2) | NO314456B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ503600A (pl) |
| PL (1) | PL196216B1 (pl) |
| TR (1) | TR200001220T2 (pl) |
| UA (1) | UA53742C2 (pl) |
| WO (1) | WO1999016742A1 (pl) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU6890800A (en) * | 1999-08-23 | 2001-03-19 | Eli Lilly And Company | A novel crystalline form of disodium n-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-3h-pyrrolo[2,3-D]- pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]-l-glutamic acid salt and processes therefor |
| CZ303772B6 (cs) * | 2000-02-25 | 2013-05-02 | Eli Lilly And Company | Heptahydrátová krystalická forma disodné soli N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]-benzoyl]L-glutamové kyseliny a zpusob její prípravy |
| CN100379729C (zh) * | 2006-04-06 | 2008-04-09 | 海南天源康泽医药科技有限公司 | 硝基化合物及其在培美曲塞制备中的应用 |
| EP1934226A2 (en) * | 2006-08-14 | 2008-06-25 | Sicor, Inc. | Highly pure pemetrexed diacid and processes for the preparation thereof |
| EP2322526A1 (en) * | 2006-08-14 | 2011-05-18 | Sicor, Inc. | Crystalline form of pemetrexed diacid and process for the preparation thereof |
| JP2010523589A (ja) * | 2007-04-03 | 2010-07-15 | ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド | ペメトレキセドの固体形 |
| CN101417998B (zh) | 2007-10-24 | 2012-10-24 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种培美曲塞盐的纯化方法 |
| CN101591247B (zh) * | 2008-05-30 | 2012-09-05 | 上海希迪制药有限公司 | 合成4-(4-甲酯基苯基)丁醛的方法 |
| CN101684121B (zh) * | 2008-09-22 | 2013-04-03 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 培美曲塞二酸的新晶型及其制备方法 |
| US9174991B2 (en) | 2009-11-24 | 2015-11-03 | Azad Pharmaceutical Ingredients Ag | Crystalline form of pemetrexed disodium |
| IT1401677B1 (it) * | 2010-07-22 | 2013-08-02 | Chemi Spa | Nuovo processo per la sintesi di pemetrexed sale disodico |
| UA105580C2 (uk) * | 2010-08-02 | 2014-05-26 | Неон Лабораторіс Лтд. | Спосіб одержання діалкілпеметрекседу високої чистоти |
| EP2675808A4 (en) * | 2011-02-15 | 2014-07-09 | Hetero Research Foundation | PROCESS FOR OBTAINING DISODIUM PEMETREXED |
| US9051322B2 (en) | 2011-03-23 | 2015-06-09 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process for the production of a pemetrexed salt |
| AU2011363636B2 (en) * | 2011-03-25 | 2016-03-17 | Scinopharm Taiwan Ltd | Process for the production of a pemetrexed salt |
| TW201307276A (zh) | 2011-05-05 | 2013-02-16 | Lonza Ag | 製備４，４－二烷氧基－１－丁烯－１－基芳烴 |
| CN102887902B (zh) * | 2012-10-10 | 2015-05-20 | 北京莱瑞森医药科技有限公司 | 一种合成高纯度培美酸的制备工艺 |
| CN102911176B (zh) * | 2012-10-10 | 2015-07-22 | 德州德药制药有限公司 | 一种培美曲塞二钠的制备方法 |
| KR101578093B1 (ko) * | 2013-09-05 | 2015-12-16 | 주식회사 삼양바이오팜 | 고순도 페메트렉세드 제조를 위한 향상된 중간체 제조 방법 및 이를 사용하여 고순도 페메트렉세드를 제조하는 방법 |
| NZ630292A (en) | 2013-11-25 | 2015-02-27 | Shilpa Medicare Ltd | Process for crystalline pemetrexed dipotassium salt |
| CN104817563B (zh) * | 2015-05-11 | 2017-10-27 | 宁波美诺华药业股份有限公司 | 培美曲塞‑n,n‑二苄基乙二胺盐的制备方法 |
