CS214821B2 - Method of selective production of isosorbid-5-nitrate - Google Patents
Method of selective production of isosorbid-5-nitrate Download PDFInfo
- Publication number
- CS214821B2 CS214821B2 CS80700A CS70080A CS214821B2 CS 214821 B2 CS214821 B2 CS 214821B2 CS 80700 A CS80700 A CS 80700A CS 70080 A CS70080 A CS 70080A CS 214821 B2 CS214821 B2 CS 214821B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- acid
- isosorbide
- nitrate
- ester
- solution
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 29
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 229960003827 isosorbide mononitrate Drugs 0.000 claims abstract description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 16
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 10
- -1 perfluoro Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- KLDXJTOLSGUMSJ-BXKVDMCESA-N (3s,3as,6s,6as)-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan-3,6-diol Chemical compound O[C@H]1CO[C@H]2[C@@H](O)CO[C@H]21 KLDXJTOLSGUMSJ-BXKVDMCESA-N 0.000 claims abstract 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims abstract 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 6
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 claims description 5
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000004300 potassium benzoate Substances 0.000 claims description 2
- 235000010235 potassium benzoate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940103091 potassium benzoate Drugs 0.000 claims description 2
- MCZDHTKJGDCTAE-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;acetate Chemical compound CC([O-])=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC MCZDHTKJGDCTAE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- SNMZANHSFVMKKA-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;formate Chemical compound [O-]C=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SNMZANHSFVMKKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 10
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 abstract description 6
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 abstract 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 abstract 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000012430 organic reaction media Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N Isosorbide Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 9
- 229960002479 isosorbide Drugs 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 2
- YWXYYJSYQOXTPL-JGWLITMVSA-N [(3r,3ar,6s,6as)-3-hydroxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan-6-yl] nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical class [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)=O PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Vynález se týká nového způsobu výroby l,4-3,6-dianhydrosorbid-5-nitrátu vzorce
o mezinárodním zkráceném označení isosorbid-5-nitrát.
Isoisorbid-2,5-dinitrát je sloučenina, která se používá již odedávna к aplikaci při koronárních onemocněních srdce, jako- je například angína pectoris. Vyskytuje se na trhu ve velkém počtu farmaceutických přípravků. Po orální aplikaci podléhá substance silnému first-pass-efektu v játrech, to znamená, že se tvoří metabolity, jako je například isotsorbid-2-mononitrát (2-ISM), isosorbid-5-mononitrát (5-ISM), isosorbid, sorbit, jakož i odpovídající konjugáty [Sisenwine a Ruelius, J. Pharmacol. Exper. Therap. 176, 296 a násl. 1970); Chasseaud a Down, J. Pharm. Sci. sv. 63, 1147 a násl. (1974)]. Při těchito zkouškách bylo prokázáno, že isosorbid-2-nitrát a isosorbid-5-nitrát vykazují stejné účinky jako isosorbid-2,5-dinitrát, takže část účinku podávaného^ isosorbid-2,5-dinitírátu je vyvolávána mononitráty vznikajícími při metabolismu [R. L. Wendt, J. Pharmacol. Exper. Therap. 180, 732 (1971); Michel, Kerz-Kreislauf 8, 444 a násl. (1976); Stauch a kol., Verh. Dtsch. Ges. Kreislaufforschg. 41, 182 a násl. (1975)].
Pokusy dále ukázaly, že není vyloučeno, že aplikace mononítrátů, obzvláště isosorbiíd-5-nitrátu, má oproti aplikaci isosorbiddinitrátu výhody, neboť např. je u mononitrátů nižší firs-pass-efekt a v důsledku toho je také nižší kolísání metabolických skupin. Na překážku přímého použití mononítrátů byla dosud složitá a příliš drahá syntéza těchto sloučenin.
Podle I. G. Csizmadia a D. L. Haywarda, Photochem. Photobiol. 4, 657 (1965) se isosorbid-5-nitrát vyrábí přímou nitrací isosorbidu. Při této reakci vzniká směs nitrátů, přičemž iJSOSorbid-5-nitrát je přítomen pouze jako podřadná součást. Z této směsi je možno isosorbid-5-nitrát získat pomocí sloupcové chromatografie. Výtěžky při této· reakci dosažené jsou velmi nepatrné a tato isolačiní metoda je tedy časově náročná a drahá, takže tento uvažovaný způsob výroby nepřináší žádný praktický význam.
