KR900007628B1 - 이미다졸 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 항진균체로 유용한 구조식(I)의 이미다졸 유도체 및 그의 입체이성질체를 제조하는 방법에 관한 것으로, 좀더 구체적으로는 1,3-디옥솔란 유도체와 실릴옥시페닐피페라진 유도체를 불활성 유기용매와 고체염기 존재하에서 반응시킴을 특징으로 하는 이미다졸 유도체 및 그의 입체이성질체의 제조방법에 관한것이다.
(여기에서, Ar은 할로겐 또는 메톡시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 라디칼로 치환된 페닐기이고, R은 알킬 또는 아릴이다.)
본 발명의 목적화합물은 우수한 항진균 효과가 있는 공지의 화합물로서, 종래의 제조방법으로는 시스-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4일 메틸메탄-설포네이트와 1-아세틸-4-(4-하이드록시페닐)피페라진을, 염기로서 소디움하이드라이드 존재하에 100℃에서 일야 반응시킴을 특징으로 하는 제조방법이 독일연방공화국 특허 제2,804,096호 및 미국 특허 제4,144,346호에 기재되어 있으나, 상술한 방법은 고가의 염기를 사용하여야 하고 무수반응 조건이 요구되며, 100℃의 고온에서 장시간 반응시켜도 수율이 낮다는(59%) 단점이 있었다.
따라서, 본 발명자등은 1,3-디옥솔란유도체와 실릴옥시페닐피페라진 유도체를 불활성 유기용매와 고체염기로 이루어진 2개의 상(TWO Phase)이 존재하는 계내에서 반응시킴으로서 종래방법의 단점을 제거한 본 발명을 완성하게 되었다.
즉, 본 발명은 구조식(II)의 할라이드 또는 반응성에스테르와 구조식(III)의 실릴옥시페닐피페라진 유도체와 반응시켜 구조식(I)의 이미다졸유도체를 제조하는 방법에 관한 것으로,
(여기에서, Ar, R은 상술한 바와같고, R1,R2와 R3각각은 알킬, 아릴, 아르알킬, 할로겐중에서 적당히 선택된 것이며, X는 할로겐 또는 메탄설포닐옥시, 벤젠설포닐옥시, 4-메틸벤젠설포닐옥시등의 설폰산에스테르기와 같은 반응성에스테르잔기이다.)
좀더 구체적으로 1,3-디옥솔란 유도체와 실릴옥시페닐피페라진 유도체를 불활성 유기용매와 고체염기로 이루어진 두개의 상(Two phase)이 존재하는 계내에서 40-80℃로 1-5시간 동안 O-알킬화 반응시킨 다음, 용매로 추출하고 얻어진 추출액을 결정화하여 목적화합물을 얻는 방법이다.
본 발명 목적화합물의 제조에 있어서 주반응은 실릴화된 페녹사이드 화합물의 0-알킬화 반응으로서, 이 O-알킬화 반응은 통상의 개념으로는 단순한 염기나 산 또는 4급암모늄 플루오라이드를 이용하여 행할 수 있으나, 이는 수율이 대체로 저조한 반면에 본 발명은 불활성유기용매와 고체염기로 이루어진 2개의 상(Two phase)이 존재하는 계내에서 상간이동 촉매(phase-transfer Catalyst) 존재하에 반응시킴으로서 낮은 온도에서 단시간내에 고수율로 목적화합물을 재조할 수 있을 뿐만아니라 간편하고 경제적인 특징이 있으며 또한, 공지의 O-알킬화 반응이 수용액과 유기용매의 2상 계내에서의 반응인 것과는 달리 본 발명의 O-알킬화 반응은 유기용매와 고체염기의 2상계에서의 반응으로 계내에 일반적인 상전이 촉매로 알려진 4급 암모늄 또는 4급 포스포늄염을 사용함으로써 비교적 약한 염기이며 친핵성 성질이 있는 알칼리금속 하이드록사이드를 손쉽게 용해시킬 수 있고 실릴화된 피페라진 유도체의 실릴과 반응하여 4급 포스포늄 페녹사이드롤 형성시킴으로서 O-알킬화 반응을 성공적으로 수행할 수 있다.
