SE447479B - Forfarande for selektiv framstellning av isosorbid-5-nitrat - Google Patents

Description

447 479 2 Ruelius; J. Pharmacol, Exper. Therap. 116 (1970) 296; Chasseaud et al; Europ. J. Clin. Pharmacol. Q (1975) 157; Chasseaud och Down: J. Pharm. Sci. §å (1974) 1147). Vid dessa undersökningar har det konstaterats att isosorbid-2- -nitrat och isosorbid-5-nitrat uppvisar samma verkningar som isosorbid-2,5-dinitrat, varför en del av verkan av det tillförda isosorbid-2,5-dinitratet är att hänföra till de vid metabolismen bildade mononitraten (R.L. Wendt: J. Phar- macol. Exper. Therap. låg (1971) 732; Michel: Kerz-Kreislauf 8 (1976) 444; Stauch et al: Verh. Dtsch. Ges Kreislauf- forschg. 41 (1975) 182).

Undersökningarna har vidare visat att det icke är uteslutet att administrering av mononitraterna, i synnerhet av isosor- bid-5-nitrat, uppvisar fördelar jämfört med administrering- en av isosorbid-dinitrat, om t.ex. "first-pass"-effekten för mononitraterna är mindre och följaktligen även de individuel- la variationerna i metabolismhastighet blir mindre. Det som hittills har talat mot den direkta användningen av mononi- traterna är emellertid den komplicerade och mycket kostsam- ma syntesen av dessa föreningar.

Enligt I.G. Csizmadia och D.L. Hayward: Photochem. Photobiol. 4 (1965) 657 framställs isosorbid-5-nitrat genom direkt ni- trering av isosorbid. Härvid erhålls en blandning av nitrater, varvid isosorbid-5-nitratet är närvarande endast i en mindre andel. Ur denna blandning kan isosorbid-5-nitratet utvinnas genom kolonnkromatografi. De därvid uppnådda utbytena är mycket ringa och isoleringsmetoden är så tidskrävande och kostsam att detta framställningssätt icke har fått någon praktisk betydelse.

En ytterligare väg leder på känt sätt från isosorbid först till isosorbid-2,5-dinitrat, som därefter förtvålas partiellt, varvid man ånyo erhåller en blandning av isosorbid-2,5-dini- trat, isosorbid-2-nitrat, isosorbid-5-nitrat och isosorbid, som likaledes på liknande sätt måste separeras från varandra 1/4 w 447 479 och isoleras medelst dyrbara separationsförfaranden (Anten- nis et al: Org. Magnetic Resonance Vol. å, (1971) 363, D.

L. Hayward et al: Can. J. Chem. gå (1967) 2191).

Slutligen beskrivs i den tyska offentliggörandeskriften 27 51 934 och i motsvarande amerikanska patentskrift 4 065 488 ett förfarande, vid vilket isosorbid först för- estras med en lägre alkansyraanhydrid eller lägre alkansy- raklorid eller -bromid, speciellt ättiksyraanhydrid, till en blandning av isosorbid, isosorbid-2-acylat, isosorbid-5- -acylat och isosorbid-2,5-diacylat. I ett andra steg extra- heras isosorbiden från blandningen för att vid den efter- följande nitreringen förhindra bildningen av isosorbid-2,5- «“*wítrat, som betecknas såsom explosionsfarligt. I ett ;redje steg nitreras därefter blandningen av isosorbid-2- -acylat, isosorbid-5-acylat och isosorbid-2,5-diacylat med salpetersyra och den erhållna blandningen av isosorbid-2- -aeylat-5-nitrat, isosorbid-5-acylat-2-nitrat och isosorbid- -2,5-diacylat hydrolyseras partiellt, så att man erhåller en blandning av isosorbid-2-nitrat, isosorbid-5-nitrat och iso- sorbid. Genom kristallisation ur lämpliga lösningsmedel iso- ras slutligen isosorbid-5-nitratet. Även detta förfarande ntmärks av ett flertal steg och uppvisar den ytterligare olägenheten att ur den i första steget bildade blandningen den däri ingående isosorbiden måste extraheras för att vid det efterföljande nitreringssteget förhindra bildningen av det såsom explosionsfarligt betecknade isosorbid-2,5-dini- tratet.