Druhá cesta vede známým Způsobem z isoisdrbidu nejdříve na isošorbid-Z^-dinitrát, který se potom parciálně zmýdeliní, takže potom vznikne směs isosorbid-2,5-dinitrátu, isosorbid-2-nitrátu, isošorbld-5-nitráitu a isosorbidu. Tato směs se potom musí rovněž rozdělit nákladnými dělicími postupy [An teunis a kol., Org. Magnetic Resonance sv. 3, 363 a násl. (1971), D. L. Hayward a kol., Can. J. Chem. 45, 2129 a násl. (1967)].
Konečně je v DE-OS č. 27 51 934 a v odpovídajícím US patentovém spise č. 4 065 488 PQpsán způsob, při kterém se isosorbid nejprve esterifikuje anhydridem kyseliny nfzkoalkankarboxylové, chloridem kyseliny nílzkóalkankarbolxylové nebo bromidem kyseliny nízkoialkankairboxylové, obzvláště anhydridem kyseliny octové, na směs isosorbidu, isoisorbid-2-acylátu, isosorbid-5-acylátu a isosorbid-2,5-diacylátu. V druhém stupni se isosorbid ze směsi extrahuje, aby se zabránilo při následující nitrací tvorbě explosivního isosoirbid-2,5-dinitrátu. V třetím stupni se potom směs složená z isosorbid-2-acylátu, isosoirbid-5-ácylátu a isosorbid-2,5-di'acylátu nitruje kyselinou dusičnou a získaná siměs isosorbid-2-acylát-5-nitrátu, isosorbid-5-acylát-2-nitrátu a isosorbid-2,5-diacylátu se parciálně hydrolysuje. Takto vznikne smiěs isosrbid-2-nitrátu, isosorbid-5-mtráitu a isosorbidu. Krystalisaci ze vhodného rozpouštědla se konečně isoluje isosorbid-5-nitrát.
Rovněž tento způsob je charakterisoiván velkým počtem reakčních stupňů a kromě toho* se znehodnocuje extrahováním isosorbidu z prvního reakčního stupně, aiby se zabránilo při následující nitrací tvorbě isosorbid-2,5-dimtrátu, který je označován jako výbušný.
Pro všechny tyto známé způsoby je společné to, že není možná selektivní výroba isosorbid-5-nitrátu, nýbrž že vznikají směsi, které se musí potom rozdělovat pomocí vhodných dělicích postuipů, jako je například chromatografie nebo krystalisace. Tyto dělicí postupy, obzvláště dělení chromatografií, jsou ovšem velmi nákladné. Způsobují relativně nepatrné výtěžky požadovaných konečných produktů, takže výroba isosorbid-5-nitrátu tímto způsobem je poměrně drahá.
Vynález se tedy týká selektivní výroby isoisorbid-5-mtrátu. Tento způsob je charakterizován tím, že se nechá reagovat isotmanid v organickém rozpouštědle, popřípadě za zahřívání, s ekvivalentním množstvím halogenidu kyseliny vybrané ze skupiny zahrnující aromatické sulfonové kyseliny obecnéhoi vzorce I, (R)n---A---SO3H (I) ve kterém' značí
A benzenový nebo naftalenový kruh, výhodně benzenový,
R nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, výhodně methylovou skupinu, nižší alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, výhodně methoixyskupinu, nebo halogen, výhodně chlor nebo brom., a n celé číslo od nuly do 3, výhodně 0 a 1, kyseliny perfluoralkansulfonové s 1 až 4 uhlíkovými atomy, výhodně s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkanové části, obvláště výhodně kyselinu itrifluorimethylsulfonovou, kyseliny alkansulfonové s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště kyselinu methansulfonovou, kyseliny perfluoralkankarboxylové s 1 až 4 uhlíkovými atomy, výhodně s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkanové části, obzvláště výhodně kyselinu trifluoroctovou, kyselinu karbamiidovou a kyselinu siřičitou, přičemž jde výhodně o hydrochloridy nebo hydrobromidy, obzvláště výhodně o hydrochloridy, za přítomnosti činidla vážícího kyseliny, nebo s ekvivalentními množstvím anhydridu kyseliny vybrané ze skupiny zahrnující aromatické sulfonové kyseliny obecného vzorce I, kde mají A, R a n výše uvedený význam, perfluoralkansulfonové kyseliny s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části, alkansulfonové kyseliny s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části a perfluoralkankarboixylové kyseliny s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části, získaný isomanid-2-ester se nechá -reagovat za přítomnosti rozpouštědla a popřípadě za zahřátí až na teplotu varu reakční směsi s alkalickou nebo amonnou solí kyseliny benzoové obecného vzorce II, ^У~-СООН (II) ve kterém značí