본 발명에 사용되는 고체염기는 알칼리금속 하이드록사이드가 바람직하며, 불활성 유기용매는 디메틸설폭사이드가 바람직하다. 본 발명의 O-알킬화 반응은 1-5시간 동안 행할 수 있지만 3시간 동안 반응시키는것이 바람직하며, 반응온도는 40-80℃에서 행할 수 있지만 60℃에서 반응시키는 것이 바람직하다.
한편, 본 발명은 실릴화되어 있는 피페파진 유도체를 사용하여 O-알킬화 반응시키므로 페놀성 하이드록시기를 사용하는 공지의 방법보다 반응시간이 단축되었고 수율이 향상되었다.
본 발명에서 출발물질로 사용되는 구조식(II)의 화합물은 벨지움 특허 제873,831호에 기재되어 있는 방법에 따라 용이하게 제조할 수 있으며, 구조식(III)의 화합물은 다음 반응도식에 따른 방법으로 제조할 수 있는 것이다.
즉, 본 발명에 있어서 출발물질로 사용되는 구조식(III)의 화합물은 구조식(IV)의 화합물과 구조식(V)의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.
(여기에서, R1,R2와 R3각각은 알킬, 아릴, 아르알킬, 할로중에서 적당히 선택된 것이며, Y는 할로겐으로서 클로로, 브로모, 요오드등이고, R은 알킬 또는 아릴이다.)
다음의 실시예에서 본 발명을 좀더 구체적으로 설명한다.
실시예 1
본 실시예는 본 발명의 출발물질로 사용되는 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
10.5g의 디에탄올아민을 클로로포름 40ml에 용해한 다음, 35.7g의 티오닐클로라이드를 30분 동안 적가하면서 촉매량의 N,N-디메틸포롬아미드를 가하고 2시간 동안 환류, 교반하여 반응이 종료된 후에 여분의 티오닐클로라이드와 용매를 감압하에서 제거시키고 잔여물을 아세톤으로 재결정화하여 N-디클로로디에틸아민 염산염 15g(85%)을 얻었다(융점 216-217℃)
상술한 방법으로 제조한 N-디클로로디에틸아민 염산염 35.6g P-아니시딘 49.2g과 포타슘카보네이트 13.8g을 200ml의 부탄올에 용해하고 3시간 동안 환류, 교반한 다음, 승온된 상태의 반응물을 바로 여과하여 포타슘클로라이드를 제거하고 용액을 냉각시킨 후에 생성된 고체를 여과하여 N-(4-메톡시페닐)피페라진 염산염 30.9g(68%)을 얻은 다음, 12g의 N-(4-메톡시페닐)피페라진 염산염을 48% 하이드로브로믹에 시드 수용액으로 처리하고 아세톤으로 세척하여 N-(4-히드록시페닐)피페라진 2브롬산염을 95%의 수율로얻었다. 8g의 N-(4-히드록시페닐)피페라진 2브롬산염과 4.2g의 소디움바이카보네이트를 30ml물과 18ml의 클로로포름으로 구성된 혼합용액에 첨가한 다음, 반응혼합물을 10℃까지 낮추고 2.6g의 무수초산을 15분간에 걸쳐 첨가한 후, 반응혼합물을 3시간 동안 계속 교반하여 생성된 침전물을 여과하고 2-프로판올로 재결정하여 3.7g의 1-아세틸-4-(4-히드록시페닐)피페라진을 얻었다.
1-아세틸-4-(4-히드록시페닐)피페라진 5g을 50ml의 디옥산에 첨가하고 교반하면서 트리메틸클로로실란 2.96g을 가한 다음, 트리에틸아민 3.5g을 첨가하여 80℃에서 3시간 동안 환류, 교반하고 실온까지 냉각시킨 후, 반응종료후에 디옥산을 감압제거하고 메틸렌클로라이드로 2회 추출하여 추출액을 물로 세척한 다음, 건조하여 여과하고 감압하에서 완전농축했다. 생성된 고체를 여과하여 1-아세틸-4-(4-트리메틸실릴옥시페닐)피페라진 6.5g을 얻었다(융점: 60℃).