| CN109836425B (zh) * | 2017-11-24 | 2023-01-24 | 江苏创诺制药有限公司 | 一种合成培美酸的制备工艺 |
| CN109721604B (zh) * | 2019-01-25 | 2021-03-23 | 南京亚东启天药业有限公司 | 培美曲塞酸的制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4895946A (en) * | 1987-10-26 | 1990-01-23 | The Trustees Of Princeton University | Process for the preparation of fused pyridine compounds |
| NO169490C (no) * | 1988-03-24 | 1992-07-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolopyrimidinderivater |
| JP2983254B2 (ja) * | 1989-06-14 | 1999-11-29 | 武田薬品工業株式会社 | ピロロ〔２，３―ｄ〕ピリミジン誘導体の製造法およびその中間体 |
| EP0438261A3 (en) * | 1990-01-16 | 1992-02-26 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Condensed heterocyclic glutamic acid derivatives, their production and use |
| IL107041A (en) * | 1992-09-25 | 2000-02-17 | Lilly Co Eli | Process for preparing omega(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-3H-pyrrolo-6-¬2,3-d¾pyrimidin-5-YL)alkarylcarboxylic acids and N-(omega-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-3H-pyrrolo¬2,3-d¾pyrimidin-5-YL)alk-aroyl-4-glutamic acids |
| US5416211A (en) * | 1992-09-25 | 1995-05-16 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 5-substituted pyrrolo-[2,3-d]pyrimidines |
| CZ283345B6 (cs) * | 1993-05-24 | 1998-03-18 | Eli Lilly And Company | Způsob přípravy v poloze 5 substituovaného derivátu pyrrolo [2,3-d]pyrimidinu |
-
1998
- 1998-09-18 CA CA002304656A patent/CA2304656A1/en not_active Abandoned
- 1998-09-18 CZ CZ20050764A patent/CZ301563B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-09-18 AU AU94937/98A patent/AU740087B2/en not_active Ceased
- 1998-09-18 BR BR9812524-9A patent/BR9812524A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-09-18 PL PL339452A patent/PL196216B1/pl unknown
- 1998-09-18 NZ NZ503600A patent/NZ503600A/en unknown
- 1998-09-18 ID IDW20000531A patent/ID24165A/id unknown
- 1998-09-18 JP JP2000513828A patent/JP2001518459A/ja active Pending
- 1998-09-18 TR TR2000/01220T patent/TR200001220T2/xx unknown
- 1998-09-18 WO PCT/US1998/019560 patent/WO1999016742A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-09-18 KR KR1020007003219A patent/KR20010030712A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-09-18 UA UA2000031700A patent/UA53742C2/uk unknown
- 1998-09-18 IL IL13519098A patent/IL135190A/xx active IP Right Grant
- 1998-09-18 CN CNB031490409A patent/CN1246295C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-18 EA EA200000359A patent/EA002452B3/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-09-18 CN CNB98809553XA patent/CN1213998C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-18 HU HU0003954A patent/HUP0003954A3/hu unknown
- 1998-09-24 US US09/160,129 patent/US6013828A/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-03-24 NO NO20001554A patent/NO314456B1/no not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-03-17 NO NO2005007C patent/NO2005007I2/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA200000359A1 (ru) | 2000-10-30 |