R nižší alkylovou skupinu s 1 a ž 4 uhlíkovými atomy, výhodně methylovou skupinu, alkoxylovou skupinu s 1 -až 4 uhlíkovými atomy, výhodně methoxyskupinu nebo atom halogenu, výhodně atom chloru nebo bromu, a n celé číslo od nuly do 3, výhodně nulu nebo 1, nebo s alkalickou nebo amonnou solí alkankarboxylové kyseliny s 1 až 4 uhlíkovými atomy, výhodně s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkanové části, obzvláště kyseliny octové nebo s alkalickou nebo* amonnou solí kyseliny mravenčí, 5-hydroxyskupina získaného isOsorbid-2-esteru se eisterifikuje kyselinou dusičnou a získaný isosorbid-2-ester-5-nitrát se v organickém rozpouštědle, popřípadě v přítomnosti vody alkalickým hydroxidem selektivně hydrolyzuje a/nebo esterifikuje, takže se esterový zbytek z isosorbid-2-ester-5-nitrátu odštěpí za částečné nebo úplné tvorby jiného esteru [například z isosorbid-2-benzoát-5-nitrátu jiný ester kyseliny benzoové vedle isosorbid-5-nitrátu).
Výhodné je provádění prvního stupně reakce tak, že se nechá reagovat isomanid s chloridem, bromidem nebo anhydridem kyseliny p-toluensulfonové, trifluormethansulfonové, methansulfonOvé nebo kyseliny trifluoroctové.
Při výhodné formě provedení způsobu podle vynálezu se nechá isomanid v prvním stupni reagovat v takovém organickém rozpouštědle, popřípadě s obsahem vody, při čemž se toto* prostředí přidává v takovém množství, že vytvořený isomanid-2-ester v podstatě, to znamená z větší části, vypadne z roztoku. Tím. se dosáhne překvapivého zvýšení výtěžku. Při použití obzvláště výhodné kyseliny p-toluensulfonové sestává při tom nemísitelný systém organického rozpouštědla a vody v organické fázi ze směsi tetrachlormethanu a methylenchloridu v objemovém poměru 9 : 1.
Pod pojmem amonné soli, které se používají v druhém: reakčním stupni, se rozumějí rovněž k-vartérní amoniové soli. Výhodně jde u amonných solí o amoniak, jakož i o aminy vzorce N![R2]3, kde značí R2 vodík nebo nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, výhodně s 1 až 2 uhlíkovými atomy, a alespoň jeden ze substituentů R2 značí takovou nižší alkylovou skupinu, a o tetraalkylamoniové soli s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkyloivých částech, výhodně tetrabu-tylamoniovou sůl.
Při ostatních výhoidných formách provedení způsobu podle vynálezu se ísoimanid-2-ester, získaný v prvním reakčním stupni, nechá reagovat s alkalickou solí kyseliny benzoové, výhodně draselnou solí této kyseliny, nebo s tetrabutylamoniumacetátem, popřípadě s tetrabutylamoniumformiáteim.
Jako rozpouštědla pro druhý reakční stupeň způsobu podle vynálezu se mohou použít čistě vodná rozpouštědla nebo· čistě organická rozpouštědla a jejich směsi. Jde Obzvláště o aceton, dimethylformamid, acetonitril nebo glykolether, popřípadě diglykolether, nebo jejich směsi. Výhodná je reakce natriumibenzoátu v dimethylformamidu.
Nltrace volných hydroxyloivých skupin isosorbid-2-esteru v poloze 5 se provádí například reakcí s koncentrovanou kyselinou dusičnou ve směsi kyseliny octové a anhydrídu kyseliny octové. Reakce takovéhoto druhu jsou známé například z Hayward a kol., Can. J. Chem. 45, 2191 (1967). Hydrolytické odštěpení 2-esterové skupiny, popřípadě reesterifikační odštěpení, se provádí například v organickém nebo vodně-alkoholickém prostředí za přítomnosti hydrolxidu sodného nebo hydroxidu draselného, což je známé ve spojení s jinými polyhydroxysloučeninami, například z DE-OS 27 51 934. Hydrolytické štěpení se může rovněž provádět v alkoholu za přítomnosti alkoholátu sodného nebo draselného.