실시예 2
실시예 1에서 얻는 1-아세틸-4-(4-트리메틸실릴옥시페닐)피페라진 2.59g을 50ml의 디메틸설폭사이드에 첨가하고 교반하면서 소디움하이드록사이드 0.704g과 테트라페닐포스모늄브로마이드 0.5g을 첨가한 다음, 시스-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메틸메탄설포네이트 3g을 가하고 60℃에서 3시간 동안 교반한후, 이 반응혼합물을 물로 희석하고 디클로로메탄으로 3회추출하고 추출액을 물로 세척하여 건조하고 여과하여 농축시킨 다음, 잔류물을 4-메틸-2-펜탄온과 헥산으로 결정화하여 용융점이 146-147℃인 시스-1-아세틸-4-[4-[2-[2,4-디클로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메톡시]페닐]피페라진 3.53g(90%)을 얻었다.
실시예 3
시스-2-(2,4-디콜로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메탄설포네이트 대신에 시스-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메틸클로 라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 2와 같은 방법으로 행하여 융점이 146℃인 시스-1-아세틸-4-[4-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메톡시]페닐]피페라진 3.95g(86%)을 얻었다.
실시예 4
1-아세틸-4-(4-트리에틸실릴옥시페닐)피페라진의 양을 2.84g으로 한 것을 제외하고는 실시예 2와 같은 방법으로 행하여 융점이 146℃인 시스-1-아세틸-4-[4-[2-(2,4-디클로로페닐) -2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메톡시]페닐]피페라진 3.41g(87.2%)을 얻었다.
실시예 5
실시예 1에서 얻는 1-아세틸-4-(4-트리에틸실릴옥시페닐)피페라진 2.5g을 50ml의 디에틸설폭사이드에 첨가하고 교반하면서 소디움하이드록사이드 0.704g을 첨가한 다음, 이 반응혼합물에 시스-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메틸메탄설포네이트 3g을 첨가하고 80℃에서 3.5시간동안 교반하여 물로 희석하고 디클로로메탄으로 3회 추출한 후, 추출액을 세척하고 건조하여 여과하고 농축한 다음, 잔류물을 4-메틸-2-펜탄올로 결정화하고 톨루엔으로 재결정하여 용융점이 146℃인 시스-1-아세틸-4-[4-[(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일케록시]페닐]피페라진 2.94g(75%)을 얻었다.
Claims (3)
- 구조식(II)의 화합물과 구조식(III)의 실릴화합물을 불활성 유기용매와 고체염기 존재하에서 0-알킬화 반응시킴을 특징으로 하는 구조식(I)화합물의 제조방법.
(여기에서, Ar은 할로 또는 메톡시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 라디칼로 임의 치환된 페닐기이며, R은 알킬 또는 아릴이고, R1,R2와 R3는 알킬, 아릴, 아르알킬, 할로겐 중에서 적당히 선택된 것이며, X는 할로겐 또는 메탄설포닐옥시, 벤젠설포닐옥시, 4-메틸벤젠-설포닐옥시등의 설폰산에스테르가 같은 반응성 에스테르 잔기이다.) - 제1항에 있어서, O-알킬화 반응은 40℃-80℃에서 1-5시간 동안 행함을 특징으로 하는 제조방법.
- 구조식(IV)의 화합물과 구조식(V)의 화합물을 반응시킴을 특징으로 하는 구조식(III)화합물의 제조방법.
(여기에서, R1,R2와 R3각각은 알킬, 아릴, 아르알킬, 할로겐중에서 적당히 선택된 것이며, Y는 할로겐으로서 클로로, 브로모, 요오드 등이고, R은 알킬 또는 아릴이다.)
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| KR100469085B1 (ko) * | 2002-05-23 | 2005-01-29 | (주) 비엔씨바이오팜 | 3,4,5-트리플루오로피리딘 유도체, 그의 제조방법 및 이를포함하는 항바이러스용 약학적 조성물 |
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