| EA002452B1 (ru) | 2002-04-25 |
| CZ301563B6 (cs) | 2010-04-14 |
| ID24165A (id) | 2000-07-13 |
| UA53742C2 (uk) | 2003-02-17 |
| NO20001554D0 (no) | 2000-03-24 |
| NO20001554L (no) | 2000-05-24 |
| US6013828A (en) | 2000-01-11 |
| JP2001518459A (ja) | 2001-10-16 |
| NO314456B1 (no) | 2003-03-24 |
| WO1999016742A1 (en) | 1999-04-08 |
| CN1246295C (zh) | 2006-03-22 |
| KR20010030712A (ko) | 2001-04-16 |
| NZ503600A (en) | 2001-08-31 |
| CN1271338A (zh) | 2000-10-25 |
| IL135190A0 (en) | 2001-05-20 |
| EA002452B3 (ru) | 2018-02-28 |
| TR200001220T2 (tr) | 2001-05-21 |
| PL339452A1 (en) | 2000-12-18 |
| CN1213998C (zh) | 2005-08-10 |
| AU9493798A (en) | 1999-04-23 |
| NO2005007I2 (no) | 2008-02-11 |
| BR9812524A (pt) | 2000-07-25 |
| HUP0003954A3 (en) | 2002-12-28 |
| NO2005007I1 (no) | 2005-04-04 |
| CA2304656A1 (en) | 1999-04-08 |
| AU740087B2 (en) | 2001-11-01 |
| HUP0003954A2 (hu) | 2001-09-28 |
| CN1475477A (zh) | 2004-02-18 |
| IL135190A (en) | 2005-03-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL196216B1 (pl) | Sposób wytwarzania 5-podstawionych związków pirolo[2,3-d]pirymidyny | |
| EP1491542B1 (en) | Intermediate compounds for the preparation of imidazo-pyridine-derivatives | |
| US6262262B1 (en) | Processes and intermediates useful to make antifolates | |
| EP0905128B1 (en) | Processes and intermediates useful to make antifolates | |
| JP4528123B2 (ja) | ナプロキセンのニトロオキシ誘導体の製造法 | |
| PL174526B1 (pl) | Nowe związki pochodne karbazolonu | |
| SE447479B (sv) | Forfarande for selektiv framstellning av isosorbid-5-nitrat | |
| US6090168A (en) | Processes and intermediates useful to make antifolates | |
| JPH0613477B2 (ja) | ５−ヒドラジノ−１ｈ−ピラゾ−ル系化合物 | |
| CZ20001040A3 (cs) | Způsoby a meziprodukty pro přípravu antifolátů | |
| MXPA00002872A (en) | Processes and intermediates useful to make antifolates | |
| JPH08208591A (ja) | ２−アミノベンゼンスルホン酸誘導体ならびに２−アミノベンゼンスルホニルクロリド誘導体とその製造法およびその合成中間体としての使用 | |
| JPH01117889A (ja) | ペニシラン酸６´−アミノペニシラノイルオキシメチル１，１−ジオキシド製造のための中間体 | |
| JP4373033B2 (ja) | ピラゾロ［３，２−ｃ］−１，２，４−トリアゾール化合物、１，２，４−トリアゾロ［３，４−ｂ］チアジアジン化合物、及びその合成法 | |
| JPH1180076A (ja) | ２，３，４−トリフルオロ−５−ヨ−ド安息香酸、そのエステル類及びその製造法 | |
| PL164340B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzotiazyny PL PL | |
| US6562979B1 (en) | Process for the preparation of substituted benzisothiazole compounds | |
| JP2500316B2 (ja) | １，４，５，８―テトラキス（ハロゲノメチル）ナフタレン誘導体、およびその製造方法 | |
| JP3711625B2 (ja) | １Ｈ−ピラゾロ［３，２−ｃ］−１，２，４−トリアゾール系化合物の製造方法 | |
| JPH0556350B2 (pl) | ||
| JP2001316350A (ja) | ヒドロキシグアニジンの炭酸エステル化合物、およびその製造方法 | |
| JPH0478632B2 (pl) | ||
| JPH054987A (ja) | ピラゾロピリジン誘導体の製造法 | |
| US20060217554A1 (en) | Processes for producing pyrazoloacridone derivative and synthetic intermediate thereof | |
| JPH07133278A (ja) | １Ｈ−ピラゾロ［３，２−ｃ］１，２，４−トリアゾール系化合物の製造方法 |