Následující příklady provedení způsob podle vynálezu blíže objasňují.
Příklad 1
a) 2-Isomanidester kyseliny p-toluensulfonové
730,7 g isomanidu a 308,6 g hydroxidu draselného1 se rozpustí ve 4,6 1 vody. Potom se к tomuto roztoku při teplotě 5 °C přivede roztok 1070,0' g toluensulfonylchloridu ve
3,6 1 tetrachlormethanu a 0,4 1 dichlorme214821 thanu. Reakční směs se silně míchá po dobu 6 hodin při teplotě 5 °C, přičemíž z roztoku vypadne 2-isomanidester kyseliny p-toluenisulfonové. Tento se odsaje a promyje se směsí 0;4 1 tetrachlormethanu a 0,1 1 dichlormethanu. Po vysušení ve vakuu pod vodní vývěvOu se získá 1073,0 g 2-isomanidesteru kyseliny p-toluensulfondvé. T. t. 105,5 stupně Celsia. Výtěžek: 71,5 % teorie, vztaženo na isomanid.
Může se také postupovat tak, že se isoimanid rozpustí ve 3,35 1 vody, přidá se roztok chloridu kyseliny p-toluensulfonové a potom' se к této směsi prikapává za míchání a za teploty 5 °C roztok hydroxidu draselného' v 1,2'5 1 vody a reakční smiěs se potoim ještě míchá po dobu 3 hodin při teplotě 5 °C. Dále se zpracuje stejně, jako) je uvedeno výše. T. -ť. 105,5 °C. Výtěžek: 74,9 % teorie, vztaženo na isomanid.
b) rsosorbíd-2-benzoát
1073,0 g 2-isdmanidesteru kyseliny p-toluensulfonové a 574,7 g benzoátu draselného' se zahřívá za míchání к varu pod zpětným chladičem ve 2,8 1 Ν,Ν-dimethylformamidu po dobu 2 až 4 hodin. Reakční směs se potom ochladí na teplotu v rozmezí 100 až 110 °C a vlije se do 10 1 ledové vody. Extrahuje se potoim třikrát vždy 2 1 dichlormethanu. Spojené dichlormeťhanové eixtrakty se pak promyjí dvakrát vždy 1,5 1 nasyceného vodného* roztoku hydrogenuhličitanu sodného) a jednou 1,5 1 kyseliny chlorovodíkové. Nakonec se dičhlormethanový roztok povaří s 88 g aktivního uhlí. Po zahuštění filtrátu diichlormethanového roztoku se získá asi 850 gramů žlutohnědého olejovitého isoborid-2-benzoátu.
c) Isofoorid-2-benzoát-5-nitrát
Ke směsi 432,9 g anhydridu kyseliny octové a 254,6 g 100% kyseliny octové, ochlazené asi na teplotu —5 °C, se přikape 244,4 g 100% kyseliny dusičné tak, aby teplota -reakční směsi mohla zůstat v rozmezí —5 až 0°C (nitrační směs).
850 g olejovitého isosorbid-2-benzoátu se rozpustí ve 1400 ml dichlormethanu a roztok se ochladí na teplotu asi 15 °C. Potom §e přikapává nitrační směs připravená výše popsaným způsobem, přičemž teplota reakční směsi nemá přestoupit 25 °C. Reakční směs se nechá stát přes noc při teplotě místnosti a potoim se za míchání přidá 2,5 1 ledové vody. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se jednou extrahuje 1000 ml dichlormethanu. Spojené dichlormethanové extrakty se proimyjí jednou 1000 ml vody a dvakrát vždy 1000 ml nasyceného vodného roztoku hydirogenuhličitainu sodného. Nakonec se roztok zahustí až na olejovitý zby- íj tek 955,8 g isosorbid-2-benzoát-5-nitrátu.