Samtliga dessa kända förfaranden har det gemensamt att någon selektiv framställning av isosorbid-5-nitrat icke är möjlig utan att man erhåller blandningar, som i ett senare steg mås- te separeras genom lämpliga separationsförfaranden, exempel- vis kromatografisk separation eller omkristallisation. Des- sa separationsförfaranden, speciellt den kromatografiska se- =~v1tionen, är emellertid arbetskrävande. De ger ett relativt f QUÅLfiY ..._..._._...._.n~.__.__.-~___.._...s_ ._ _....... ... m... . i 447 479 ringa utbyte av den önskade slutprodukten, varför framställ- ningen av isosorbid-5-nitrat enligt dessa förfaranden är förhållandevis dyrbar.

Enligt föreliggande uppfinning åstadkoms ett förfarande för selektiv framställning av isosorbid-5-nitrat. Förfarandet utmärks därav att man omsätter isomannid i ett organiskt lösningsmedel eller i ett vattenhaltigt organiskt reaktions- medium med en ekvivalent mängd av en syrahalogenid av en aromatisk sulfonsyra med den allmänna formeln (mn-Qlš-sošfi I. vari A är en bensen- eller en naftalenring (företrädesvis en bensenring), R är lägre C1_4-alkyl (företrädesvis metyl), lägre Cl_4-alkoxi (företrädesvis metoxi) eller halogen (företrädesvis klor eller brom) och n är ett helt tal 0-3 (företrädesvis 0-l), eller av en syrahaloqnnid (företrädesvis en klorid eller bromid, i synnerhet en klorid) av en lägre perfluor-Cl_4-(företrädesvis C1_2-)-alkansulfonsyra (i syn- nerhet trifluormetylsulfonsyra), en lägre C1_4-(företrädes- vis C1_2-)-alkansulfonsyra (i synnerhet metansulfonsyra) eller en lägre perfluor-C1_4-(företrädesvis C1_2~)~alkankar- bonsyra (i synnerhet trifluorättiksyra), i närvaro av ett syraupptagande medel eller med fosgen och därefter ammoniak eller med karbaminsyraklorid eller med en ekvivalent mängd av anhydriden av en aromatisk sulfonsyra med den allmänna formeln I, en lägre perfluor-Cl-C4-alkansulfonsyra eller en lägre Cl-C4-alkansulfonsyra omsätter den erhållna iso- mannid-2-cstern i närvaro av ett lösningsmedel och eventu- ellt under upphettning med ett alkali- eller ammoniumsalt av en bensoesyra med den allmänna formeln II f PODR f QUALITY/l 1/ 447 479 íß-cooa 44 II (RI )l1l vari R' är lägre Cl_4-alkyl (företrädesvis metyl), lägre Cl_4-alkoxi (före- trädesvis metoxi) eller halogen (företrädesvis fluor, klor eller brom, i synnerhet klor eller brom) och m är ett helt tal 0-3 (företrädesvis 0-l), eller av en lägre Cl_4-(före- trädesvis Cl_2-)-alkankarbonsyra (i synnerhet ättiksyra) el- ler av myrsyra, förestrar 5-hydroxigruppen i den erhållna isosorbid-2-estern med salpetersyra på i och för sig känt ja; ocn selektivt hydrolyserar och/eller omestrar det er- hållna isosorbid-2-ester-5-nitratet i ett organiskt eller vattenhaltigt organiskt lösningsmedel på i och för sig känt sätt med en alkalihydroxid, så att estergruppen avspjälkas från isosorbid-2-ester-5-nitratet under partiell eller full- ständig bildning av en annan ester (exempelvis utgående från isosorbid-2-bensoat-5-nitrat en annan bensoesyraester jämte isosorbid-5-nitrat).