d) Isosorbid-5-nitrát
955,8 g olejovitého zbytku isosorbid-2-benzoát-5-nitrátu se za míchání při teplotě 50 rozpustí ve 4500 ml ethylalkoholu. К tomuto roztoku se přidá roztok 45,5 g hydroxidu draselného v 500 ml ethylalkoholu a reakční směs se míchá po dobu 15 až 30 minut při teplotě 50 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se pH reakční směsi upraví pomocí 25 % kyseliny chlorovodíkové na hodnotu v rozmezí 6,5 až 7,5. Reakční směs se potom odpaří do sucha. Odparek se za za·hřívání rozpustí v 1000 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného· a roztok se postupně extrahuje jednou 3000 mililitry a čtyřikrát 1000 ml dichlorímethanu. Spojené dichlormethanové extrakty se zahustí do sucha. Olejovitý zbytek se za účelem odstranění ethylesteru kyseliny benzoové za silného míchání smísí s 1500 ml hexanu nebo tetrachlormethanu a směs se za stálého míchání ochladí po zahřátí na teplotu místnosti. Z roztoku vysrážený produkt se odsaje, promyje se hexanem nebo tetráchlormethanem' a vysuší. Tímto způsobem získaný isosorbid-5-nitrát (asi 532 g) se rozpustí v 1000 ml vroucího) chloroformu a při teplotě varu se pomalu smísí s 10'00 ml tetrachlormethanu. Z této- směsi krystalisuje při teplotě místnosti 475,1 g isosorbid-5-nitrátu ve formě bezbarvých jehliček. T. t. 91,0 °C, výtěžek 69,5 % teorie, vztaženo* na 2-isomanidester kyseliny p-toluensulfoinové, nebo 49,7 % teorie, vztaženo na isomanid.
Příklad 2
2-Isomanidester kyseliny p-toluensulfonové
146 g isomanidu se rozpustí ve 174 g pyridinu a 900 ml methylenchloridu. Po ochlazení na teplotu 5 °C se к tomuto roztoku přikape během, 4 hodin roztek 208 g p-tioluensulfonylchloridu v 900 ml methylenchloridu a reakční směs se nechá stát přes noc. Roztok se potom promyje vždy 430 ml 25-% kyseliny chlorovodíkové a nasyceného roztoku uhličitanu sodného a vysuší se bezvodým síranem sodným. Po zahuštění roztoku se olejovitý zbytek vyjme do* vroucího methylalkoholu, odkud potom po ochlazení vypadne 2,5-isomanidester kyseliny di-p-toluensulfonové. Tento produkt se odfiltruje a objem filtrátu se zdvojnásobí přídavkem vody. Takto se získá 11.3 g 2-isomanidesteru kyseliny p-toluensulfoinové, který se používá к dalším reakcím, například jako v příkladu 1b až ld к přípravě isosorbid-5-nitrátu. T. t. 105,8 °C, výtěžek 37,7 % teorie, vztaženo na isomanid.
Příklad 3
Isosorbid-5-nitrát
690,9 g olej ovitého isosorbid-2~benzoát-5-nitrátu, připraveného způsobem podle příkladu lc, se za míchání rozpustí při teplo-tě 50 °C ve 2800 ml ethylalkoholu. К tomuto* roztoku se přidá roztok 187,2 g hydroxidu sodného, v 1000 ml vody a reakční směs se míchá po dobu 45 minut při teplotě 50 °C. Po ochlazení na teplotu místnoisti se pH reakční směsi nastaví asi 250 m.l 37% kyseliny chlorovodíkové na hodnotu zhruba 6. Reakční směs se potom zahustí na objem 1006 mililitrů a dále se okyselí pomocí 37% kyseliny chlorovodíkové natolik, že z roztoku začne vypadávat kyselina benzoová. Vysrážená kyselina benzoová se odsaje, intensivně se rozmíchá se 2000 ml vody a znovu se odsaje. Oba vodné filtráty se spojí a jejich pH
Claims (7)
1. Způsob selektivní výroby isosorbid-5-nitrátu, vyznačený tím, že se nechá reagovat isomanid v organickém rozpouštědle nebo ve ‘ vodněorgamckém reakčním prostředí s ekvivalentním, množstvím halogenidu kyseliny vybrané ze skupiny zahrnující aromatické sulfonové kyseliny obecného· vzorce I, (Rn)----A---------SO3I-I (I) ve kterém značí
A benzenový nebo naftalenový kruh,
R alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nižší alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo atom halogenu a n celé číislo od nuly do 3, kyseliny perfluoralkansulfonové s 1 až 4 uhlíkovými: atoimy v alkanové části, kyseliny alkansulfonové s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkanové části, kyseliny períluoralkankarbozylové s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkanové části, kyselinu karbamidovou a kyselinu siřičitou, za přítomnosti činidla vážícího kyseliny, nebo s ekvivalentním, množstvím anhydridu kyseliny vybrané ze skupiny zahrnující aromatické sulfonové kyseliny obecného vzorce I, kde A, R a n mají výše uvedený význam, perfluoralkansulfonové kyseliny s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkansulionové kyseliny s 1 až 4 uhlíkovými atomy a pe-rfluoralkankarboXylové kyseliny s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části, získaný isolmanid-2-ester se nechá za přítomnosti' rozpouštědla a popřípadě za zahřátí aiž к teplotě varu reakční směsi reagovat s alkalickou nebo amoinnou solí kyseliny vybrané ze skupiny zahrnující substituovanou kyselinu benzoovou obecného vzorce II,
У--СООН íří) se nastaví pomocí 30% roztoku hydroxidu sodného na hodnotu 6. Potom se zahustí na objem· 800 ml. Nakonec se tento roztok třikrát extrahuje vždy 100-0 ml dichlormethanu. Spojené dichlormethanové extrakty se jednou promyjí 200 ml nasyceného roztoku hydro-genuhličitanu sodného. Promývací fáze hydro-genuhličitanu sodného- se extrahuje jednou 500 ml dichlormethanu. Spojené dichlormethanové extrakty se zahustí do sucha,. Zbytek (313,3 g) se rozpustí v 600 ml vroucího- chloroformu a při teplotě varu se tento* roztok pomalu smísí s 600 ml tetrachlormethanu. Z tohoto roztoku vykrystalisuje při teplotě místnosti 277,6 g isosorbid-5-nitrátu ve formě bezbarvých jehliček. T. t. 90,9 °C.
Y N A L E Z U ve kterém mají
R, n výše uvedený význam, kyselinu alkankarboxylovo-u s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části a kyselinu mravenčí, 5-hydroxyskupina získaného isosorbid-2-esteru se eisterifikuje kyselinou dusičnou a získaný isosorbid-Z-eíster-S-nitrát se v organickém rozpouštědle, popřípadě s obsahem vody, alkalickým hydroxidem selektivně hydrolyzuje a/nebo esterifikuje.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tíím, že se isomanid nechá reagovat s chloridem, bromidem nebo anhydridem kyseliny p-toluensulfonové, kyseliny trifluormethansulfonové nebo kyseliny trifluoroctové.
3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačený tím, že se isomanid nechá v prvním stupni reagovat v takovém organickém rozpouštědle, popřípadě s obsahem vody a v takovém, množství tohoto rozpouštědla, že se vytvořený isomanid-2-ester v podstatě vysráží z roztoku.
4. Způsob podle bodu 3, vyznačený tím, že se reakce iscimanidu s chloridem, nebo anhydridem kyseliny p-toluensulfonové provádí v prvním stupni v organickém systému nemísitelném s vodou, jehož organická fáze je tvořena směsí tetrachlorm-ethanu a methylenchloridu v poměru 9 : 1.
5. Způsob podle bodů 1 až 4, vyznačený tím, že se isomamd-2-ester, získaný v prvním stupni, nechá reagovat s alkalickou solí kyseliny benzoové, ,s tetrabutylamoniumacetátem nebo- s tetrabutylamoniumformiátem.