I det första steget omsätts företrädesvis isomannid med sy- rakloriden eller -bromiden eller -anhydriden av p-toluensul- fonsyra, trifluormetansulfonsyra, metansulfonsyra eller tri- fluorättiksyra. :id en föredragen utföringsform av förfarandet enligt upp- finningen omsätts isomannid i det första steget i ett sådant organiskt lösningsmedel eller vattenhaltigt organiskt reak- Lionsmedium och därvid under användning av detta i sådana mängder att den bildade isomannid-2-estern i allt väsent- ligt, dvs. till största delen, utfaller. Härvid uppnås en överraskande utbytesstegring. Vid användning av den speci- ellt föredragna p-toluensulfonsyran består den organiska fa- .,.»«........__,,. -.,_._, _ __, 447 479 sen i det icke blandbara organiska vattenhaltiga systemet av en blandning av koltetraklorid och metylenklorid i ett volymförhållande av 9:1.

De i det andra steget använda ammoniumsalterna innefattar även kvaternära ammoniumsalter. När det gäller ammoniumsal- terna rör det sig företrädesvis om sådana av ammoniak NH3 samt av aminer n(R2)3, vari R2 är väte eller lägre Cl_4-al- kyl (företrädesvis lägre Cl_2-alkyl) och minst en av sub- stituenterna R2 är en sådan lägre alkylgrupp, och lägre tetra-Cl_4-alkylammoniumsalter (företrädesvis tetrabutylam- moniumsalt).

Vid en andra föredragen utföringsform av förfarandet enligt uppfinningen omsätts den i det första steget erhållna iso- mannid-2-estern med ett alkalisalt av bensoesyra, företrädes- vis med kaliumsaltet av denna syra, eller med tetrabutylam- moniumacetat eller -formiat.

Såsom lösningsmedel för det andra steget vid förfarandet kan man använda rent vattenhaltiga, organiska vattenhaltiga eller rent organiska lösningsmedel, speciellt aceton, dimet- ylformamid, acetonitril eller glykol- respektive diglykol- eter (s.k. glym-lösningsmedel) eller blandningar därav.

Företrädesvis sker omsättningen med kaliumbensoat i metyl- formamid.

Nitreringen av de fria hydroxigrupperna i isosorbid-2-esterns 3-ställning sker exempelvis genom omsättning med koncentrerad salpetersyra i ättiksyra/ättiksyraanhydrid. Dylika reaktio- ner är såsom sådana kända, exempelvis genom Hayward et al: Can. J. Chem. gå (1967) 2191. Den hydrolytiska avspjälkning- en av 2-estergruppen respektive omestringsavspjälkningen sker exempelvis i organisk eller vattenhaltig alkoholisk mil- iö i närvaro av natrium- eller kaliumhydroxid, såsom är känt 447 479 i detalj i förening med andra polyhydroxiföreningar, exempel- vis genom den tyska offentliggörandeskriften 27 5l 934, el- ler i alkohol i närvaro av natrium- eller kaliumalkoholat.

Uppfinningen åskådliggörs närmare medelst följande utförings- exempel, vari temperaturangivelserna avser Celsiusgrader.

Jrš:=_s=:f_fll>_ a) Isomannid-2-p-toluensulfonsyraester 730,7 g isomannid och 308,6 g kaliumhydroxid upplöstes i 4,6 l vatten. Vid +50 tillförde man en lösning av l070,0 g ':tn;ul1onylklorid~(4) i 3,6 l koltetraklorid och 0,4 ll ó:kiurnetan. Blandningen omrördes kraftigt 6 timmar vid +50, varvid isomannid-2-p-toluensulfonsyraester utföll. Därefter in, den fasta substansen, som tvättades med en blandning P 6,4 l koltetraklorid och 0,1 l diklormetan. Efter tork- 'ng i vattenstrålvakuum erhöll man l073,0 g isomannid-2-p- ,olu;nsulfonsyraester med smältpunkten 105,50. a:hyte; 7lfE 2 av det teoretiska värdet, räknat på isomannid.

Enligt ett alternativt förfarande upplöste man isomanniden i 3,35 1 vatten, tillförde samma lösning av p-toluensulfon- - raklorid och därefter droppvis tillsatte en lösning av ka- ] unhydroxid i 1,25 l vatten vid +50 under kraftig omröring. :lüringen omrördes ytterligare 3 timmar vid +50 och uppar- ritades därefter på ovan beskrivet sätt. fe; 74,9 % av det teoretiska värdet, räknat på isomannid. smältpunktz 105,50.

Tggšgrbid-2-bensoat '-73,0 q isomannid-2-p-toluensulfonsyraestcr och 574,7 g ka- Jianbensoat upphettades under återloppskokning i 2,8 l N,N- ~*:n=äy]formamid 2-4 timmar under omröring. Reaktionsbland- oopoona lflUAUTY 447 4-70 8 ningen kyldes till 100-ll0° och försattes med 10 l isvatten.

Därefter extraherades blandningen tre gånger med vardera 2 l diklormetan. De förenade diklormetanextrakten tvättades två gånger med vardera 1,5 l av en mättad vattenlösning av na- triumvätekarbonat och en gång med l,5 1 l n saltsyra. Däref- ter kokades diklormetanlösningen med 88 g aktivt kol. Efter índunstning av den filtrerade diklormetanlösningen erhöll man ca. 850 g gulbrunt oljigt isosorbid-2-bensoat. c) Isosorbid-2-bensoat-5-nitrat Till en till ca -50 kyld blandning av 432,9 g ättiksyraan- hydrid och 254,6 g 100%-ig ättiksyra tillfördes 244,4 g ""”?-ig salpetersyra droppvis på sådant sätt att temperatu- ren höll sig mellan -50 och 00 (nitrerblandning). 850 g oljigt isosorbid-2-bensoat upplöstes i 1400 ml di- klormetan och kyldes till ca l5°. Därefter tillfördes den ovan beskrivna nitrerblandningen droppvis, varvid innertem- peraturen icke fick överstiga 250. Blandningen fick stå vid famstemperatur över natten och försattes därefter under om- rörinq med 2,5 1 isvatten. Den organiska fasen avskiljdes och vattenfasen extraherades en gång med 1000 ml diklormetan.

De förenade diklormetanextrakten tvättades en gång med l l vatten och två gånger med vardera l l av en mättad vatten- lösning av natriumvätekarbonat. Därefter indunstades bland- ningen till en oljig återstod av 955,8 g isosorbid-2-bensoat- -5-nitrat. d) Isosorbid-5-nitrat 955,8 q av det oljiqn isosorbid-2-bensoat-5-nitratet upplös- tes i 4500 ml etanol under omröring vid 500. Till denna lös- ning sattes en lösning av 45,5 g kaliumhydroxid i 500 ml etanol och blandningen omrördes 15-30 minuter vid en tempe- ratur av 500. Efter kylning till rumstemperatur inställdes ____.. 1 Poon gwuuAugïv ._........._-._.__._._._-. 447 479 pH på 6,5-7,5 med 25%-ig saltsyra. Reaktionsblandningen in- dunstades till torrhet. Återstoden upplöstes i l 1 av en mättad vattenlösning av natriumvätekarbonat under uppvärm- ning och extraherades i tur och ordning en gång med 3 l och fyra gånger med vardera 1 1 diklormetan. De förenade diklor- metanextrakten indunstades till torrhet. Den oljiga återsto- den försattes under uppvärmning och kraftig omröring i syf- te att avlägsna bensoesyraetylestern med 1,5 l hexan eller koltetraklorid och kyldes till rumstemperatur under omröring.

Den utfällda produkten avsögs, tvättades med hexan eller kol- tetraklorid och torkades. Det på så sätt erhållna isosorbid- -5-nitratet i form av en râprodukt (ca. 532 g) upplöstes i 1000 ml kokande kloroform och försattes under sjudning lång- samt med 1000 ml koltetraklorid. Ur den erhållna lösningen kristalliserade vid rumstemperatur 475,1 g isosorbid-5-nitrat i form av färglösa nålar med smältpunkten 91,00.

Utbyte: 69,5% av det teoretiska värdet, räknat på isomannid- -2-p-toluensulfonsyraester, respektive 49,7% av det teoretiska värdet, räknat på isomannid.

Exempel 2 Isomannid-2-p-toluensulfonsyraester 146 g isomannid upplöstes i l74 g pyridin och 900 ml metylen- klorid. Efter kylning till +5° tillfördes 208 g p-toluensulf- onylklorid i 900 ml metylenklorid droppvis inom loppet av 4 timmar och reaktionsblandningen fick stå över natten.