6. Způsob podle bodu 5, vyznačený tím, že se isomanid-2-ester nechá reagovat s benzoátem draselným v dimethylformamidu.
Saverograf ia, n. p., závod
7, Most
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2903927A DE2903927C2 (de) | 1979-02-02 | 1979-02-02 | Verfahren zur selektiven Herstellung von Isosorbid-5-nitrat |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS214821B2 true CS214821B2 (en) | 1982-06-25 |
Family
ID=6061975
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS80700A CS214821B2 (en) | 1979-02-02 | 1980-02-01 | Method of selective production of isosorbid-5-nitrate |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4297286A (cs) |
| JP (1) | JPS5943959B2 (cs) |
| AR (1) | AR229959A1 (cs) |
| AT (1) | AT363958B (cs) |
| AU (1) | AU526422B2 (cs) |
| BE (1) | BE881487A (cs) |
| CA (1) | CA1132993A (cs) |
| CH (1) | CH649296A5 (cs) |
| CS (1) | CS214821B2 (cs) |
| DD (1) | DD148948A5 (cs) |
| DE (1) | DE2903927C2 (cs) |
| DK (1) | DK45280A (cs) |
| ES (1) | ES488225A1 (cs) |
| FI (1) | FI800314A7 (cs) |
| FR (1) | FR2447933A1 (cs) |
| GB (1) | GB2042527B (cs) |
| GR (1) | GR68419B (cs) |
| IE (1) | IE49380B1 (cs) |
| IL (1) | IL59144A (cs) |
| IT (1) | IT1151079B (cs) |
| LU (1) | LU82116A1 (cs) |
| NL (1) | NL8000669A (cs) |
| NO (1) | NO800265L (cs) |
| NZ (1) | NZ192638A (cs) |
| PL (1) | PL221750A1 (cs) |
| PT (1) | PT70770A (cs) |
| SE (1) | SE447479B (cs) |
| YU (1) | YU27380A (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3028340C2 (de) * | 1980-07-25 | 1987-02-05 | Dr. Willmar Schwabe GmbH & Co, 7500 Karlsruhe | Amino-desoxy-1.4;3.6-dianhydro-hexit-nitrate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| DE3028289C2 (de) * | 1980-07-25 | 1986-11-27 | Dr. Willmar Schwabe GmbH & Co, 7500 Karlsruhe | 2-O- und 5-O-substituierte 1.4;3.6-Dianhydro-hexit-mononitrate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| DE3028873C2 (de) * | 1980-07-30 | 1983-10-27 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Verfahren zur Herstellung von 1,4 zu 3,6-Dianhydro-D-glucit-5-nitrat (Isosorbid-5-nitrat) |
| DE3102947A1 (de) * | 1981-01-29 | 1982-09-02 | Heinrich Mack Nachf., 7918 Illertissen | Verfahren zur herstellung von isosorbid-5-nitrat |
| DE3117612A1 (de) * | 1981-05-05 | 1982-11-25 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von isosorbid-5-nitrat |
| DE3123719C1 (de) * | 1981-06-15 | 1983-01-13 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Verfahren zur Herstellung von Isomannidmononitrat |
| JPS5818385A (ja) * | 1981-07-27 | 1983-02-02 | Toa Eiyou Kagaku Kogyo Kk | イソソルビド−５−ニトレ−トの製造法 |
| US4518817A (en) * | 1983-02-22 | 1985-05-21 | Kirby James R | Buried conductor cable energy distribution system with conductor loop enclosure |
| DE4410997A1 (de) * | 1994-03-30 | 1995-10-26 | Isis Pharma Gmbh | Pharmazeutische Zubereitungen und Arzneistoffe zur Prävention und Behandlung endothelialer Dysfunktionen |
| JP4188058B2 (ja) * | 2002-11-05 | 2008-11-26 | ダイセル化学工業株式会社 | フォトレジスト用高分子化合物及びフォトレジスト用樹脂組成物 |
| DE102008050597A1 (de) | 2008-10-09 | 2010-04-15 | Actavis Deutschland Gmbh & Co. Kg | Pharmazeutische Zubereitungen zur Anwendung in einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung von Hörsturz |
| US9447230B2 (en) * | 2010-03-18 | 2016-09-20 | New Jersey Institute Of Technology | Polyester ethers derived from asymmetrical monomers based upon bisanydrohexitols |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3886186A (en) * | 1971-04-29 | 1975-05-27 | American Home Prod | Mononitrate esters of 1,4:3,6-dianhydro-d-glucitol |
| US4156736A (en) * | 1976-05-28 | 1979-05-29 | Sanol Schwarz-Monheim Gmbh | Supersaturated isosorbide dinitrate solution, process for its production and its use |