Lösningen tvättades med vardera 430 ml 25%-ig saltsyra och mättad natriumkarbonatlösning och torkades över vattenfritt natriumsulfat. Efter indunstning av lösningen upptogs den ol- jiga återstoden i kokande metanol, varvid isomannid-2,5-di- -p-toluensulfonsyraester utföll efter kylning. Denna produkt avfiltrerades och filtratets volym fördubblades genom till- sats av vatten. Man erhöll på så sätt ll3 g isomannid-2-p- -toluensulfonsyraester med smältpunkten 105,80, vilken för- wninq omsattes till isosorbid-5~nitrat såsom angivits i ex- 447 479 10 emplen l b) - d).

Utbyte: 37,7% av det teoretiska värdet, räknat på isomannid.

Exempel 3 Isosorbid-5-nitrat 690,9 g av det oljiga isosorbid-2-bensoat-5-nitratet från exempel l c upplöstes vid 500 i 2,8 l etanol under omröring.

Denna lösning försattes med en lösning av 187,2 g natrium- hydroxid i l 1 vatten och blandningen omrördes 45 minuter vid en temperatur av 500. Efter kylning till rumstemperatur inställdes pH på 6 med ca 250 ml 37%-ig saltsyra. Reak- tionsblandningen indunstades till en volym av l l och sur- gjordes med 37%-ig saltsyra i syfte att utfälla bensoesyran.

Bensoesyran avsögs, omrördes kraftigt med 2 1 vatten och av- sögs ånyo. De båda vattenhaltiga filtraten förenades, in- ställdes på pH 6 med 30%-ig natriumhydroxidlösning och in- dunstades till en volym om 800 ml. Därefter extraherades blandningen fyra gånger med vardera 1 1 diklormetan. De för- enade diklormetanextrakten tvättades en gång med 200 ml av en mättad natriumvätekarbonatlösning. Natriumvätekarbonat- tvättfasen extraherades en gång med 500 ml diklormetan. De förenade diklormetanextrakten indunstades till torrhet. Åter- stoden (3l3,3 g) upplöstes i 600 ml kokande kloroform och försattes under sjudning långsamt med 600 ml koltetraklorid.

Ur lösningenkristalliserade vid rumstemperatur 277,6 g iso- sorbid-5-nitrat i form av färglösa nålar med smältpunkten 9o,9°. n 447 479 Exemgel 3 a) lggmannid-2-mesylat Till en lösning av 146 g isomannid i 670 ml vatten sattes en lösning av 79 ml metansulfonylklorid i 80 ml metylen- klorid och 720 ml koltetraklorid. Under kraftig omröring titllfördes aroppvis vid o-s°c en lösning av 73 g kalium- hydroxid i 250 ml vatten och blandningen omrördes ca 30 minuter vid denna temperatur. Vattenfasen separerades.

Efter indunstning av den organiska fasen erhölls 50 g av en oljig produkt. b) lspsorbid-2-bensoat 22,4 g isomannid-2-mesylat upplöstes i 250 ml DMS. Efter uppvärmning till ca 1000 tillsattes portionsvis 18,5 g kaliumbensoat under omröring. Därefter âterloppskokades blandningen 4 timmar, hälldes på 1000 ml isvatten och extraherades med 3 x 500 ml metylenklorid. De förenade metylenkloridextrakten tvättades två gånger med vardera 500 ml mättad natriumbikarbonatlösning och en gång med 500 ml 1n HCl. Den över natriumsulfat torkade lösningen kokades med 2,5 g aktivt kol. Efter indunstning av den filtrerade lösningen erhöll man ca 11 g ljusbrunt isosor- bid-2~bensoat i form av en olja. Det erhållna isosorbid-2- bensoatet upparbetades enligt exempel 1 c) och 1 d).

Exemgel 5 a) lsomannid-2-triflat Till en lösning av 146 g isomannid i 670 ml vatten sattes en lösning av 79 ml trifluormetansulfonylklorid i 80 ml metylenklorid och 720 ml koltetraklorid. Under kraftig omröring tillfördes droppvis vid 0-SOC en lösning av '1 q kalíumhydroxid i 250 ml vatten. 10 15 20 447 479 12 Det hela efteromrördes 3 timmar vid -5°C, varvid produkten utföll. Därefter avsögs blandningen, tvättades med 100 ml koltetraklorid och torkades i exsikator i vattenstrål- vakuum. Man erhöll ca 180 g isomannid-2-triflat med smält- punkten 78,0°C i ett utbyte av 64,3%, räknat på isomanni- den. b) Isosorbid-2-bensoat 27,8 g isomannid-2-triflat och 18,5 g kaliumbensoat för- sattes med 300 ml aceton. Efter 4 timmars upphettning under återflöde fick blandningen svalna till rumstempera- tur, filtrerades och indunstades till torrhet. Återstoden upptogs i 150 ml metylenklorid. Metylenkloridlösningen tvättades två gånger med vardera 50 ml av en mättad natri- umbikarbonatlösning och en gång med 50 ml 1n saltsyra, torkades över natriumsulfat och uppkokades med 2,5 g aktivt kol. Efter indunstning av den filtrerade lösningen erhöll man ca 25 g ljusgult isosorbid-2-bensoat i form av en olja. Det erhållna isosorbid-2-bensoatet upparbetades enligt exempel 1 c) och 1 d).

Exempel 6' a) Isosorbid-2-acetat 27,8 g av det enligt exempel 5 a) framställda isomannid-2- triflatet och 34,6 g tetraetylammoniumacetat återloppskoka- des 20 timmar i 300 ml aceton. Efter kylning till rums- temperatur filtrerades reaktionslösningen och indunstades till torrhet. Återstoden upptogs i 200 ml metylenklorid, tvättades två gånger med 50 ml av en mättad natriumbikarbo- natlösning och en gång med 50 ml 1n saltsyra och torkades över natriumsulfat. Man erhöll på så sätt efter intorkning ca 20 g ljusgult isosorbid-2-acetat. b) Isosorbid-2-acetat-5-nitrat Till en till ~5°C kyld blandning av 23,6 ml ättiksyraan- 447 479 13 nydrid, 14,3 ml 100-procentig ättiksyra och 1 g karbamid tillsattes droppvis 5,0 liter 100-procentig salpetersyra så att temperaturen kunde hållas mellan -5 och OOC (nitrer- blandning). 48 g av det oljeformiga isosorbid-2-acetatet från exempel 6 a) upplöstes i 300 ml metylenklorid. Därefter tillfördes droppvis ovan beskrivna nitrerblandning, varvid den inre temperaturen icke fick överstiga 25oC. Det hela fick stå vid rumstemperatur över natten och hälldes därefter i 500 ml isvatten. Den organiska fasen frånskiljdes och vatten- fasen extraherades en gång med 200 ml metylenklorid. De förenade metylenkloridextrakten tvättades en gång med 200 ml vatten och tvâ gånger med vardera 200 ml av en mättad natriunvätekarbonatlösning. Den över natriumsulfat torkade metylenkloridlösningen kokades upp med aktivt kol och fil- trerades. Metylenkloridlösningen indunstades till torrhet, försattes med 100 ml etanol och upphettades till kokning.

Härvid kristalliserade vid rumstemperatur 28,7 g isosorbid- 2-acetat-5-nitrat i form av färglösa nålar med smältpunk- z-...Åvn 96 , 8%. c) Isosorbid-6-nitrat 28,7 g isosorbid-2-acetat-5-nitrat från exempel 6 b) upp- löstes i 120 ml etanol under omröring vid 50°C. Till denna lösning sattes en lösning av 7,8 g kaliumhydroxid i 120 ml vatten och blandningen omrördes ca 2 timmar vid en tempera- tur av 50OC. Efter kylning till rumstemperatur inställdes pH på 6,5-7 med 25-procentig saltsyra. Reaktionsblandningen indunstades till torrhet. Återstoden upplöstes under upp- värmning i 100 ml av en mättad vattenlösning av natrium- fätekarbonat och extraherades 5 gånger med 100 ml metylen- klorid. De förenade metylenkloridextrakten torkades över natriumsulfat och indunstades. Åtcrstoden upplöstes i 35 ml kokande kloroíorm och försattes långsamt med 35 ml kol- tetraklorid under kokning. Härvid utkristalliserade vid rumstemperatur 16,5 g isosorbid-5-nitrat i form av färg- 447 479 14 lösa nålar med smältpunkten 89,2°C.