| US4065488A (en) * | 1977-02-24 | 1977-12-27 | American Home Products Corporation | Process for preparing 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol 2-nitrate |
-
1979
- 1979-02-02 DE DE2903927A patent/DE2903927C2/de not_active Expired
-
1980
- 1980-01-15 CH CH290/80A patent/CH649296A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-01-16 GR GR60973A patent/GR68419B/el unknown
- 1980-01-16 IL IL59144A patent/IL59144A/xx unknown
- 1980-01-17 NZ NZ192638A patent/NZ192638A/xx unknown
- 1980-01-23 AU AU54847/80A patent/AU526422B2/en not_active Ceased
- 1980-01-24 US US06/114,906 patent/US4297286A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-01-28 IT IT19504/80A patent/IT1151079B/it active
- 1980-01-29 AT AT0046780A patent/AT363958B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-01-29 GB GB8002881A patent/GB2042527B/en not_active Expired
- 1980-01-29 AR AR276777A patent/AR229959A1/es active
- 1980-01-31 FR FR8002108A patent/FR2447933A1/fr active Granted
- 1980-01-31 LU LU82116A patent/LU82116A1/de unknown
- 1980-01-31 DD DD80218772A patent/DD148948A5/de unknown
- 1980-02-01 CS CS80700A patent/CS214821B2/cs unknown
- 1980-02-01 JP JP55011948A patent/JPS5943959B2/ja not_active Expired
- 1980-02-01 IE IE208/80A patent/IE49380B1/en unknown
- 1980-02-01 PT PT70770A patent/PT70770A/pt not_active IP Right Cessation
- 1980-02-01 PL PL22175080A patent/PL221750A1/xx unknown
- 1980-02-01 NO NO800265A patent/NO800265L/no unknown
- 1980-02-01 NL NL8000669A patent/NL8000669A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-02-01 YU YU00273/80A patent/YU27380A/xx unknown
- 1980-02-01 ES ES488225A patent/ES488225A1/es not_active Expired
- 1980-02-01 CA CA344,874A patent/CA1132993A/en not_active Expired
- 1980-02-01 BE BE2/58379A patent/BE881487A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-02-01 DK DK45280A patent/DK45280A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-02-01 SE SE8000844A patent/SE447479B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-02-01 FI FI800314A patent/FI800314A7/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR0154117B1 (ko) | 0-(3-아미노-2-히드록시프로필) 히드록심산할라이드 및 그의 제조방법 | |
| CS214821B2 (en) | Method of selective production of isosorbid-5-nitrate | |
| JPS6139949B2 (cs) | ||
| KR0150780B1 (ko) | 크로만 유도체 | |
| CS228520B2 (en) | Method for the production of 4-hydroxy-2-methyl-n-2-pyridyl-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide | |
| FR2619818A1 (fr) | Imidazo (1,2-b) pyridazines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| CS228147B2 (en) | Preparation of 1,4 to 3,6-dianhydro-d-glucit-5-nitrates | |
| US20070027324A1 (en) | Process for producing 5-substituted oxazole compounds and 5-substituted imidazole compounds | |
| WO2023160634A1 (zh) | 苯并噻唑类化合物、其制备方法及应用 | |
| EP0560581B1 (en) | Process for producing 3-hydroxymethyl-1-propargyl-imidazolidine-2,4-dione | |
| US4036841A (en) | Indolo[2,3α]quinolizine derivatives | |
| KR840000119B1 (ko) | 이소소르바이드-5-니트레이트를 선택적으로 제조하는 방법 | |
| JP3272819B2 (ja) | 安息香酸およびニコチン酸誘導体の製造方法 | |
| US20150225376A1 (en) | Efficient Process for the Preparation of Lapatinib and Salts thereof by Means of New Intermediates | |
| US4044012A (en) | Indolo-quinolizidine derivatives | |
| PL187648B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnej deoksyurydyny | |
| EP0018732B1 (en) | An alpha-methyl-4(2'-thienyl-carbonyl)phenyl acetic acid derivative, process for its preparation and its pharmaceutical use | |
| RU2733731C1 (ru) | Способ получения промежуточных продуктов для синтеза каланолидов и их аналогов | |
| KR101794970B1 (ko) | 신규한 뉴클레오시드 유도체 | |
| RU2034842C1 (ru) | Производные хинолина и способ их получения | |
| KR820001081B1 (ko) | 모라노린 유도체의 제법 | |
| KR900007628B1 (ko) | 이미다졸 유도체의 제조방법 | |
| KR820001082B1 (ko) | 모라노린 유도체의 제조방법 | |
| SU330167A1 (ru) | Способ получения | |
| PL88485B1 (cs) |