Exempel 7 a) Isomannid-2-karbamat Till en lösning av 290 g isomannid i 2000 ml metylenklorid satte man långsamt en lösning av 198 g fosgen i 2000 ml mctylenklorid. Återloppskylaren hölls härvid på -15oC.

Satsen fick stå ca 2 dagar. För avlägsnande av överskottet fosgen inleddes först kväve genom reaktionsblandningen och därefter evakuerades reaktionskärlet. Metylenkloridlösning- en återextraherades 3 gånger med vardera 2000 ml vatten och de förenade vattenlösningarna 2 gånger med 1000 ml metylenklorid. De förenade organiska extrakten torkades över natriumsulfat. Gasformig ammoniak inleddes till mätt- nad. Den utfällda ammoniumkloriden avsögs. Efter indunst- ning av metylenkloridlösningen erhöll man en färglös åter- stod av 105 g isomannid-2-karbamat. kf Isosorbid-2-bensoat 18,9 g isomannid-2-karbamat och 18,4 g kaliumbensoat åter- loppskokades 17 timmar i 150 ml DMF. Reaktionsblandningen hälldes i 800 ml isvatten och extraherades 3 gånger med vardera 250 ml metylenklorid. De förenade organiska extrak- ten tvättades 2 gånger med vardera 250 ml av en mättad natriumbikarbonatlösning och 1 gång med 250 ml 1n saltsyra.

Den över natriumsulfat torkade lösningen uppkokades med aktivt kol, filtrerades och indunstades. Man erhöll på så sätt ca 17 g ljusgult isosorbid-2-bensoat i form av en olja. Det erhållna isosorbid-2-bensoatet upparbetades en- 1 QUÅLIIÅL Isosorbid-2-acetat ligt exempel 1 c) och 1 d). 60 g av det enligt exempel 1 a) erhållna isomannid-2-tosy- 447 479 15 latet och 64 g trietylammoniumacetat upplöstes i 300 ml DMF och återloppskokades 17 timmar. Därefter hälldes den mörkbruna lösningen i ca 1000 ml isvatten. Det hela extra- herades 3 gånger med vardera 250 ml kloroform. De förena- de extrakten tvättades 2 gånger med vardera 250 ml av en mättad natriumbikarbonatlösning och 1 gång med 250 ml 1n saltsyra. Den organiska fasen torkades med natriumsulfat, uppkokades med aktivt kol, filtrerades och indunstades.

Man erhöll på så sätt ca 48 g ljusbrunt isosorbid-2-acetat i form av en olja. Det erhållna isosorbid-2-acetat uppar- betades och det i exempel 6 b) och 6 c) beskrivna sättet. memeeri Isosorbid-2-bensoat 300 g av det enligt exempel 1 a) framställda isomannid-2- tosylatet upplöstes i 800 ml DMF och uppvärmdes till ca 100°C. Vid denna temperatur tillsattes portionsvis 160 g ammoniumbensoat. Det hela fick återloppskoka över natten, hälldes i 3000 ml isvatten och extraherades 3 gånger med vardera 500 ml metylenklorid. De förenade metylenklorid- extrakten tvättades 2 gånger med vardera 500 ml av en mättad natriumbikarbonatlösning och 1 gång med 500 ml 1n saltsyra. Den över natriumsulfat torkade metylenkloridlös- ningen uppkokades med aktivt kol och filtrerades. Efter indunstning erhöll man ca 256 g ljusbrunt isosorbid-2- bensoat i form av en olja. Det erhållna isosorbid-2-benso- atet upparbetades på det i exempel 1 c) och 1 d) beskrivna sättet.

Exemgel 10 a) Isomannid-2-trifluoracetat 14,6 g isomannid och 0,1 g p-toluensulfonsyra upplöstes i 100 m1 kioroform och kyiaes till o-5°c.'v1a denna fem- peratur tillsattes droppvis 16,2 ml trifluorättiksyraan- 447 479 16 hydrat. Man lät reaktionsblandningen uppvärmas till rums- temperatur under omröring under natten och tvättade 3 gånger med 30 ml vatten. Kloroformlösningen torkades över natriumsulfat. Efter indunstning i vattenstrålvakuum er- höll man ca 17,5 g ljusgult isomannid-2-trifluoracetat i form av en olja. b) Isosorbid-2-bensoat 17,5 g isomannid-2-trifluoracetat från a) ovan upplöstes i 100 ml dimetylformamid. Lösningen uppvärmdes till 50- 80°C, varvid 13,3 g kaliumbensoat tillsattes portionsvis under omröring. Efter 6 timmars omröring under återlopps- Rakning hälldes blandningen i 500 ml isvatten och extrahe- rades 4 gånger med vardera 200 ml metylenklorid. De före- nade faserna tvättades 2 gånger med vardera 200 ml av en mättad vattenlösning av natriumvätekarbonat och 1 gång med 300 ml 1n saltsyra, torkades över natriumsulfat och klara- des med aktivt kol. Efter indunstning erhöll man ca 10,5 g gulbrunt isosorbid-2-bensoat i form av en olja, vilken upp- arbetades på det i exempel 1 c) och 1 d) beskrivna sättet. n,

Claims (5)

10 15 20 25 30 35 447 479 Patentkrav

1. Förfarande för selektiv framställning av isosorbid-5- nitrat, k ä n n e t e c k n a t därav, att man omsätter isomannid i ett-organiskt lösningsmedel eller i ett vatten- haltigt organiskt reaktionsmedium med en ekvivalent mängd av en syrahalogenid av en aromatisk sulfonsyra med den all- (R)n-@-~sošn vari A är en bensen- eller en naftalenring, R är lägre -alkyl, lägre C1_4-alkoxi eller halogen och n är ett männa formeln I C 1-4 helt tal 0-3, eller av en syrahalogenid av en lägre per- fluor-C1_4-alkansulfonsyra, en lägre C1_4-alkansulfonsyra eller en lägre perfluor-C1_4-alkankarbonsyra, i närvaro av ett syraupptagande medel eller med fosgen och därefter ammoniak eller med karbaminsyraklorid eller med en ekviva- lent mängd av anhydriden av en aromatisk sulfonsyra med den allmänna formeln I, en lägre perfluor-C1_4-alkansulfon- syra eller en lägre C1_4-alkansulfonsyra, omsätter den erhållna isomannid-2-estern i närvaro av ett lösningsmedel och eventuellt under uppvärmning med ett alkali- eller ammoniumsalt av en bensoesyra med den allmänna formeln II f \ cooH av >m vari R' är lägre C1_4-alkyl, lägre C1_4-alkoxi eller halo- gen och m är ett helt tal 0-3, eller av en lägre C1_4- alkankarbonsyra eller av myrsyra, förestrar 5-hydroxigrup- pen i den erhållna isosorbid-2-estern på i och för sig känt sätt med salpetersyra och selektivt hydrolyserar och/eller omestrar det erhållna isosorbid-2-estcr-5-nitra- tet i ett organiskt eller vattenhaltigt organiskt lösnings- medel på i och för sig känt sätt med en alkalihydroxid. u ..._....___....:_..__._.._ ...._.......... . ._ ___._____ 10 20 _. *IJ 447 479

2. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att man omsätter isomannid med syrakloriden, -bromiden eller -anhydriden av p-tolnensulfonsyra, tri- fluormetansulfonsyra, metansulfons§ra eller trifluor- ättiksyra.

3. Förfarande enligt krav 1 eller 2, k ä n n e t e c k - n a t därav, att man omsätter isomanniden i det första steget med syrakloriden eller anhydriden av p-toluensul- fonsyra i ett icke blandbart organiskt vattenhaltigt sys- tem, vars organiska fas är en blandning av koltetraklorid och metylenklorid i förhållandet 9:1.

4. Förfarande enligt något av kraven 1-3, k ä n n e - t e c k n a t därav, att man omsätter den i det första steget erhållna Lsomannid-2-estern med ett alkalisalt av bensoesyra eller med tetrabutylammoniumacetat eller tetra- butylammoniumformiat.

5. Förfarande enligt krav 4, k ä n n e t e c k n a t därav, att man omsätter isomannid-2-estern med kalium- bensoat i dimetylformamid.